- Email: [email protected]
Tratamiento de la enfermedad de Graves-Basedow con 131I. Valoración de un protocolo de “actividades fijas moduladas”
02 MEDICINA NUCLEAR 26(1)
5/1/07
10:37
Página 3
originales
Tratamiento de la enfermedad de Graves-Basedow con 131I. Valoración de un protocolo de “actividades fijas moduladas” D. ABÓSa, P. RUIZb, E. PRATSa, P. RAZOLAa, F. GARCÍAa, L. TARDÍNa Y J. BANZOa a
Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. España. Servicio de Física Médica. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. España.
b
Resumen.—Objetivo. Evaluar la tasa de hipotiroidismo, la persistencia de hipertiroidismo y las complicaciones después de la administración de 131I en tres cohortes definidas según la actividad de 131I administrada. Métodos. Se han tratado consecutivamente con131I 659 pacientes diagnosticados de enfermedad de Graves-Basedow (EGB). La actividad a administrar se determinó sobre la base de un protocolo que denominamos “actividad fija modulada”. Cuarenta y cinco pacientes (grupo 1) a los que previamente se les había realizado cirugía recibieron actividades de 131I comprendidas entre 111-185 MBq (3-5 mCi), 247 pacientes (grupo 2) con glándulas tiroideas de tamaño normal o casi normal actividades de 222-333 MBq (6-9 mCi) y 367 pacientes con bocio difuso (grupo 3) actividades de 370-555 MBq (10-15 mCi). Resultados. El 69,2 % de los pacientes presentaron hipotiroidismo al final del período de seguimiento. Por grupos los porcentajes fueron de 69, 68,8 y 69,6 % respectivamente. El tiempo medio en el que los pacientes presentaron hipotiroidismo fue de 2,7 años, con un máximo de 12,3 años y un mínimo de dos meses. No observamos complicaciones precoces graves tras la administración de 131I. Conclusión. La elección de una actividad fija modulada de 131 I para el tratamiento de la EGB es un método simple y permite su realización en un solo día.
of 131I in 3 cohorts defined according to the activity of 131I administered. Methods. We consecutively treated 659 patients diagnosed with Graves-Basedow disease (GBD) with 131I. The activity was determined on the basis of a protocol that we called “modulated fixed activity”. A total of 45 patients (Group 1) who had previously undergone surgery were given small 131I activities of between 111-185 MBq (3-5 mCi), 247 patients (Group 2) with normal or almost normal-sized thyroids were given activities of between 222-333 MBq (6-9 mCi) and the 367 patients with diffuse goiters (Group 3) activities of between 370-555 MBq (10-15 mCi). Results. A total of 69.2 % of the patients presented hypothyroidism at the end of the follow-up period. By groups, the percentages of hypothyroidism at the end of the follow-up period were 69 %, 68.8 % and 69.6 % respectively. The average time for the patients to present hypothyroidism was 2.7 years with a maximum de 12.3 years and a minimum of 2 months. No severe precocious complications after the administration of 131I were noted. Conclusion. The choice of the modulated fixed doses of 131I for treatment of the GBD is a simple method and permit treatment in only one day. KEY WORDS: Graves’ disease, hyperthyroidism, 131Iodine therapy, fixed activity, calculated activity.
PALABRAS CLAVE: enfermedad de Graves, hipertiroidismo, tratamiento con 131I, actividad fija, actividad modulada.
INTRODUCCIÓN TREATMENT OF GRAVES-BASEDOW’S DISEASE WITH 131I. ASSESSMENT OF A “MODULATED FIXED ACTIVITY” PROTOCOL Summary.—Purpose. The purpose of this study was to retrospectively evaluate the hypothyroidism rate, persistence of hyperthyroidism and the complications after the administration
Recibido: 25-07-06. Aceptado: 10-10-06. Correspondencia: D. ABÓS OLIVARES Servicio de Medicina Nuclear Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa Avda. San Juan Bosco, 15 50009 Zaragoza. España Correo electrónico: [email protected]
La enfermedad de Graves, también conocida como enfermedad de Basedow (EGB), se caracteriza clínicamente por la presencia de hipertiroidismo con bocio difuso, oftalmopatía y dermopatía. Es frecuente que las manifestaciones clínicas no aparezcan de forma simultánea y pueden no aparecer todas ellas o presentar una evolución diferente. Existe un acuerdo casi unánime en España sobre el tratamiento del brote inicial de esta enfermedad, y es que deben usarse fármacos antitiroideos 1,2. Cuando se produce un segundo brote de la enfermedad, o bien cuando el primero persiste sin corregirse el hipertiroidismo, la opción terapéutica más común es el empleo de 131I, salvo que existan grandes bocios y problemas compresivos, si-
Rev Esp Med Nucl. 2007;26(1):3-10
3
02 MEDICINA NUCLEAR 26(1)
5/1/07
10:37
Página 4
Abós D et al. Tratamiento de la enfermedad de Graves-Basedow con 131I. Valoración de un protocolo de “actividades fijas moduladas”
tuaciones poco frecuentes en la EGB y en las que se suele realizar cirugía. Existen múltiples discrepancias sobre cuál debe ser la actividad de 131I a administrar y los métodos que deben emplearse para calcularla, así como sobre cuál debe ser el objetivo de la terapéutica: eutiroidismo o control del hipertiroidismo sin que importe el estado funcional que se consiga. Esto hace que existan múltiples diferencias cuando se analizan los resultados de las diferentes series tras el tratamiento con 131I de la EGB. La ingesta de yodo en la región geográfica de procedencia de los pacientes y la cualidad y duración del seguimiento pueden motivar grandes diferencias en los resultados del tratamiento, a pesar del uso de actividades de 131I relativamente homogéneas por parte de los diferentes grupos.
OBJETIVO DEL ESTUDIO
El objetivo del estudio se centra en evaluar la tasa de hipotiroidismo, su persistencia y las complicaciones surgidas tras la administración de 131I en tres cohortes definidas por la actividad de 131I administrada y analizar las posibles diferencias entre las mismas.
MATERIAL Y MÉTODOS
Desde enero de 1989 hasta enero de 2002 hemos tratado con 131I un total de 659 pacientes atendidos de forma consecutiva con diagnóstico de EGB. De ellos, 128 (19,4 %) eran varones y 531 (80,6 %) mujeres. Los pacientes residían en la misma zona geográfica en el momento en el que se decidió realizar el tratamiento con 131I y al menos desde un año antes de su administración. Cuatrocientos cuarenta y ocho pacientes (67,98 %) habían nacido en la región geográfica en la que residían, y el resto procedía de otros lugares de España. Nueve pacientes (1,36 %) eran originarios de Inglaterra, Pakistán, Guinea Ecuatorial, Alemania, Argentina, Argelia, Colombia, Marruecos y Senegal. Las cohortes fueron definidas por la actividad de 131 I que se decidió administrar y que se fijó a partir de un protocolo que denominamos de “actividades fijas moduladas”, siendo exclusivamente el tamaño de la glándula tiroidea determinado por palpación y/o gammagrafía realizada con 99mTc el condicionante de la modulación de la actividad. 4
La elección de la actividad fija modulada ha estado motivada por diferentes circunstancias: 1. Los pacientes han sido remitidos para tratamiento con 131I después de que la terapia con antitiroideos, o incluso la quirúrgica, haya fracasado y muchos acuden después de varios brotes y largo tiempo de evolución. 2. El objetivo del tratamiento, en general consensuado con los pacientes, es el control definitivo del hipertiroidismo, independientemente del estado funcional que se consiga con posterioridad. 3. Los resultados de las distintas series que utilizan “cálculo de actividades” son significativamente discrepantes en cuanto a la tasa de hipotiroidismo señalada, por lo que nuestro grupo siempre ha insistido sobre la posible existencia de otros factores (dietéticos, geográficos, individuales, etc.) que pudieran condicionar el estado funcional final, además de la actividad de 131I administrada. Los pacientes fueron remitidos para tratamiento definitivo con 131I, que en general fue la opción recomendada por los endocrinólogos y la aceptada por los pacientes a partir del segundo brote, o tras brote prolongado en la EGB. Cuarenta y cinco pacientes fueron remitidos por recidiva de la EGB tras cirugía subtotal. Ante situaciones de intolerancia a las tionamidas también se recomendó 131I, en este caso en el primer brote. El tiempo medio transcurrido desde el diagnóstico de la EGB hasta que se solicitó el tratamiento con 131I fue de 4,03 años. El período máximo transcurrido desde el diagnóstico fue de 20 años y el mínimo de un mes y medio. Todos los casos tratados durante el primer brote (8 pacientes) lo fueron por alergia o intolerancia a las tionamidas. La edad media de los pacientes cuando fueron tratados fue de 46,73 años con un rango de 13-80 años (fig. 1). Se tardó una media de 1,3 años en administrar a los pacientes una segunda dosis de 131I por persistencia de hipertiroidismo y 1,42 años en administrar una tercera (tabla 1). El tiempo en administrar la tercera dosis se contabilizó a partir del suministro de la segunda. La persistencia de hipertiroidismo se valoró tanto clínica como bioquímicamente mediante la determinación de hormona tiroestimulante (TSH). Los datos de normalidad para TSH en nuestro laboratorio de referencia son de 0,35-5,6 U/ml. Se valoraron como hipertiroideos los pacientes que presentaban valores menores al límite inferior de la normalidad de forma
Rev Esp Med Nucl. 2007;26(1):3-10
02 MEDICINA NUCLEAR 26(1)
5/1/07
10:37
Página 5
Abós D et al. Tratamiento de la enfermedad de Graves-Basedow con 131I. Valoración de un protocolo de “actividades fijas moduladas”
ra 2 se observa la frecuencia y las actividades administradas, y como es lógico pensar dado que el tamaño del bocio es casi siempre pequeño en la EGB, entre los 259 y 370 MBq (7-10 mCi) de 131I se concentran el 89,52 % de estas actividades.
80 70 60 Frecuencia
persistente. Todos los pacientes, excepto aquellos con “intolerancia” a las tionamidas, tomaban fármacos antitiroideos cuando se decidió realizar el tratamiento con 131I. El tratamiento farmacológico fue suspendido siempre 7 días antes y al menos hasta 7 después de la administración de la dosis de 131I, y fue instaurado de nuevo en el caso de que el paciente se encontrase clínica y analíticamente hipertiroideo a partir de los 7 días. La oftalmopatía no ha sido un obstáculo para la indicación del tratamiento con 131I, aunque los pacientes con enfermedad ocular evidente recibieron prednisona oral tras la administración de yodo. A 45 pacientes (grupo 1) con antecedentes de cirugía previa se les administró actividades pequeñas de 131I de 111-185 MBq (3-5 mCi) en dependencia del tamaño del resto tiroideo. A 247 pacientes (grupo 2) con tiroides de tamaño casi normal se les administró actividades entre 222-333 MBq (6 y 9 mCi) y a los 367 pacientes con bocio difuso (grupo 3) actividades entre 370 y 555 MBq (10 y 15 mCi). La decisión de la actividad a administrar fue realizada siempre por los mismos facultativos según los criterios de tamaño antes mencionados. En la figu-
50 40 30 20 10 0 10
20
30
40
50 Edad
60
70
80
FIG. 1.—Edades de los pacientes tratados.
Tabla 1 AÑOS TRANSCURRIDOS ENTRE EL DIAGNÓSTICO Y EL TRATAMIENTO CON 131I Media (años)
Desviación estándar (años)
Rango (años)
Años desde el diagnóstico hasta el tratamiento
4,03
3,67
0,08-20,47
Años desde el primer tratamiento hasta el segundo
1,3
1,04
0,36-6,56
Años desde el segundo tratamiento hasta el tercero
1,42
0,5
0,83-2,07
400 350
Frecuencia
300 250 200 150 100 50 0 111 (3)
Fig. 2.—Actividades iniciales de 131I administradas y frecuencia.
148 (4)
185 (5)
222 (6)
259 (7)
298 (8)
333 (9)
370 (10)
407 (11)
444 (12)
481 (13)
518 (14)
555 (15)
Actividad inicial MBq (mCi)
Rev Esp Med Nucl. 2007;26(1):3-10
5
02 MEDICINA NUCLEAR 26(1)
5/1/07
10:37
Página 6
Abós D et al. Tratamiento de la enfermedad de Graves-Basedow con 131I. Valoración de un protocolo de “actividades fijas moduladas”
Tabla 2 EDADES MEDIAS Y SEXO DE LOS PACIENTES TRATADOS EN LOS DIFERENTES GRUPOS Media (años)
Desviación estándar (años)
Porcentaje de varones (%)
Porcentaje de mujeres (%)
Grupo 1
50,1
18,2
11,1
88,9
Grupo 2
46,1
16,7
10,5
89,5
Grupo 3
48,8
15,4
26,4
73,6
100
Porcentaje (%)
80
60
40
20
0 Hipotiroidismo controlado
Función tiroidea normal
Hipertiroidismo subclínico
FIG. 3.—Estado funcional de los pacientes al finalizar el período de seguimiento.
Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado previo a la administración del 131I en un documento que incluye como contraindicación absoluta el embarazo, y en el que se describen los efectos secundarios probables y las medidas de protección radiológica que deben adoptar. Para el control del tratamiento se ha utilizado el valor de TSH y se ha definido como eutiroideos a aquellos pacientes con valores de TSH normales (0,34-5,6 U/ml), como hipotiroideos a los que su TSH se elevó por encima de 5,6 U/ml y como hipertiroideos a los que presentaron en el seguimiento valores de TSH inferiores a 0,34 U/ml.
RESULTADOS
Hemos evaluado la tasa y la persistencia de hipotiroidismo y las complicaciones surgidas tras la administración de 131I en las tres cohortes (grupos 1, 2 y 3). No existían diferencias significativas en cuanto a la edad en los tres grupos (p > 0,05; medias de 50,1, 6
46,1 y 48,8, respectivamente), existiendo un porcentaje de mujeres similar en los grupos 1 y 2 (88,9 y 89,5) respectivamente, pero significativamente inferior en el grupo 3 (p < 0,05); el porcentaje de mujeres en este grupo fue de 73,6 % (tabla 2). Para comprobar la idoneidad de la asignación de actividades según el objetivo del tratamiento hemos valorado la necesidad de repetir su administración en los diferentes grupos. Las nuevas administraciones de 131 I se realizaron como mínimo 6 meses después de la primera, y el mismo intervalo de tiempo existió al menos entre la segunda y la tercera. Hubo necesidad de administrar una segunda actividad de 131I por persistencia clínica y bioquímica de hipertiroidismo a 8 pacientes del grupo 1, lo que representa un 17,7 %. No se administró 131I por tercera vez en este grupo. En el grupo 2 se administró 131I a 46 pacientes una segunda vez (18,6 %) y a 4 pacientes se les administró una tercera (1,6 %). En el grupo 3, 56 pacientes recibieron una segunda actividad de 131I (15,3 %) y tres pacientes (0,8 %) tuvieron necesidad de una tercera. No existen diferencias significativas entre los porcentajes de segundas y terceras administraciones en los tres grupos (p > 0,05), por lo que debemos concluir que la dosis fija modulada ha sido homogéneamente seleccionada. Globalmente en nuestra serie un total de 110 pacientes (16,69 %) necesitaron la administración de segundas dosis para alcanzar el objetivo del tratamiento, y únicamente a 7 pacientes (1,06 %) se les administró una tercera con ese propósito. El 69,2 % de los pacientes presentaban hipotiroidismo controlado con T4 al finalizar el período de seguimiento. El 26,3 % de los pacientes tenía una función tiroidea normal y un 4,5 % valores de TSH inferiores a la normalidad con valores de T3 y T4 normales y sin signos clínicos de disfunción tiroidea (fig. 3). Por diferentes razones en estos pacientes no se había indicado una nueva dosis de yodo cuando finalizó el período de seguimiento. Por grupos, los porcentajes de hipotiroidismo al finalizar el período de
Rev Esp Med Nucl. 2007;26(1):3-10
02 MEDICINA NUCLEAR 26(1)
5/1/07
10:37
Página 7
Abós D et al. Tratamiento de la enfermedad de Graves-Basedow con 131I. Valoración de un protocolo de “actividades fijas moduladas”
tó hipotiroidismo más de 6 años después de la administración de 131I. No se han producido complicaciones precoces graves tras la administración de 131I. Algunos pacientes han señalado ligero dolor cervical en los días posteriores a la administración del 131I que ha cedido espontáneamente y que no ha necesitado tratamiento. Cuatro pacientes presentaron como complicación menor tiroiditis, que requirió tratamiento (tres en el grupo 3 y uno en el grupo 2). Dos de estas complicaciones se presentaron tras la segunda administración de 131I. Tres pacientes han referido embarazos tras el 131 I, al año, a los dos años y a los 5 años de su administración. Los tres embarazos fueron normales y los tres niños nacieron a término y sanos.
seguimiento fueron del 69, 68,8 y 69,6 % respectivamente, si bien hay que mencionar que en el grupo 3 el período de seguimiento promedio fue inferior (2,3 años frente a 3,4 en los otros dos grupos). Se valoró el tiempo que tardaron los pacientes en presentar hipotiroidismo permanente tras la administración de 131I. No se valoraron los cuadros de hipotiroidismo precoz que se produjeron y que remitieron espontáneamente. El tiempo medio en el que los pacientes presentaron hipotiroidismo definitivo fue de 2,7 años con un máximo de 12,3 años y un mínimo de dos meses (figs. 4 y 5). El 91,43 % de los pacientes que tras el 131I presentaron hipotiroidismo permanente eran hipotiroideos a los 6 años de control. Únicamente un 8,57 % de los pacientes presen-
Porcentaje de pacientes hipotiroideos
25
20
15
10
5
0 0,5
3,5
2
FIG. 4.—Años transcurridos entre la administración de 131I e hipotiroidismo.
5
6,5
8
9,5
11
12,5
Años entre tratamiento e hipotiroidimo
Porcentaje acumulado de pacientes hipotiroideos sobre el total de pacientes tratados
100
80
60
40
20
0 0
FIG. 5.—Pacientes hipotiroideos en función de los años de seguimiento.
2
4
6
8
10
12
14
A os de seguimiento
Rev Esp Med Nucl. 2007;26(1):3-10
7
02 MEDICINA NUCLEAR 26(1)
5/1/07
10:37
Página 8
Abós D et al. Tratamiento de la enfermedad de Graves-Basedow con 131I. Valoración de un protocolo de “actividades fijas moduladas”
DISCUSIÓN
El 131I es en la actualidad el tratamiento de elección del hipertiroidismo que se suele aconsejar en la EGB cuando recurre tras la terapia con fármacos antitiroideos. En algunos países se está incrementando su uso y no sólo tras la recurrencia, sino como terapia de primera línea 3. Cuando se utiliza tras el fracaso de la terapéutica farmacológica, el objetivo del tratamiento con 131I es la destrucción del tejido tiroideo suficiente para curar el hipertiroidismo. Existen discrepancias sobre las actividades que deben administrarse para conseguir una función tiroidea normal tras el 131I y sobre qué métodos deben utilizarse para calcularlas 4-8. A pesar de más de 50 años de experiencia las pautas de tratamiento continúan debatiéndose 4. Se han utilizado numerosas fórmulas de tratamiento, como administrar dosis bajas de 80 MBq 5,6, dosis fijas pero variadas 5-9 y dosis calculadas tras la aplicación de fórmulas que analizan el tamaño del tiroides y la captación de radioyodo 5,7. A pesar de los beneficios potenciales de los sistemas de tratamiento que calculan las actividades a administrar en cuanto a la tasa de hipotiroidismo residual, otros estudios no los han constatado, e incluso han señalado que la simplicidad, una de las mayores ventajas de esta terapia, desaparece cuando se realizan cálculos que implican la multiplicidad de visitas de los pacientes al hospital. Hay además poca evidencia de que la prevención del hipotiroidismo a medio y largo plazo, siempre recordada por los que calculan actividades, se consiga. Se han realizado estudios utilizando dos actividades fijas de 131I de 185 y 370 MBq (5 y 10 mCi) respectivamente y se ha comprobado, como era previsible, que la tasa de curación era mucho más elevada cuando se utilizaban 370 MBq (84,6 %) que cuando se empleaban 185 MBq (66,6 %). La tasa de hipotiroidismo era asimismo más elevada al utilizar la actividad alta (60,8 frente a 41,3 %)10. También Nordyke 6, utilizando de 3, 4, 5, 6, 8 y 10 mCi en 605 pacientes con EGB, concluye que la actividad óptima para curar el hipertiroidismo es de 10 mCi (370 MBq). En nuestra serie la actividad más utilizada ha sido también la de 10 mCi (370 MBq), aunque decidimos “modularla” atendiendo al tamaño tiroideo del que parece depender en gran medida el resultado del tratamiento. Un estudio prospectivo y randomizado realizado por Peters et al11 puso de manifiesto que el resultado de la terapéutica con radioyodo es actividad dependiente, y 8
se relaciona de forma inversa con el volumen tiroideo. En nuestra serie el porcentaje de pacientes en los que se alcanzó el objetivo del tratamiento con la primera administración fue del 77,75 %, con la segunda se consiguió en un 16,69 % adicional, y un 1,06 % de pacientes necesitaron una tercera administración de 131I para alcanzar el eutiroidismo o el hipotiroidismo. Los pacientes a los que ha sido necesario administrar 131I por segunda o tercera vez por persistencia de hipertiroidismo tras la primera o segunda administración de 131 I, se reparten de forma muy similar en los tres grupos de pacientes en los que hemos dividido nuestra serie según la cantidad de 131I administrada, lo que interpretamos como una acertada “modulación” referida exclusivamente al tamaño de la glándula tiroidea. El hipotiroidismo precoz que se recuperó de forma espontánea no ha sido valorado en nuestra serie. Sawers señala que un hipotiroidismo transitorio puede aparecer entre los 2-5 meses de la administración del trazador y recuperarse espontáneamente 12, y Aizawa et al13 encuentran que más de la mitad de los pacientes que desarrollan hipotiroidismo en los 6 meses posteriores a la administración de 131I se recuperan de forma espontánea, y señalan que el tiempo medio estimado para la instauración de un hipotiroidismo permanente es más corto en pacientes que no han desarrollado un hipotiroidismo transitorio. La radiación también puede producir tiroiditis, aunque su incidencia es relativamente baja14. Cinco pacientes de nuestra serie (0,75 %) presentaron tiroiditis que requirió tratamiento, y hay que señalar que dos de ellos la presentaron tras la segunda administración de 131I. La tasa de hipotiroidismo permanente de nuestra serie es alta (69,2 %) al finalizar el período de seguimiento, si bien hay que prever que la tasa final se eleve cuando los seguimientos se prolonguen (fig. 3). Los seguimientos prolongados son necesarios para evaluar la tasa real de hipotiroidismo de cada serie y hay autores que han confirmado que la incidencia aumenta del 2-3 % cada año, incluso 25 años después de que el 131I se haya administrado 5,15. En la serie que analizamos el 91,43 % de los pacientes que tras el 131 I presentaron hipotiroidismo permanente eran hipotiroideos a los 6 años de la administración de 131I. La cualidad y duración del seguimiento explican en algunos casos las grandes diferencias que existen en los resultados del tratamiento, además de las diferentes actividades de 131I administradas, y quizás la ingesta de yodo en la dieta pueda influenciar de algún modo los resultados del tratamiento con 131I a largo
Rev Esp Med Nucl. 2007;26(1):3-10
02 MEDICINA NUCLEAR 26(1)
5/1/07
10:37
Página 9
Abós D et al. Tratamiento de la enfermedad de Graves-Basedow con 131I. Valoración de un protocolo de “actividades fijas moduladas”
plazo, del mismo modo que se han comprobado las diferencias que existen según el contenido de yodo en la dieta en el patrón de enfermedades tiroideas en una determinada región geográfica16. Al analizar las distintas series de pacientes hipertiroideos tratados con 131I hay que diferenciar también si éstos lo han sido por EGB, bocio multinodular tóxico (BMT) o nódulo autónomo tóxico (NAT). Las tasas de hipotiroidismo encontradas en pacientes tratados por BMT o NAT son siempre inferiores a las que se encuentran en pacientes tratados por EGB, a pesar de que en BMT y NAT se utilizan actividades de 131I más elevadas17-19. Todos los pacientes de nuestra serie excepto 8 (1,21 %), que fueron tratados por intolerancia a los antitiroideos, los tomaron hasta 7 días antes de la administración de 131I y su suministro posterior, cuando fue necesario, no se inició hasta 7 días después del mismo. La actitud fue idéntica en las tres cohortes: los antitiroideos bloquean la tioperoxidasa que media la yodación, reducen la reutilización de yodo intratiroidea mediada por deiodinasa y disminuyen el almacenamiento intratiroideo de yodo. La disminución del tamaño del pool de yodo intratiroideo incrementa el recambio de 131I, disminuyendo su vida media efectiva e incrementando la tasa de fracasos 20,21. No hubo ninguna complicación grave en los pacientes tratados con las diferentes actividades de 131I y se produjeron tiroiditis que requirieron tratamiento en 4 pacientes. Paradójicamente dos pacientes presentaron el cuadro clínico tras la segunda administración de 131I. Otro de los efectos secundarios que se atribuye al 131I, y que no hemos comprobado en nuestros pacientes, es la sialoadenitis, generalmente relacionada con actividades de 131I superiores a las que utilizamos en hipertiroidismo, pero que autores como Bohuslavizki et al 22 han señalado tras la administración de dosis bajas de 400 MBq. Dado el número de pacientes tratados y el diseño del estudio, no se han comprobado ni investigado efectos secundarios de tipo maligno en los pacientes estudiados. Existen amplios estudios retrospectivos sobre el posible incremento del riesgo relativo de padecer cáncer de tiroides y otros tumores tras el tratamiento con 131I en pacientes hipertiroideos. Hall et al 23 estudian una cohorte de 20.000 pacientes y no encuentran evidencia del incremento del riesgo y Ron et al 24 evalúan la mortalidad por cáncer en un estudio retrospectivo de una cohorte de 35.593 pacientes hipertiroideos en los que se usaron diferentes mo-
dalidades de tratamientos (antitiroideos, cirugía y I). El número total de muertes por cáncer se acercaba al esperado y no se relacionó el uso del 131I con el número total de muertes por cáncer, con excepción del cáncer tiroideo. El pequeño pero significativo incremento en el riesgo para el cáncer tiroideo era más pronunciado en pacientes con BMT que con EGB. En este mismo estudio se señala una tasa de mortalidad superior por tumores cerebrales en pacientes que han sido tratados con antitiroideos, aunque hasta la fecha nunca se había mencionado este tipo de asociación. Singer 25 publica los resultados sobre el seguimiento de los pacientes de Cooperative Thyrotoxicosis Therapy Follow-up Study Group y concluye que la terapia con 131I en pacientes hipertiroideos es un procedimiento seguro, a pesar del exceso de mortalidad que se señala por cáncer de tiroides y que puede estar influido por la prevalencia de la causa de la muerte. 131
AGRADECIMIENTOS
A todas las enfermeras del Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, que desde el año 1989 han colaborado en el seguimiento de los pacientes. BIBLIOGRAFÍA 1. Fernández Soto M, Escobar Jiménez F, González Jiménez A, Sánchez Franco F. Diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Graves. Resultados de una encuesta nacional en 1987. Endocrinología. 1988;35:166-74. 2. Escobar Jiménez F, Fernández Soto ML, Luna López V, Quesada Charneco M, Glinoer D. Trends in diagnostic and therapeutic criteria in Graves’ disease in the last 10 years. Postgrad Med J. 2000;76:340-4. 3. Franklyn JA. The management of hyperthyroidism. N Engl J Med. 1994;16:1731-8. 4. Shapiro B. Optimization of radioiodine therapy of thyrotoxicosis: what we have learned after 50 years? J Nucl Med. 1993;34: 1638-41. 5. Franklyn JA, Daykin J, Drolc Z, Farmer M, Sheppard MC. Long-term follow-up of treatment of thyrotoxicosis by three different methods. Clin Endocrinol (Oxf). 1991;34:71-6. 6. Nordyke RA, Gilbert Jr FI. Optimal iodine-131 dose for eliminating hyperthyroidism in Graves’disease. J Nucl Med. 1991;32: 411-6. 7. Jarlow AE, Hegedus L, Kristensen LO, Nygaard B, Hansen BM. Is calculation of the dose in radioiodine therapy of hyperthyroidism worthwhile? Clin Endocrinol (Oxf). 1995;43:325-9. 8. Reinhardt MJ, Brink I, Joe AY, Von Mallek D, Ezziddin S, Palmedo H, et al. Radioiodine theraphy in Graves’ disease based on tissue-absorbed dose calculations: effect of pretreatment thy-
Rev Esp Med Nucl. 2007;26(1):3-10
9
02 MEDICINA NUCLEAR 26(1)
5/1/07
10:37
Página 10
Abós D et al. Tratamiento de la enfermedad de Graves-Basedow con 131I. Valoración de un protocolo de “actividades fijas moduladas”
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
10
roid volume on clinical outcome. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002;29:1118-24. Ruiz Manzano P, Rivas Ballarin MA, Abós Olivares D, Canellas Anoz M, Millán Cebrián E, Font Gómez JA, et al. Nota Técnica: Comentarios sobre la estimación de dosis en terapia con I-131. Revista de Física Médica. 2003;4:47-50. Allahabadia A, Daykin J, Sheppard MC, Gough CS, Franklyn JA. Radioiodine treatment of hyperthyroidism- prognostic factors for outcome. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3611-7. Peters H, Fischer C, Bogner U, Reiners C, Schleusener H. Radioiodine therapy of Graves’ hyperthyroidism: standard vs calculated I-131 activity. Results from a prospective, randomized multicenter study. Eur J Clin Invest. 1995;25:186-93. Sawers JS, Toft AD, Irvine WJ, Brown NS, Seth J. Transient hypothyroidism after iodine-131 treatment of thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab. 1980;50:226-9. Aizawa Y, Yoshida K, Kaise N, Fukazawa H, Kiso Y, Sayama N, et al. The development of transient hypothyroidism after iodine –131 treatment in hyperthyroid patients with Graves’disease: prevalence, mechanism and prognosis. Clin Endocrinol Oxf. 1997;46:1-4. Huysmans D, Hermus A, Edelbroek M, Barentsz J, Corstens F, Kloppenborg P. Radioiodine for nontoxic multinodular goiter. Thyroid. 1997;7:235-9. Hennemann G, Krenning EP, Sankaranarayanan K. Place of radioactive iodine in the treatment for thyrotoxicosis. Lancet. 1986;1:1369-72. Laurberg P. Editorial: Iodine intake-What are we aiming at? J Clin Endocrinol Metab. 1994;79:17-9.
17. Huysmans D, Hermus A, Corsten F, Kloppenborg P. Long term results of two schedules of radioiodine treatment for toxic multinodular goiter. Eur J Nucl Med. 1993;20:1056-62. 18. Abós MD, Banzo J, Razola P, García F, Prats E. Tratamiento con 131 I del nódulo autónomo tóxico. Valoración de un protocolo de dosis fijas. Rev Esp Med Nucl. 1999;18:431-35. 19. Abós MD, Banzo J, Razola P, García F, Prats E. Tratamiento con 131 I del bocio multinodular tóxico. Valoración de un protocolo de dosis fijas. Rev Esp Med Nucl. 2000;19:182-6. 20. Berg GEB, Annika MMK, Holmberg ECV, Fink M. Iodine-131 treatment of hyperthyroidism:significance of effective half-life measurements. J Nucl Med. 1996;37:228-32. 21. Tuttle RM, Patience T, Budd S. Treatment with propylthiouracil before radioactive iodine therapy is associated with a higher treatment failure rate than therapy with radioactive iodine alone in Graves’ disease. Thyroid. 1995;5:243-7. 22. Bohuslavizki KH, Brenner W, Lassmann S, Tinnemeyer S, Tonshoff G, Sippel C, et al. Quantitative salivary gland scintigraphy in the diagnosis of parenchymal damage after treatment with radioiodine. Nucl Med Commun. 1996;17:681-6. 23. Hall P, Berg G, Bjelkengren G, Boice JD Jr, Ericsson UB, Hallquist A, et al. Cancer mortality after iodine-131 therapy for hyperthyroidism. Int J Cancer. 1992;50;886-90. 24. Ron E, Doody MM, Becker DV, Brill BB, Curtis RE, Goldman MB, et al. Cancer mortality following treatment for adult hyperthyroidism. JAMA. 1998;280:347-55. 25. Singer RB. Long – term comparative cancer mortality after use of radio-iodine in the treatment of hyperthyroidism, a fully reported multicenter study. J Insur Med. 2001;33:138-42.
Rev Esp Med Nucl. 2007;26(1):3-10
5/1/07
10:37
Página 3
originales
Tratamiento de la enfermedad de Graves-Basedow con 131I. Valoración de un protocolo de “actividades fijas moduladas” D. ABÓSa, P. RUIZb, E. PRATSa, P. RAZOLAa, F. GARCÍAa, L. TARDÍNa Y J. BANZOa a
Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. España. Servicio de Física Médica. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. España.
b
Resumen.—Objetivo. Evaluar la tasa de hipotiroidismo, la persistencia de hipertiroidismo y las complicaciones después de la administración de 131I en tres cohortes definidas según la actividad de 131I administrada. Métodos. Se han tratado consecutivamente con131I 659 pacientes diagnosticados de enfermedad de Graves-Basedow (EGB). La actividad a administrar se determinó sobre la base de un protocolo que denominamos “actividad fija modulada”. Cuarenta y cinco pacientes (grupo 1) a los que previamente se les había realizado cirugía recibieron actividades de 131I comprendidas entre 111-185 MBq (3-5 mCi), 247 pacientes (grupo 2) con glándulas tiroideas de tamaño normal o casi normal actividades de 222-333 MBq (6-9 mCi) y 367 pacientes con bocio difuso (grupo 3) actividades de 370-555 MBq (10-15 mCi). Resultados. El 69,2 % de los pacientes presentaron hipotiroidismo al final del período de seguimiento. Por grupos los porcentajes fueron de 69, 68,8 y 69,6 % respectivamente. El tiempo medio en el que los pacientes presentaron hipotiroidismo fue de 2,7 años, con un máximo de 12,3 años y un mínimo de dos meses. No observamos complicaciones precoces graves tras la administración de 131I. Conclusión. La elección de una actividad fija modulada de 131 I para el tratamiento de la EGB es un método simple y permite su realización en un solo día.
of 131I in 3 cohorts defined according to the activity of 131I administered. Methods. We consecutively treated 659 patients diagnosed with Graves-Basedow disease (GBD) with 131I. The activity was determined on the basis of a protocol that we called “modulated fixed activity”. A total of 45 patients (Group 1) who had previously undergone surgery were given small 131I activities of between 111-185 MBq (3-5 mCi), 247 patients (Group 2) with normal or almost normal-sized thyroids were given activities of between 222-333 MBq (6-9 mCi) and the 367 patients with diffuse goiters (Group 3) activities of between 370-555 MBq (10-15 mCi). Results. A total of 69.2 % of the patients presented hypothyroidism at the end of the follow-up period. By groups, the percentages of hypothyroidism at the end of the follow-up period were 69 %, 68.8 % and 69.6 % respectively. The average time for the patients to present hypothyroidism was 2.7 years with a maximum de 12.3 years and a minimum of 2 months. No severe precocious complications after the administration of 131I were noted. Conclusion. The choice of the modulated fixed doses of 131I for treatment of the GBD is a simple method and permit treatment in only one day. KEY WORDS: Graves’ disease, hyperthyroidism, 131Iodine therapy, fixed activity, calculated activity.
PALABRAS CLAVE: enfermedad de Graves, hipertiroidismo, tratamiento con 131I, actividad fija, actividad modulada.
INTRODUCCIÓN TREATMENT OF GRAVES-BASEDOW’S DISEASE WITH 131I. ASSESSMENT OF A “MODULATED FIXED ACTIVITY” PROTOCOL Summary.—Purpose. The purpose of this study was to retrospectively evaluate the hypothyroidism rate, persistence of hyperthyroidism and the complications after the administration
Recibido: 25-07-06. Aceptado: 10-10-06. Correspondencia: D. ABÓS OLIVARES Servicio de Medicina Nuclear Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa Avda. San Juan Bosco, 15 50009 Zaragoza. España Correo electrónico: [email protected]
La enfermedad de Graves, también conocida como enfermedad de Basedow (EGB), se caracteriza clínicamente por la presencia de hipertiroidismo con bocio difuso, oftalmopatía y dermopatía. Es frecuente que las manifestaciones clínicas no aparezcan de forma simultánea y pueden no aparecer todas ellas o presentar una evolución diferente. Existe un acuerdo casi unánime en España sobre el tratamiento del brote inicial de esta enfermedad, y es que deben usarse fármacos antitiroideos 1,2. Cuando se produce un segundo brote de la enfermedad, o bien cuando el primero persiste sin corregirse el hipertiroidismo, la opción terapéutica más común es el empleo de 131I, salvo que existan grandes bocios y problemas compresivos, si-
Rev Esp Med Nucl. 2007;26(1):3-10
3
02 MEDICINA NUCLEAR 26(1)
5/1/07
10:37
Página 4
Abós D et al. Tratamiento de la enfermedad de Graves-Basedow con 131I. Valoración de un protocolo de “actividades fijas moduladas”
tuaciones poco frecuentes en la EGB y en las que se suele realizar cirugía. Existen múltiples discrepancias sobre cuál debe ser la actividad de 131I a administrar y los métodos que deben emplearse para calcularla, así como sobre cuál debe ser el objetivo de la terapéutica: eutiroidismo o control del hipertiroidismo sin que importe el estado funcional que se consiga. Esto hace que existan múltiples diferencias cuando se analizan los resultados de las diferentes series tras el tratamiento con 131I de la EGB. La ingesta de yodo en la región geográfica de procedencia de los pacientes y la cualidad y duración del seguimiento pueden motivar grandes diferencias en los resultados del tratamiento, a pesar del uso de actividades de 131I relativamente homogéneas por parte de los diferentes grupos.
OBJETIVO DEL ESTUDIO
El objetivo del estudio se centra en evaluar la tasa de hipotiroidismo, su persistencia y las complicaciones surgidas tras la administración de 131I en tres cohortes definidas por la actividad de 131I administrada y analizar las posibles diferencias entre las mismas.
MATERIAL Y MÉTODOS
Desde enero de 1989 hasta enero de 2002 hemos tratado con 131I un total de 659 pacientes atendidos de forma consecutiva con diagnóstico de EGB. De ellos, 128 (19,4 %) eran varones y 531 (80,6 %) mujeres. Los pacientes residían en la misma zona geográfica en el momento en el que se decidió realizar el tratamiento con 131I y al menos desde un año antes de su administración. Cuatrocientos cuarenta y ocho pacientes (67,98 %) habían nacido en la región geográfica en la que residían, y el resto procedía de otros lugares de España. Nueve pacientes (1,36 %) eran originarios de Inglaterra, Pakistán, Guinea Ecuatorial, Alemania, Argentina, Argelia, Colombia, Marruecos y Senegal. Las cohortes fueron definidas por la actividad de 131 I que se decidió administrar y que se fijó a partir de un protocolo que denominamos de “actividades fijas moduladas”, siendo exclusivamente el tamaño de la glándula tiroidea determinado por palpación y/o gammagrafía realizada con 99mTc el condicionante de la modulación de la actividad. 4
La elección de la actividad fija modulada ha estado motivada por diferentes circunstancias: 1. Los pacientes han sido remitidos para tratamiento con 131I después de que la terapia con antitiroideos, o incluso la quirúrgica, haya fracasado y muchos acuden después de varios brotes y largo tiempo de evolución. 2. El objetivo del tratamiento, en general consensuado con los pacientes, es el control definitivo del hipertiroidismo, independientemente del estado funcional que se consiga con posterioridad. 3. Los resultados de las distintas series que utilizan “cálculo de actividades” son significativamente discrepantes en cuanto a la tasa de hipotiroidismo señalada, por lo que nuestro grupo siempre ha insistido sobre la posible existencia de otros factores (dietéticos, geográficos, individuales, etc.) que pudieran condicionar el estado funcional final, además de la actividad de 131I administrada. Los pacientes fueron remitidos para tratamiento definitivo con 131I, que en general fue la opción recomendada por los endocrinólogos y la aceptada por los pacientes a partir del segundo brote, o tras brote prolongado en la EGB. Cuarenta y cinco pacientes fueron remitidos por recidiva de la EGB tras cirugía subtotal. Ante situaciones de intolerancia a las tionamidas también se recomendó 131I, en este caso en el primer brote. El tiempo medio transcurrido desde el diagnóstico de la EGB hasta que se solicitó el tratamiento con 131I fue de 4,03 años. El período máximo transcurrido desde el diagnóstico fue de 20 años y el mínimo de un mes y medio. Todos los casos tratados durante el primer brote (8 pacientes) lo fueron por alergia o intolerancia a las tionamidas. La edad media de los pacientes cuando fueron tratados fue de 46,73 años con un rango de 13-80 años (fig. 1). Se tardó una media de 1,3 años en administrar a los pacientes una segunda dosis de 131I por persistencia de hipertiroidismo y 1,42 años en administrar una tercera (tabla 1). El tiempo en administrar la tercera dosis se contabilizó a partir del suministro de la segunda. La persistencia de hipertiroidismo se valoró tanto clínica como bioquímicamente mediante la determinación de hormona tiroestimulante (TSH). Los datos de normalidad para TSH en nuestro laboratorio de referencia son de 0,35-5,6 U/ml. Se valoraron como hipertiroideos los pacientes que presentaban valores menores al límite inferior de la normalidad de forma
Rev Esp Med Nucl. 2007;26(1):3-10
02 MEDICINA NUCLEAR 26(1)
5/1/07
10:37
Página 5
Abós D et al. Tratamiento de la enfermedad de Graves-Basedow con 131I. Valoración de un protocolo de “actividades fijas moduladas”
ra 2 se observa la frecuencia y las actividades administradas, y como es lógico pensar dado que el tamaño del bocio es casi siempre pequeño en la EGB, entre los 259 y 370 MBq (7-10 mCi) de 131I se concentran el 89,52 % de estas actividades.
80 70 60 Frecuencia
persistente. Todos los pacientes, excepto aquellos con “intolerancia” a las tionamidas, tomaban fármacos antitiroideos cuando se decidió realizar el tratamiento con 131I. El tratamiento farmacológico fue suspendido siempre 7 días antes y al menos hasta 7 después de la administración de la dosis de 131I, y fue instaurado de nuevo en el caso de que el paciente se encontrase clínica y analíticamente hipertiroideo a partir de los 7 días. La oftalmopatía no ha sido un obstáculo para la indicación del tratamiento con 131I, aunque los pacientes con enfermedad ocular evidente recibieron prednisona oral tras la administración de yodo. A 45 pacientes (grupo 1) con antecedentes de cirugía previa se les administró actividades pequeñas de 131I de 111-185 MBq (3-5 mCi) en dependencia del tamaño del resto tiroideo. A 247 pacientes (grupo 2) con tiroides de tamaño casi normal se les administró actividades entre 222-333 MBq (6 y 9 mCi) y a los 367 pacientes con bocio difuso (grupo 3) actividades entre 370 y 555 MBq (10 y 15 mCi). La decisión de la actividad a administrar fue realizada siempre por los mismos facultativos según los criterios de tamaño antes mencionados. En la figu-
50 40 30 20 10 0 10
20
30
40
50 Edad
60
70
80
FIG. 1.—Edades de los pacientes tratados.
Tabla 1 AÑOS TRANSCURRIDOS ENTRE EL DIAGNÓSTICO Y EL TRATAMIENTO CON 131I Media (años)
Desviación estándar (años)
Rango (años)
Años desde el diagnóstico hasta el tratamiento
4,03
3,67
0,08-20,47
Años desde el primer tratamiento hasta el segundo
1,3
1,04
0,36-6,56
Años desde el segundo tratamiento hasta el tercero
1,42
0,5
0,83-2,07
400 350
Frecuencia
300 250 200 150 100 50 0 111 (3)
Fig. 2.—Actividades iniciales de 131I administradas y frecuencia.
148 (4)
185 (5)
222 (6)
259 (7)
298 (8)
333 (9)
370 (10)
407 (11)
444 (12)
481 (13)
518 (14)
555 (15)
Actividad inicial MBq (mCi)
Rev Esp Med Nucl. 2007;26(1):3-10
5
02 MEDICINA NUCLEAR 26(1)
5/1/07
10:37
Página 6
Abós D et al. Tratamiento de la enfermedad de Graves-Basedow con 131I. Valoración de un protocolo de “actividades fijas moduladas”
Tabla 2 EDADES MEDIAS Y SEXO DE LOS PACIENTES TRATADOS EN LOS DIFERENTES GRUPOS Media (años)
Desviación estándar (años)
Porcentaje de varones (%)
Porcentaje de mujeres (%)
Grupo 1
50,1
18,2
11,1
88,9
Grupo 2
46,1
16,7
10,5
89,5
Grupo 3
48,8
15,4
26,4
73,6
100
Porcentaje (%)
80
60
40
20
0 Hipotiroidismo controlado
Función tiroidea normal
Hipertiroidismo subclínico
FIG. 3.—Estado funcional de los pacientes al finalizar el período de seguimiento.
Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado previo a la administración del 131I en un documento que incluye como contraindicación absoluta el embarazo, y en el que se describen los efectos secundarios probables y las medidas de protección radiológica que deben adoptar. Para el control del tratamiento se ha utilizado el valor de TSH y se ha definido como eutiroideos a aquellos pacientes con valores de TSH normales (0,34-5,6 U/ml), como hipotiroideos a los que su TSH se elevó por encima de 5,6 U/ml y como hipertiroideos a los que presentaron en el seguimiento valores de TSH inferiores a 0,34 U/ml.
RESULTADOS
Hemos evaluado la tasa y la persistencia de hipotiroidismo y las complicaciones surgidas tras la administración de 131I en las tres cohortes (grupos 1, 2 y 3). No existían diferencias significativas en cuanto a la edad en los tres grupos (p > 0,05; medias de 50,1, 6
46,1 y 48,8, respectivamente), existiendo un porcentaje de mujeres similar en los grupos 1 y 2 (88,9 y 89,5) respectivamente, pero significativamente inferior en el grupo 3 (p < 0,05); el porcentaje de mujeres en este grupo fue de 73,6 % (tabla 2). Para comprobar la idoneidad de la asignación de actividades según el objetivo del tratamiento hemos valorado la necesidad de repetir su administración en los diferentes grupos. Las nuevas administraciones de 131 I se realizaron como mínimo 6 meses después de la primera, y el mismo intervalo de tiempo existió al menos entre la segunda y la tercera. Hubo necesidad de administrar una segunda actividad de 131I por persistencia clínica y bioquímica de hipertiroidismo a 8 pacientes del grupo 1, lo que representa un 17,7 %. No se administró 131I por tercera vez en este grupo. En el grupo 2 se administró 131I a 46 pacientes una segunda vez (18,6 %) y a 4 pacientes se les administró una tercera (1,6 %). En el grupo 3, 56 pacientes recibieron una segunda actividad de 131I (15,3 %) y tres pacientes (0,8 %) tuvieron necesidad de una tercera. No existen diferencias significativas entre los porcentajes de segundas y terceras administraciones en los tres grupos (p > 0,05), por lo que debemos concluir que la dosis fija modulada ha sido homogéneamente seleccionada. Globalmente en nuestra serie un total de 110 pacientes (16,69 %) necesitaron la administración de segundas dosis para alcanzar el objetivo del tratamiento, y únicamente a 7 pacientes (1,06 %) se les administró una tercera con ese propósito. El 69,2 % de los pacientes presentaban hipotiroidismo controlado con T4 al finalizar el período de seguimiento. El 26,3 % de los pacientes tenía una función tiroidea normal y un 4,5 % valores de TSH inferiores a la normalidad con valores de T3 y T4 normales y sin signos clínicos de disfunción tiroidea (fig. 3). Por diferentes razones en estos pacientes no se había indicado una nueva dosis de yodo cuando finalizó el período de seguimiento. Por grupos, los porcentajes de hipotiroidismo al finalizar el período de
Rev Esp Med Nucl. 2007;26(1):3-10
02 MEDICINA NUCLEAR 26(1)
5/1/07
10:37
Página 7
Abós D et al. Tratamiento de la enfermedad de Graves-Basedow con 131I. Valoración de un protocolo de “actividades fijas moduladas”
tó hipotiroidismo más de 6 años después de la administración de 131I. No se han producido complicaciones precoces graves tras la administración de 131I. Algunos pacientes han señalado ligero dolor cervical en los días posteriores a la administración del 131I que ha cedido espontáneamente y que no ha necesitado tratamiento. Cuatro pacientes presentaron como complicación menor tiroiditis, que requirió tratamiento (tres en el grupo 3 y uno en el grupo 2). Dos de estas complicaciones se presentaron tras la segunda administración de 131I. Tres pacientes han referido embarazos tras el 131 I, al año, a los dos años y a los 5 años de su administración. Los tres embarazos fueron normales y los tres niños nacieron a término y sanos.
seguimiento fueron del 69, 68,8 y 69,6 % respectivamente, si bien hay que mencionar que en el grupo 3 el período de seguimiento promedio fue inferior (2,3 años frente a 3,4 en los otros dos grupos). Se valoró el tiempo que tardaron los pacientes en presentar hipotiroidismo permanente tras la administración de 131I. No se valoraron los cuadros de hipotiroidismo precoz que se produjeron y que remitieron espontáneamente. El tiempo medio en el que los pacientes presentaron hipotiroidismo definitivo fue de 2,7 años con un máximo de 12,3 años y un mínimo de dos meses (figs. 4 y 5). El 91,43 % de los pacientes que tras el 131I presentaron hipotiroidismo permanente eran hipotiroideos a los 6 años de control. Únicamente un 8,57 % de los pacientes presen-
Porcentaje de pacientes hipotiroideos
25
20
15
10
5
0 0,5
3,5
2
FIG. 4.—Años transcurridos entre la administración de 131I e hipotiroidismo.
5
6,5
8
9,5
11
12,5
Años entre tratamiento e hipotiroidimo
Porcentaje acumulado de pacientes hipotiroideos sobre el total de pacientes tratados
100
80
60
40
20
0 0
FIG. 5.—Pacientes hipotiroideos en función de los años de seguimiento.
2
4
6
8
10
12
14
A os de seguimiento
Rev Esp Med Nucl. 2007;26(1):3-10
7
02 MEDICINA NUCLEAR 26(1)
5/1/07
10:37
Página 8
Abós D et al. Tratamiento de la enfermedad de Graves-Basedow con 131I. Valoración de un protocolo de “actividades fijas moduladas”
DISCUSIÓN
El 131I es en la actualidad el tratamiento de elección del hipertiroidismo que se suele aconsejar en la EGB cuando recurre tras la terapia con fármacos antitiroideos. En algunos países se está incrementando su uso y no sólo tras la recurrencia, sino como terapia de primera línea 3. Cuando se utiliza tras el fracaso de la terapéutica farmacológica, el objetivo del tratamiento con 131I es la destrucción del tejido tiroideo suficiente para curar el hipertiroidismo. Existen discrepancias sobre las actividades que deben administrarse para conseguir una función tiroidea normal tras el 131I y sobre qué métodos deben utilizarse para calcularlas 4-8. A pesar de más de 50 años de experiencia las pautas de tratamiento continúan debatiéndose 4. Se han utilizado numerosas fórmulas de tratamiento, como administrar dosis bajas de 80 MBq 5,6, dosis fijas pero variadas 5-9 y dosis calculadas tras la aplicación de fórmulas que analizan el tamaño del tiroides y la captación de radioyodo 5,7. A pesar de los beneficios potenciales de los sistemas de tratamiento que calculan las actividades a administrar en cuanto a la tasa de hipotiroidismo residual, otros estudios no los han constatado, e incluso han señalado que la simplicidad, una de las mayores ventajas de esta terapia, desaparece cuando se realizan cálculos que implican la multiplicidad de visitas de los pacientes al hospital. Hay además poca evidencia de que la prevención del hipotiroidismo a medio y largo plazo, siempre recordada por los que calculan actividades, se consiga. Se han realizado estudios utilizando dos actividades fijas de 131I de 185 y 370 MBq (5 y 10 mCi) respectivamente y se ha comprobado, como era previsible, que la tasa de curación era mucho más elevada cuando se utilizaban 370 MBq (84,6 %) que cuando se empleaban 185 MBq (66,6 %). La tasa de hipotiroidismo era asimismo más elevada al utilizar la actividad alta (60,8 frente a 41,3 %)10. También Nordyke 6, utilizando de 3, 4, 5, 6, 8 y 10 mCi en 605 pacientes con EGB, concluye que la actividad óptima para curar el hipertiroidismo es de 10 mCi (370 MBq). En nuestra serie la actividad más utilizada ha sido también la de 10 mCi (370 MBq), aunque decidimos “modularla” atendiendo al tamaño tiroideo del que parece depender en gran medida el resultado del tratamiento. Un estudio prospectivo y randomizado realizado por Peters et al11 puso de manifiesto que el resultado de la terapéutica con radioyodo es actividad dependiente, y 8
se relaciona de forma inversa con el volumen tiroideo. En nuestra serie el porcentaje de pacientes en los que se alcanzó el objetivo del tratamiento con la primera administración fue del 77,75 %, con la segunda se consiguió en un 16,69 % adicional, y un 1,06 % de pacientes necesitaron una tercera administración de 131I para alcanzar el eutiroidismo o el hipotiroidismo. Los pacientes a los que ha sido necesario administrar 131I por segunda o tercera vez por persistencia de hipertiroidismo tras la primera o segunda administración de 131 I, se reparten de forma muy similar en los tres grupos de pacientes en los que hemos dividido nuestra serie según la cantidad de 131I administrada, lo que interpretamos como una acertada “modulación” referida exclusivamente al tamaño de la glándula tiroidea. El hipotiroidismo precoz que se recuperó de forma espontánea no ha sido valorado en nuestra serie. Sawers señala que un hipotiroidismo transitorio puede aparecer entre los 2-5 meses de la administración del trazador y recuperarse espontáneamente 12, y Aizawa et al13 encuentran que más de la mitad de los pacientes que desarrollan hipotiroidismo en los 6 meses posteriores a la administración de 131I se recuperan de forma espontánea, y señalan que el tiempo medio estimado para la instauración de un hipotiroidismo permanente es más corto en pacientes que no han desarrollado un hipotiroidismo transitorio. La radiación también puede producir tiroiditis, aunque su incidencia es relativamente baja14. Cinco pacientes de nuestra serie (0,75 %) presentaron tiroiditis que requirió tratamiento, y hay que señalar que dos de ellos la presentaron tras la segunda administración de 131I. La tasa de hipotiroidismo permanente de nuestra serie es alta (69,2 %) al finalizar el período de seguimiento, si bien hay que prever que la tasa final se eleve cuando los seguimientos se prolonguen (fig. 3). Los seguimientos prolongados son necesarios para evaluar la tasa real de hipotiroidismo de cada serie y hay autores que han confirmado que la incidencia aumenta del 2-3 % cada año, incluso 25 años después de que el 131I se haya administrado 5,15. En la serie que analizamos el 91,43 % de los pacientes que tras el 131 I presentaron hipotiroidismo permanente eran hipotiroideos a los 6 años de la administración de 131I. La cualidad y duración del seguimiento explican en algunos casos las grandes diferencias que existen en los resultados del tratamiento, además de las diferentes actividades de 131I administradas, y quizás la ingesta de yodo en la dieta pueda influenciar de algún modo los resultados del tratamiento con 131I a largo
Rev Esp Med Nucl. 2007;26(1):3-10
02 MEDICINA NUCLEAR 26(1)
5/1/07
10:37
Página 9
Abós D et al. Tratamiento de la enfermedad de Graves-Basedow con 131I. Valoración de un protocolo de “actividades fijas moduladas”
plazo, del mismo modo que se han comprobado las diferencias que existen según el contenido de yodo en la dieta en el patrón de enfermedades tiroideas en una determinada región geográfica16. Al analizar las distintas series de pacientes hipertiroideos tratados con 131I hay que diferenciar también si éstos lo han sido por EGB, bocio multinodular tóxico (BMT) o nódulo autónomo tóxico (NAT). Las tasas de hipotiroidismo encontradas en pacientes tratados por BMT o NAT son siempre inferiores a las que se encuentran en pacientes tratados por EGB, a pesar de que en BMT y NAT se utilizan actividades de 131I más elevadas17-19. Todos los pacientes de nuestra serie excepto 8 (1,21 %), que fueron tratados por intolerancia a los antitiroideos, los tomaron hasta 7 días antes de la administración de 131I y su suministro posterior, cuando fue necesario, no se inició hasta 7 días después del mismo. La actitud fue idéntica en las tres cohortes: los antitiroideos bloquean la tioperoxidasa que media la yodación, reducen la reutilización de yodo intratiroidea mediada por deiodinasa y disminuyen el almacenamiento intratiroideo de yodo. La disminución del tamaño del pool de yodo intratiroideo incrementa el recambio de 131I, disminuyendo su vida media efectiva e incrementando la tasa de fracasos 20,21. No hubo ninguna complicación grave en los pacientes tratados con las diferentes actividades de 131I y se produjeron tiroiditis que requirieron tratamiento en 4 pacientes. Paradójicamente dos pacientes presentaron el cuadro clínico tras la segunda administración de 131I. Otro de los efectos secundarios que se atribuye al 131I, y que no hemos comprobado en nuestros pacientes, es la sialoadenitis, generalmente relacionada con actividades de 131I superiores a las que utilizamos en hipertiroidismo, pero que autores como Bohuslavizki et al 22 han señalado tras la administración de dosis bajas de 400 MBq. Dado el número de pacientes tratados y el diseño del estudio, no se han comprobado ni investigado efectos secundarios de tipo maligno en los pacientes estudiados. Existen amplios estudios retrospectivos sobre el posible incremento del riesgo relativo de padecer cáncer de tiroides y otros tumores tras el tratamiento con 131I en pacientes hipertiroideos. Hall et al 23 estudian una cohorte de 20.000 pacientes y no encuentran evidencia del incremento del riesgo y Ron et al 24 evalúan la mortalidad por cáncer en un estudio retrospectivo de una cohorte de 35.593 pacientes hipertiroideos en los que se usaron diferentes mo-
dalidades de tratamientos (antitiroideos, cirugía y I). El número total de muertes por cáncer se acercaba al esperado y no se relacionó el uso del 131I con el número total de muertes por cáncer, con excepción del cáncer tiroideo. El pequeño pero significativo incremento en el riesgo para el cáncer tiroideo era más pronunciado en pacientes con BMT que con EGB. En este mismo estudio se señala una tasa de mortalidad superior por tumores cerebrales en pacientes que han sido tratados con antitiroideos, aunque hasta la fecha nunca se había mencionado este tipo de asociación. Singer 25 publica los resultados sobre el seguimiento de los pacientes de Cooperative Thyrotoxicosis Therapy Follow-up Study Group y concluye que la terapia con 131I en pacientes hipertiroideos es un procedimiento seguro, a pesar del exceso de mortalidad que se señala por cáncer de tiroides y que puede estar influido por la prevalencia de la causa de la muerte. 131
AGRADECIMIENTOS
A todas las enfermeras del Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, que desde el año 1989 han colaborado en el seguimiento de los pacientes. BIBLIOGRAFÍA 1. Fernández Soto M, Escobar Jiménez F, González Jiménez A, Sánchez Franco F. Diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Graves. Resultados de una encuesta nacional en 1987. Endocrinología. 1988;35:166-74. 2. Escobar Jiménez F, Fernández Soto ML, Luna López V, Quesada Charneco M, Glinoer D. Trends in diagnostic and therapeutic criteria in Graves’ disease in the last 10 years. Postgrad Med J. 2000;76:340-4. 3. Franklyn JA. The management of hyperthyroidism. N Engl J Med. 1994;16:1731-8. 4. Shapiro B. Optimization of radioiodine therapy of thyrotoxicosis: what we have learned after 50 years? J Nucl Med. 1993;34: 1638-41. 5. Franklyn JA, Daykin J, Drolc Z, Farmer M, Sheppard MC. Long-term follow-up of treatment of thyrotoxicosis by three different methods. Clin Endocrinol (Oxf). 1991;34:71-6. 6. Nordyke RA, Gilbert Jr FI. Optimal iodine-131 dose for eliminating hyperthyroidism in Graves’disease. J Nucl Med. 1991;32: 411-6. 7. Jarlow AE, Hegedus L, Kristensen LO, Nygaard B, Hansen BM. Is calculation of the dose in radioiodine therapy of hyperthyroidism worthwhile? Clin Endocrinol (Oxf). 1995;43:325-9. 8. Reinhardt MJ, Brink I, Joe AY, Von Mallek D, Ezziddin S, Palmedo H, et al. Radioiodine theraphy in Graves’ disease based on tissue-absorbed dose calculations: effect of pretreatment thy-
Rev Esp Med Nucl. 2007;26(1):3-10
9
02 MEDICINA NUCLEAR 26(1)
5/1/07
10:37
Página 10
Abós D et al. Tratamiento de la enfermedad de Graves-Basedow con 131I. Valoración de un protocolo de “actividades fijas moduladas”
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
10
roid volume on clinical outcome. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002;29:1118-24. Ruiz Manzano P, Rivas Ballarin MA, Abós Olivares D, Canellas Anoz M, Millán Cebrián E, Font Gómez JA, et al. Nota Técnica: Comentarios sobre la estimación de dosis en terapia con I-131. Revista de Física Médica. 2003;4:47-50. Allahabadia A, Daykin J, Sheppard MC, Gough CS, Franklyn JA. Radioiodine treatment of hyperthyroidism- prognostic factors for outcome. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3611-7. Peters H, Fischer C, Bogner U, Reiners C, Schleusener H. Radioiodine therapy of Graves’ hyperthyroidism: standard vs calculated I-131 activity. Results from a prospective, randomized multicenter study. Eur J Clin Invest. 1995;25:186-93. Sawers JS, Toft AD, Irvine WJ, Brown NS, Seth J. Transient hypothyroidism after iodine-131 treatment of thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab. 1980;50:226-9. Aizawa Y, Yoshida K, Kaise N, Fukazawa H, Kiso Y, Sayama N, et al. The development of transient hypothyroidism after iodine –131 treatment in hyperthyroid patients with Graves’disease: prevalence, mechanism and prognosis. Clin Endocrinol Oxf. 1997;46:1-4. Huysmans D, Hermus A, Edelbroek M, Barentsz J, Corstens F, Kloppenborg P. Radioiodine for nontoxic multinodular goiter. Thyroid. 1997;7:235-9. Hennemann G, Krenning EP, Sankaranarayanan K. Place of radioactive iodine in the treatment for thyrotoxicosis. Lancet. 1986;1:1369-72. Laurberg P. Editorial: Iodine intake-What are we aiming at? J Clin Endocrinol Metab. 1994;79:17-9.
17. Huysmans D, Hermus A, Corsten F, Kloppenborg P. Long term results of two schedules of radioiodine treatment for toxic multinodular goiter. Eur J Nucl Med. 1993;20:1056-62. 18. Abós MD, Banzo J, Razola P, García F, Prats E. Tratamiento con 131 I del nódulo autónomo tóxico. Valoración de un protocolo de dosis fijas. Rev Esp Med Nucl. 1999;18:431-35. 19. Abós MD, Banzo J, Razola P, García F, Prats E. Tratamiento con 131 I del bocio multinodular tóxico. Valoración de un protocolo de dosis fijas. Rev Esp Med Nucl. 2000;19:182-6. 20. Berg GEB, Annika MMK, Holmberg ECV, Fink M. Iodine-131 treatment of hyperthyroidism:significance of effective half-life measurements. J Nucl Med. 1996;37:228-32. 21. Tuttle RM, Patience T, Budd S. Treatment with propylthiouracil before radioactive iodine therapy is associated with a higher treatment failure rate than therapy with radioactive iodine alone in Graves’ disease. Thyroid. 1995;5:243-7. 22. Bohuslavizki KH, Brenner W, Lassmann S, Tinnemeyer S, Tonshoff G, Sippel C, et al. Quantitative salivary gland scintigraphy in the diagnosis of parenchymal damage after treatment with radioiodine. Nucl Med Commun. 1996;17:681-6. 23. Hall P, Berg G, Bjelkengren G, Boice JD Jr, Ericsson UB, Hallquist A, et al. Cancer mortality after iodine-131 therapy for hyperthyroidism. Int J Cancer. 1992;50;886-90. 24. Ron E, Doody MM, Becker DV, Brill BB, Curtis RE, Goldman MB, et al. Cancer mortality following treatment for adult hyperthyroidism. JAMA. 1998;280:347-55. 25. Singer RB. Long – term comparative cancer mortality after use of radio-iodine in the treatment of hyperthyroidism, a fully reported multicenter study. J Insur Med. 2001;33:138-42.
Rev Esp Med Nucl. 2007;26(1):3-10