Ensayo clínico comparativo de eficacia y seguridad de cuatro pautas de tratamiento antirretroviral de alta eficacia (TARGA) en pacientes naive con infección por VIH avanzada

ORIGINALES

Ensayo clínico comparativo de eficacia y seguridad de cuatro pautas de tratamiento antirretroviral de alta eficacia (TARGA) en pacientes naive con infección por VIH avanzada M. P. Geijo Martíneza, M. Á Maciá Martínezb, J. Solera Santosc, J. R. Barberá Farréd, M. Rodríguez Zapatae, F. Marcos Sánchezf, E. Martínez Alfaroc, F. Cuadra García-Tenoriog, J. Sanz Morenoh, J. M. Moreno Mendañai, J. L. Beato Pérezj, J. Sanz Sanzk y miembros del GECMEI* a

Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital General Virgen de la Luz. Cuenca. b Centro de Farmacovigilancia de Castilla-La Mancha. Toledo. c Servicio de Medicina Interna. Hospital General Universitario de Albacete. d Servicio de Medicina Interna. Hospital Mancha Centro de Alcázar de San Juan. Ciudad Real. e Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario de Guadalajara. f Servicio de Medicina Interna. Hospital de Talavera. Toledo. g Servicio de Medicina Interna. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. h Servicio de Medicina Interna. Hospital Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. i Servicio de Medicina Interna. Hospital de Manzanares. Ciudad Real. j Servicio de Medicina Interna. Hospital de Hellín. Albacete. k Servicio de Medicina Interna. Hospital de La Princesa. Madrid.

Introducción. Comparación de la eficacia y seguridad de cuatro pautas de terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) incluyendo dos análogos de nucleósidos (AN) y un inhibidor de proteasa (IP) en pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con infección avanzada y naive a antirretrovirales. Pacientes y método. Ensayo clínico, multicéntrico, randomizado y abierto en diez hospitales comunitarios de Castilla-La Mancha y Madrid. La pauta 1 contenía zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC) e indinavir (IDV); la pauta 2 incluía ZDV, 3TC y ritonavir (RTV); la pauta 3 era didanosina (DDI), estavudina (D4T) e IDV, y la pauta 4 incluía DDI, D4T y RTV. Se ha valorado como variable principal de respuesta el descenso de la carga viral del VIH (CV), y como variables secundarias: el aumento del número de linfocitos CD4, el porcentaje de progresión de la enfermedad, las reacciones adversas y la adherencia. Las determinaciones se realizaron en la visita basal y a las 6, 12, 24, 36 y 48 semanas. Resultados. Se incluyeron 98 pacientes con una media de CD4 basal de 122 × 106/l (rango de 5-340) y una carga viral basal de 5,1 log copias/ml. A las 48 semanas, en el análisis de los pacientes en tratamiento se observó un incremento medio de los CD4 y una disminución de la carga viral sin diferencia significativa entre las 4 pautas (103 células/2,62 log en la pauta 1, 169 células/ 2,86 log en la pauta 2, 171 células/2,56 log en la pauta 3 y 141 células/1,71 log en la pauta 4). Interrumpieron el tratamiento por reacciones adversas: el 24% en la pauta 1, el 48% en la pauta 2, el 26% en la pauta 3 y el 32% en la Correspondencia: M. P. Geijo Martínez. Unidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna. Hospital General Virgen de la Luz. C./ Hermandad de Donantes de Sangre, 1. 16002 Cuenca. Correo electrónico: [email protected] Aceptado para su publicación el 15 de diciembre de 2005.

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Clinical trial comparing efficacy and safety of four highly active antiretroviral therapy (HAART) in antiretroviral-naive treatment with advanced HIV infection Background. Comparison of efficacy and safety of four highly active antiretroviral therapy regimens (HAART) including two nucleoside analogues (NA) and a protease inhibitor (PI) in HIV positive patients with advanced infection and antiretroviral naive. Patients and methods. Multicenter, randomized and open labeled clinical trial in ten community hospitals of Castilla-La Mancha and Madrid. Regimen 1 contains zidovudine (AZT), lamivudine (3TC) and indinavir (IDV) regimen 2 includes AZT, 3TC and ritonavir (RTV), regimen 3 was didanosine (DDI), estavudine (D4T) and IDV, and regimen 4 included DDI, D4T and RTV. Decrease in viral load of HIV (VC) has been assessed as primary endpoint and as secondary one, the increase of the numbers of CD4 lymphocytes, percentage of disease progression, adverse reactions and adherence. Measurements were made at baseline visit and at 6, 12, 24, 36 and 48 weeks. Results. A total of 98 patients with a mean baseline CD4 count of 122 × 106/l (range of 5-340) and a baseline viral load of 5.1 log copies/ml were included. At 48 weeks, a mean increase of the CD4 and decrease of the viral load without significant difference between the 4 regimens (103 cells/2.62 log in regimen 1; 169 cells/2.86 log in regimen 2; 171 cells/2.56 log in regimen 3 and 141 cells/1.71 log in regimen 4) were observed in the analysis of the patients in

*Miembros del GECMEI: A. Espinosa Jiménez, F. Mateos Rodríguez y J. J. Blanch Sancho (Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital de Albacete). J. Largo Pau y M. A. Sepúlveda Berrocal (Servicio de Medicina Interna. Hospital Virgen de la Salud. Toledo). C. Rosa Herranz (Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital de Cuenca). L. Sánchez Martínez (Servicio de Medicina Interna. Hospital de Guadalajara) y D. Cebrián Novella (Servicio de Medicina Interna. Hospital Mancha Centro de Alcázar).

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pauta 4, sin diferencias significativas. Analizando por grupos de IP el 41% de los pacientes con RTV y el 25% de los pacientes con IDV suspendieron el tratamiento por efectos adversos. Se produjo retirada del tratamiento por progresión de la enfermedad en el 7% de los pacientes con RTV y en el 9% de los pacientes con IDV. Conclusiones. En los pacientes VIH positivos con infección avanzada la eficacia entre cuatro pautas de TARGA es similar, pero existe una tendencia a precisar mayor retirada por efectos adversos en los grupos de RTV que en los de IDV, los dos usados como IP único. PALABRAS CLAVE: virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), TARGA, inhibidores de proteasas. Geijo Martínez MP, Maciá Martínez MÁ, Solera Santos J, Barberá Farré JR, Rodríguez Zapata M, Marcos Sánchez F, Martínez Alfaro E, Cuadra García-Tenorio F, Sanz Moreno J, Moreno Mendaña JM, Beato Pérez JL, Sanz Sanz J y miembros del GECMEI. Ensayo clínico comparativo de eficacia y seguridad de cuatro pautas de tratamiento antirretroviral de alta eficacia (TARGA) en pacientes naive con infección por VIH avanzada. Rev Clin Esp. 2006;206(2):67-76.

treatment. Treatment was discontinued due to adverse reactions: 24% in regimen 1, 48% in regimen 2, 26% in regimen 3 and 32% in regimen 4, without significant difference. Analyzing by PI groups, 41% of the patients with RTV and 25% of those with IDV discontinued treatment due to adverse effects. There was withdrawal from treatment due to disease progression in 7% of the RTV patients and in 9% of IDV patients. Conclusions. In the HIV positive patients with advanced infection, efficacy between the four regimens of HAART is similar, but there is a tendency to require more withdrawal due to adverse effects in the RTV group than in those of IDV, the two used as single PI. KEY WORDS: human immunodeficiency virus (HIV), HAART, protease inhibitors.

Introducción

Pacientes y métodos

A finales de 1996 el uso clínico de los análogos de los nucleósidos (AN) inhibidores de la transcriptasa inversa (ITI) estaba limitado por sus efectos tóxicos y por la emergencia de mutantes del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) resistentes a esos fármacos. Los inhibidores de la proteasa (IP) habían incrementado considerablemente la eficacia del tratamiento de los pacientes infectados por el VIH. Los IP se utilizaban asociados a otros antirretrovirales (AR), en general 1 ó 2 ITI. En los estudios preliminares estas combinaciones de fármacos disminuían la carga viral (CV) y aumentaban el número de linfocitos CD4 en sangre periférica, disminuía el número de infecciones oportunistas (IO) y prolongaba la supervivencia de los pacientes con infección VIH avanzada (aquéllos con CD4 menores de 200/mm3). Dos de ellos, indinavir (IDV) y ritonavir (RTV), parecían similares en cuanto a su eficacia, aunque no existían estudios que los hubiesen comparado. Por otro lado, aunque había 5 AN aprobados para el tratamiento AR, pocos estudios comparaban las combinaciones de los mismos entre sí. La asociación de lamivudina (3TC) con zidovudina (ZDV), aun en pacientes tratados previamente con AR, había obtenido buenos resultados con una reducción del 54% de progresión a sida o muerte 1. La combinación de didanosina (DDI) y estavudina (D4T) lograba una disminución de la CV de más de 1 logaritmo (log) y un aumento de los CD4 con pocos efectos secundarios 2. La eficacia y seguridad de estas dos combinaciones asociadas no había sido probada, por lo que nos planteamos, en un ensayo de diseño factorial, analizar la eficacia y seguridad relativa de IDV y RTV asociados a dos combinaciones de AN, así como las de ZDV + 3TC frente a DDI + D4T asociados en ambos casos con un IP.

Ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, abierto, de diseño factorial, realizado en 8 hospitales generales de la Comunidad de Castilla-La Mancha y en 2 hospitales de la Comunidad de Madrid. El ensayo fue aprobado por los Comités Éticos de Investigación Clínica de los distintos centros y se obtuvo el consentimiento informado, por escrito, de todos los sujetos participantes en el mismo previamente a su inclusión.

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Participantes Los sujetos evaluados para su inclusión fueron todos aquellos pacientes adultos seropositivos para el VIH de los centros participantes que en el período de reclutamiento (junio de 1997 a marzo de 1999) cumplían al menos uno de los siguientes criterios de infección VIH avanzada: a) enfermedad definitoria de sida; b) menos de 200 × 106/l CD4, o c) CV para el VIH de más de 30.000 copias/ml, junto con un número de CD4/mm3 entre 200 y 350 × 106/l. Los criterios de exclusión fueron: hemoglobina < 8 g/dl, menos de 750 neutrófilos/mm3, menos de 50.000 plaquetas/mm3, creatinina sérica > 2 mg/dl, hepatopatía con transaminasas > 5 veces el valor normal, amilasa > 1,5 veces el valor normal, más de 1.500 mg/dl de triglicéridos, alergia o contraindicación para cualquiera de los fármacos del estudio, necesidad de administración de algún fármaco cuyo uso concomitante esté contraindicado con alguno de los del estudio, gestación o lactancia. El único tratamiento AR previo al estudio que se admitió fue la administración, durante menos de 12 semanas, de 3TC, DDI o D4T. También fueron excluidos pacientes con una CV de VIH de menos de 1.000 copias/ml y aquellos pacientes que, a juicio de cada investigador, se consideró que serían malos cumplidores del tratamiento.

Intervenciones Mediante un diseño de tipo factorial los pacientes fueron asignados de forma aleatoria a recibir una de las siguientes pautas de tratamiento antirretroviral: ZDV + 3TC + IDV,

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ZDV + 3TC + RTV, DDI + D4T + IDV, y DDI + D4T + RTV. Las dosis y modo de administración de cada fármaco fue similar en las distintas pautas: ZDV 250 mg/12 horas por vía oral (v.o.), 3TC (Epivir® comp., Glaxo-Wellcome) 150 mg/12 horas, DDI (Videx® comp., Bristol-Myers Squibb) 300 mg/24 horas, D4T (Zerit® cáps., Bristol-Myers Squibb) 30 mg/12 horas (pacientes con menos de 60 kg) o 40 mg/12 horas (con 60 o más kg de peso), IDV (Crixivan® cáps., Merck Sharp & Dohme) 800 mg/8 horas, RTV (Norvir® cáps. o sol. oral, Abbott) 600 mg/12 horas.

Objetivos El objetivo principal del ensayo fue valorar la eficacia y seguridad de 4 pautas de tratamiento AR en pacientes con infección VIH avanzada y, adicionalmente, la de los dos IP entre sí y la de las dos combinaciones de dos ITI inversa análogos de nucleósidos en pautas de triple terapia.

Medición de la respuesta Los pacientes fueron evaluados basalmente y a las 6, 12, 24, 36 y 48 semanas del inicio del tratamiento mediante entrevista clínica, exploración física y determinación analítica que incluía hemograma, bioquímica sanguínea, linfocitos CD4 y CV del VIH. Además, en cada visita se interrogó a los pacientes sobre la adherencia al tratamiento. Se consideró como buena adherencia al mismo la toma de al menos el 80% de las dosis prescritas. La variable principal de respuesta al tratamiento fue el descenso de la CV del VIH respecto al valor basal. Otras variables secundarias fueron: proporción de pacientes con CV indetectable, aumento de los CD4 y proporción de pacientes que no finalizan el estudio por progresión de la enfermedad. Se registraron específicamente los acontecimientos adversos ocurridos durante el desarrollo del ensayo que no constituían enfermedades o procesos relacionados con la propia infección VIH y con un grado 3 ó 4 en la escala de toxicidad utilizada por el AIDS Clinical Trial Group 3. La CV del VIH se determinó mediante el método AMPLICOR VIH-1 MONITOR de Roche Diagnostics, que utiliza una técnica basada en el aislamiento y posterior amplificación del ARN del VIH, con un límite de detección de 200 copias/ml4 en un único laboratorio de referencia (Servicio de Microbiología, Centro de Investigación. Hospital Universitario Doce de Octubre, Madrid).

Los valores de la CV de VIH fueron transformados a sus logaritmos decimales para ser analizados (logCV). El descenso de la CV en cada momento de seguimiento se obtuvo restando al valor basal el valor de logCV en cada paciente. Para el cálculo de las variables cuantitativas a los pacientes con CV indetectable se les asignó un valor de 200 copias/ml. La variable área bajo la curva menos basal (ABCMB) ponderada por el tiempo de seguimiento se calculó en cada paciente por el método trapezoidal 6, utilizándose los datos existentes de cada paciente hasta el momento de la última determinación realizada, ya fuera hasta el final del estudio a las 48 semanas o hasta su salida prematura del mismo por cualquier causa 7. Al tratarse de un diseño factorial, además de la comparación global de los 4 grupos de tratamiento se previó la comparación de las variables de eficacia de los pacientes, divididos en dos grupos, de los factores en estudio: según el IP asignado y según el par de ITI-AN asignado. Para ello se asumió la ausencia de interacciones entre ambos factores 8, considerando que el mecanismo de acción AR de los IP, al ser diferente del de los ITI-AN haría improbable la potenciación o inhibición de la acción AR entre unos y otros. Además se comprobó estadísticamente la ausencia de interacción significativa mediante análisis de varianza de dos vías 9. Para las variables discretas se utilizó la prueba de Chi cuadrado para las comparaciones entre los 4 grupos de tratamiento y la prueba exacta de Fischer para las comparaciones entre los IP y entre los pares de ITI-AN. El análisis de las variables continuas de comparación entre los 4 grupos se realizó mediante análisis de la varianza, y en el caso de no cumplir las condiciones de aplicación del análisis de la varianza se realizó la prueba de Kruskal-Wallis o la U de Mann-Whitney. Las variables de eficacia fueron analizadas mediante el principio de intención de tratar, excluyendo solamente a los pacientes aleatorizados incluidos erróneamente que no cumplían alguno de los criterios de selección, y mediante un análisis por tratamiento recibido en el que solamente se analizaban los pacientes que continuaban en el ensayo en cada visita. Para el análisis por intención de tratar se consideraron como fallos de tratamiento los abandonos y retiradas prematuras del ensayo por cualquier causa. Se consideraron significativos valores de p<0,05. Todas las pruebas fueron bilaterales. Se utilizó el paquete estadístico SPSS v8.0.

Resultados Características basales de la población de estudio

Tamaño muestral El tamaño de la muestra se realizó en función de las diferencias en descenso de CV, considerándose como clínicamente relevantes diferencias a partir de 0,5 log decimales de la CV de VIH (logCV) entre cada dos tratamientos, un error alfa de 0,05 y un error beta de 0,20; la desviación estándar se consideró de 0,56 logCV, según estudios previos 5.

Método de asignación aleatoria La asignación a cada una de las 4 pautas de tratamiento se realizó mediante tabla de números aleatorios utilizando un diseño en bloques de tamaño variable. Los investigadores de cada centro realizaron la asignación de la pauta de tratamiento una vez examinados los criterios de inclusión y que el paciente hubiera firmado el consentimiento. El laboratorio de referencia para la determinación de la CV de VIH desconocía el tratamiento asignado a cada paciente.

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Análisis estadístico

Fueron incluidos correctamente en el estudio 86 pacientes. Otros 12 pacientes fueron inicialmente aleatorizados, pero fueron considerados inclusiones erróneas por comprobarse después que no cumplían alguno de los criterios de selección. El flujo de estos pacientes durante el desarrollo del ensayo, por grupos de tratamiento AR asignado, se muestra en la tabla 1. En general, las 4 ramas de tratamiento resultaron estar bien balanceadas en relación con el número de pacientes asignados a cada una de ellas, así como respecto a las características basales de los pacientes, tal como se refleja en la tabla 2. Respuesta al tratamiento en términos de eficacia En cuanto a las variables de eficacia virológica del tratamiento, la variable principal de evaluación de la mis-

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TABLA 1 Flujo de pacientes incluidos Pacientes asignados aleatoriamente a recibir

Basal Incluidos erróneos Incluidos correctos A las 12 semanas Evaluables No evaluables por Pérdida seguimiento Efectos adversos Progresión VIH A las 48 semanas Completan No completan por Pérdida seguimiento Efectos adversos Progresión VIH

ZDV + 3TC + IDV

ZDV + 3TC + RTV

DDI + D4T + IDV

DDI + D4T + RTV

Total (n = 98)

5 21

1 23

2 23

4 19

12 86

14

12

19

12

57

2 4 1

4 6 1

2 2 0

5 2 0

13 14 2

9

6

13

4

32

4 5 3

5 11 1

3 6 1

7 6 2

19 28 7

ZDV: zidovudina; 3TC: lamivudina; IDV: indinavir; RTV: ritonavir; DDI: didanosina; D4T: estavudina; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

ma prevista en el estudio, el descenso de la CV respecto al valor basal (tabla 3), no mostró diferencias significativas entre las 4 ramas en el descenso de logCV a las 48 semanas en el análisis por protocolo (por tratamiento recibido), mientras que en el análisis por intención de tratar las diferencias encontradas en el análisis univariante desaparecen (p = 0,38) si se ajusta por la covariable UDVP (usuario de drogas por vía parenteral). Utilizando para la comparación del descenso de la CV de VIH el área bajo la curva del descenso en logCV ponderado por el tiempo de seguimiento de cada paciente (ABCMB), no se observan diferencias entre los 4 grupos. En la comparación entre los grupos con distintos ITI-AN, las diferencias en el descenso de logCV entre ZDV + 3TC y DDI + D4T no fueron estadísticamente

significativas en ninguno de los análisis a las 48 semanas (IC 95% de diferencia en logCV de –0,97 a +0,25 por protocolo y de –0,55 a +0,60 por intención de tratar) ni en ABCMB (IC 95% de –0,26 a +0,55 por protocolo y de –0,45 a +0,41 por intención de tratar). Sin embargo, en la comparación entre los dos IP, en el análisis por intención de tratar, IDV mostró un mayor descenso, estadísticamente significativo de logCV a las 48 semanas (IC 95% de +0,17 a +1,27) y en ABCMB (IC 95% de +0,04 a +0,88) que RTV; si se introduce en el análisis el ser UDVP como factor con posible influencia en la respuesta al tratamiento, la diferencia entre los IP sigue siendo significativa en el descenso del logCV a las 48 semanas (IC 95% de +0,08 a +1,20), mientras que en el ABCMB estas diferencias, aunque siguen existiendo, dejan de ser estadísticamente significativas (IC 95% de –0,04 a +0,81). En el análisis por protocolo, las diferencias entre los IP no resultaron estadísticamente significativas (IC 95% de –0,72 a +1,09 a las 48 semanas y de –0,20 a +0,61 en el ABCMB). Respecto a la proporción de pacientes con CV indetectable, no se observaron diferencias significativas entre las 4 ramas de tratamiento en el análisis por intención de tratar ni en el análisis por protocolo (fig. 1). Respecto a la comparación entre los ITI-AN, las diferencias no fueron significativas (fig. 2), ni tampoco en la comparación entre los IP (fig. 3). En cuanto a la respuesta inmunológica, el aumento en el número de linfocitos CD4 respecto a su valor al inicio del estudio no difirió significativamente entre las 4 ramas de tratamiento, tanto en el análisis por protocolo como por intención de tratar (fig. 4). La comparación en aumento en CD4 entre los dos grupos de ITI-AN solamente muestra una diferencia a favor de DDI-D4T como respuesta inicial al tratamiento (a las 12 semanas) en el límite de la significación estadística (p = 0,050; IC 95%: +2,79 a +99,4) en el análisis por

TABLA 2 Características basales de los pacientes Característica

Sexo masculino Edad-mediana (mín.-máx.) Grupo de riesgo-n.o pacientes (%) UDVP Heterosexual Homosexual Sanitario Estadio enfermedad-n.o (%) A B C CD4-mediana (rango) Copias/ml ARN VIH-n.o pacientes (%) 1.000-30.000 30.000-100.000 > 100.000 Log copias/ml ARN VIH-mediana (rango)

ZDV + 3TC + IDV (n = 21)

ZDV + 3TC + RTV (n = 23)

DDI + D4T + IDV (n = 23)

DDI + D4T + RTV (n = 19)

13 (61,9) 33 (25-59)

13 (56,5) 36 (27-61)

20 (87,0) 36 (25-56)

15 (78,9) 33 (25-52)

11 (52,4) 2 (9,5) 7 (33,3) 1 (4,8)

11 (47,8) 2 (8,7) 9 (39,1) 1 (4,3)

6 (26,1) 7 (30,4) 8 (34,8) 2 (8,7)

14 (73,7) 0 5 (26,3) 0

9 (42,9) 4 (19,0) 8 (38,1) 101 (5-350)

7 (30,4) 9 (39,1) 7 (30,4) 101 (6-321)

9 (39,1) 5 (21,7) 9 (39,1) 119 (5-348)

12 (63,2) 2 (10,5) 5 (26,3) 168 (7-340)

2 (9,50) 5 (23,80) 14 (66,70)

3 (13,00) 5 (21,70) 15 (65,20)

3 (13,00) 9 (39,10) 11 (47,80)

1 (5,30) 10 (52,60) 8 (42,10)

5,2 (4,05-5,9)

5,32 (3,29-5,9)

4,99 (4-5,9)

4,87 (3,34-5,72)

p

0,086 0,023

0,284

0,304

0,531

ZDV: zidovudina; 3TC: lamivudina; IDV: indinavir; RTV: ritonavir; DDI: didanosina; D4T: estavudina; UDVP: usuarios de drogas por vía parenteral; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

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TABLA 3 Descenso de la carga viral de VIH respecto basal: comparación entre los 4 grupos de tratamiento (análisis por intención de tratar y por tratamiento recibido) Comparaciones (análisis de la varianza)

Descenso de logCV a las 48 semanas: media (DE) pp it ABCMB de logCV: media (DE) pp it

ZDV + 3TC + IDV

ZDV + 3TC + RTV

DDI + D4T + IDV

DDI + D4T + RTV

p (univariante)

p (ajustado por UDVP)

2,62 (0,72) 1,12 (1,40)

2,86 (1,03) 0,75 (1,38)

2,56 (0,62) 1,45 (1,38)

1,71 (1,30) 0,36 (0,89)

0,19 0,047*

0,12 0,382

1,99 (0,83) 1,56 (0,98)

2,02 (1,07) 1,27(1,17)

2,02 (0,55) 1,72 (0,87)

1,58 (0,55) 1,08 (0,87)

0,386 0,157

ZDV: zidovudina; 3TC: lamivudina; IDV: indinavir; RTV: ritonavir; DDI: didanosina; D4T: estavudina; DE: desviación estándar; pp: análisis por protocolo; it: análisis por intención de tratar; logCV: logaritmos de la carga viral. * Estadísticamente significativo.

intención de tratar, que luego no se mantiene al final del período de seguimiento a las 48 semanas, ni globalmente mediante el área bajo la curva del aumento de CD4 (fig. 5). Tampoco se encuentran diferencias al comparar los dos IP (fig. 6).

seguimiento con el tratamiento AR asignado. Tal como se observa en la tabla 4, las diferencias entre los grupos con distintos IP son estadísticamente significativas, de modo que sólo un 23% de los pacientes con RTV completaron el seguimiento frente a un 50% de los pacientes con IDV (p = 0,015). Así, el tiempo mediana (percentil 25-percentil 75) de seguimiento bajo el protocolo de los pacientes con RTV fue de 12 semanas (0-36) frente a 42 semanas (8-48) con IDV. El tiempo de seguimiento no difirió, sin embargo, al comparar los grupos con ZDV-3TC: 18 semanas (6-48); y DDI-D4T: 24 semanas (6-48), con p = 0,66; o al comparar las 4 ramas de tratamiento entre sí (p = 0,067).

Datos de toxicidad y adherencia Tal como se muestra en la tabla 1, la mayoría de los pacientes que habían iniciado el estudio no lo completaron por distintas causas. Globalmente, un 62,8% de los 86 pacientes incluidos correctamente en el estudio no llegaron a completar las 48 semanas de

Niveles plasmáticos de ARN de VIH: < 400 copias 83,3

% de sujetos con < 400 copias de ARN de VIH

80 70

66,7

60 50

50

40

38,5

30 20

28,6 21,7

10

10,5

0 0

6

12 18 24 30 36 42 48 Semana de estudio

0S

6S

12 S

24 S

36 S

21 23 23 19

18 16 20 13 0,89 1

14 12 19 12 0,91 0,99

11 10 17 8 0,77 0,83

9 8 14 5 0,48 0,89

ZDV + 3TC + RTV (pp: n ver al pie) ZDV + 3TC + IDV (pp: n ver al pie) DDI + D4T + RTV (pp: n ver al pie) DDI + D4T + IDV (pp: n ver al pie)

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48 S 9 6 13 4 0,31 0,57

N en riesgo (por protocolo) ZDV + 3TC + IDV ZDV + 3TC + RTV DDI + D4T + IDV DDI + D4T + RTV p (por protocolo) p (por intención de tratar)

ZDV + 3TC + IDV (it: n = 21) ZDV + 3TC + RTV (it: n = 23) DDI + D4T + IDV (it: n = 23) DDI + D4T + RTV (it: n = 19)

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Fig. 1. Proporción de sujetos con carga viral indetectable (análisis por intención de tratar y por protocolo): comparación entre las 4 ramas de tratamiento. ZDV: zidovudina; 3TC: lamivudina; IDV: indinavir; RTV: ritonavir; DDI: didanosina; D4T: estavudina; pp: análisis por protocolo; it: análisis por intención de tratar; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

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Niveles plasmáticos de ARN de VIH: < 400 copias % de sujetos con < 400 copias de ARN de VIH

80 73,7

70 60 50

41,2

40 30

25

20

16,7

10 0 0

6

12

18 24 30 36 42 48

Semana de estudio 0S 6S 44 42

12 S

34 33 1

24 S

26 31 0,55 –14,9% a +31,3% 1 –14,5% a +17,5%

1

36 S

21 25 0,75

17 19 0,30

0,40

0,55

48 S

N en riesgo (por protocolo)

15 17 0,09 –0,28% a +64,5% 0,43 –8,8% a +25,4%

ZDV + 3TC(pp: n ver al pie) DDI + D4T (pp: n ver al pie)

ZDV + 3TC DDI + D4T p (por protocolo) IC 95% (por protocolo) p (por intención de tratar) IC 95% (por intención de tratar)

ZDV + 3TC (it: n = 44) DDI + D4T (it: n = 42)

En cuanto a los motivos para interrumpir el tratamiento asignado, sólo 7 pacientes (8,1%) no finalizaron el seguimiento por producirse una progresión clínica, virológica o inmunológica de la enfermedad

Fig. 2. Proporción de sujetos con carga viral indetectable (análisis por intención de tratar y por protocolo): comparación entre grupos de ITI-AN. ZDV: zidovudina; 3TC: lamivudina; DDI: didanosina; D4T: estavudina; pp: análisis por protocolo; it: análisis por intención de tratar; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; ITI: inhibidores de la transcriptasa inversa; AN: análogos de los nucleósidos.

VIH, con la consecuencia de cambio o interrupción en el tratamiento inicialmente asignado, no habiendo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento (tabla 4).

Niveles plasmáticos de ARN de VIH: < 400 copias % de sujetos con <400 copias de ARN de VIH

80 70

70 60 50

50

40 30

25

20

16,7

10 0 0

6

12

18 24 30 36 42 48

Semana de estudio 0S

6S

44 42

38 29 0,48

12 S

33 24 0,76 –18,3% a +28,3% 0,74 1 –14,5% a +17,5%

RTV (pp: n ver al pie) IDV (pp: n ver al pie)

72

24 S

36 S

48 S

N en riesgo (por protocolo)

28 18 0,53

23 13 0,47

1

1

22 10 0,45 –15,3% a +55,3% 0,43 –8,8% a +25,4%

IDV RTV p (por protocolo) IC 95% (por protocolo) P (por intención de tratar) IC 95% (por intención de tratar)

IDV (it: n = 44) RTV (it: n = 42)

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Fig. 3. Proporción de sujetos con carga viral indetectable (análisis por intención de tratar y por protocolo): comparación entre IP. VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; IDV: indinavir; RTV: ritonavir; pp: análisis por protocolo; it: análisis por intención de tratar; IP: inhibidores de proteasa.

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Cambio en CD4 respecto basal 250 225 200

171,00

CD4-CD4 basal

175

169,25

150

140,75

125 103,44 88,30

100 75

44,61 44,33 29,63

50 25 0 0

6

12

18 24 30 36 42 48

Semana de estudio ABCP*

0S

6S

12 S

24 S

36 S

48 S

N en riesgo (por protocolo)

28 (0-70) 35 (0-101) 69 (0-127) 37 (0-114)

21 23 23 19

16 16 17 13 0,67 0,757

12 12 16 12 0,28 0,241

12 10 15 8 0,86 0,580

8 9 11 4 0,09 0,184

9 6 12 4 0,57 0,202

ZDV + 3TC + IDV ZDV + 3TC + RTV DDI + DT4 + IDV DDI + DT4 + RTV p (por protocolo) p (por intención de tratar)

0,523

ZDV + 3TC + RTV (pp) ZDV + 3TC + IDV (pp) DDI + D4T + RTV (pp)

ZDV + 3TC + IDV (it: n = 21) ZDV + 3TC + RTV (it: n = 23) DDI + D4T + IDV (it: n = 23) DDI + D4T + RTV (it: n = 19)

DDI + D4T + IDV (pp)

Fig. 4. Cambio en CD4 respecto al valor basal (análisis por intención de tratar y por protocolo): comparación entre las 4 ramas de tratamiento. ZDV: zidovudina; 3TC: lamivudina; IDV: indinavir; RTV: ritonavir; DDI: didanosina; D4T: estavudina; pp: análisis por protocolo; it: análisis por intención de tratar. ABCP*: área bajo la curva ponderada por tiempo de seguimiento del aumento en CD4: mediana (percentil25-percentil75).

Cambio en CD4 respecto basal 250 225 200 CD4-CD4 basal

175

162,13

150 130,47

125 100 75

61,76

50

44,48

25 0 0

ABCP* 32 (0-92) 49 (0-123)

0,196 –19,2 a + 75,7

6

0S

6S

44 42

34 33 0,300

12 18 24 30 36 42 48 Semana de estudio 12 S

24 S

26 31 0,069

21 17 25 19 0,544 0,049

48 S

15 17 0,444 –51,1 a + 114,4 –2,3 a + 138,4 0,417 0,050 0,360 0,665 0,912 –25,0 a + 59,6 +2,79 a + 99,4

ZDV + 3TC (pp: n ver al pie) DDI + D4T (pp: n ver al pie)

00

36 S

N en riesgo (por protocolo) ZDV-3TC DDI-D4T p (por protocolo) IC 95% (por protocolo) p (intención de tratar) IC 95% (intención de tratar)

ZDV + 3TC (it: n = 44) DDI + D4T (it: n = 42)

Rev Clin Esp. 2006;206(2):67-76

Fig. 5. Cambio en CD4 respecto al valor basal (análisis por intención de tratar y por protocolo): comparación entre grupos de ITI-AN. ZDV: zidovudina; 3TC: lamivudina; DDI: didanosina; D4T: estavudina; pp: análisis por proto-colo; it: análisis por intención de tratar; ITI: inhibidores de la transcriptasa inversa; AN: análogos de los nucleósidos. ABCP*: área bajo la curva ponderada por tiempo de seguimiento del aumento en CD4: mediana (percentil 25-percentil 75).

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Cambio en CD4 respecto basal 250 225 200 CD4-CD4 basal

175 158,90 141,05

150 125 100 75

67,32

50

37,83

25 0 0

ABCP* 47 (0-113) 36 (0-101)

6

0S

6S

44 42

33 29 0,60

0,735 –24,9 a + 69,1

0,51

12 18 24 30 36 42 48 Semana de estudio 12 S 28 24 0,81 –83,5 a + 65,4 0,91 –48,2 a + 48,1

24 S

36 S

27 18 0,58

19 13 0,35

0,26

48 S

N en riesgo (por protocolo)

21 IDV 10 RTV 0,69 p (por protocolo) –99,5 a + 63,8 IC 95% (por protocolo) p (intención de tratar) 0,13 0,06 –11,9 a + 70,8 IC 95% (intención de tratar)

Ritonavir (pp: n ver al pie) Indinavir (pp: n ver al pie)

Indinavir (it: n = 44) Ritonavir (it: n = 42)

En dos casos el motivo de no completar el seguimiento fue el fallecimiento del paciente. Uno de ellos, un varón de 30 años con una leucoenfalopatía multifocal progresiva (LMP) y asignado a la pauta DDI + D4T + DV, falleció antes de la primera revisión y se catalogó como perdido para seguimiento. El otro caso

Fig. 6. Cambio en CD4 respecto al valor basal (análisis por intención de tratar y por protocolo): comparación entre IP. IDV: indinavir; RTV: ritonavir; pp: análisis por protocolo; it: análisis por intención de tratar; IP: inhibidores de proteasa. ABCP*: área bajo la curva ponderada por tiempo de seguimiento del aumento en CD4: mediana (percentil25percentil75).

era un varón de 44 años en tratamiento con DDI + D4T + RTV, con un linfoma no Hodgkin (LNH), que falleció tras 24 semanas de seguimiento y fue considerado como progresión clínica de la enfermedad VIH, aunque la respuesta virológica fue excelente (la CV basal era de 37.000 y disminuyó a < 400 co-

TABLA 4 Pacientes que son retirados o abandonan prematuramente el estudio: comparaciones entre grupos de tratamiento Comparaciones Grupos

Pacientes con seguimiento incompleto por cualquier causa N % p (IC 95%) Pacientes retirados por progresión de la enfermedad N % p (IC 95%) Pacientes que dejan el estudio por reacciones adversas N % p (IC 95%)

Entre las 4 ramas de tratamiento ZDV + 3TC + IDV

ZDV + 3TC + RTV

DDI + D4T + IDV

DDI + D4T + RTV

12 57,1

17 73,9

10 43,5

15 78,9

1 4,3

2 10,5

6 26,1

6 31,6

0,06 3 14,3

1 4,3 0,55

5 23,8

11 47,8 0,31

Entre ITI-AN ZDV-3TC

DDI-D4T

Entre IP IDV

RTV

29 25 22 32 65,9 59,5 50,0 76,2 0,66 (–14,0% a +26,8%) 0,015* (–45,8% a –6,6%) 4 3 9,1 7,1 1,00 (–9,5% a +13,5%)

4 3 9,1 7,1 1,00 (–9,5% a +13,5%)

16 12 11 17 36,4 28,6 25,0 40,5 0,49 (–11,9% a +27,5%) 0,17 (–35,1% a +4,1%)

ITI: inhibidores de la transcriptasa inversa; AN: análogos de los nucleósidos; IP: inhibidores de la proteasa; ZDV: zidovudina; 3TC: lamivudina; IDV: indinavir; RTV: ritonavir; DDI: didanosina; D4T: estavudina. *.Estadísticamente significativo.

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pias/ml en la visita de las 24 semanas, última revisión antes del exitus). La causa más frecuente de interrupción, antes de las 48 semanas, del seguimiento en el estudio (28 pacientes; un 32,6% de los que lo iniciaron) fue la ocurrencia de reacciones adversas a medicamentos (RAM) AR (tabla 4). Un mayor porcentaje (40,5%) de pacientes con RTV interrumpieron el tratamiento por reacciones adversas en comparación con los pacientes con IDV (25%), que no alcanzaron significación estadística, advirtiéndose un amplio intervalo de confianza de la diferencia (desde el –35% al +4,1%). El análisis de los tipos de RAM que fueron motivo de retirada o abandono de los pacientes del tratamiento asignado se muestra en la tabla 5. Se puede observar que la intolerancia digestiva es, en general, la causa más frecuente de retirada o abandono del tratamiento, si exceptuamos el grupo en tratamiento con DDI + D4T + IDV, en el que aparecen con más frecuencia los cólicos renales. Según los ITI-AN utilizados, con ZDV-3TC hay 12 pacientes (27,3% de los que comenzaron este tratamiento) que abandonaron por efectos adversos de tipo digestivo frente a 5 (11,9%) con DDI-D4T, mientras que 4 (10%) de los tratados con ZDV-3TC finalizaron por hepatotoxicidad frente a 2 (4,8%) con DDI-D4T. En la comparación de los tipos de reacciones adversas en los grupos con distintos IP se observan 13 pacientes (31%) que finalizaron el tratamiento que incluía RTV por intolerancia digestiva frente a los 4 (9,1%) con IDV. También es mayor la proporción de pacientes con RTV, el 9,5% (4 pacientes), que finalizaron por hepatotoxicidad frente al 4,8% (2 pacientes) con IDV (uno con hiperbilirrubinemia y uno con hepatitis). Discusión En nuestro estudio no había diferencias en la eficacia y en la tolerancia entre los 2 grupos de AN, pero las TABLA 5 Reacciones adversas a los medicamentos que fueron causa de la retirada o abandono de los pacientes por grupos de tratamiento Reacción adversa

Intolerancia digestiva (náuseas, vómitos y/o diarrea) Hepatotoxicidad (enzimas hepáticos, hiperbilirrubinemia) Renal (cólico nefrítico) Neuropatía periférica Hiperlipidemia Toxicodermia Hematológica (anemia) Total reacciones Total pacientes

ZDV + 3TC + IDV

ZDV + 3TC + RTV

DDI + D4T + IDV

DDI + D4T + RTV

3

9

1

4

17

1 1

3

1 2 1

1

6 3 2 2 2 1 33 28

1 1 6 5

1 1

1 1 14 11

6 6

7 6

Total

ZDV: zidovudina; 3TC: lamivudina; IDV: indinavir; RTV: ritonavir; DDI: didanosina; D4T: estavudina.

00

limitaciones del estudio son importantes por el escaso número de pacientes incluidos, y más aún por el menor número de los que finalizaron con el tratamiento asignado inicialmente, y por un seguimiento relativamente pequeño teniendo en cuenta que se trataba de pacientes «naive». Por tanto, la ausencia de diferencias estadísticas puede significar que los grupos realmente no difieran o que el ensayo tenga una escasa potencia. El importante número de inclusiones erróneas estaría relacionado, por un lado, con un desajuste entre el proceso de asignación de los tratamientos y la llegada del resultado de CV del laboratorio de referencia, y en la asunción, en algún otro caso, de que los valores de los CD4 serían estables antes del inicio del estudio. Hay que tener en cuenta que el estudio se efectuó en hospitales de ámbito comunitario, a diferencia de otros estudios realizados en centros de investigación universitarios 10, y se hizo en pacientes naive, por la evidencia contenida en otros estudios 11 de que en pacientes tratados previamente AN podrían ya existir resistencias a los mismos que impidiesen comparar los 4 grupos entre sí. El número de pacientes UDVP incluidos en el grupo (DDI, D4T y RTV) fue mayor que en el grupo de IDV, pero en el análisis por ITT no había diferencia en la disminución de la CV al introducir la covariable UDVP. En la comparación entre los dos IP y (sólo en el análisis por ITT) con IDV fue mayor el descenso que con RTV a las 48 semanas, y persistía al introducir la covariable UDVP. Utilizando el número de pacientes con CV indetectable no existían diferencias entre las cuatro pautas, así como tampoco en el aumento de células CD4, aunque el tamaño de la muestra podría haber sido insuficiente para demostrar alguna diferencia en estas variables, ya que se calculó para «descenso de CV». En un estudio en el que los pacientes eran semejantes a los nuestros 12 (una media de linfocitos CD4 + basales de alrededor de 200 × 106/l, cumpliendo criterios de sida en más del 50%) se produjo un aumento significativo superior a las 100 células durante los primeros 6 meses de tratamiento. Maggiolo et al 13 han comunicado una respuesta más lenta en los pacientes que parten de situaciones más avanzadas, con nadir de CD4 inferior a 100 × 106/l, y no se observó un incremento tan notable en los primeros meses. El porcentaje de pacientes con CV indetectable es bajo en el contexto de un ensayo clínico, lo que hace que nuestros resultados contrasten con los comunicados por otros grupos. En algún estudio, con la combinación de ZDV, 3TC e IDV y con el umbral en 500 copias/mm3, el porcentaje de CV indetectable era del 80% a los dos años 14 o del 78% en un estudio doble ciego 15. Esta cifra bajaba al 45% o al 55% en el caso de que fuesen pacientes «experimentados» aunque fuesen de corto tiempo, sobre todo en pacientes gravemente inmudodeprimidos 16. Aunque los estudios patrocinados por la industria obtienen resultados que luego no se observan cuando hay que aplicar los tratamientos a pacientes «más reales», esto es, menos motivados, con otras prioridades como UDVP, u

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otras patologías asociadas como la hepatopatía por el virus de la hepatitis C (VHC). Así que los abandonos y efectos adversos son muy importantes en este tipo de población, al menos en España. En este ensayo los UDVP representan un porcentaje elevado, como ocurre en el resto de los estudios que se realizan en España; y en el momento que realizamos el ensayo los pacientes UDVP que estaban en terapia sustitutiva con metadona eran pocos. Si bien el cumplimiento terapéutico de los UDVP estaría limitado por barreras conductuales y recurrencias de la enfermedad adictiva 17,18, las unidades de desintoxicación favorecen la inclusión y la adherencia a los AR coincidiendo con la abstinencia a las drogas 19. No fueron evaluables para efectividad un porcentaje alto de pacientes (22% con IDV y un 38% con RTV). La mayoría de las finalizaciones prematuras (aproximadamente el 60%) no fueron causadas por efectos adversos. En otro estudio observacional realizado en un grupo de pacientes semejante al nuestro, en 40 Unidades de Sida 20 observaron que una CV indetectable a la semana 8 era un factor predictivo de eficacia virológica; aunque en nuestro caso, probablemente porque se produjo pérdida de seguimiento a lo largo del tiempo, este hecho no se pudo comprobar. Globalmente las reacciones adversas que obligaron a suspender el tratamiento no fueron diferentes entre los dos grupos de IP. Se produjeron más trastornos digestivos y hepatotoxicidad en el grupo del RTV que en el del IDV, en concordancia con la literatura; en un estudio doble ciego de RTV frente a placebo 21, aunque en pacientes más inmunodeprimidos que los nuestros (mediana de 18 CD4/mm3), el 21% frente al 8% tuvieron que suspender el tratamiento por efectos adversos. Si valoramos los efectos adversos por grupo de AN, hubo más alteraciones digestivas y hepatotoxicidad en el grupo de ZDV-3TC que en el de DDI-D4T. En cuanto a la hepatotoxicidad, llama la atención que de los 5 casos en los que la hepatotoxicidad fue motivo de retirada, en 4 se trataba de pacientes con RTV. Estudios previos han observado un aumento de la hepatotoxicidad con IP, fundamentalmente con el IDV 22-24, y con el RTV 25,26. En otro estudio de nuestro país 27 hubo hepatotoxicidad en un tercio de los pacientes, y la coinfección con el VHC y/o el VHB y la ingestión etílica se asociaron a toxicidad hepática grave. Sin embargo, debemos considerar que actualmente el RTV no se utiliza como único IP, sino asociado a otro IP (lopinavir, IDV, saquinavir) y a dosis bajas; y por otra parte, el IDV se suele utilizar sin restricciones alimentarias y en dos dosis asociado a RTV, por lo que probablemente este hecho aumente la adherencia y se obtengan mejores resultados en los ensayos clínicos. Agradecimientos Este trabajo ha sido parcialmente financiado por la Junta de Comunidades de Castilla-La Mancha y ha contado con la colaboración del Plan Nacional de SIDA (PNS). Presentado parcialmente en: 40th IAAC (Toronto), 17-20 September 2000. Tolerance, efficacy and adherence of four

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