Tratamiento de la diabetes mellitus (II). Hipoglucemiantes no insulínicos

ACTUALIZACIÓN

Tratamiento de la diabetes mellitus (II). Hipoglucemiantes no insulínicos F.J. Ampudia-Blasco* y E. Perelló Camacho Unidad de Referencia de Diabetes. Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Clínico Universitario. Valencia. España.

Palabras Clave:

Resumen

- Diabetes mellitus tipo 2

Introducción. A pesar de los beneficios de la terapia nutricional y el ejercicio físico, el deterioro progresivo de la secreción de insulina hace necesario, en la mayoría de los pacientes diabéticos, el inicio del tratamiento farmacológico. En el momento actual disponemos de diferentes grupos de tratamientos hipoglucemiantes no insulínicos, con diferentes mecanismos de acción y diferentes particularidades.

- Antidiabéticos orales - Metformina

Agentes orales. El fármaco de primera elección es metformina, a la que se podrá añadir un segundo o un tercer fármaco para conseguir los objetivos de control glucémico, en función de las características de cada paciente. Otros grupos terapéuticos disponibles para su administración por vía oral son: inhibidores de la enzima dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4), inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT-2), sulfonilureas, glinidas, pioglitazona e inhibidores de las _-glucosidasas. Agonistas del receptor de GLP-1. Además, se dispone de un grupo de fármacos de administración subcutánea, los agonistas del receptor del glucagon-like peptide 1 (GLP-1).

Keywords:

Abstract

- Type 2 diabetes mellitus

Treatment of diabetes mellitus (II). Non-insulin hypoglycemic agents

- Oral antidiabetic agents

Introduction. Despite the benefits of dietary and exercise therapy, the onset of drug treatment becomes necessary, in most diabetic patients, due to the progressive deterioration of insulin secretion. Currently, different modalities of non-insulin hypoglycemic agents (with diverse mechanism of action and with distinctive features) are available.

- Metformin

Oral agents. Metformin is the primary drug of choice. According with the special features of the patient and in order to achieve glycemic control targets adding a second/third drug could be indicated. Other non-insulin oral hypoglycemic agents are: dipeptidyl peptidase-4 enzyme (DPP-4), sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT-2), sulfonylureas, glinides, pioglitazone and _-glucosidases inhibitors. Receptor agonist of glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Receptor agonists of glucagon-like peptide 1 (GLP1), injectable drugs, are available too.

Introducción La diabetes mellitus tipo 2 (DM-2) es una enfermedad con una incidencia y prevalencia crecientes. En un reciente estudio realizado en España se encontró una prevalencia de dia-

*Correspondencia Correo electrónico: [email protected]

betes ajustada por edad y sexo del 13,8%, de los que aproximadamente la mitad (6%) desconocían que padecían la enfermedad1. Dado que la DM-2 es una enfermedad progresiva, la hiperglucemia resultante va a requerir una intensificación del tratamiento para poder mantener los objetivos glucémicos. Aunque los fármacos orales disponibles actualmente para el tratamiento de la DM-2 son eficaces a corto/ medio plazo, estos suelen fracasar con el tiempo debido al deterioro progresivo de la secreción pancreática de insulina, haciendo inevitable el inicio del tratamiento insulínico. Medicine. 2016;12(18):1013-25

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Agentes orales

cambios en la función de la célula `, la resistencia a la insulina no cambia de forma sustancial a lo largo del tiempo.

El tratamiento de la DM-2 debe iniciarse con cambios en el estilo de vida del paciente. El diseño de un plan nutricional individualizado y el incremento de la actividad física son fundamentales. Sin embargo, a pesar de los efectos beneficiosos de la terapia nutricional y del ejercicio físico, el deterioro progresivo de la secreción de insulina (disfunción de la célula `), que ocurre en la mayoría de los pacientes, termina produciendo un incremento progresivo de los niveles de HbA1c que hará necesario el tratamiento farmacológico. En el estudio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), el 75% de los pacientes tratados con terapia nutricional fueron incapaces de mantener una HbA1c inferior al 7% después de 3 años2. Es importante resaltar aquí que, a diferencia de los

Grupos terapéuticos Las características de los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento de la DM-2 se resumen en la tabla 1. En general, se recomienda un tratamiento con insulina en caso de niveles elevados de glucemia (HbA1c mayor de 8,5%) por su mayor potencia y rapidez para reducir la hiperglucemia3,4. En caso de un menor grado de deterioro del control metabólico puede intentarse el tratamiento con fármacos orales, en monoterapia o combinación. Sin embargo, al ser la DM-2 una enfermedad progresiva, muchos pacientes necesitarán

TABLA 1

Agentes orales y agonistas del receptor de GLP-1 para el tratamiento de la diabetes tipo 2 Clase Biguanidas

Compuesto Metformina

Mecanismo de acción Activa AMP-kinasa

Acción fisiológica primaria Disminuye la producción hepática de glucosa

Ventajas Extensa experiencia No aumento de peso No hipoglucemia Probable descenso de eventos CV (UKPDS)

Sulfonilureas

Glibenclamida Glipizida

Cierra canales KATP en membrana de célula b

Aumento de la secreción de insulina

Desventajas Efectos adversos GI (diarrea, dolor abdominal) Acidosis láctica (rara) Deficiencia de vitamina B12 Contraindicaciones: hipoxia, deshidratación, etc.

Extensa experiencia

Hipoglucemia

Disminución de riesgo de complicaciones microvasculares (UKPDS)

Ganancia de peso

Aumento de secreción de insulina (glucosa-dependiente)

No hipoglucemia

Eficacia moderada en descenso de HbA1c

Disminución de la secreción de glucagón (glucosa-dependiente)

Excelente tolerancia

Gliclazida Glimepirida

Coste Bajo

Bajo

Alteración del preacondicionamiento cardíaco en isquemia (?) Baja durabilidad

Inhibidores de DPP-4

Sitagliptina Vildagliptina

Inhibe enzima DPP-4, aumenta niveles de GLP-1 y GIP

Saxagliptina

No incrementan peso

Elevado

Pancreatitis (?)

Linagliptina Inhibidores de SGLT-2

Dapagliflozina Canagliflozina Empagliflozina

Inhiben el transportador Aumentar la excreción renal de SGLT-2 en el túbulo glucosa contorneado proximal Aumentan la excreción de Na Disminuyen la glucotoxicidad

No hipoglucemias Disminuyen peso

Aumento de riesgo de infecciones genitales; más raramente, infecciones urinarias

Elevado

Hipoglucemia

Elevado

Disminuye presión arterial (sistólica)

Mecanismo independiente de la insulina Meglitinidas (glinidas)

Repaglinida Nateglinida

Cierra canales KATP en membrana de célula b

Aumenta la secreción de insulina

Disminuye la glucemia posprandial Flexibilidad

Ganancia de peso Alteración del preacondicionamiento cardíaco en isquemia (?) Dosificación frecuente

Tiazolidinedionas

Pioglitazona

Activa el factor nuclear de transcripción PPAR-a

Aumento de la sensibilidad a la insulina

No hipoglucemia

Ganancia ponderal

Durabilidad

Edema/ICC

Aumento del colesterol HDL

Fracturas

Disminunción de los triglicéridos

Elevado

Aumento del riesgo cáncer de vejiga (?)

Disminución de los eventos CV (ProACTIVE) (?) Inhibidores de _-glucosidasas

Acarbosa Miglitol

Inhiben la Retrasa la digestión/absorción _-glucosidasa intestinal intestinal de hidratos de carbono

Eficacia reducida en descenso de HbA1c Disminución de la glucemia Efectos adversos GI (flatulencia) posprandial No hipoglucemia

Moderado

Disminución de los eventos Dosificación frecuente CV (STOP-NIDDM) (?) Agonistas del Exenatida receptor de GLP-1 Liraglutida

Activación de los receptores de GLP-1

Aumento de la secreción de insulina (glucosa-dependiente)

Exenatida LAR

Disminución de la secreción de glucagón (glucosa-dependiente)

Lixisenatida

Retrasa vaciamiento gástrico Aumenta la saciedad

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No hipoglucemia

Efectos adversos GI (náusea, vómitos)

Reduce ponderal

Pancreatitis (?)

Protección cardiovascular (?)

Hiperplasia de células C/carcinoma medular de tiroides (roedores) Administración parenteral

Elevado

TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS (II). HIPOGLUCEMIANTES NO INSULÍNICOS

con el tiempo un tratamiento oral combinado para alcanzar y/o mantener los objetivos glucémicos. En el UKPDS, aproximadamente el 45% de los pacientes tratados con sulfonilureas o metformina en monoterapia fueron incapaces de mantener una HbA1c menor del 7% después 3 años2. A continuación se describen por separado los aspectos más relevantes de cada fármaco oral. Posteriormente se discutirán las indicaciones y limitaciones de las diversas combinaciones de hipoglucemiantes orales. Metformina Metformina es en monoterapia el fármaco de primera elección en la DM-2. Reduce la producción hepática de glucosa y disminuye la glucemia basal (tabla 1)5. Debe administrarse con precaución con aclaramientos de creatinina menores de 60 ml/minuto, aunque estudios recientes sugieren que metformina es un fármaco seguro salvo cuando el aclaramiento de creatinina es menor de 30 ml/minuto6,7. En la ficha técnica editada en nuestro país se incluye todavía que está contraindicada con aclaramientos de creatinina inferiores a 60 ml/minuto. Siguiendo las recomendaciones del Consenso ADA/EASD (American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes), metformina puede utilizarse desde el inicio de la enfermedad, conjuntamente con las medidas no farmacológicas3. Este fármaco es eficaz, seguro, al no inducir hipoglucemia, y de bajo coste. Además, a diferencia de otros fármacos, no induce ganancia de peso y, en muchos pacientes, su uso se acompaña de reducción ponderal. Por ello, clásicamente ha sido utilizado preferentemente en pacientes con sobrepeso u obesidad. Además se ha demostrado también que metformina es eficaz en pacientes no obesos a largo plazo. Adicionalmente, metformina reduce el riesgo de infarto de miocardio (39%), la mortalidad relacionada con la diabetes (42%) y la mortalidad global (36%) en pacientes obesos con DM-28. Como efecto secundario frecuente destaca la intolerancia gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal), aunque menos del 5% de los pacientes en los ensayos clínicos abandonan metformina por este motivo. Para minimizar este problema, se recomienda empezar con dosis bajas (por ejemplo, 850 mg, medio comprimido), preferentemente después de las comidas principales, y aumentar la dosis según las necesidades. Los pacientes ancianos más vulnerables, con anorexia o bajo peso, insuficiencia renal o hepática, y/o deshidratación no son buenos candidatos al tratamiento con metformina. En los pacientes en tratamiento crónico con metformina deben monitorizarse los niveles de vitamina B12, ya que este tratamiento puede inducir malabsorción de esta vitamina. Más raramente, se ha descrito algún caso de acidosis láctica asociado al uso de metformina, aunque este cuadro suele ocurrir debido a una prescripción inadecuada (ancianos institucionalizados, con pluripatología). En caso de intolerancia a metformina, debe iniciarse el tratamiento farmacológico con otros fármacos orales o con insulina. Finalmente, aunque se ha considerado tradicionalmente que metformina estaba contraindicada en pacientes diabéticos con insuficiencia cardiaca congestiva, un estudio retrospectivo no parece confirmar esta hipótesis9. En este estudio se incluyeron pacientes diabéticos con antecedentes de insu-

ficiencia cardiaca que fueron tratados con metformina, sulfonilureas o una combinación de ambas. Frente al tratamiento con sulfonilureas, los pacientes tratados con metformina en monoterapia o en combinación tuvieron menor mortalidad y menor frecuencia de hospitalizaciones. Este estudio sugiere, contrariamente a lo que se pensaba, que metformina podría utilizarse, preferentemente frente a sulfonilureas, en pacientes con insuficiencia cardiaca. Inhibidores de DPP-4 Estos fármacos, inhibiendo la acción de la enzima dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4), incrementan los niveles circulantes del glucagón-like peptide (GLP-1) endógeno en torno a 2-3 veces, tanto en situación basal como posprandial. La liberación de GLP-1 con la ingesta estimula la secreción de insulina e inhibe la secreción de glucagón. Este efecto inhibidor de GLP-1 sobre la secreción de glucagón es también clínicamente muy relevante, ya que en la DM-2 se ha descrito una hiperglucagonemia de ayuno y una respuesta exagerada de glucagón tras la ingesta. En pacientes con DM-2, la infusión intravenosa de GLP-1 reduce la hiperglucemia, de forma glucosadependiente, mediante el incremento de la secreción de insulina y por la inhibición concomitante de la secreción de glucagón (tabla 1)10. Sin embargo, este efecto dual sobre la célula ` y la célula _ se atenúa cuando disminuyen los niveles de glucosa circulante, lo que da como resultado una disminución de los niveles de insulina y una recuperación de la respuesta contrarreguladora de glucagón, disminuyendo con ello el riesgo de hipoglucemia (fig. 1). Entre los inhibidores de DPP-4, actualmente disponemos de sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina y alogliptina. Son fármacos orales, que se absorben rápidamente, capaces de inhibir la enzima DPP-4 más del 80% durante más de 16 horas, después de una sola toma (salvo vildagliptina). Aunque existen diferencias en estructura química, selectividad in vitro por la enzima DPP-4, metabolismo (excreción renal o hepática –linagliptina–) y potencia farmacológica, la eficacia, tolerabilidad y perfil de seguridad de todos estos compuestos es muy similar. En general, estos fármacos pueden administrarse una vez al día (salvo vildagliptina, 2 veces al día), en cualquier momento del día, y antes, durante o al final de las comidas. La mayor ventaja de los inhibidores de DPP-4 es la administración oral y la ausencia de efectos adversos. No inducen hipoglucemias. Su uso no se acompaña de una reducción significativa del peso corporal. Son eficaces en monoterapia y en combinación con otros agentes orales e insulina. Las indicaciones actuales de estos fármacos se recogen en la tabla 2. Recientemente se han publicado varios estudios de seguridad cardiovascular con inhibidores de DPP-4 (saxagliptina, alogliptina, sitagliptina)11-13. Estos estudios fueron diseñados siguiendo las recomendaciones de la Food and Drug Administration (FDA) y de la Agencia Europea del Medicamento (EMA). Todos ellos demostraron no inferioridad (riesgo relativo menor de 1,3 del límite superior del intervalo de confianza) respecto a placebo en la variable principal (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente vascular cerebral no fatal, y hospitalización por angina inestable [solo en el estudio TECOS –Trial to Medicine. 2016;12(18):1013-25

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de la presión arterial sistólica (en torno a 3-5 mm Hg). La reabsor17,5 3 30 ción de la glucosa se realiza a través Infusión de GLP-1 Infusión de GLP-1 Infusión de GLP-1 15 de los receptores cotransportado2,5 25 res de sodio-glucosa (o SGLT), * * 12,5 * SGLT-1 y SGLT-2. El SGLT-2 * 2 20 * * está localizado en el segmento 1 10 * del túbulo contorneado proximal, 1,5 * 15 * 7,5 * es de alta capacidad y baja afinidad, * 1 10 y es responsable de la mayor parte 5 * de la reabsorción (90%). El SGLT* * * * 5 * 0,5 2,5 1, situado en el segmento 3 del GLP-1 * * Suero salino mismo túbulo, y expresado tam0 0 0 bién a nivel intestinal, es un recep60 –30 0 –30 0 60 120 180 240 –30 0 120 180 240 60 120 180 240 Tiempo (min) Tiempo (min) Tiempo (min) * P <0,05 tor de baja capacidad y alta afinidad, y contribuye en menor medida Fig. 1. Efecto de GLP-1 sobre la secreción de insulina y glucagón. Las acciones de GLP-1 en la diabetes a la reabsorción de glucosa (10%). mellitus 2 (DM2) son dependientes de los niveles de glucosa plasmática. La infusión de GLP-1 en pacientes Actualmente se hallan comercon DM2, en tratamiento con dieta, ejercicio y fármacos orales (n = 10), reduce la hiperglucemia, incremencializados en nuestro país dapaglita la secreción de insulina (péptido-C) y disminuye la secreción de glucagón. Sin embargo, cuando los niveles de glucosa se acercan al rango normal, disminuye la secreción de insulina (péptido-C) y se produce una flozina, empagliflozina y canaglirecuperación de los niveles de glucagón, lo que favorece la restitución de la respuesta contrarreguladora, flozina. Todos estos fármacos están evitando así una posible hipoglucemia. Modificada de Nauck MA, et al.10 indicados en el tratamiento de adultos con DM-2. Se administran una vez al día por vía oral. No existen estudios comparativos Evaluate Cardiovascular Outcomes after Treatment with Sitaentre los diversos fármacos de esta clase terapéutica. Sin emgliptin–]). Sin embargo, el estudio SAVOR-TIMI 53 (Saxabargo, en un estudio preliminar, realizado en individuos sagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients nos, canagliflozina 300 mg al día se asoció con una mayor with Diabets Mellitus Trial), saxagliptina encontró un inespeexcreción renal diaria de glucosa frente a dapagliflozina 10 rado aumento del 27% en las hospitalizaciones por insufimg al día, observable a partir de las 4 horas tras su adminisciencia cardiaca11. Estos episodios ocurrieron preferentetración16. Además, canagliflozina 300 mg retrasó y disminuyó mente en aquellos pacientes con historia previa de insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal crónica (filtración la excursión posprandial tras un desayuno de prueba frente a glomerular [FG] igual o inferior a 60 ml/min/1,72 m2), o dapagliflozina, que no tuvo ningún impacto en la glucemia posprandial16. con un aumento basal de propéptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP)14. Estos datos no han sido conEstos fármacos han demostrado ser eficaces en monoterapia, en caso de intolerancia o contraindicación a metformifirmados con sitagliptina en el estudio TECOS13. na, en terapia dual (en combinación con metformina, sulfonilureas o pioglitazona), en terapia triple (con metformina Inhibidores de SGLT-2 (gliflozinas) más sulfonilureas, con metformina más pioglitazona, con Estos fármacos actúan sobre el riñón inhibiendo la reabsormetformina más inhibidores de DPP-4), y en combinación ción de glucosa por un mecanismo independiente de la insucon insulina. En cuanto a la reducción de la HbA1c, en comlina (tabla 1)15. Aumentando la glucosuria reducen la hiperbinación con metformina tienen una potencia similar o supeglucemia (descenso de HbA1c 0,8-1,0%) y se asocian con rior frente a las sulfonilureas y superior a los inhibidores de pérdida de peso (aproximadamente 2-4 kg). Además, la diuDPP-4. La eficacia en la reducción de la hiperglucemia deresis osmótica inducida por la glucosa favorece la reducción pende de la función renal del paciente, siendo máxima con FG maTABLA 2 Indicaciones actuales de las diferentes inhibidores de DPP-4 yor de 60 ml/min/1,72 m2 y decreciente con FG igual o inferior Sitagliptina Mildagliptina Saxagliptina Linagliptina Alogliptina a 60 ml/min/1,72 m2. DapaglifloModo de administración vo 1 al día vo 2 al día vo 1 al día vo 1 al día vo 1 al día zina solo está indicada en pacienvo 1 al día (con SU, tes con FG superior a 60 ml/min/ reducción de dosis 1,72 m2, mientras que empaglifloMonoterapia Sí*** Sí*** Sí*** Sí*** Sí*** zina y canagliflozina pueden utiliAsociado a MET Sí Sí Sí Sí Sí zarse también, aunque a dosis bajas Asociado a SU Sí Sí Sí No Sí Asociado a GLIT Sí Sí Sí No Sí (10 mg al día o 100 mg al día, resTriple terapia con MET + SU Sí Sí Sí Sí No pectivamente), en pacientes con Triple terapia con MET + GLIT Sí No No No Sí FG entre 45-60 ml/min/1,72 m2. Añadido a insulina Sí Sí Sí Sí Sí Respecto a los efectos secunda***En pacientes controlados inadecuadamente con dieta y ejercicio por sí solos y para los que el uso de metformina no es rios, estos fármacos son muy bien adecuado debido a contraindicaciones o intolerancia a metformina. tolerados en general. No inducen GLIT: glitazonas; MET: metformina; SU: sulfonilurea; vo: vía oral. Glucosa (mmol/l)

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Péptido-C (nmol/l)

Glucagón (pmol/l)

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hipoglucemias17. En combinación con sulfonilureas o insulina, será necesario ajustar las dosis de sulfonilureas o de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemias. En general, todos los inhibidores de SGLT-2 aumentan la frecuencia de infecciones genitales, especialmente en mujeres18,19. Estas infecciones suelen ocurrir al inicio del tratamiento, son leves y generalmente responden bien al tratamiento con antimicóticos. Respecto a las infecciones urinarias, algunos metaanálisis sugieren un discreto aumento pero otros no. Estos fármacos aumentan discretamente los niveles de colesterol LDL (5-10%), pero también aumentan el colesterol HDL y reducen/no modifican los niveles de triglicéridos19. Finalmente, aunque una alerta reciente de la FDA indica un posible mayor riesgo de fracturas con canagliflozina20, los datos disponibles no sugieren un mayor riesgo de fracturas (0,7% con canagliflozina 100 mg frente al 0,6% con canagliflozina 300 mg frente al 0,3% con placebo), ni cambios significativos en los marcadores de remodelado óseo o en la densidad mineral ósea17. Recientemente, se han publicado los resultados del estudio EMPA-REG OUTCOME, donde se ha evaluado la seguridad cardiovascular de empagliflozina en pacientes con enfermedad cardiovascular21. Este estudio, el primero de seguridad cardiovascular publicado con los inhibidores de SGLT-2, demostró la no inferioridad y, más importante, la superioridad de empagliflozina 10 mg y 25 mg frente a placebo. Estos resultados se deben fundamentalmente a la reducción de las muertes por causas cardiovasculares con empagliflozina en un 38%. Además, empagliflozina disminuyó las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (35%) y la mortalidad por todas las causas (32%). Actualmente, existe en marcha un estudio de seguridad cardiovascular con canagliflozina (CANVAS, CANagliflozin cardioVascular Assessment Study), que tiene prevista su conclusión en el año 2017, y otro con dapagliflozina (DECLARE-TIMI 58, Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events-TIMI 58), cuya finalización se espera para 2019. Sulfonilureas Estos fármacos potencian la secreción de insulina inducida por la glucosa (tabla 1). Han sido durante años uno de los tratamientos de elección en los pacientes con DM-2. Tienen una potencia similar a metformina, pero su uso induce ganancia ponderal (2-3 kg) y puede provocar hipoglucemias graves (glibenclamida, clorpropramida)22. El riesgo de hipoglucemias con estos fármacos está aumentado hasta en un 36% en los pacientes mayores respecto a los más jóvenes. Entre los factores reconocidos de riesgo de hipoglucemia destacan la insuficiencia renal o hepática, la coadministración con otros fármacos orales o insulina, el alta hospitalaria reciente, la edad superior a 60 años, la ingesta reducida y el uso concomitante de 5 o más fármacos. Glipizida, gliclacida de liberación prolongada o glimepirida presentan un menor riesgo de hipoglucemia. Aunque en el estudio UGDP (University Group Diabetes Program)23 se relacionó el tratamiento con sulfonilureas con un incremento de la mortalidad cardiovascular, estos datos no han sido confirmados posteriormente por el UKPDS8 ni el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Prete-

rax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation)24. Sin embargo, algunos datos retrospectivos sugieren un mayor riesgo de muerte global y por causas isquémicas con el empleo de dosis elevadas de sulfonilureas de primera generación (clorpropamida, tolbutamida) (hazard ratio ajustada [HR] 2,1; intervalo de confianza [IC]: 1,0-4,7) y glibenclamida (HR 1,3; IC: 1,2-1,4), pero no con metformina (HR 0,8; IC: 0,7-1,1)25. Entre los posibles mecanismos biológicos que podrían explicar estas diferencias, se ha observado que las sulfonilureas alteran el proceso de preacondicionamiento isquémico del corazón, al cerrar los canales de potasio ATP-dependientes en el músculo cardiaco, al igual que en la célula `. La afinidad por las células musculares parece ser variable entre las distintas sulfonilureas, siendo mayor para glibenclamida y menor para gliclacida26. Glinidas o meglitinidas Al igual que las sulfonilureas, estos fármacos (repaglinida, nateglinida) son secretagogos, aunque actúan uniéndose a un receptor distinto (tabla 1). Tienen una vida media más corta que las sulfonilureas, lo que obliga a una administración más frecuente. Ambos fármacos reducen la HbA1c, aunque solo repaglinida tiene un efecto comparable al resto de los fármacos orales27. Al igual que las sulfonilureas, el tratamiento con meglitinidas induce ganancia ponderal, aunque el riesgo de hipoglucemia parece ser menor. Pioglitazona Pioglitazona incrementa la sensibilidad a la insulina a nivel del hígado, músculo y tejido adiposo (tabla 1). Tiene una eficacia comparable a metformina y a las sulfonilureas y, al igual que metformina, no induce hipoglucemia. En base a los efectos favorables sobre la hiperglucemia y otros factores de riesgo cardiovascular, clásicos y no clásicos, se ha sugerido que estos fármacos podrían reducir el riesgo cardiovascular. En el estudio PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events), realizado en pacientes con DM-2 y enfermedad cardiovascular avanzada, pioglitazona no demostró beneficios significativos frente a placebo en la variable principal, aunque sí una reducción significativa del 16% en una variable secundaria mayor (muerte, infarto de miocardio no fatal o accidente vascular cerebral)28. Los efectos secundarios más frecuentes son el edema, la ganancia de peso y la anemia. El edema es raro (menos del 5%) y frecuentemente asociado al tratamiento con sulfonilureas o insulina. La ganancia de peso es variable, aunque menor en combinación con metformina. La anemia es dilucional y de escasa repercusión clínica. Sin embargo, debido al riesgo de retención hídrica, estos fármacos están contraindicados en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva moderada o grave (clases III y IV de la clasificación de la New York Heart Association [NYHA]). El riesgo de insuficiencia cardiaca aumenta hasta en 2,5 veces en combinación con insulina29. Entre los factores de riesgo reconocidos destacan una edad mayor de 70 años, creatinina plasmática superior a 2,0 mg/dl, aumento de peso y/o edemas con el tratamiento, tratamiento con diuréticos de asa, con insulina, hipertrofia ventricular izquierda y enfermedad valvular (aórtica/mitral)30. Estos fármacos incrementan además el riesgo de fracMedicine. 2016;12(18):1013-25

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turas al disminuir la densidad ósea, especialmente en mujeres posmenopáusicas31. Rosiglitazona no tiene autorización para su comercialización en Europa desde el 23 de septiembre de 2010, suspendiéndose su distribución en España en diciembre 2010. Inhibidores de las _-glucosidasas Estos fármacos (acarbosa, miglitol) actúan inhibiendo la absorción de glucosa tras la ingesta a nivel del intestino proximal, por lo que reducen la hiperglucemia posprandial. Tienen una menor eficacia que otros fármacos orales (tabla 1), aunque no producen hipoglucemias. Sin embargo, los frecuentes efectos secundarios gastrointestinales, como la flatulencia y la distensión abdominal, son responsables de la elevada frecuencia de interrupción del tratamiento (25-45%). Un estudio reciente (STOP-NIDDM), diseñado para evaluar el papel de acarbosa en la prevención de la progresión a diabetes en individuos con intolerancia a la glucosa, demostró una reducción inesperada del 49% en el riesgo cardiovascular después de aproximadamente 3 años de seguimiento32. Estos datos necesitan ser confirmados en otros estudios.

Monoterapia o tratamiento combinado oral La elección de un fármaco determinado depende de la eficacia esperada, del perfil de seguridad y de la tolerabilidad, de la existencia de otros posibles efectos beneficiosos y, posiblemente también, del coste. Como se ha comentado anteriormente, en el caso de metformina, inhibidores de DPP-4, inhibidores de SGLT-2, sulfonilureas o glitazonas, no existen datos suficientes que indiquen una mayor eficacia de un compuesto frente a otro. El consenso de la ADA-EASD 2008 resumía de una manera sencilla y práctica el algoritmo que debe utilizarse en el tratamiento de la DM-23, aunque presentaba importantes omisiones, por lo que fue recientemente actualizado33,34. Sin embargo, en la actualidad, uno de los consensos más utilizado en nuestro país es el elaborado por el Grupo de Trabajo de Consensos y Guías Clínicas de la Sociedad Española de Diabetes (SED) en colaboración con representantes de otras sociedades científicas afines, aunque está pendiente de renovación (fig. 2)4. Al igual que otras guías clínicas recientes, en esta se aconseja estratificar el tratamiento inicial en función del nivel de la HbA1c basal y de la presencia o ausencia de sintomatología4,35,36

Modificaciones del estilo de vida (MEV) (dieta y ejercicio)

Modificaciones del estilo de vida (MEV)

HbA1c 6,5-8,5 %

Si existe intolerancia o contraindicación valorar: 1. SU** 2. Sitagliptina 3. TZD 4. Repaglinida 5. Inh. de las disacaridasas

Metformina

HbA1c > 8,5 %

Asintomático

No se alcanza el objetivo de HbA1c* en 3 meses

Metformina + SU** o glinida IDPPIV TZD Insulina basal Análogo GLPI***

Hiperglucemia sintomática

Insulina + metformina

No se alcanza el objetivo de HbA1c* en 3 meses

No se alcanza el objetivo de HbA1c* en 3 meses

Metformina + insulina basal

Triple terapia (MET + SU + TZD)

No se alcanza el objetivo de HbA1c* en 3 meses

Metformina + insulinoterapia intensiva

SU: Sulfonilureas IDPPIV: Inhibidores de la dipepadilpeptidasa IV TZD: Tiazolidindionas GLPI: Glucagon-like peptide I

Fig. 2. Algoritmo de la Sociedad Española de Diabetes (SED) para el tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2. GLP: gucagon like peptide I; IDPPIV: inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV; IMC: índice de masa corporal; MET: metformina; SU: sulfonilureas; TZD: tiazolidindiomas. *Objetivos de HbA1c: menor de 75 años, sin complicaciones no cormobilidad y menos de 10 años de evolución 6,5%; > 75 años; con complicaciones o comorbilidades avanzadas > 10 años de evolución 7,5 %. **Gliclazida o glimepirida. ***Si IMC > 35kg/m2. Fuente: Menéndez Torre E, et al4.

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por vía subcutánea), incluso en combinaciones en dosis fijas con 50 metformina, no inducen ganancia 3 Sulfonilurea + metformina (n = 416) de peso ni incrementan el riesgo de Sitagliptina + metformina (n = 389) 40 2 hipoglucemia. Estas dos últimas 32% características, especialmente, les p < 0,001 1 30 confieren ventajas claras frente a las sulfonilureas y otros fármacos 0 20 secretagogos. Existen numerosos trabajos -1 10 donde se demuestra que la combi5% -2 nación de metformina y un inhibi0 dor de DPP-4, incluso en dosis Semana 52 -3 submáximas, es más eficaz que do52 0 12 24 38 Sulfonilurea + metformina (n = 584) sis máximas de cada uno de los fárSitagliptina + metformina (n = 588) Semanas macos por separado37-40. Por este motivo, algunos autores recomienFig. 3. Menor ganancia ponderal y menor riesgo de hipoglucemia con la combinación de sitagliptina con dan el tratamiento combinado premetformina frente a sulfonilureas con metformina. La adición de sitagliptina a metformina induce menor ganancia ponderal que la asociación de sulfonilureas con metformina (-1,5 kg frente a + 1,1 kg, respectivacoz, en base a que la reducción de mente) y menos riesgo de hipoglucemia (4,9% frente a 32%, respectivamente). ES: error estándar. Modificada la glucotoxicidad y la lipotoxicidad de Nauck MA, et al42. al inicio de la enfermedad puede dar como resultado una mayor sostenibilidad del control glucémico, evitando/retrasando el deterioro inexorable de la función El tratamiento debe iniciarse precozmente, ya que un beta pancreática41. diagnóstico temprano y un menor nivel de HbA1c al inicio del tratamiento farmacológico se asocian con un mejor conFrente a la combinación con sulfonilureas (glipizida, glitrol metabólico y menores complicaciones crónicas a largo mepirida), el tratamiento combinado de metformina con inplazo. Asimismo, debe permitir alcanzar y mantener los nivehibidores de DPP-4 produjo una reducción similar de HbA1c les de glucemia en un rango similar a los individuos no dia(variable y dependiente de la HbA1c inicial), menor ganancia béticos (HbA1c menor de 7%). La intervención debe iniciarde peso (-2,0-2,5 kg) y menor riesgo de hipoglucemias (6 veces) (fig. 3)42-44. se preferentemente combinando metformina con terapia nutricional y ejercicio físico. En caso de intolerancia a metformina, deben buscarse otras alternativas terapéuticas Metformina más inhibidores de SGLT-2 (fig. 2). Si el control metabólico no es adecuado o se deterioLos inhibidores de SGLT-2 constituyen la última novedad ra después de 3 meses, será necesario iniciar un tratamiento en el tratamiento oral de la DM-2. Al igual que los inhibidocombinado con otros fármacos orales o con insulina. Generes de DPP-4, estos fármacos se administran por vía oral, no ralmente, se buscan asociaciones con fármacos con diferente inducen hipoglucemias per se y pueden pautarse en dosis fijas mecanismo de acción que puedan tener acciones sinérgicas con metformina. Además, inducen una pérdida consistente sobre el control glucémico. El tratamiento combinado con de peso (2-3 kg, o más en combinación con metformina) y de insulina es de elección con HbA1c igual o superior al 8,5% la presión arterial sistólica (3-5 mm Hg)17. Debido a su mey/o el paciente presenta síntomas derivados de la hiperglucecanismo de acción, independiente de la secreción/acción de mia. la insulina, pueden utilizarse en cualquier fase de la enfermedad. Por sus características, parecen estar especialmente indicados en pacientes con DM-2 con sobrepeso/obesidad y con/sin hipertensión arterial. Terapia dual En pacientes sin tratamiento previo, con una HbA1c elevada, el tratamiento combinado de dapagliflozina (10 mg) y Los fármacos orales «clásicos» para el tratamiento de la metformina fue más eficaz en la reducción de la HbA1c que DM-2 son eficaces a corto/medio plazo, aunque suelen fracasar con el tiempo debido al deterioro progresivo de la secualquiera de ellos en monoterapia (-1,98% con dapagliflocreción pancreática de insulina. A continuación se describen zina más metformina, -1,45% con dapagliflozina y -1,44% las características más destacadas de las asociaciones entre con metformina [p < 0,0001])45. Además, la reducción de diferentes fármacos orales. peso fue mayor con la combinación de dapagliflozina más metformina que con metformina en monoterapia45. En general, la adición de un inhibidor de SGLT-2 en Metformina más inhibidores de DPP-4 pacientes con mal control previo con metformina se acomLos inhibidores de DPP-4 representan una de las novedades paña de reducciones de HbA1c de 0,6-0,7% frente a placebo terapéuticas más importantes de los últimos años. Desde su comercialización, su uso se ha extendido gracias a que estos (fig. 4)18. En los estudios frente a comparador activo, la adifármacos son eficaces, pueden administrarse por vía oral ción de un inhibidor de SGLT-2 al tratamiento previo con (a diferencia de los análogos de GLP-1 que se administran metformina se acompañó de una disminución comparable Hipoglucemia

Incidencia (%)

Peso (kg ± ES)

Evolución del peso

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Cambio desde el inicio ajustado por placebo* (No estudios ‘Head-to-Head’) Monoterapia Cana Dapa

A1C inicial (%)

8,1

Empa

7,8

7,9

-0,66

-0,69

Adición a metformina Cana Dapa Empa

8,1

8,2

Adición a insulina +/– agentes orales Cana Dapa Empa

7,9

8,2

-0,71

-0,73

8,6

8,3

Ajustado por placebo ∂A1C (%)

0,00 -0,20 -0,40 -0,60

-0,54

-0,80 -1,00 -1,20

-1,03

* -0,93

-0,55

-0,62

Fig. 4. Reducción de la HbA1c con inhibidores de SGLT-2. Reducción de la HbA1c con inhibidores de SGLT-2. La figura muestra los cambios en la HbA1c para dapagliflozina, empagliflozina y canagliflozina, desde el inicio del tratamiento y corregido por placebo. La figura muestra los datos disponibles de estudios en monoterapia, en combinación con metformina, y en combinación con insulina ± agentes orales. No se trata de estudios comparativos head-to-head entre los diferentes inhibidores de SGLT-2. Cana: canagliflozina; Dapa: dapagliflozina; Empa: empagliflozina. *Cambio absoluto desde el inicio (estudio con comparador activo). Modificada de Abdul-Ghani MA, et al71.

(dapagliflozina frente a glipizida) o superior (canagliflozina frente a glimepirida; empagliflozina frente a glimepirida) frente a sulfonilureas, o superior frente a inhibidores de DPP-4 (canagliflozina frente a sitagliptina). Como beneficios adicionales se observó una reducción significativa en la frecuencia de hipoglucemias (frente a sulfonilureas), de peso (-4-5 kg frente a sulfonilureas; -2,5 kg frente a sitagliptina) y de la presión arterial sistólica.

Metformina más sulfonilureas Hasta ahora era la asociación terapéutica más utilizada. El tratamiento combinado de metformina con una sulfonilurea es más eficaz que metformina o sulfonilurea en monoterapia. Sin embargo, la durabilidad del efecto de esta combinación está en cuestión. Un reciente estudio retrospectivo demuestra que el control metabólico con esta combinación parece deteriorarse después de tan solo 6 meses, presentando hasta el 85% de los pacientes una HbA1c igual o superior al 8% a los 4 años de iniciar esta asociación.

Metformina más pioglitazona Actualmente es la estrategia que más reduce la resistencia a la insulina. Aunque ambos fármacos mejoran la sensibilidad a la insulina, esta combinación presenta sinergias dado que metformina actúa preferentemente a nivel hepático, mientras que pioglitazona lo hace a nivel del tejido muscular y adiposo. Esta asociación ha demostrado ser tan eficaz a largo plazo como la combinación con gliclazida en la reducción de la HbA1c (-1,0%). Actualmente se hallan disponibles en nuestro país varias asociaciones a dosis fijas de metformina con pioglitazona y con alogliptina. La combinación de pioglitazona más metformina también ha demostrado su eficacia frente a la monoterapia con pioglitazona o metformina. 1020

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Otras asociaciones La combinación de una sulfonilurea y pioglitazona, aunque no es de primera elección, puede utilizarse en caso de intolerancia o contraindicación a metformina. La asociación de metformina con glinidas también ha demostrado ser más eficaz que la monoterapia con metformina o con el secretagogo. Sin embargo, el uso de las glinidas no aporta beneficios sustanciales frente a las sulfonilureas y requiere la administración del fármaco varias veces al día, a diferencia de las sulfonilureas de tercera generación (glimepiride, gliclacida de liberación prolongada) que pueden administrarse una vez al día.

Triple terapia

La combinación con 3 fármacos orales puede considerarse en caso de pacientes con un control metabólico insuficiente pero próximo al objetivo terapéutico (HbA1c menor de 8%), y en algunos casos (raros) en los que la insulinización no sea viable. En los pacientes en tratamiento previo con glimepirida y metformina, la adición de sitagliptina redujo la HbA1c en 0,89% frente a placebo. La frecuencia de hipoglucemias y el incremento de peso fue algo mayor con sitagliptina que con placebo. Asimismo, la adición precoz de pioglitazona a la combinación de metformina con sulfonilurea o glinida también dio como resultado un descenso significativo de la HbA1c de 1,18%, consiguiendo después de 7 meses que un 44,4% de los pacientes con una HbA1c inicial menor de 8,5% llegara al objetivo de HbA1c menor de 7,0%. Más recientemente, la adición de inhibidores de SGLT-2 al tratamiento previo con metformina más sulfonilurea, metformina más pioglitazona o metformina más sitagliptina ha demostrado reducciones consistentes de la HbA1c de 0,6-0,7%, con reducciones asociadas de peso y presión arterial sistólica. Frente a sitagliptina 100 mg al día, la adición de canagliflozina 300 mg al día al tratamiento previo con metformina y sulfonilureas produjo una reducción mayor de HbA1c (-0,37%, superioridad), con mayor reducción ponderal y de presión arterial sistólica46.

Evidencias para la intensificación precoz del tratamiento en la diabetes mellitus 2 Diversos estudios de intervención han demostrado que mediante la mejoría del control glucémico es posible prevenir/retrasar la aparición de complicaciones microangiopáticas de la diabetes, tanto en diabetes tipo 1 como en DM-247-49. En la DM-2, el análisis epidemiológico de los datos del UKPDS sugiere además que disminuyendo la hiperglucemia puede

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reducirse la enfermedad cardiovascular50. Sin embargo, la publicación de los estudios ACCORD (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)51 y ADVANCE24 suscitó una gran controversia acerca de cuáles deberían ser los objetivos de control glucémico en los pacientes con DM-2, especialmente en aquellos con elevado riesgo cardiovascular52. Por otra parte, el control intensivo de la hiperglucemia en pacientes con DM-2 de reciente diagnóstico reduce el riesgo de sufrir problemas cardiovasculares, aunque estos beneficios parecen evidenciarse solo después de 20 años (UKPDS/Post Trial Monitoring)53. En consecuencia, el consenso actual confirma que el objetivo de control glucémico debe ser alcanzar y mantener una HbA1c inferior al 7%54. Será necesario optimizar el tratamiento en caso de una HbA1c igual o superior al 7%, aunque podrán aceptarse unos objetivos menos estrictos en pacientes con expectativa de vida reducida, enfermedades concomitantes graves, con riesgo de hipoglucemia y si presentan enfermedad cardiovascular de base (ACCORD, ADVANCE)54.

Agonistas del receptor de GLP-1 El GLP-1 (glucagon-like peptide 1) es una hormona incretina que estimula la secreción de insulina e inhibe la liberación de glucagón de forma glucosa-dependiente, además de preservar la masa y función celular ` en estudios en animales. Esta particularidad le convierte en un candidato potencial para modificar la historia natural de la DM-2. Sin embargo, el GLP-1 endógeno tiene una vida media muy corta de 1,5-2,1 minutos, debido a la rápida degradación que sufre por la enzima DPP-4. Esta circunstancia ha impulsado el desarrollo de agonistas del receptor de GLP-1, que reproducen las acciones de esta hormona al tener una afinidad comparable por el receptor de GLP-1 y ser resistentes a la degradación de la enzima DPP-4. Hasta la fecha, se encuentran disponibles en nuestro país los agonistas del receptor de GLP-1 de administración diaria exenatida, lixisenatida y liraglutida, y de administración semanal exenatida-LAR (long acting release), albiglutida y dulaglutida.

Exenatida Exenatida tiene una estructura similar al exendin-4, un péptido obtenido a partir de la glándula salivar de un lagarto que habita en el suroeste de EE. UU. y en el norte de Méjico (Gila Monster). Exenatida tiene una homología de hasta el 53% frente a la molécula de GLP-1 y es resistente a la acción de la DPP-4. Reduce la glucemia en ayunas y la glucemia posprandial, así como disminuye la ingesta calórica, de forma similar al GLP-1. Este compuesto debe administrarse por vía subcutánea, siendo la dosis recomendada de 10 μg, 2 veces al día. Exenatida es eficaz en monoterapia y en asociación con agentes orales. En combinación con sulfonilureas, metformina o ambas, la adición de exenatida en pacientes con DM-2

y mal control glucémico, durante 30 semanas, dio como resultado un descenso de la HbA1c de 0,8%, aumentando la proporción de pacientes con una HbA1c menor del 7% en un 41%, 46% y 34%, respectivamente. El efecto secundario más frecuente fueron las náuseas, aunque generalmente de intensidad leve-moderada. La adición de exenatida en pacientes tratados también con sulfonilureas se acompañó de un incremento de la frecuencia de hipoglucemias leves (28-36% de los pacientes). Asimismo, se observó una reducción significativa de peso en combinación con metformina de 2,8 kg, y de 1,6 kg en asociación con sulfonilureas o sulfonilureas-metformina. Los estudios de extensión, abiertos, de 82 semanas de duración, en pacientes en tratamiento con exenatida y metformina demuestran un descenso mantenido de la HbA1c y una reducción progresiva de peso de hasta 5,3 kg al final del periodo de seguimiento55. También se ha comparado la adición de exenatida frente a la introducción de la insulina en pacientes con DM-2, inadecuadamente controlados con agentes orales. En un estudio realizado en pacientes tratados con metformina y sulfonilureas (HbA1c inicial de 8,2-8,3%), la asociación de exenatida frente a la adición de insulina glargina, durante 26 semanas, produjo un descenso de HbA1c similar (-1,1%), mayor reducción de la glucemia posprandial y menor disminución de la glucemia en ayunas56. El tratamiento con exenatida se asoció con una menor frecuencia de hipoglucemias nocturnas (0,9 frente a 2,4 eventos/paciente-año con insulina glargina), menor ganancia ponderal (-2,3 kg frente a +1,8 kg con insulina glargina), pero mayor frecuencia de efectos gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarreas). El porcentaje de pacientes que se retiraron del estudio antes de la finalización del mismo fue también mayor con exenatida (19,4% frente a 9,7% con insulina glargina). En otro estudio conceptualmente similar, se comparó durante 52 semanas la adición de exenatida frente a la insulina aspart bifásica, 2 veces al día, al tratamiento previo con metformina y sulfonilureas, en pacientes con DM-2 y mal control glucémico (HbA1c basal aproximadamente 8,6%)57. Los pacientes que recibieron exenatida consiguieron una reducción similar de la HbA1c (-1% frente a -0,9% con aspart bifásica), con mayor reducción de la glucemia posprandial y una reducción comparable de la glucemia basal. La ganancia de peso fue menor con exenatida (-2,75 kg frente a +2,75 kg con aspart bifásica), pero mayor la frecuencia de náuseas (33%), el efecto secundario más frecuente con exenatida, y el porcentaje de abandonos (21,3% frente a 10,1% con aspart bifásica). Otros estudios han evaluado también la adición de exenatida al tratamiento previo con insulina basal y metformina. Un estudio de prueba de concepto demostró beneficios de las combinación de exenatida con insulina glargina y metformina en la reducción de las excursiones glucémicas posprandiales. Datos preliminares confirman beneficios a largo plazo (24 meses) de la combinación de exenatida con insulina glargina en pacientes con DM-2 y mal control metabólico, con independencia de la secuencia de tratamiento, con reducciones significativas en HbA1c (-0,7%, p < 0,001) sin ganancia significativa de peso (+0,7 kg, p = 0,640) ni aumento del riesgo de hipoglucemias. Medicine. 2016;12(18):1013-25

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Liraglutida Liraglutida es un análogo de GLP-1 de larga duración, estructuralmente muy similar a GLP-1 (97%). Posee una cadena lateral de ácido palmítico que le confiere la propiedad de unirse a la albúmina con alta afinidad. Esta característica le permite ser resistente al clivaje de la enzima DPP-4 y, además, al reducir su aclaramiento renal aumentar su vida media (13 horas). Esta ventaja permite una única administración diaria por vía subcutánea. Liraglutida puede mejorar significativamente el control glucémico, con un bajo potencial de inducir hipoglucemia debido a su mecanismo de acción glucosa-dependiente y, al mismo tiempo, preservar potencialmente la función de las células `. Además, liraglutida tiene efectos positivos sobre otros factores de riesgo cardiovascular debido a la disminución sostenida del peso corporal, reducción de la presión arterial sistólica y otros marcadores de riesgo cardiovascular. Liraglutida ha sido aprobada por la EMA para el tratamiento de la DM-2 en combinación con metformina o una sulfonilurea, así como en combinación con metformina más una sulfonilurea o una glitazona, incluso con insulina. Liraglutida ha sido evaluada extensamente en el programa LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes)58,59 Los diversos estudios demuestran que liraglutida (dosis entre 0,6-1,8 mg) es eficaz (descensos de HbA1c entre 1,1-1,4%) y bien tolerada en las distintas fases de la DM-2, tanto en monoterapia como en combinación con 1-2 agentes orales. Liraglutida ha demostrado ser más eficaz que sitagliptina en combinación con metformina (diferencia estimada -0,60%, p < 0,0001)60, y también frente a exenatida en combinación con agentes orales (metformina, sulfonilureas o ambos) (diferencia estimada -0,33%, p < 0,0001)59. En comparación con insulina glargina, liraglutida fue capaz de reducir más la HbA1c (1,33% frente a 1,09%; diferencia -0,24%; p = 0,0015)58, aunque la glucemia basal alcanzada en el grupo de glargina (133 mg/dl frente a 138 mg/dl con liraglutida) y la no diferencia en la frecuencia de hipoglucemia sugiere una posible infratitulación de la insulina glargina en este estudio. Al igual que exenatida, liraglutida no aumenta el riesgo de hipoglucemia salvo en asociación con sulfonilureas, por lo que se recomienda reducir la dosis de estos fármacos a la mitad cuando se combinen con liraglutida61. Respecto a la pérdida de peso (-3 kg), esta es similar a la observada con exenatida59 y mayor frente a otras alternativas terapéuticas (insulina, sulfonilureas, glitazonas, sitagliptina)58,60,62,63. La reducción en el peso corporal ocurre principalmente a expensas del tejido graso, particularmente de la grasa visceral, y no de masa magra. Más recientemente, liraglutida ha sido también evaluada como fármaco antiobesidad en pacientes obesos no diabéticos. En estos pacientes, liraglutida (dosis entre 1,2-3 mg) ha demostrado ser capaz de inducir una pérdida ponderal de forma dosis-dependiente (entre -4,8 kg y -7,2 kg) y significativamente superior a placebo (-2,8 kg) y a orlistat (-4,1 kg). En los últimos años se están explorando los beneficios potenciales de la coadministración de liraglutida con insulina basal (detemir). Recientemente, se han comunicado los resultados de la combinación secuencial de detemir al trata1022

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miento previo con liraglutida. La adición de insulina basal dio como resultado una reducción adicional de -0,5% de la HbA1c, sin un incremento importante en el peso (diferencia +0,74 kg) ni en la frecuencia de hipoglucemias graves. Entre los efectos adversos, destacan los efectos gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea) que aparecen de forma dosis-dependiente. Se ha descrito que pueden ocurrir hasta en un 19% de los pacientes tratados con la dosis máxima de 1,8 mg al día y en combinación con metformina. Sin embargo, la incidencia de estos efectos no deseables disminuye con el tiempo y en la mayoría de los casos desaparece en las primeras 12 semanas del tratamiento. El índice de abandonos comunicados por esta causa es muy bajo (2,8% de los pacientes)64. En cualquier caso, la frecuencia de náuseas fue menos persistente con liraglutida que con exenatida (3% frente a 9%, respectivamente)59. Se han notificado casos aislados de pancreatitis aguda (menos de 0,2%) durante los ensayos clínicos a largo plazo con liraglutida61. Sin embargo, esta cifra es similar o incluso inferior a la esperada en pacientes con DM-2 que presentan un riesgo de pancreatitis aguda de 3 veces superior al de la población sin diabetes.

Exenatida-LAR (semanal) Exenatida-LAR es un agonista del receptor de GLP-1 de liberación prolongada. Gracias a su unión a polímeros autobiodegradables se consigue una liberación prolongada de exenatida, lo que permite una administración semanal. Exenatida LAR (2 mg), que debe reconstituirse con anterioridad a su administración, bien utilizando una jeringuilla adaptada o una pluma inyectora, está indicado en el tratamiento de adultos obesos con DM-2, en combinación con metformina, sulfonilureas o pioglitazona, y en terapia triple con metformina más sulfonilureas o metformina más pioglitazona. Exenatida LAR, al igual que otros agonistas del receptor de GLP-1, consigue reducciones de HbA1c entre 1-1,5%, asociadas a pérdida de peso (3-4 kg) y disminución de la presión arterial sistólica (4-5 mm Hg) y diastólica (1-2 mm Hg)65. Exenatida LAR es más eficaz que los inhibidores de DPP-4 (sitagliptina) o pioglitazona en combinación con metformina66, y también frente a la adición de insulina basal en combinación con metformina ± sulfonilureas67. Tiene una eficacia superior a exenatida, 10 mcg 2 veces al día, aunque menor que liraglutida 1,8 mg al día. Exenatida LAR tiene una excelente tolerancia gastrointestinal y la frecuencia de náuseas es menor que con exenatida 2 veces al día. Se ha comunicado la presencia de nódulos en el lugar de inyección hasta en el 16% de los pacientes65. Estos nódulos subcutáneos son transitorios y desaparecen con el tiempo.

Lixisenatida Lixisenatida es un análogo de GLP-1 similar a exenatida, de administración subcutánea una vez al día (iniciar con 10 mcg, y a las 2 semanas aumentar a 20 mcg al día), y de mejor toleran-

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cia gastrointestinal que exenatida68. Puede administrarse antes del desayuno o de la cena, con una eficacia y tolerancia similar. Tiene una eficacia no inferior a exenatida (HbA1c -0,4-0,6%), aunque menor que liraglutida, y reduce el peso algo menos que exenatida y liraglutida (2-3 kg)68. Por sus propiedades farmacocinéticas, tiene una acción preferente en la glucemia posprandial, particularmente en la comida siguiente a su administración, y menor sobre la glucemia basal, a diferencia de otros agonistas del receptor de GLP-1 de acción prolongada (liraglutida, exenatida-LAR) que reducen tanto la glucemia basal como las glucemias posprandiales (aunque menos). Puede utilizarse en combinación con agentes orales como terapia dual (metformina, sulfonilureas o pioglitazona) o en triple terapia (metformina más sulfonilureas), y en combinación con insulina basal. Esta última opción resulta particularmente interesante frente a la adición de insulina prandial, cuando la titulación de la insulina basal es la adecuada (glucemia basal optimizada) y no se alcanzan los objetivos de HbA1c. El reciente estudio ELIXA (Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome), confirmó la seguridad cardiovascular de lixisenatide frente a placebo (no-inferioridad), en pacientes adultos con un síndrome coronario agudo reciente (menos de 180 días). Tampoco se detectó en este estudio un incremento de pancreatitis, cáncer de páncreas, otros cánceres, o mayor frecuencia de episodios de insuficiencia cardiaca.

Albiglutida Albiglutida es una agonista del receptor de GLP-1 de administración semanal. Se trata de una molécula de gran tamaño, compuesta por un dímero de GLP-1 nativo unido a una molécula de albúmina. Por su tamaño, no atraviesa la barrera hematoencefálica. Tiene una vida media de 5 días. Como característica principal, tiene mejor tolerancia gastrointestinal (náuseas, vómitos) que otros agonistas del receptor de GLP-1. La dosis inicial es de 30 mg a la semana, aunque puede aumentarse a 50 mg semanal. Puede utilizarse en monoterapia, en caso de intolerancia o contraindicación a metformina, o en terapia combinada con agentes orales o insulina. Tiene una eficacia algo menor a liraglutide (diferencia del 0,2%), y su uso se acompaña de menores pérdidas de peso (diferencia +1,5 kg)69. Puede utilizarse con independencia del índice de masa corporal (IMC) inicial, y en pacientes con insuficiencia renal.

monoterapia es superior a metformina y sitagliptina. En terapia dual o triple terapia, la eficacia de dulaglutida es comparable a liraglutida, y superior frente a exenatida diario o insulina glargina. La reducción de peso con dulaglutida es similar a liraglutida o exenatida diario, y superior a insulina glargina. En relación con el descenso de la presión arterial sistólica, la reducción es comparable a liraglutida. Una de las mayores ventajas de dulaglutida es el dispositivo, de fácil utilización y con liberación automática de la dosis.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

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Dulaglutida Dulaglutida es una agonista del receptor de GLP-1 de administración semanal. Resulta de la fusión de dos moléculas de GLP-1 unidas a un fragmento Fc de IgG4, que les hace resistente a la degradación por DPP-2, y aumenta su vida media, permitiendo la administración semanal. La dosis inicial es de 0,75 mg a la semana, pudiendo aumentar a 1,5 mg semanal. Puede utilizarse en monoterapia, en caso de intolerancia o contraindicación a metformina, o en terapia combinada con agentes orales o insulina70. La eficacia en

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