Tratamiento de la osteoporosis con bifosfonatos. Diferencias por mecanismo de acción. Datos de eficacia y seguridad a largo plazo

ACTUALIZACIÓN

Tratamiento de la osteoporosis con bifosfonatos. Diferencias por mecanismo de acción. Datos de eficacia y seguridad a largo plazo M.J. Moro-Álvareza y M. Díaz-Curielb Servicio de Medicina Interna. Hospital Central de la Cruz Roja. Madrid. España.

a

Servicio Medicina Interna. Fundación Jiménez Díaz. Cátedra de Enfermedades Metabólicas Óseas. Universidad Autónoma Madrid. Madrid. España.

b

Introducción Los bifosfonatos (BF) son un grupo de fármacos desarrollados como tratamiento de diversas enfermedades cuya fisiopatología incluye la existencia de una excesiva resorción ósea mediada por los osteoclastos (enfermedad de Paget, hipercalcemia por osteólisis tumoral y osteoporosis [OP]). Estos compuestos son análogos sintéticos del pirofosfato, que se caracterizan por una baja absorción intestinal (1-5% de la dosis), pero con una elevada y selectiva captación-fijación ósea. Así, se estima que aproximadamente el 80% es eliminado por el riñón y el 20% captado por el hueso, siendo su vida media plasmática de una hora, pero su permanencia una vez captado por el hueso es de años. Son fármacos que inhiben la resorción ósea y que contienen dos grupos fosforados unidos a un átomo de carbono, en una estructura “P-C-P” (en vez de oxígeno, como ocurre con el pirofosfato) (fig. 1)1. Su mecanismo de acción fue inicialmente relacionado con sus efectos fisicoquímicos en los cristales de hidroxiapatita, pero en los últimos años se han confirmado efectos a nivel celular de gran trascendencia. Todos los BF han demostrado su eficacia en aumentar la densidad mineral ósea (DMO) y reducir el riesgo de fractura osteoporótica. Disponemos además cada vez de más datos

PUNTOS CLAVE Concepto. Los bifosfonatos (BF) son fármacos utilizados para el tratamiento de diversas enfermedades cuya fisiopatología incluye la existencia de una excesiva resorción ósea mediada por los osteoclastos. Incluyen dos tipos de compuestos: los que contienen un grupo nitrógeno en R2 de la cadena lateral (BF-N), entre los que se incluyen alendronato, pamidronato, risedronato (RIS), ibandronato (IB), zoledronato (ZOL) y los menos potentes que no contienen un grupo nitrógeno (BF-no N), como clodronato, etidronato (ET) y tiludronato. Mecanismo de acción. Su mecanismo de acción se relacionó inicialmente con sus efectos fisicoquímicos en los cristales de hidroxiapatita, pero en los últimos años se han confirmado efectos a nivel celular de gran trascendencia. La capacidad antirresortiva de cada uno de los BF viene determinada por su estructura a nivel del R2, que condiciona dos propiedades en su actividad biológica in vivo: la afinidad del BF o capacidad de unión de este a la hidroxiapatita y el grado de inhibición de la farnesil difosfato. Eficacia. Todos los BF han demostrado su eficacia en aumentar la densidad mineral ósea (DMO), disminuir los niveles de los marcadores de remodelado óseo y reducir el riesgo de fractura osteoporótica. Estos efectos se mantienen a largo plazo sin cambiar el perfil de seguridad que tienen estos fármacos, aunque con ET y ZOL no existen todavía estudios sobre su eficacia a más de tres años. Durante 10 años AL ha demostrado que mantiene la DMO de la cadera total, y aumenta la del cuello femoral, el trocánter y la lumbar. La eficacia antifractura de RIS se mantiene al menos hasta 7 años. Por último, hay evidencias de que la eficacia de IB se mantiene a 5 años. Seguridad. Los BF son fármacos bien tolerados. Los análisis combinados no han señalado diferencias en la incidencia de episodios gastrointestinales altos leves de ninguno de los BF frente a placebo, excepto de ET. Se estima que la osteonecrosis de mandíbula en el contexto de un tratamiento con un BF para la osteoporosis es un efecto adverso considerado como muy raro (alrededor de 1 caso por cada 100.000 pacientes/año). Recientes evidencias científicas demuestran que la exposición a estos fármacos no se asocia con un incremento del riesgo de fibrilación auricular.

Medicine. 2010;10(60):4135-43   4135

Enfermedades ÓSEAS

OH | O= P – | OH

1.a generación (cadena lateral aquil corta) 2.a generación (grupo aminoterminal) 3.a generación (cadena lateral cíclica)

Acetil-CoA+acetoacetil CoA

R1 OH | | C – P =O | | R2 OH

Etidronato Clodronato Tiludronato Pamidronato Alendronato Risedronato Ibandronato Zoledronato

HMG-CoA sintetasa Hidroximetilglutaril CoA Potencia antirresortiva 1 10 10 100 100-1.000 1.000-10.000 1.000-10.000 > 10.000

–

Estatinas

Mevalonato

Dimetil-PP

Isopentinil-PP –

Bifosfonatos con nitrógeno

– Colesterol

Mecanismo molecular de acción de los bifosfonatos Inhibición de la vía metabólica de mevalonato Los BF pueden agruparse en dos tipos de compuestos con diferentes mecanismos moleculares de acción. Los que contienen un grupo nitrógeno en R2 de la cadena lateral (BF-N), entre los que se incluyen alendronato (AL) pamidronato (PA), risedronato (RIS), ibandronato (IB), zoledronato (ZOL) y los menos potentes que no contienen un grupo nitrógeno (BF-no N), como clodronato (CL), etidronato (ET) y tiludronato (TIL). Los BF-N no son metabolizados y actúan inhibiendo la vía biosintética de mevalonato (inhiben la FPP sintetasa) que es necesaria para la síntesis de farnesil difosfato (FPP) y de su derivado geranilgeranil difosfato (GGPP) (fig. 2). Ambas sustancias (FPP y GGPP) son intermediarios esenciales en esta vía metabólica, en la que los grupos lipídicos isopre-noides de estas moléculas (farnesol pirofosfato y trans-geranilgeranil priofosfato) son transferidos al extremo carboxilo de las pequeñas proteínas que ligan GTP y que pertenecen a la superfamilia Ras (tales como Rho, Rac, Raf, Rap). Estas proteínas están involucradas en importantes funciones celulares, tales como la proliferación, la adhesión celular y la motilidad del osteoclasto, la integridad de las rugosidades de la membrana, el agrupamiento de vesículas y la organización del citoesqueleto celular. La prenilación con estos grupos farnesil o geranilgeranil es fundamental para la correcta localización de estas proteínas en la membrana celular. Los BF-N, al ser capaces de inhibir la FPP sintetasa, inhiben la síntesis de FPP y de GGPP, y con ello frenan la prenilación proteica señalada, alterando la función de proteínas como Rho y Rac y, por tanto, la función del osteoclasto2. 4136   Medicine. 2010;10(60):4135-43

Escualeno

Geranil-PP sintetasa

Geranil-PP

Fig. 1. Estructura química de los bifosfonatos y su actividad.

que demuestran que este efecto se mantiene a largo plazo sin cambiar el perfil de seguridad que tienen estos fármacos.

HMG-CoA reductasa

Farnesil-PP sintetasa

Farnesil-PP

Geranil-geranil-PP sintetasa –

Geranilgeranil-PP

Prenilación Rho, Ras, Rab, Rac…

Bifosfonatos con nitrógeno Fig. 2. Mecanismo de acción de los bifosfonatos.

Apoptosis del osteoclasto La inhibición de la prenilación que acabamos de describir también puede inducir apoptosis y muerte celular. Esta apoptosis inducida por los BF es relativamente tardía y podría estar por tanto relacionada con el tiempo necesario para internalizar cantidades suficientes, o con el grado de turnover de las proteínas preniladas que previenen esta muerte celular. Por otro lado, también se ha podido confirmar que la apoptosis inducida por los BF es significativamente inhibida por la cicloheximida (CHX). Este último fármaco actúa frenando la apoptosis inducida por todos los agentes que inhiben la prenilación proteica, posiblemente disminuyendo también la síntesis de proteínas involucradas en este proceso y que son estimuladas por los BF. Diferentes estudios han confirmado que los BF pueden causar apoptosis de los osteoclastos in vitro e in vivo. Una familia de cisteína-proteasas denominadas caspasas han sido involucradas como importantes mediadoras del proceso apoptótico. Tres de estas enzimas se han visto implicadas en la ejecución de la apoptosis, realizando clavajes específicos de sustratos relacionados con los cambios necesarios para este proceso (condensación nuclear, formación de cuerpos apoptóticos y alteraciones morfológicas). Dentro de esta cadena de eventos, inducidos por los BFN, se produciría la acumulación de proteínas no preniladas, del tipo de Ras en el citoplasma, por activación posiblemente de la caspasa-3 proteasa, que a su vez es responsable del clavaje de polimerasas (poli ADP ribosa) y láminas nucleares, lo que conduce a un paso irreversible en la muerte celular3.

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Las vías metabólicas intracelulares a través de las que estas caspasas son activadas por los osteoclastos no han sido aún identificadas, pero se ha visto que se asocian a una pérdida del potencial de la membrana mitocondrial con mayor permeabilidad por apertura de sus poros. Parece existir una correlación entre la potencia antirresortiva y la capacidad de causar apoptosis de los osteoclastos por parte de algunos BF. Los datos sugieren que el incremento de potencia antirresortiva de ciertos BF-N, como ZOL, RIS y AL no sería sólo debido a su capacidad de inducir apoptosis de los osteoclastos, sino también al resultado de efectos sumatorios sobre la función de estas células, como la pérdida del borde rugoso y de los anillos de actina, más probablemente secundarias, como hemos señalado, a la pérdida de proteínas preniladas. Otro mecanismo propuesto implicaría la inhibición por los BF de la apoptosis osteoblástica mediante la inhibición un factor estimulador de este proceso inducido directamente por células T activadas4.

Diferencias bioquímicas entre los bifosfonatos La capacidad antirresortiva de cada uno de los BF viene determinada por su estructura a nivel del R2, ya que esta establece dos características farmacológicas que determinan su actividad biológica in vivo: a) la afinidad del BF o capacidad de unión del mismo a la hidroxiapatita y b) el grado de inhibición de la FPP. La potencia individual de cada uno de los BF está relacionada con estas dos características. La combinación de ambas determina el efecto global de cada uno de estos fármacos. Por ejemplo, RIS es un potente inhibidor de la FPP sintetasa, pero no tiene tan fuerte afinidad por la hidroxiapatita como AL o ZOL (fig. 3)5. Las diferencias en la afinidad de unión a la superficie ósea pueden explicar diferencias en los efectos biológicos, como por ejemplo la distinta vida media de cada BF, la velocidad de inicio de acción o

Constantes de afinidad de adsorción a HAP a pH 7,4 4

KL/106 l mol–1

3

2

RIS

IBN

ALN

0

5

1

1

2 Cl50 final

2

30

10 200 300 400

Fig. 4. Diferencias entre los bifosfonatos por su grado de inhibición de la farnesil difosfato sintetasa (FPP). ALN: alendronato; IBN: ibandronato; RIS: risedronato; ZOL: zoledronato. Tomada de Kavanagh KL et al6.

la reversibilidad del efecto. Así, por ejemplo, debido a esta afinidad más baja que tiene RIS, este ha demostrado ser un BF con un inicio de acción más rápido, provoca una menor supresión del recambio óseo y presenta una reversibilidad de acción más fácil. Por otro lado, las diferencias en la capacidad de inhibición de la FPP determinan la potencia de acción de cada uno de los BF (fig. 4)6.

Eficacia a largo plazo de los bifosfonatos Etidronato Es el primer BF utilizado en la clínica para el tratamiento de la OP y se administra por vía oral en ciclos quincenales cada tres meses. Un metaanálisis señala que ET reduce un 40% el riesgo de fractura vertebral (riesgo relativo [RR] = 0,63; intervalo de confianza [IC] 95%: 0,44-0,99) y un 1% el de fractura no vertebral (RR = 0,99; IC 95%: 0,69-1,42), con aumento de la DMO a 1-3 años del 4,06% en la columna lumbar (CL) y del 2,35% en el cuello femoral (CF)7. Estudios de prevención en menopausia reciente8 muestran un aumento de la DMO de 1,5-3% en la CL y el CF. Los marcadores disminuyen significativamente9.

Alendronato

1

0

ZOL

CLO

ETD

RIS

IBN

ALN

ZOL

Fig. 3. Diferencias entre los bifosfonatos por su afinidad de unión a la hidroxiapatita (HAP). ALN: alendronato; CLO: clodronato; ETD: etidronato; IBN: ibandronato; RIS: risedronato; ZOL: zoledronato. Tomada de Nancollas GH et al5.

Está aprobado en España como tratamiento de la OP en mujeres postmenopáusicas, sin embargo no lo está para varones, aunque hay datos que revelan que es también eficaz en ellos. En España disponemos de varias presentaciones: AL 10 mg de toma diaria, AL 70 mg en toma única semanal, AL 70 mg combinado con 2.800 UI de colecalciferol (vitamina D3) en toma única semanal y AL 70 mg combinado con 5.600 UI de colecalciferol en toma única semanal. Medicine. 2010;10(60):4135-43   4137

ENFERMEDADES ÓSEAS

AL aumenta la DMO en un 4-5% en la CL y en un 3% en la cadera en mujeres osteoporóticas al año de tratamiento10. Tras 10 años de tratamiento la DMO de la CL continúa aumentando, aunque discretamente, y la de la cadera se estabiliza11. El aumento de la DMO se ha observado con la administración diaria y con la semanal, mostrando ambas una eficacia similar12-14. La suspensión de AL se sigue de un efecto residual en la DMO15-17; aunque esta disminuya hacia valores basales en los estudios en los que se ha utilizado un grupo placebo se ha comprobado que permanece por encima de la correspondiente a este. AL reduce los niveles de los marcadores de remodelado de formación entre un 30-50% aproximadamente, y los de resorción entre un 50-80%, y lo hace de forma similar con la administración diaria y la semanal. La suspensión de AL se sigue también de un efecto residual sobre los marcadores18,19. En cuanto al efecto de AL sobre las fracturas el estudio FIT (Fracture Intervention Trial) demostró su eficacia en la disminución a tres años de las fracturas vertebrales y no vertebrales en la OP postmenopáusica20. Algunos estudios post hoc21 sugieren que ese efecto beneficioso puede extenderse a las mujeres con osteopenia sin fracturas previas. Los resultados de un metaanálisis22 han permitido estimar que el promedio de reducción de las fracturas vertebrales con AL es del 48% (RR = 0,62; IC 95%: 0,35-0,67). Dos metaanálisis han encontrado porcentajes de reducción de riesgo de las fracturas no vertebrales en los pacientes con OP del 51% (RR = 0,45; IC 95%: 0,33-0,64)22 y del 14% (RR = 0,86; IC 95%: 0,3-0,24)23. Otro metaanálisis ha estimado la reducción de la incidencia de las fracturas de cadera en los pacientes con OP en un 55% (RR = 0,45; IC 95%: 0,29-0,62)24. Con la administración semanal no se ha estudiado directamente el efecto sobre las fracturas. Los estudios de que se dispone con tratamiento prolongado (10 años)11 no tienen el tamaño ni el diseño adecuados para conocer el efecto del fármaco sobre el riesgo de fractura. Tampoco se ha demostrado si tras la suspensión del mismo se mantiene, al menos parcialmente, el efecto beneficioso sobre las fracturas. En cuanto a la OP inducida por corticoides un estudio sobre la DMO en pacientes con diversas enfermedades, tratados con dosis de 7,5 mg/día o más de prednisona, junto con calcio y vitamina D, observó que la incidencia de fracturas vertebrales al cabo de dos años fue menor en los grupos tratados con AL que en el grupo placebo. En este mismo estudio, al cabo de un año, la DMO en la CL aumentó un 2,1% con 5 mg/día de AL y un 2,9% con 10 mg, mientras que en el grupo control disminuyó un 0,4%. También hubo un aumento significativo de la DMO en el CF, en el trocánter, en la cadera total y el cuerpo total. Estos efectos se mantuvieron en el grupo de enfermos que completaron dos años de tratamiento. No hubo relación entre los cambios de la DMO y la edad, el sexo, la duración previa de tratamiento ni la enfermedad de base25. Cuando en estos enfermos se suprime AL, pero continúan recibiendo glucocorticoides, se produce una nueva disminución de la DMO26. En la OP del varón la administración diaria de AL disminuye el riesgo de fractura vertebral (valorado por morfome4138   Medicine. 2010;10(60):4135-43

tría y como objetivo secundario) en un 59-89%27-29. El tratamiento durante 1-3 años con AL se asocia a un aumento significativo de la DMO lumbar (5-10%) y femoral (2,55%), tanto en varones con OP idiopática como con OP por hipogonadismo, así como a una disminución significativa de los marcadores de remodelado óseo (descensos del 20-38% para los de formación y del 40-60% para los de resorción)27-33.

Risedronato RIS está aprobado en España para el tratamiento de la OP postmenopáusica, esteroidea y del varón. Disponemos de varias presentaciones de RIS: 5 mg/ día, 35 mg en toma única semanal y 75 mg en dos días consecutivos al mes (2DCM). Esta última pauta mensual podría facilitar la adherencia al tratamiento aportando la misma eficacia. RIS tiene en las mujeres osteoporóticas un efecto positivo sobre la DMO, que a los tres años se sitúa entre un 5 y un 6% en la CL y alrededor del 3% en el CF34. A los 7 años la DMO en la CL continúa aumentando y en la cadera permanece estabilizada. El efecto sobre la DMO se ha observado tanto con la administración diaria como con la semanal, mostrando ambas una eficacia similar35,36. RIS reduce los niveles de los marcadores de remodelado37,38 de formación aproximadamente entre el 25 al 40% y los de resorción del 30 a 73%, y lo hace de forma similar con la administración diaria y la semanal. En cuanto a la eficacia de RIS frente a las fracturas, el estudio VERT (Vertebral Efficacy with Risedronate Treatment) demostró que a dosis de 5 mg/día reduce el riesgo a tres años de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera en mujeres con OP postmenopáusica establecida. La reducción del riesgo de fractura vertebral fue, en la rama norteamericana del estudio, del 41% (RR = 0,59; IC 95%: 0,18-0,58)39 y en la rama europeo-australiana del 49%40. En metaanálisis RIS muestra una reducción del 36% en las fracturas vertebrales (RR = 0,64; IC 95%: 0,23-0,46)41. En un análisis post hoc se apunta que esta reducción se observa precozmente a los 6 meses. La reducción de fracturas no vertebrales con RIN es del 39% (RR = 0,61; IC 95%: 0,39-0,94)39 y en el metaanálisis resultó del 27% (RR = 0,73; IC 95%: 0,13-39)42. En un ensayo diseñado para comprobar el efecto sobre la fractura de cadera se observó una reducción del 40% (RR = 0,6; IC 95%: 0,4-0,9) de la incidencia de la misma en las mujeres postmenopáusicas de menos de 80 años seleccionadas por presentar una DMO baja en el CF, pero no en las mujeres de más de 80 años seleccionadas por presentar factores de riesgo fundamentalmente relacionados con las caídas43. Los efectos sobre la fractura vertebral, inicialmente observados en estudios a tres años, se han comprobado en una extensión a 5 años44. Una segunda extensión a 7 años45 mostró que la incidencia de fractura durante los años 6 a 7 de tratamiento es similar a la de los años 1 a 3. Los efectos beneficiosos de RIS se han demostrado con una pauta de administración diaria. Con las administraciones semanales o mensuales no se ha estudiado directamente el efecto sobre las fracturas.

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En la OP inducida por corticoides RIS aumenta la DMO en la CL y la cadera en estos pacientes46-48. En un estudio en mujeres postmenopáusicas con artritis reumatoide, tratadas con más de 7,5 mg de prednisona diarios durante un largo periodo de tiempo, RIS 5 mg y 2,5 mg/día redujo el riesgo de fracturas frente a placebo, del 70 y el 58% respectivamente. No se constataron diferencias entre las mujeres que tenían y las que no tenían fracturas previas. La incidencia de fracturas no vertebrales fue similar en ambos grupos49. Con relación al efecto de RIS en varones se ha publicado un estudio abierto que analiza los efectos del fármaco administrado durante 12 meses a sujetos con OP primaria o secundaria, donde se observó una reducción del 60% en la aparición de fracturas vertebrales50.

Ibandronato Se trata de un BF de tercera generación, aprobado sólo para el tratamiento de la OP en mujeres postmenopáusicas. Las formas comercializadas son: una presentación en dosis oral única mensual de 150 mg y una forma de administración intravenosa en dosis de 3 mg cada tres meses. IB a dosis de 2,5 mg diarios aumenta la DMO en la CL un 6,5% a los tres años y en la cadera total un 3,4%51. Un estudio de no inferioridad respecto a esta dosis demostró la eficacia de la administración de 100 y 150 mg mensuales. La dosis de 150 mg aumentó la DMO más que la de 2,5 mg diarios52. La administración de 2 mg por vía intravenosa cada tres meses en mujeres con OP aumenta la DMO lumbar un 5% y la de cadera total un 3% al cabo de un año. IB reduce los marcadores de remodelado óseo de resorción entre un 50-70% y de formación un 30-50%53,54. En cuanto a la eficacia de IB para reducir fracturas, el estudio de referencia es el denominado BONE (Oral Ibandronate Osteoporosis Vertebral Fracture Trial in North America and Europe). En él las mujeres con OP postmenopáusica densitométrica y fractura vertebral, que tomaban IB 2,5 mg diarios, disminuyeron el riesgo de fractura vertebral un 50% (RR = 0,5; IC 95%: 0,26-0,65) y un 62% las que lo tomaban intermitentemente a dosis de 20 mg a días alternos durante los primeros 24 días de cada trimestre (RR = 0,38; IC 95%: 0,43-0,75)51,55. Las fracturas no vertebrales no disminuyen con ninguna de las dos pautas. Un análisis post hoc ha señalado que en las pacientes con una DMO en la CF inferior a –3 la administración diaria de 2,5 mg reduce el riesgo de fracturas no vertebrales en un 69%. Han aparecido dos metaanálisis de IB caracterizados por la utilización del concepto de “dosis del fármaco acumulada” por los pacientes de los ensayos incluidos en ellos al cabo de un año de tratamiento. Para los ensayos en que el fármaco se administra por vía intravenosa se considera dosis acumulada a la dosis total administrada al cabo de un año. Para los ensayos en que el fármaco se administra por vía oral se considera dosis acumulada el 0,6% de la dosis total administrada durante el mismo tiempo. En el metaanálisis de Harris et al56, utilizando controles históricos, se subdividieron las pacientes en 4 grupos, dependiendo de la cantidad de fármaco acumulado al año: a) ≥ 10,8 mg; b) 5,5-7,2 mg; c) 2,0-

4,0 mg, y d) 0 mg (grupo placebo). Los resultados principales derivan de la comparación de los grupos primero (≥ 10,8 mg) y último (placebo). La reducción del riesgo de fracturas en el grupo con dosis total acumulada de ≥ 10,8 mg respecto al grupo placebo fue del 34,4%, las del segundo grupo del 29,9% y las del tercero del 28,8%. El metaanálisis de Cranney et al se diferencia fundamentalmente del anterior en que utiliza como punto de referencia no el placebo, sino la dosis diaria de 2,5 mg57. El análisis principal se hace comparando las pa-cientes con las cantidades de fármaco acumuladas más altas (≥ 10,8 mg) y las enfermas con las más bajas (5,5 mg). La dosis acumulada ≥ 10,8 mg corresponde al conjunto de estudios con 2 o 3 mg intravenosos cada dos o tres meses (respectivamente), y con 150 mg orales al mes. La incidencia de fracturas no vertebrales es significativamente menor en el grupo con dosis acumulada ≥ 10,8 mg que en el de dosis acumulada de 5,5 mg, con un hazard ratio (HR) de 0,621 (0,396-0,974). El resultado es similar si la dosis alta se compara con el conjunto de las bajas y las medias. Este trabajo, mucho más consistente que el anterior, mantiene la limitación que supone la recogida de las fracturas como efectos adversos. Los propios autores del trabajo señalan que, aunque los resultados son consistentes con la idea de que IB es eficaz en la reducción de las fracturas no vertebrales, no proporciona el mismo nivel de evidencia que un ensayo clínico. Se ha demostrado que la eficacia a 5 años de tratamiento con IB se mantiene en el estudio MOBILE-LTE (Monthly Oral iBandronate In LadiEs Long Term Extension study), una extensión de tres años más del estudio MOBILE previamente realizado52,58. No existen estudios de IB en OP corticoidea. En cuanto a la OP del varón contamos con un estudio abierto, no controlado, con IB intravenoso (2 mg/tres meses) que mostró un aumento de la DMO en la CL del 6,7 y del 3,2% en el trocánter femoral a los dos años. Los marcadores de remodelado disminuyeron de forma significativa (un 30% los de formación y un 30-45% los de resorción)59. Recientemente se ha publicado el estudio STRONG, que evalúa de forma aleatorizada, doble ciego, controlada con placebo a 132 varones con OP primaria, idiopática, o hipogonadismo la eficacia y seguridad de 150 mg de IB oral mensual. IB aumentó significativamente la DMO al año en la CL (3,5%), en la cadera total (1,8%) y en el CF (1,2%). Asimismo se vio que el tratamiento con IB en estos varones disminuía significativamente el marcador de resorción CTX en un 51,7%60.

Zoledronato ZOL es el último BF aprobado para el tratamiento de la OP en mujeres postmenopáusicas y también en varones. Su pauta de administración es en dosis única anual por vía intravenosa. Es el aminobifosfonato disponible de mayor potencia. En un ensayo en fase II con diversas dosis y pautas (dosis total al año de 1-4 mg) se ha observado que aumenta la DMO en la CL un 4,3-5,1% y en el CF un 3,1-3,5%. Los marcadores de resorción disminuyeron entre el 50-80%61. Medicine. 2010;10(60):4135-43   4139

ENFERMEDADES ÓSEAS

El estudio de referencia que demuestra la eficacia de ZOL en la reducción de fracturas vertebrales y de cadera en las mujeres con OP postmenopáusica se denomina HORIZON (The Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly). En el estudio HORIZON-PFT62 se demostró que 5 mg anuales de ZOL por vía intravenosa durante tres años disminuyen el riesgo de fractura vertebral morfométrica en un 70% (RR = 0,30; IC 95%: 0,24-0,38) y el riesgo de fractura de cadera en un 41% (HR = 0,59; IC 95%: 0,42-0,83) y las fracturas no vertebrales se redujeron en un 25% (RR = 0,75; IC 95%: 0,64-0,87)62. Con ZOL contamos con otro estudio, conocido como estudio de refractura o HORIZONRFT63, que incluía 2.127 pacientes, en este caso tanto mujeres como varones con fractura de cadera previa y seguidos una media de 1,9 años. Se previó mantener el estudio hasta alcanzar la fractura. La inclusión en el mismo tuvo lugar dentro de los tres meses siguientes a la intervención quirúrgica. El objetivo primario fue la aparición de nuevas fracturas clínicas (excluyendo las faciales y de los dedos). Los objetivos secundarios fueron la aparición de nuevas fracturas clínicas vertebrales y no vertebrales y fracturas de cadera, así como cambios en la DMO en la cadera contralateral y datos de seguridad establecidos previamente (incluyendo entre ellos la mortalidad). La HR del conjunto de nuevas fracturas clínicas fue de 0,65 (0,50-0,84), la de las fracturas no vertebrales de 0,73 (0,55-0,98), la de fracturas clínicas vertebrales de 0,54 (0,32-0,92) y la de las fracturas de cadera de 0,70 (0,411,19). Un análisis post hoc de este trabajo ha estudiado si el tiempo transcurrido desde el padecimiento de la fractura hasta la administración del fármaco puede influir en el efecto del mismo. Los resultados sugieren que el fármaco es más eficaz si se administra pasadas dos semanas, tal vez porque, de hacerlo antes, tienda a acumularse en el callo de la fractura63. También ZOL ha demostrado su eficacia en el caso de la OP inducida por corticoides. En este caso se ha estudiado en un ensayo de no inferioridad64, de un año de duración, que compara los efectos de ZOL administrado a la dosis de 5 mg/ año por vía intravenosa con los del RIS administrado por vía oral a la dosis de 5 mg/día. La población de estudio la constituyeron 383 mujeres que estaban en tratamiento con 7,5 mg de prednisona. La intervención se calificó de “tratamiento” cuando las mujeres llevaban más de tres meses recibiendo el corticoide, y de “prevención” cuando llevaban recibiéndolo un tiempo menor. El objetivo primario lo constituyeron los cambios de DMO en la CL y el límite del margen de no inferioridad se estableció en el –0,70% para el tratamiento y en el –1,12% para la prevención. Fueron objetivos secundarios los cambios en la DMO apendicular y la incidencia de fracturas vertebrales. Todos los puntos del intervalo de confianza (IC) de las diferencias para el grupo de tratamiento (límites 0,67-2,05) y para el de prevención (límites 1,04-2,88) estuvieron dentro del margen de no inferioridad. De hecho, ZOL determinó aumentos de DMO significativamente superiores que RIS en la CL, tanto en el tratamiento (4,06 ± 0,28% frente a 2,71 ± 0,28%) como en la prevención (2,60 ± 0,45% frente a 0,64 ± 0,46%). También fueron superiores en el CF (1,45 ± 0,31% frente a 0,39 ± 0,30% y 1,30 ± 0,45% frente a –0,03 ± 0,46%). No se observaron diferencias en la incidencia de fracturas. 4140   Medicine. 2010;10(60):4135-43

Seguridad de los bifosfonatos. Efectos secundarios Todos los BF suelen ser bien tolerados. Los efectos adversos más comunes son de tipo gastrointestinal, aunque en algunos estudios controlados se han encontrado frecuencias similares de efectos adversos clínicos en los grupos asignados a placebo y al tratamiento activo con AL, RIS o IB. En los ensayos se han notificado alteraciones esofágicas con todos los BF, excepto con ZOL. La administración de una pauta semanal tanto de AL como de RIS no parece asociarse a un aumento de la frecuencia de efectos secundarios digestivos, valorados bien por la clínica, bien mediante endoscopia65,66. Se han visto manifestaciones pseudogripales que en el caso de IB se observan con las dosis intermitentes más altas (1-3%) y con la administración intravenosa (5-8%), fundamentalmente tras las primeras inyecciones. Para la administración de ZOL intravenoso este cuadro “pseudogripal” o “de reacción de fase aguda” afectó aproximadamente a un 30% de la población en la primera inyección, y a porcentajes muy inferiores en las subsiguientes (en torno a un 6% en la segunda y a un 2% en la tercera). En las publicaciones de casos clínicos y en series de casos se ha documentado una mayor frecuencia de osteonecrosis de mandíbula (ONM) como efecto adverso de los BF, pero la mayoría de estos casos afectaban a pacientes con cáncer que habían recibido BF en dosis altas por vía intravenosa. Aparece fundamentalmente (en el 95% de los casos) en pacientes con mieloma o metástasis de cáncer de mama que reciben dichas pautas de tratamiento (ZOL y PA, principalmente). No obstante, se ha descrito también algún caso en pacientes con OP tratados con BF orales. En ninguno de los dos ensayos con ZOL intravenoso se comunicaron de forma espontánea casos de ONM. Una búsqueda posterior dirigida explícitamente a la detección de esta complicación en el estudio pivotal señaló la posibilidad de que hubiera un caso en cada rama. La ONM se da sobre todo en la mandíbula, y el 60% de las veces sigue a una manipulación dental. Se estima que el riesgo de desarrollar una ONM en el contexto de un tratamiento para la OP con un BF es de alrededor de un caso por cada 100.000 pacientes/año. Recientemente se ha publicado un documento de consenso de varias sociedades científicas españolas, donde se recogen las recomendaciones para la valoración del riesgo de desarrollar una ONM en los pacientes con OP que reciben BF67. En algunos estudios se ha señalado también como efecto adverso la aparición de fibrilación auricular (FA); en concreto, se ha visto asociado a un riesgo aumentado de sufrir esta complicación el uso del AL. En un estudio de casos-control se vio que un número superior de pacientes en el grupo con FA respecto al grupo control había estado recibiendo AL (6,5% [n = 47] frente al 4,1% [n = 40]; p = 0,03). Se estimó que el 3% de los episodios de FA en esta población se podrían atribuir al tratamiento con AL68. También con ZOL, en el estudio HORIZON-PFT62, se describe una mayor incidencia de la denominada por los autores “FA grave” en el grupo tratado (2,5 frente a 1%, p < 0,001). En el otro estu-

Tratamiento de la osteoporosis con bifosfonatos. Diferencias por mecanismo de acción. Datos de eficacia y seguridad a largo plazo

dio disponible con ZOL, el estudio de refractura o HORIZONRFT63, no se observó un aumento de FA en los enfermos tratados, y en cambio se detectó un efecto beneficioso de particular interés: una reducción del 28% de la mortalidad global (por cualquier causa) en el grupo asignado a ZOL (p = 0,01). Disponemos de un reciente metaanálisis que ha revisado la aparición de FA como efecto adverso en los diferentes estudios realizados con BF orales en la OP, y demuestra que la exposición a estos fármacos no se asocia con un incremento del riesgo de FA (OR = 1,03; 0,91-1,1)69. Estos resultados coinciden con los datos proporcionados por el informe sobre seguridad cardiovascular realizado por la Food and Drug Administration (FDA). Se han descrito casos aislados de fracturas subtrocantéricas espontáneas o de bajo impacto en pacientes en tratamiento prolongado con BF, AL o RIS. Estas fracturas suelen ir precedidas a menudo por dolor en el muslo afectado, pueden tener un aspecto típico en la radiografía y retraso en la consolidación. Se cree que dicho efecto secundario se debe a una excesiva supresión del remodelado óseo70-72. Sin embargo, en estudios a 10 años con AL no se ha observado una mayor incidencia de fracturas respecto a las mujeres tratadas sólo 5 años y que luego continuaban con placebo otros 511.

Bibliografía

Conclusiones

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La evidencia científica revela que todos los BF tienen un efecto positivo sobre la masa ósea y disminuyen los niveles de los marcadores de remodelado óseo. En la OP postmenopáusica ET es eficaz en la reducción de fractura vertebral, pero no en la no vertebral. AL, RIS y ZOL reducen las fracturas tanto vertebrales como no vertebrales, incluidas las de cadera. IB reduce las fracturas vertebrales y en subgrupos de alto riesgo podría ser eficaz en la disminución de fracturas no vertebrales. En cuanto al mantenimiento a largo plazo del efecto antifractura de estos fármacos podemos decir que con ET y ZOL no existen todavía estudios sobre su eficacia a más de tres años. AL durante 10 años ha demostrado que mantiene la DMO de cadera total y aumenta la DMO del cuello femoral, del trocánter y de la CL. La eficacia antifractura de RIS se mantiene al menos hasta 7 años. Por último, hay evidencias de que la eficacia de IB se mantiene a 5 años. Para poblaciones especiales, cabe decir que han demostrado su eficacia en la OP corticoidea AL, RIS y ZOL y en la OP del varón RIS y ZOL; para el caso de IB sólo hay datos de que aumenta la DMO tras un año de tratamiento en estos pacientes. Los BF son fármacos bien tolerados. Los análisis combinados no han señalado diferencias en la incidencia de episodios gastrointestinales altos leves de ninguno de los BF frente a placebo, excepto de ET. Se estima que la ONM, en el contexto de un tratamiento con un BF para la OP, es un efecto adverso considerado como muy raro (alrededor de 1 caso por cada 100.000 pacientes/año). Recientes evidencias científicas demuestran que la exposición a estos fármacos no se asocia con un incremento del riesgo de FA.

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