- Email: [email protected]
Tratamiento de la reactivación del virus de la hepatitis B en el trasplante
Gastroenterol Hepatol. 2014;37(Supl 2):55-61
Gastroenterología y Hepatología
Volumen 37, Extraordinario 2 Julio 2014
Controversias en el abordaje de las enfermedades hepáticas
www.elsevier.es/gastroenterologia
TRASPLANTE HEPÁTICO
Tratamiento de la reactivación del virus de la hepatitis B en el trasplante Miguel Ángel Simón Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Clínico Universitario de Zaragoza, Zaragoza, España
PALABRAS CLAVE Trasplante hepático; Virus hepatitis B; Reactivación
KEYWORDS Liver transplantation; Hepatitis B virus; Reactivation
Resumen La indicación de trasplante hepático (TH) por infección por el virus de la hepatitis B (VHB) UHSUHVHQWDXQFRQWHQGHQFLDDODGLVPLQXFLyQHQJUDQPHGLGDSRUODHÀFDFLDGH los fármacos antivirales. De igual forma, el uso de análogos de nucleót(s)idos, con o sin JDPPDJOREXOLQDHVSHFtÀFDKDHYLWDGRODUHFXUUHQFLDGHO9+%/DUHFXUUHQFLDSRVW7+ GHO9+%ODSRGHPRVGHÀQLUSRUODUHDSDULFLyQGH+%V$JFLUFXODQWH\$'19+%GHWHFWDEOH en dos determinaciones. El tratamiento se basa en el uso de análogos de nucleót(s) LGRVLJXDOTXHHQSDFLHQWHVQRWUDVSODQWDGRV\HVWiEDVDGRHQORVPLVPRVSULQFLSLRV La inmunosupresión profunda de los pacientes con TH sometidos hace que los niveles de $'19+%HVWpQPX\HOHYDGRV\UHTXLHUDQXQDUiSLGD\HÀFD]VXSUHVLyQGHODUHSOLFDFLyQ YLUDO (QWHFDYLU \ WHQRIRYLU VRQ ORV WUDWDPLHQWRV GH SULPHUD OtQHD 7HQRIRYLU HV HÀFD] frente a pacientes naïve\FRQUHVLVWHQFLDVDODPLYXGLQD(QWHFDYLUHVPX\HÀFD]IUHQWHD pacientes naïve pero debe restringirse en los casos de tratamiento previo con lamivudina. © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Treatment hepatitis B reactivation in the transplant Abstract The indication for liver transplantation for those with hepatitis B virus (HBV) infection UHSUHVHQWVVRPHZLWKDGHFOLQLQJWUHQGGXHLQODUJHPHDVXUHWRWKHHIÀFDF\RI DQWLYLUDOGUXJV6LPLODUO\WKHXVHRIQXFOHRVLGHQXFOHRWLGH DQDORJXHVZLWKRUZLWKRXW VSHFLÀF JDPPD JOREXOLQ KDV KHOSHG SUHYHQW +%9 LQIHFWLRQ UHFXUUHQFH 7KH SRVWWUDQVSODQWDWLRQUHFXUUHQFHRI+%9LQIHFWLRQFDQEHGHÀQHGDVWKHUHDSSHDUDQFHRI circulating HBsAg and HBV DNA detectable in 2 measurements. Treatment is based on the XVHRIQXFOHRVLGHQXFOHRWLGHDQDORJXHVDVZLWKSDWLHQWVZKRKDYHQRWEHHQWUDQVSODQWHG and is based on the same principles. Profound immunosuppression of patients with liver WUDQVSODQWVFDXVHVWKH+%9'1$OHYHOVWREHYHU\KLJKDQGUHTXLUHVUDSLGDQGHIIHFWLYH YLUDO UHSOLFDWLRQ VXSSUHVVLRQ (QWHFDYLU DQG WHQRIRYLU DUH WKH ÀUVWOLQH WUHDWPHQWV Tenofovir is effective for treatment-naïve patients and those with lamivudine-resistance. (QWHFDYLU LV KLJKO\ HIIHFWLYH IRU WUHDWPHQWQDwYH SDWLHQWV EXW VKRXOG EH UHVWULFWHG LQ cases of prior treatment with lamivudine. © 2014 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Correo electrónico: [email protected] 0210-5705/$ - see front matter © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
56
(ÀFDFLDGHORVQXHYRVDQWLYLUDOHV Un 15-30% de los pacientes con infección por virus de la hepatitis B (VHB) tiene riesgo de desarrollar cirrosis hepátiFD \ FRPSOLFDFLRQHV TXH SXHGHQ QHFHVLWDU XQ WUDVSODQWH hepático (TH)1. La indicación de TH por infección VHB reSUHVHQWDXQHQ(VSDxD\HQ(XURSDDXQTXHODWHQdencia es a la disminución2,3. Hasta hace unas décadas, el pronóstico del TH en VHB era nefasto debido a la recidiva universal de la infección, con riesgo de pérdida del injerto \GLVPLQXFLyQGHODVXSHUYLYHQFLD6LQHPEDUJRFRQODVPHGLGDVGHSURÀOD[LVDFWXDOHVDQiORJRVGHQXFOHyW V LGRV $1 \ JDPPDJOREXOLQD DQWLKHSDWLWLV % **+% OD UHFXUUHQFLD del VHB se sitúa en el 9%, con una supervivencia de más del 85% a 5 años1,4. Este cambio se debe a los nuevos fármacos DQWLYLUDOHVTXHVRQFDSDFHVGHSUHYHQLU\WUDWDUODLQIHFción VHB en el TH5. $FWXDOPHQWH KD\ IiUPDFRV DSUREDGRV SDUD HO WUDWDmiento de la infección VHB: lamivudina (LAM), adefovir $'9 WHOYLEXGLQD /G7 HQWHFDYLU (79 \WHQRIRYLU 7G) (VWRV~OWLPRV(79\7G)DFWXDOPHQWHVHFRQVLGHUDQGHSULmera línea en el tratamiento de la infección VHB debido a VXHOHYDGDHÀFDFLD\EDMDWDVDGHUHVLVWHQFLDV6,7. Es de suSRQHUTXHFRQHOXVRGH(79\7G)HOQ~PHURGHSDFLHQWHV TXHDOFDQ]DQ$'19+%LQGHWHFWDEOHDQWHVGHO7+VHUiPXFKRPD\RUHYLWDQGRODUHFXUUHQFLDWUDVHO7+\SRVLEOHPHQWHODQHFHVLGDGGH**+%4. /DHÀFDFLDGHORVQXHYRV$1KDFDPELDGRGUiVWLFDPHQWH el pronóstico de la infección VHB evitando la progresión a cirrosis, la descompensación hepática, el carcinoma hepaWRFHOXODU\ÀQDOPHQWHHYLWDQGRRUHWUDVDQGRHO7+HQDOgunos pacientes2,8-12. 3RUHOORODVDVRFLDFLRQHVHVSDxROD\HXURSHDSDUDHOHVWXGLRGHOKtJDGR $((+\($6/ UHFRPLHQGDQTXHWRGRVORV pacientes con infección VHB antes del TH sean tratados enérgicamente para eliminar la replicación viral6,7.
'HÀQLFLyQ /D UHFXUUHQFLD SRVW7+ GHO 9+% OD SRGHPRV GHÀQLU SRU OD UHDSDULFLyQGHDQWtJHQRGHVXSHUÀFLHGHO9+% +%V$J FLUFXODQWH\$'19+%GHWHFWDEOHHQGHWHUPLQDFLRQHV12,13. No está bien establecido a partir de qué valor de ADN VHB se debería considerar (posiblemente los casos con > 3 log10 UI). Con las técnicas actuales de PCR de alta sensibilidad, es posible detectar tras el TH niveles bajos de ADN VHB en VXHURKtJDGR\FpOXODVPRQRQXFOHDUHVLQGHSHQGLHQWHPHQWH GHODSURÀOD[LVXWLOL]DGD(VWRVXJLHUHODH[LVWHQFLDGHLQIHFción oculta VHB, e implica un riesgo de recurrencia si se VXVSHQGHODSURÀOD[LV12-17. 3RURWURODGRHQSDFLHQWHVFRQSURÀOD[LVEDVDGDVRORHQ DQWLYLUDOHVWUDVVXVSHQGHU**+%HVSRVLEOHGHWHFWDU+%V$J sin ADN VHB18-20FRPRFRQVHFXHQFLDGHODUHWLUDGDGH**+% \SRVLEOHPHQWHQRWLHQHH[SUHVLyQFOtQLFD
Mecanismos de recurrencia La reinfección VHB puede ser consecuencia de una infección inmediata del injerto por las partículas circulantes VHB
M.A. Simón o de forma tardía por partículas VHB provenientes de locaOL]DFLRQHVH[WUDKHSiWLFDV&RQODSURÀOD[LVEDVDGDHQDQWLvirales (p. ej., LAM), los títulos de HBsAg descienden de forma progresiva hasta ser indetectables. La causa de la UHLQIHFFLyQHQXQSDFLHQWHTXHUHFLEH/$0\HVFXPSOLGRU es la aparición de mutaciones de la polimerasa21. 6LORVSDFLHQWHVUHFLEHQSURÀOD[LVVRORFRQ**+%ODUHLQfección VHB puede ser consecuencia de una superproducFLyQGH9+%HQORFDOL]DFLRQHVH[WUDKHSiWLFDVGHODDSDULFLyQGHPXWDQWHVGHHVFDSHRGHXQWtWXORLQVXÀFLHQWHGH anti-HBs. ,QGHSHQGLHQWHPHQWHGHODSURÀOD[LVUHDOL]DGDHOIDFWRU de riesgo más importante en la recurrencia VHB es la carga viral en el momento del TH4. Los estudios iniciales se reali]DURQFRQWpFQLFDVGHKLEULGDFLyQPROHFXODUFX\ROtPLWHGH detección era más elevado que el actual, por lo que es difíFLOHVWDEOHFHUFRQFHUWH]DHOWpUPLQRUHSOLFDFLyQYLUDOHOHYDGDDXQTXHVHSRGUtDHVWDEOHFHUHOOtPLWHHQ8, ml227DPELpQVHDVRFLDQDXQPD\RUULHVJRGHUHFLGLYDOD presencia de antígeno “e” del VHB positivo (HBeAg+), la H[LVWHQFLDGHUHVLVWHQFLDVD/$0FRLQIHFFLyQFRQHOYLUXVGH ODLQPXQRGHÀFLHQFLDKXPDQD 9,+ 7+SRUFDUFLQRPDKHSDWRFHOXODU \ XQD PDOD DGKHUHQFLD DO WUDWDPLHQWR FRQ$1 previo al TH. Por el contrario, tienen bajo riesgo de recurrencia la presencia de HBeAg negativo, el fallo hepático fulminante o la coinfección virus de la hepatitis D12,23. Por tanto, el objetivo fundamental en los pacientes en lista de TH es lograr la indetectabilidad del ADN VHB antes del misPRRDOPHQRVXQDFDUJDYLUDO 8,PO17,22. Recientemente se ha implicado como factor de riesgo la concentración de HBsAg pre-TH, pero los resultados necesitan FRQÀUPDUVH19.
Historia natural de la recurrencia del virus de la hepatitis B En el postoperatorio inmediato no se presentan signos de UHLQIHFFLyQ\QRHVKDVWDVHPDQDVGHVSXpVFXDQGRVHGHWHFta mediante técnicas de inmunohistoquímica HBcAg en los KHSDWRFLWRV/DPD\RUtDGHORVHSLVRGLRVGHUHLQIHFFLyQ9+% suceden dentro de los 3 años del TH: reaparece el HBsAg en VXHURHOYDORUGHUHSOLFDFLyQ9+%HVDOWR !8,PO \ORVYLULRQHVLQIHFWDQHOQXHYRKtJDGR$QWHVGHODDSDULción de los AN se producía una hepatitis lobulillar con evolución a hepatitis crónica e incluso formas más graves, FRPRODKHSDWLWLVFROHVWiVLFDÀEURVDQWHFRQXQDGLVPLQXción de la supervivencia24. Con las estrategias actuales basadas en AN, con o sin **+%HOULHVJRGHUHDFWLYDFLyQHVWiHQWRUQRDO DORV DxRV\ODPD\RUtDGHODVUHFXUUHQFLDVIXHURQSRUODDSDULFLyQ GHPXWDFLRQHVD/$0R**+%4. Las estrategias basadas en administrar solo AN tras un período de tratamiento combiQDGR FRQ **+% WDPELpQ VH DVRFLDQ D XQD UHFXUUHQFLD baja13,25. (79\7G)DGHPiVGHGLVPLQXLUGUiVWLFDPHQWHODLQFLGHQcia de reinfección, son capaces de rescatar a los pacientes con recurrencia en el período post-TH. La infección de novo, en los pacientes sin infección previa de VHB, guarda relación con el uso de órganos anti-HBc \WLHQHXQDLQFLGHQFLDEDMD 26.
Tratamiento de la reactivación del virus de la hepatitis B en el trasplante Actualmente, la trascendencia clínica de la infección VHB post-TH es mucho menor de lo que era históricamente, GHELGR D OD H[LVWHQFLD GH$1 TXH SHUPLWHQ UHVFDWDU D ORV SRFRVSDFLHQWHVHQORVTXHIUDFDVDODSURÀOD[LV$GHPiVORV QXHYRVDQWLYLUDOHV (79R7G) VRQFDSDFHVGHORJUDUODVXpresión viral incluso en pacientes con cepas resistentes17,27,28.
Tratamiento de la recurrencia del virus de la hepatitis B El tratamiento se basa en el uso de AN, igual que en pacienWHV QR WUDVSODQWDGRV \ HVWi EDVDGR HQ ORV PLVPRV SULQFLpios6,7. La inmunosupresión profunda de los pacientes con 7+VRPHWLGRVKDFHTXHORVYDORUHVGH$'19+%HVWpQPX\ HOHYDGRV \ UHTXLHUDQ XQD UiSLGD \ HÀFD] VXSUHVLyQ GH OD replicación viral12. La elección del AN dependerá de las características del SDFLHQWHGHORVWUDWDPLHQWRVTXHKD\DUHFLELGR\GHODFRPRUELOLGDG /D H[SHULHQFLD SXEOLFDGD PiV LPSRUWDQWH HV FRQ/$0\$'9SHURHOULHVJRGHUHVLVWHQFLDVHQHOFDVRGH /$0\ODPHQRUSRWHQFLDDQWLYLUDO\HOULHVJRGHQHIURWR[LFLdad en el de ADV hacen que sean fármacos de segunda línea29. Al igual que ocurre con los pacientes inmunocompeWHQWHV(79\7G)VRQORVIiUPDFRVGHSULPHUDOtQHDSDUDHO tratamiento de la recidiva VHB en el TH6. La combinación GH$1IXHXWLOL]DGDKDFHXQRVDxRVVREUHWRGRHQSDFLHQWHV con cirrosis descompensada o TH para evitar el riesgo de resistencias, pero actualmente el uso de tratamiento combinado aporta pocas ventajas, incluso en pacientes con carga viral elevada30,31. La disponibilidad de fármacos antivirales potentes, seguURV\VLQDSHQDVUHVLVWHQFLDVKDSHUPLWLGRTXHODPD\RUtDGH los pacientes con recurrencia VHB pueda sobrevivir sin perder el injerto12/RVGDWRVGHHÀFDFLD\VHJXULGDGGH(79\ 7G)HQ7+VRQHVFDVRVDOJXQRVKDQVLGRSXEOLFDGRVFRPR casos únicos, en forma de abstractRELHQHQHOFRQWH[WRGH HVWXGLRVGHSURÀOD[LVGHODUHFLGLYD Entecavir. Es un análogo de los nucleósidos con una gran SRWHQFLD DQWLYLUDO HÀFDFLD FOtQLFD \ XQD LQFLGHQFLD PX\ EDMDGHUHVLVWHQFLDVHQSDFLHQWHVQRH[SXHVWRVD$1(VWD baja tasa de resistencias se debe a que para su aparición se requiere la presencia de la mutación YMDD de LAM en la WUDQVFULSWDVD UHYHUVD 09, \ /0 HQ FRPELQDFLyQ FRQ76\0HVGHFLUUHTXLHUHP~OWLSOHVPXWDciones por tener una barrera genética alta. Así, en pacientes naïve la incidencia de resistencias es < 1,2% a 5 años, SHURSXHGHDOFDQ]DUHODDxRVHQSDFLHQWHVFRQUHVLVtencias a LAM32\SXHGHVHUPD\RUHQHO7+3RUHVRQRVH GHEHXWLOL]DUFRPRIiUPDFRGHSULPHUDOtQHDHQSDFLHQWHV H[SXHVWRVD/$0 Shim et al (2010) trataron a 70 pacientes con cirrosis desFRPSHQVDGDHQSUiFWLFDFOtQLFD\ORVFRPSDUDURQFRQ SDFLHQWHVFRPSHQVDGRV(O$'19+%VHQHJDWLYL]yHQHO GHORVSDFLHQWHV\FDVLHOWXYRPHMRUtDGHO&KLOG3XJK\ una supervivencia sin TH del 87%33. Estos datos fueron posteriormente corroborados por Liaw et al34,35 en 2 estudios DOHDWRUL]DGRV GH FLUURVLV GHVFRPSHQVDGD (Q FRPSDUDFLyQ FRQ$'9(79FRQVLJXLyXQDPD\RUUHGXFFLyQGHO$'19+%
57
con una indetectabilidad del 57 frente al 20% a las 48 semaQDV\FRQXQQLYHOGHVHJXULGDGH[FHOHQWH34)UHQWHDHPWULFLWDELQD7G)ODVXSUHVLyQGH$'19+%IXHVLPLODUHQSDcientes naïve. Sin embargo, en pacientes con resistencias a /$07G)IXHVXSHULRUD(79 HOIUHQWHDOGHORVSDFLHQWHV ORJUDURQ$'1 9+% FRSLDVPO 35. El grado de LQVXÀFLHQFLDKHSDWRFHOXODULQÁX\yHQODPRUWDOLGDGGHORV SDFLHQWHV DVtHQSDFLHQWHVFRQFLUURVLVGHVFRPSHQVDGD\ Child Pugh < 9 no hubo ningún fallecimiento, por lo que el WUDWDPLHQWRGHEHVHUSUHFR]\DQWHVGHGHVDUUROODUJUDGRV PiVDYDQ]DGRVGHLQVXÀFLHQFLDKHSiWLFD35,36. En TH, Shakil et al (2012) comunicaron 9 pacientes tratados con 1 mg de ETV que habían presentado recurrencia WUDVSURÀOD[LVFRQ/$0**+%/DFDUJDEDVDOIXHGH ORJ10 FRSLDVPO (Q FDVRV VH GLVSXVR GH VHJXLPLHQWR GHO$'1 9+%\HQGHHOORVHVWHGLVPLQX\yGHIRUPDVLJQLÀFDWLYD FDVRV QRUPDOL]DURQ ODV WUDQVDPLQDVDV \ QR SUHVHQWDURQ efectos adversos37. +ZDQJHWDO HYDOXDURQODHÀFDFLDFOtQLFDGHOUHVFDte con distintas estrategias de AN: LAM, LAM+ADV o ETV+ADV R(79HQSDFLHQWHVFRQUHFXUUHQFLDWUDVSURÀOD[LVFRQPRQRWHUDSLD **+% &RQ HVWUDWHJLDV EDVDGDV HQ (79 OD UHVSXHVWDFOtQLFDIXHH[FHOHQWH HO IUHQWHDOFRQODV basadas en ADV38. Kamar et al (2008)28 evaluaron 10 casos de TH o renal que habían desarrollado resistencia a ADV o LAM tratados con (79PJ/DFDUJDYLUDOGLVPLQX\yHQWRGRVORVFDVRV\VH logró la negatividad de ADN VHB en 5 casos en el primer año de tratamiento. )XQJHWDO HYDOXDURQSDFLHQWHVFRQ7+HQORV TXHVHXWLOL]y(79FRPRSURÀOD[LVVLQ**+%'LHFLQXHYHSDFLHQWHVKDEtDQWRPDGR/$0\QRVHGHWHFWDURQUHVLVWHQFLDV en ninguno de ellos. Casi la mitad de los pacientes (41%) no UHFLELyWUDWDPLHQWRSUHYLRDO7+\VRORHQXQVHORJUy un ADN VHB indetectable antes del TH. Tras el TH, ETV logró QHJDWLYL]DU HO +%V$J HQ HO GXUDQWH HO SULPHU DxR (O factor clave para su eliminación fue la concentración de HBsAg pre-TH. Así, los pacientes con títulos bajos (< 3log10) tenían más probabilidad de seroconvertir que los de títulos altos (el 90 frente al 74%). Si al título bajo de HBsAg unimos un ADN VHB < 5 log10FRSLDVPOODVHURFRQYHUVLyQDPHses fue del 100%. En 18 pacientes, el HBsAg estaba presente DO ÀQDO GHO VHJXLPLHQWR HQ GH HOORV OD FDUJD YLUDO IXH FRSLDVPO\QLQJXQRSUHVHQWyPXWDFLRQHV9+%19. (QUHVXPHQODHÀFDFLD\DFRQRFLGDGH(79HQSDFLHQWHV con infección VHB, también lo es en el escenario del TH. En pacientes naïve es un fármaco de primera línea, no así en los casos de tratamiento previo con LAM. Tenofovir. Es un análogo de los nucleótidos que actúa inhiELHQGRODWUDQVFULSWDVDUHYHUVD\HVHIHFWLYRWDQWRSDUD9,+ como para VHB. Presenta una potencia antiviral alta, gran HÀFDFLDFOtQLFD\KDVWDHOPRPHQWRQRVHKDQGHWHFWDGR mutaciones39-41$GHPiVVHKDPRVWUDGRHÀFD]HQSDFLHQWHV con LAM-r426XHÀFDFLDVHKDFXHVWLRQDGRHQSDFLHQWHVH[puestos previamente a ADV por la presencia de mutaciones UW$ 7UW17\UW$9 6LQHPEDUJRVRORHQORVFDVRVGHFDUJDYLUDOPX\HOHYDGDSXHGHVHUPiVDFRQVHMDEOH XWLOL]DU(79HQVXUHVFDWH43,44. En un estudio reciente, Liaw et al (2011)35DOHDWRUL]DURQ SDFLHQWHV FRQ FLUURVLV GHVFRPSHQVDGD D UHFLELU 7G)
58 HPWULFLWDELQD7G)R(79$OFDERGHDxRGHWUDWDPLHQWR HOQHJDWLYL]y$'19+%HQHOJUXSRGHHPWULFLWDELQD 7G)IUHQWHDO\HQORVJUXSRVGH7G)\(79UHVSHFWLYDPHQWH SHUR OD GLIHUHQFLD QR IXH VLJQLÀFDWLYD /D VHURFRQYHUVLyQ+%H$JIXHPD\RUHQORVJUXSRVEDVDGRVHQ 7G) HOIUHQWHDOHQ(79 (QWRGRVORVJUXSRVPHMRUy ODIXQFLyQKHSiWLFDYDORUDGDSRU&KLOG3XJK\QRKXERGLIHrencias en la supervivencia. En pacientes con TH, Neff et al trataron a 8 pacientes que GHVDUUROODURQUHVLVWHQFLDD/$0UUHFLGLYDGH9+%\QRFXPplían criterios de tratamiento de rescate con ADV. Se añadió PJGH7G)\GLVPLQX\yODFDUJDYLUDOHQWRGRVORVFDVRV HQVHQHJDWLYL]y\QRVHSUHVHQWDURQHIHFWRVDGYHUVRV27,45. Daude et al trataron a 7 pacientes (3 con TH) con infección VHB en los que había fracasado LAM, ADV o ETV. Al FDERGHDxRFDVRVQHJDWLYL]DURQ$'19+%\HQWRGRV bajó la carga viral46; por tanto, la respuesta fue menor que HQORVFDVRVGHSDFLHQWHVLQPXQRFRPSHWHQWHVH[SXHVWRVD AN43,44. Durante el tiempo de tratamiento no hubo cambios en creatinina ni en valores de fósforo o microalbuminemia. /RVGDWRVHQ7+GHPXHVWUDQODHÀFDFLD\DFRQWUDVWDGDGH 7G)\ODIDOWDGHHIHFWRVDGYHUVRVVREUHWRGRQHIURWy[LFRV Tratamiento combinado de entecavir + tenofovir. Se ha sugerido como posibilidad en pacientes con enfermedad heSiWLFDDYDQ]DGDR7+FRQHOREMHWLYRGHFRQVHJXLUXQDSURIXQGDLQKLELFLyQGHODUHSOLFDFLyQYLUDO\HYLWDUODDSDULFLyQ de resistencias que pudieran descompensar a estos pacientes. Los datos de la bibliografía sugieren que el tratamiento FRPELQDGR WHQGtD D VHU DOJR PiV HÀFD] HQ SDFLHQWHV FRQ FDUJDYLUDOPX\HOHYDGDHQFRPSDUDFLyQFRQ(7947. En paFLHQWHVFRQP~OWLSOHVUHVLVWHQFLDVODFRPELQDFLyQGH(79\ 7G)HVPX\HÀFD]3HWHUVRQHWDOFRPXQLFDURQORVGDWRVGH SDFLHQWHV FRQ HQIHUPHGDG KHSiWLFD DYDQ]DGD TXH KDbían presentado resistencias o respuesta parcial al trataPLHQWR FRQ$1 OD PD\RUtD FRQ /$0 R$'9 )XH XQ WUDWDPLHQWR VHJXUR \D TXH QR KXER HIHFWRV DGYHUVRV JUDYHV FRPRDFLGRVLVOiFWLFDRLQVXÀFLHQFLDUHQDO\PX\HÀFD] de los 57 pacientes lograron ADN VHB indetectable48. En el TH, en una serie de casos de hepatitis de novo tras XQ7+GHGRQDQWHDQWL+%FVLQSURÀOD[LV9+%VHLQGLFyHO WUDWDPLHQWRFRPELQDGR(797G)ORJUDQGRWUDVPHVHV la indetectabilidad del ADN VHB49. 6HWUDWDGHXQDFRPELQDFLyQPX\HÀFD]SHURPX\FRVWRVDGHVGHHOSXQWRGHYLVWDHFRQyPLFR\VRORVHUtDMXVWLÀFDEOHHQFDVRVGHPXOWLUUHVLVWHQFLDSRUH[SRVLFLyQVHFXHQFLDO a AN de baja barrera genética48. ,JXDOPHQWHODFRPELQDFLyQGHHPWULFLWDELQD7G) se ha XWLOL]DGR HQ HO WUDWDPLHQWR GH OD LQIHFFLyQ SRU 9+% SHUR (79\7G)HQPRQRWHUDSLDWLHQHQPX\EXHQRVUHVXOWDGRV incluso en pacientes con cirrosis descompensada. Los efectos secundarios graves fueron menos frecuentes en el grupo GHWUDWDPLHQWRFRPELQDGRIUHQWHD7G)R(7935. (QHO7+WDPELpQODFRPELQDFLyQGHHPWULFLWDELQD7G) VH XWLOL]y HQ SDFLHQWHV WUDWDGRV FRQ$1 **+% FRPR SURÀOD[LVTXHVHFRQWLQXyFRQHOWUDWDPLHQWRFRPELQDGR50. En 3 casos (13%) hubo reaparición de HBsAg, uno de ellos no DGKHUHQWH \ HQ FDVRV GHVDSDUHFLy FRQ HO WLHPSR 7UHV FDVRV SUHVHQWDURQ LQVXÀFLHQFLD UHQDO DJXGD GHELGD D ORV calcineurínicos, aunque en 2 casos se suspendió el trataPLHQWR/DVFLIUDVGHFDOFLR\IyVIRURQRVHPRGLÀFDURQ
M.A. Simón (QUHVXPHQ(79\7G)VRQPX\HÀFDFHVHQORVSDFLHQWHV con TH. La elección del fármaco antiviral depende del tratamiento recibido antes de la reactivación, que determina HOSHUÀOGHUHVLVWHQFLDV\GHODSUHVHQFLDGHFRPRUELOLGDG HQHVSHFLDOLQVXÀFLHQFLDUHQDO/RVSDFLHQWHVQXQFDWUDWDdos o con mutaciones del gen s pueden ser tratados indistinWDPHQWHFRQ(79R7G)(OWUDWDPLHQWRFRPELQDGRVHSXHGH considerar en algún caso. Debido al riesgo alto de resistenFLDV /$0 \$'9 QR HVWiQ LQGLFDGRV FRPR WUDWDPLHQWR GH SULPHUDOtQHD(QSDFLHQWHVFRQUHVLVWHQFLDVD H[SHULHQFLD /$0QRVHGHEHXWLOL]DU(79HQPRQRWHUDSLDSRUHOULHVJRGH UHVLVWHQFLDFUX]DGD(QHVWRVFDVRVHOWUDWDPLHQWRGHHOHFFLyQHV7G)VRORRHQFRPELQDFLyQFRQ/$03RUHOFRQWUDrio, en los pacientes con resistencia a ADV, la combinación de ETV + ADV es lo indicado, sobre todo si la carga viral es HOHYDGDDXQTXH7G)SXHGHVHUWDPELpQHÀFD]
Seguridad de entecavir y tenofovir. Toxicidad renal. Importancia de la disfunción renal en la elección del antiviral /RVGDWRVGHVHJXULGDGGH(79\7G)HQSDFLHQWHVFRQ7+ son escasos, pero podemos asegurar, según los datos en no WUDVSODQWDGRVTXHVRQPX\VHJXURV+D\DVSHFWRVTXHVH deben tener en consideración en el paciente con enfermeGDGKHSiWLFDDYDQ]DGDR7+ WR[LFLGDGPLWRFRQGULDO\QHIURWR[LFLGDG /RV$1XWLOL]DGRVHQHOWUDWDPLHQWRGHODLQIHFFLyQ9+% inhiben la actividad de la ADN polimerasa del VHB produciendo una disminución de la replicación viral. Algunos pueGHQLQKLELUWDPELpQOD$'1SROLPHUDVDŠPLWRFRQGULDOTXH puede llevar a una replicación mitocondrial alterada con pérdida o disfunción mitocondrial produciendo hepatomeJDOLDHVWHDWRVLV\DFLGRVLVOiFWLFD51. La acidosis láctica se ha detectado en pacientes en tratamiento con AN, en especial con ETV, que presentan un deterioro grave de la función hepática52. Se observó en 5 pacientes con MELD (model for end-stage liver disease) > 20; por ello es aconsejable utili]DUFRQSUHFDXFLyQ(79HQHVWRVSDFLHQWHV6LQHPEDUJRQL en los estudios de registro ni en pacientes en lista de TH se han presentado casos de acidosis láctica19. Aunque es una complicación poco frecuente debe vigilarse en pacientes FRQLQVXÀFLHQFLDKHSiWLFDJUDYH 7RGRVORV$1VRQH[FUHWDGRVSRUYtDUHQDO\VHGHEHUHDOL]DUXQDMXVWHGHODGRVLVHQSDFLHQWHVFRQLQVXÀFLHQFLDUHQDO que requieran tratamiento con estos fármacos7,51. Además, ORVWUDWDPLHQWRVFRQ$'9\7G)VHKDQDVRFLDGRDWR[LFLGDG UHQDOHQHVWXGLRVGHKXPDQRV\DQLPDOHV51\SURGXFHQXQ GDxRWXEXODUTXHFOtQLFDPHQWHVHFDUDFWHUL]DSRUXQVtQGURPHSDUHFLGRDOGH)DQFRQL DFLGRVLVPHWDEyOLFDKLSRIRVIDWHPLD\JOXFRVXULD(VWHGDxRGHVDSDUHFHUiSLGDPHQWHVLVH VXVSHQGHHOWUDWDPLHQWRSHURVHSXHGHGHVDUUROODULQVXÀFLHQFLD UHQDO FUyQLFD VL VH PDQWLHQH \ SXHGH SURJUHVDU D necrosis tubular aguda en casos de pacientes con daño renal SUHYLRRWRPDGHQHIURWy[LFRVFRQFRPLWDQWH53. Esta alteraFLyQHVGHSHQGLHQWHGHODGRVLV\PXFKRPiVIUHFXHQWHFRQ $'9TXHFRQ7G) /D QHIURWR[LFLGDG JORPHUXODU SRU 7G) HV PXFKR PHQRV frecuente en tratamientos de VHB40, pero se han comunicaGRFDVRVGHWR[LFLGDGWXEXODUHQWUDWDPLHQWRVGHSDFLHQWHV
Tratamiento de la reactivación del virus de la hepatitis B en el trasplante con infección VIH: un 22% de los pacientes tratados presentan alteración en la función tubular54, aunque no está bien establecido si son los fármacos antivirales o la propia patología asociada al VIH los responsables del posible deterioro renal. En un metaanálisis de más de 10.000 pacientes VIH FRQWUDWDPLHQWRVEDVDGRVHQ7G)KXERXQDGLVFUHWDSpUGLGD HQODIXQFLyQUHQDOHQHOJUXSR7G)² POPLQHQHODFODUDPLHQWRGHFUHDWLQLQD $&U \XQULHVJROLJHUDPHQWHVXSHULRUGHLQVXÀFLHQFLDUHQDODJXGDDXQTXHQRKXERFDVRVGH SURWHLQXULDKLSRIRVIDWHPLD\IUDFWXUDV55(OVLJQLÀFDGRFOtQLFRGHHVWDVDOWHUDFLRQHVIXHPX\OHYHSRUORTXHQRVH MXVWLÀFDODQHFHVLGDGGHUHVWULQJLUHOXVRGH7G)HQSDFLHQtes VIH. (QSDFLHQWHVPRQRLQIHFWDGRVSRU9+%KD\PX\SRFDHYLGHQFLDGHODWR[LFLGDGUHQDOSRU7G)56. En estudios de prácWLFDFOtQLFDGH(79\7G)QRFRPSDUDWLYRV\SXEOLFDGRV~QLcamente en forma de resumen, no se observaron efectos adversos graves. A nivel renal, los pacientes tratados con ETV tuvieron aumentos de creatinina en un 3% e hipofosfatemia en un 1%57 (Q SDFLHQWHV FRQ 7G) ORV DXPHQWRV GH FUHDWLQLQDIXHURQGHO\ODVPRGLÀFDFLRQHVGHO$&UXQ \VRORKXERQHFHVLGDGGHPRGLÀFDUODGRVLVGH7G)HQXQ 5% de los casos58. Recientemente se ha publicado una serie retrospectiva GHSUiFWLFDUHDOGHSDFLHQWHVWUDWDGRVFRQ7G)HQPRQRterapia o combinación comparándola con 80 pacientes tratados con ETV en monoterapia59. Se evaluaron los incremenWRV GH FUHDWLQLQD VpULFD HO $&U \ ORV IDFWRUHV GH ULHVJR implicados en el deterioro renal. En ambos grupos, la presencia de comorbilidades, como diabetes o ser portador de 7+RUHQDOIXHVLPLODU(OXVRGH(79VHDVRFLyDXQPD\RU ULHVJRGHSUHVHQWDUFUHDWLQLQDHOHYDGDPLHQWUDVTXH7G)VH DVRFLyDYDORUHVEDMRVGH$&U\DXQDPD\RUQHFHVLGDGGH ajustar la dosis. Sin embargo, los factores de riesgo asociaGRVDOGHWHULRURUHQDOIXHURQODH[LVWHQFLDGHLQVXÀFLHQFLD UHQDO SUHYLD \ TXH HO SDFLHQWH IXHUD UHFHSWRU GH XQ7+ R UHQDO\QRLQÁX\yHOIiUPDFRDQWLYLUDOXWLOL]DGR59. Un buen FRQWUROGHODIXQFLyQUHQDO\HODMXVWHGHODGRVLVGHO$1DO $&UPLQLPL]DODDSDULFLyQGHLQVXÀFLHQFLDUHQDOHQHVSHFLDO en los pacientes receptores de trasplante de órganos o con LQVXÀFLHQFLDUHQDOSUHYLD59. En el TH, la toma de inmunosupresores, en especial los derivados de la calcineurina, está íntimamente relacionada FRQHOGHVDUUROORGHLQVXÀFLHQFLDUHQDOXQGHORVSDcientes con TH la desarrolla a lo largo de 10 años60LQÁX\HQGRHQODVXSHUYLYHQFLD\HQHOPDQHMRGHORVSDFLHQWHV (Q HO 7+ FRQ HO XVR PiV IUHFXHQWH GH (79 \ 7G) FRPR SURÀOD[LV GH OD UHFLGLYD 9+% WHQHPRV PiV GDWRV VREUH OD VHJXULGDG\HQHVSHFLDOVREUHODDOWHUDFLyQUHQDO &KRORQJLWDVHWDO HYDOXDURQODHÀFDFLDGHODSURÀOD[LVHQSDFLHQWHVFRQ7+WUDWDGRVFRQ$1**+%7RGRV ORVSDFLHQWHVPDQWXYLHURQ$'19+%QHJDWLYRH[FHSWRHQ WRGRVIXHURQ+%V$J(QSDFLHQWHVVHXWLOL]y(79 R7G)VRORVRHQFRPELQDFLyQFRQ/$0/DIXQFLyQUHQDOVH HYDOXyPHGLDQWH$&U 0'5' \DOJXQRVSDFLHQWHVIXHURQYDORUDGRV FRQ PD\RU SUHFLVLyQ PHGLDQWH $&U&U51-EDTA61. Se FRPSDUDURQSDFLHQWHVFRQ$'9R7G)IUHQWHD FRQ(79 PRQRSURÀOD[LV+XERPiVSDFLHQWHVFRQGLDEHWHVHQHOJUXSRGH(79TXHHQHOJUXSR7G)$'9 HOIUHQWHDO 1R KXER GLIHUHQFLDV HQ FUHDWLQLQD VpULFD \$&U SRU 0'5' Cr-EDTA. Al cabo de 1 año, el ACr fue menor en el grupo de
59
7G) IUHQWHDPOPLQ SHURQRDOFDQ]yVLJQLÀFDFLyQHVWDGtVWLFD7DPSRFRVHSUHVHQWDURQFDPELRVHQ ORVYDORUHVVpULFRVGHFDOFLR\IyVIRUR 6DDEHWDO HQXQHVWXGLRGHSURÀOD[LVGHUHFLGLYD 9+%SRVW7+WUDWDURQDSDFLHQWHVVLQ**+% UHFLELHURQ/$07G) $'9/$0\(79$'920. Se observó la UHFXUUHQFLDFRQ+%V$JHQFDVRVVLQ$'19+%\FRQDODQLna aminotransferasa normal. Durante todo el seguimiento PHVHV ORVYDORUHVGHFUHDWLQLQDQRVHPRGLÀFDURQ La osteomalacia hipofosfatémica aparece como conseFXHQFLDGHODDOWHUDFLyQGHOW~EXORSUR[LPDOFRQGXFLHQGR a una alteración en la reabsorción de glucosa, aminoácidos \IRVIDWRV62(QSDFLHQWHVFRQ9,+WUDWDGRVFRQ$'9R7G)VH ha descrito un aumento de incidencia de osteomalacia debido a la alteración renal63 que puede agravar la osteomalaFLD TXH \D SUHVHQWDQ ORV HQIHUPRV KHSiWLFRV VRPHWLGRV D TH64, pero esta alteración no se ha podido demostrar en SDFLHQWHV9+%PRQRLQIHFWDGRVWUDWDGRVFRQ7G)55. /DVHJXULGDGDODUJRSOD]RGH(79\7G)HQ7+HVEXHQD DXQTXHUHTXLHUHPiVHVWXGLRVDODUJRSOD]R,QGHSHQGLHQWHPHQWH GHO$1 TXH VH XWLOLFH VH GHEH UHDOL]DU DMXVWH GH OD GRVLVHQSDFLHQWHVFRQ$&U POPLQ\PDQWHQHUXQFRQWUROFHUFDQRGHODIXQFLyQUHQDO$XQTXHKD\GXGDVDFHUFD GHODQHIURWR[LFLGDGGH7G)HVWHVHKDPRVWUDGRVHJXURHQ SDFLHQWHVFRQHQIHUPHGDGKHSiWLFDDYDQ]DGD\HQ7+1R obstante, en casos de daño renal previo, ETV sería el fármaco de primera elección.
Conclusiones /DLQWURGXFFLyQGHORVQXHYRV$1FRQXQDJUDQSRWHQFLD\ HÀFDFLDYLUDO\XQDDOWDEDUUHUDJHQpWLFDDUHVLVWHQFLDVHYLWDUiODUHFXUUHQFLD9+%HQHO72+\HQODPD\RUtDGHORV FDVRVODQHFHVLGDGGH**+%&XDQGRODVPHGLGDVSURÀOiFticas fallan, la reinfección requiere un tratamiento de acFLyQUiSLGD\HÀFD]FRQXQRVFULWHULRVSDUHFLGRVDORVGHORV SDFLHQWHVQRWUDVSODQWDGRV(79\7G)VRQORVWUDWDPLHQWRV GHSULPHUDOtQHD7G)HVHÀFD]IUHQWHDSDFLHQWHVnaïve\ /$0U (79 HV PX\ HÀFD] IUHQWH D SDFLHQWHV naïve, pero WLHQHGLVPLQXLGDVXVHQVLELOLGDG\XQPD\RUULHVJRGHUHVLVtencias en pacientes con LAM-r. ETV únicamente debe restringirse en los casos de tratamiento previo con lamivudina.
&RQÁLFWRGHLQWHUHVHV (ODXWRUGHFODUDQRWHQHUQLQJ~QFRQÁLFWRGHLQWHUHVHV
Bibliografía )DWWRYLFK*%RUWRORWWL)'RQDWR)1DWXUDOKLVWRU\RIFKURQLF hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors. J Hepatol. 2008;48:335-52. 2. Kim WR, Terrault NA, Pedersen RA, Therneau TM, Edwards E, Hindman AA, et al. Trends in waiting list registration for liver WUDQVSODQWDWLRQ IRU YLUDO KHSDWLWLV LQ WKH 8QLWHG 6WDWHV *DVWURHQWHURORJ\ 3. Beckebaum S, Kabar I, Cicinnati VR. Hepatitis B and C in liver transplantation: new strategies to combat the enemies. Rev Med Virol. 2013;23:172-93.
60 4. Degertekin B, Han SH, Keeffe EB, Schiff ER, Luketic VA, Brown 56 -U HW DO 1,+ +%92/7 6WXG\ *URXS ,PSDFW RI YLURORJLF EUHDNWKURXJKDQG+%,*UHJLPHQRQKHSDWLWLV%UHFXUUHQFHDIWHU liver transplantation. Am J Transplant. 2010;10:1823-33. 3DSDWKHRGRULGLV *9 &KRORQJLWDV ( $UFKLPDQGULWLV $- %Xrroughs AK. Current management of hepatitis B virus infection before and after liver transplantation. Liver Int. 2009;29:1294305. %XWL0*DUFtD6DPDQLHJR-3ULHWR05RGUtJXH]06iQFKH] 7DSLDV-06XiUH](HWDO&RQVHQVXVGRFXPHQWRIWKH6SDQLVK $VVRFLDWLRQIRUWKH6WXG\RIWKH/LYHURQWKHWUHDWPHQWRIKHSDWLWLV%LQIHFWLRQ *DVWURHQWHURO+HSDWRO 28. 7. EASL. EASL clinical practice guidelines. Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012;57:167-85. /LDZ<)6XQJ--&KRZ:&)DUUHOO*/HH&=
M.A. Simón 5D]RQDEOH 55 0DQDJHPHQW RI YLUDO LQIHFWLRQV LQ VROLG RUJDQ WUDQVSODQWUHFLSLHQWV([SHUW5HY$QWL,QIHFW7KHU 700. &KXQ-.LP:.LP%*/HH./6XK.6
Tratamiento de la reactivación del virus de la hepatitis B en el trasplante =HWDO7KUHH\HDUHIÀFDF\DQGVDIHW\RIWHQRIRYLUGLVRSUR[LO IXPDUDWHWUHDWPHQWIRUFKURQLFKHSDWLWLV%*DVWURHQWHURORJ\ 2011;140:132-43. .LWULQRV.0&RUVD$/LX<)ODKHUW\-6QRZ/DPSDUW$0DUFHOOLQ 3 HW DO 1R GHWHFWDEOH UHVLVWDQFH WR WHQRIRYLU GLVRSUR[LO IXPDUDWHDIWHU\HDUVRIWKHUDS\LQSDWLHQWVZLWKFKURQLFKHSDWLWLV%+HSDWRORJ\ 9DQ%RPPHO)6FKHUQLFN$+RSI8%HUJ77HQRIRYLUGLVRSUR[LO IXPDUDWHH[KLELWVVWURQJDQWLYLUDOHIIHFWLQDSDWLHQWZLWKODPLYXGLQHUHVLVWDQWVHYHUHKHSDWLWLV%UHDFWLYDWLRQ*DVWURHQWHURORJ\ %HUJ70DUFHOOLQ3=RXOLP)0ROOHU%7ULQK+&KDQ6HWDO Tenofovir is effective alone or with emtricitabine in adefovirWUHDWHGSDWLHQWVZLWKFKURQLFKHSDWLWLV%YLUXVLQIHFWLRQ*DVWURHQWHURORJ\ 9DQ%RPPHO)'H0DQ5$:HGHPH\HU+'HWHUGLQJ.3HWHUVHQ - %XJJLVFK 3 HW DO /RQJWHUP HIÀFDF\ RI WHQRIRYLU PRQRWKHUDS\ IRU KHSDWLWLV % YLUXVPRQRLQIHFWHG SDWLHQWV DIWHU IDLOXUHRIQXFOHRVLGHQXFOHRWLGHDQDORJXHV+HSDWRORJ\ 51:73-80. 1HII*:2·%ULHQ&%1HU\-6KLUH10RQWDOEDQR05XL]3HW al. Outcomes in liver transplant recipients with hepatitis B virus: resistance and recurrence patterns from a large transplant center over the last decade. Liver Transpl. 2004;10:1372-8. 'DXGH05RVWDLQJ/6DXQp./DYD\VVLqUH/%DVVH*(VSRVLWR / HW DO7HQRIRYLU WKHUDS\ LQ KHSDWLWLV % YLUXVSRVLWLYH VROLG organ transplant recipients. Transplantation. 2011;91:916-20. /RN$67ULQK+&DURVL*$NDUFD86*DGDQR$+DEHUVHW]HU) HWDO(IÀFDF\RIHQWHFDYLUZLWKRUZLWKRXWWHQRIRYLUGLVRSUR[LO fumarate for nucleos(t)ide-naive patients with chronic hepatiWLV%*DVWURHQWHURORJ\ H 3HWHUVHQ-5DW]LX9%XWL0-DQVVHQ+/%URZQ$/DPSHUWLFR 3HWDO(QWHFDYLUSOXVWHQRIRYLUFRPELQDWLRQDVUHVFXHWKHUDS\ in pre-treated chronic hepatitis B patients: an international PXOWLFHQWHUFRKRUWVWXG\-+HSDWRO -LPpQH]3pUH]0$6iH]*yPH]%0RQJLO3RFH//R]DQR5H\ -0 'H OD &UX]/RPEDUGR - 5RGULJR/ySH] -0 (IÀFDF\ DQG VDIHW\ RI HQWHFDYLU DQGRU WHQRIRYLU IRU SURSK\OD[LV DQG treatment of hepatitis B recurrence post-liver transplant. Transplant Proc. 2010;42:3167-8. 6WUDYLW]576KLIIPDQ0/.LPPHO03XUL3/XNHWLF9$6WHUOLQJ 5.HWDO6XEVWLWXWLRQRIWHQRIRYLUHPWULFLWDELQHIRU+HSDWLWLV B immune globulin prevents recurrence of Hepatitis B after liver transplantation. Liver Int. 2012;32:1138-45. )RQWDQD5-6LGHHIIHFWVRIORQJWHUPRUDODQWLYLUDOWKHUDS\IRU KHSDWLWLV%+HSDWRORJ\ 6XSSO 6 /DQJH&0%RMXQJD-+RIPDQQ:3:XQGHU.0LKP8=HX]HP S, et al. Severe lactic acidosis during treatment of chronic he-
61
patitis B with entecavir in patients with impaired liver function. +HSDWRORJ\ ,]]HGLQH+/DXQD\9DFKHU9'HUD\*$QWLYLUDOGUXJLQGXFHG QHSKURWR[LFLW\$P-.LGQH\'LV /DEDUJD3%DUUHLUR30DUWtQ&DUERQHUR/5RGUtJXH]1RYRD6 6ROHUD&0HGUDQR-HWDO.LGQH\WXEXODUDEQRUPDOLWLHVLQWKH absence of impaired glomerular function in HIV patients treated with tenofovir. AIDS. 2009;23:689-96. 55. Cooper RD, Wiebe N, Smith N, Keiser P, Naicker S, Tonelli M. 6\VWHPDWLFUHYLHZDQGPHWDDQDO\VLV UHQDOVDIHW\RIWHQRIRYLU GLVRSUR[LO IXPDUDWH LQ +,9LQIHFWHG SDWLHQWV &OLQ ,QIHFW 'LV 2010;51:496-505. 6DGOHU 0' &RIÀQ &6 /HH 6 (QWHFDYLU IRU WKH WUHDWPHQW RI patients with hepatitis B virus-related decompensated cirrhoVLV([SHUW2SLQ3KDUPDFRWKHU /DPSHUWLFR39LJDQR36RIIUHGLQL5)DFFKHWWL)0LQROD(6XWHU)HWDO0DLQWDLQHGORQJWHUPVXSSUHVVLRQRI+%9UHSOLFDtion in NUC-naive patients with chronic hepatitis B treated ZLWK(79PRQRWKHUDS\LQÀHOGSUDFWLFH WKH,WDOLDQPXOWLFHQWHU H[SHULHQFH+HSDWRORJ\ 6XSSO 6$ /DPSHUWLFR36RIIUHGLQL59LJDQ0HWDO\HDUHIIHFWLYHQHVV DQGVDIHW\RIWHQRIRYLULQ18&QDLYHSDWLHQWVZLWKFKURQLF KHSDWLWLV% DPXOWLFHQWHU(XURSHDQVWXG\LQFOLQLFDOSUDFWLFH +HSDWRORJ\ DEVWUDFW *LVK5*&ODUN0'.DQH6'6KDZ5(0DQJDKDV0)%DTDL6 Similar risk of renal events among patients treated with tenoIRYLU RU HQWHFDYLU IRU FKURQLF KHSDWLWLV % &OLQ *DVWURHQWHURO +HSDWRO TXL]H 2MR$2+HOG3-3RUW).:ROIH5$/HLFKWPDQ$%
Gastroenterología y Hepatología
Volumen 37, Extraordinario 2 Julio 2014
Controversias en el abordaje de las enfermedades hepáticas
www.elsevier.es/gastroenterologia
TRASPLANTE HEPÁTICO
Tratamiento de la reactivación del virus de la hepatitis B en el trasplante Miguel Ángel Simón Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Clínico Universitario de Zaragoza, Zaragoza, España
PALABRAS CLAVE Trasplante hepático; Virus hepatitis B; Reactivación
KEYWORDS Liver transplantation; Hepatitis B virus; Reactivation
Resumen La indicación de trasplante hepático (TH) por infección por el virus de la hepatitis B (VHB) UHSUHVHQWDXQFRQWHQGHQFLDDODGLVPLQXFLyQHQJUDQPHGLGDSRUODHÀFDFLDGH los fármacos antivirales. De igual forma, el uso de análogos de nucleót(s)idos, con o sin JDPPDJOREXOLQDHVSHFtÀFDKDHYLWDGRODUHFXUUHQFLDGHO9+%/DUHFXUUHQFLDSRVW7+ GHO9+%ODSRGHPRVGHÀQLUSRUODUHDSDULFLyQGH+%V$JFLUFXODQWH\$'19+%GHWHFWDEOH en dos determinaciones. El tratamiento se basa en el uso de análogos de nucleót(s) LGRVLJXDOTXHHQSDFLHQWHVQRWUDVSODQWDGRV\HVWiEDVDGRHQORVPLVPRVSULQFLSLRV La inmunosupresión profunda de los pacientes con TH sometidos hace que los niveles de $'19+%HVWpQPX\HOHYDGRV\UHTXLHUDQXQDUiSLGD\HÀFD]VXSUHVLyQGHODUHSOLFDFLyQ YLUDO (QWHFDYLU \ WHQRIRYLU VRQ ORV WUDWDPLHQWRV GH SULPHUD OtQHD 7HQRIRYLU HV HÀFD] frente a pacientes naïve\FRQUHVLVWHQFLDVDODPLYXGLQD(QWHFDYLUHVPX\HÀFD]IUHQWHD pacientes naïve pero debe restringirse en los casos de tratamiento previo con lamivudina. © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Treatment hepatitis B reactivation in the transplant Abstract The indication for liver transplantation for those with hepatitis B virus (HBV) infection UHSUHVHQWVVRPHZLWKDGHFOLQLQJWUHQGGXHLQODUJHPHDVXUHWRWKHHIÀFDF\RI DQWLYLUDOGUXJV6LPLODUO\WKHXVHRIQXFOHRVLGHQXFOHRWLGH DQDORJXHVZLWKRUZLWKRXW VSHFLÀF JDPPD JOREXOLQ KDV KHOSHG SUHYHQW +%9 LQIHFWLRQ UHFXUUHQFH 7KH SRVWWUDQVSODQWDWLRQUHFXUUHQFHRI+%9LQIHFWLRQFDQEHGHÀQHGDVWKHUHDSSHDUDQFHRI circulating HBsAg and HBV DNA detectable in 2 measurements. Treatment is based on the XVHRIQXFOHRVLGHQXFOHRWLGHDQDORJXHVDVZLWKSDWLHQWVZKRKDYHQRWEHHQWUDQVSODQWHG and is based on the same principles. Profound immunosuppression of patients with liver WUDQVSODQWVFDXVHVWKH+%9'1$OHYHOVWREHYHU\KLJKDQGUHTXLUHVUDSLGDQGHIIHFWLYH YLUDO UHSOLFDWLRQ VXSSUHVVLRQ (QWHFDYLU DQG WHQRIRYLU DUH WKH ÀUVWOLQH WUHDWPHQWV Tenofovir is effective for treatment-naïve patients and those with lamivudine-resistance. (QWHFDYLU LV KLJKO\ HIIHFWLYH IRU WUHDWPHQWQDwYH SDWLHQWV EXW VKRXOG EH UHVWULFWHG LQ cases of prior treatment with lamivudine. © 2014 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Correo electrónico: [email protected] 0210-5705/$ - see front matter © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
56
(ÀFDFLDGHORVQXHYRVDQWLYLUDOHV Un 15-30% de los pacientes con infección por virus de la hepatitis B (VHB) tiene riesgo de desarrollar cirrosis hepátiFD \ FRPSOLFDFLRQHV TXH SXHGHQ QHFHVLWDU XQ WUDVSODQWH hepático (TH)1. La indicación de TH por infección VHB reSUHVHQWDXQHQ(VSDxD\HQ(XURSDDXQTXHODWHQdencia es a la disminución2,3. Hasta hace unas décadas, el pronóstico del TH en VHB era nefasto debido a la recidiva universal de la infección, con riesgo de pérdida del injerto \GLVPLQXFLyQGHODVXSHUYLYHQFLD6LQHPEDUJRFRQODVPHGLGDVGHSURÀOD[LVDFWXDOHVDQiORJRVGHQXFOHyW V LGRV $1 \ JDPPDJOREXOLQD DQWLKHSDWLWLV % **+% OD UHFXUUHQFLD del VHB se sitúa en el 9%, con una supervivencia de más del 85% a 5 años1,4. Este cambio se debe a los nuevos fármacos DQWLYLUDOHVTXHVRQFDSDFHVGHSUHYHQLU\WUDWDUODLQIHFción VHB en el TH5. $FWXDOPHQWH KD\ IiUPDFRV DSUREDGRV SDUD HO WUDWDmiento de la infección VHB: lamivudina (LAM), adefovir $'9 WHOYLEXGLQD /G7 HQWHFDYLU (79 \WHQRIRYLU 7G) (VWRV~OWLPRV(79\7G)DFWXDOPHQWHVHFRQVLGHUDQGHSULmera línea en el tratamiento de la infección VHB debido a VXHOHYDGDHÀFDFLD\EDMDWDVDGHUHVLVWHQFLDV6,7. Es de suSRQHUTXHFRQHOXVRGH(79\7G)HOQ~PHURGHSDFLHQWHV TXHDOFDQ]DQ$'19+%LQGHWHFWDEOHDQWHVGHO7+VHUiPXFKRPD\RUHYLWDQGRODUHFXUUHQFLDWUDVHO7+\SRVLEOHPHQWHODQHFHVLGDGGH**+%4. /DHÀFDFLDGHORVQXHYRV$1KDFDPELDGRGUiVWLFDPHQWH el pronóstico de la infección VHB evitando la progresión a cirrosis, la descompensación hepática, el carcinoma hepaWRFHOXODU\ÀQDOPHQWHHYLWDQGRRUHWUDVDQGRHO7+HQDOgunos pacientes2,8-12. 3RUHOORODVDVRFLDFLRQHVHVSDxROD\HXURSHDSDUDHOHVWXGLRGHOKtJDGR $((+\($6/ UHFRPLHQGDQTXHWRGRVORV pacientes con infección VHB antes del TH sean tratados enérgicamente para eliminar la replicación viral6,7.
'HÀQLFLyQ /D UHFXUUHQFLD SRVW7+ GHO 9+% OD SRGHPRV GHÀQLU SRU OD UHDSDULFLyQGHDQWtJHQRGHVXSHUÀFLHGHO9+% +%V$J FLUFXODQWH\$'19+%GHWHFWDEOHHQGHWHUPLQDFLRQHV12,13. No está bien establecido a partir de qué valor de ADN VHB se debería considerar (posiblemente los casos con > 3 log10 UI). Con las técnicas actuales de PCR de alta sensibilidad, es posible detectar tras el TH niveles bajos de ADN VHB en VXHURKtJDGR\FpOXODVPRQRQXFOHDUHVLQGHSHQGLHQWHPHQWH GHODSURÀOD[LVXWLOL]DGD(VWRVXJLHUHODH[LVWHQFLDGHLQIHFción oculta VHB, e implica un riesgo de recurrencia si se VXVSHQGHODSURÀOD[LV12-17. 3RURWURODGRHQSDFLHQWHVFRQSURÀOD[LVEDVDGDVRORHQ DQWLYLUDOHVWUDVVXVSHQGHU**+%HVSRVLEOHGHWHFWDU+%V$J sin ADN VHB18-20FRPRFRQVHFXHQFLDGHODUHWLUDGDGH**+% \SRVLEOHPHQWHQRWLHQHH[SUHVLyQFOtQLFD
Mecanismos de recurrencia La reinfección VHB puede ser consecuencia de una infección inmediata del injerto por las partículas circulantes VHB
M.A. Simón o de forma tardía por partículas VHB provenientes de locaOL]DFLRQHVH[WUDKHSiWLFDV&RQODSURÀOD[LVEDVDGDHQDQWLvirales (p. ej., LAM), los títulos de HBsAg descienden de forma progresiva hasta ser indetectables. La causa de la UHLQIHFFLyQHQXQSDFLHQWHTXHUHFLEH/$0\HVFXPSOLGRU es la aparición de mutaciones de la polimerasa21. 6LORVSDFLHQWHVUHFLEHQSURÀOD[LVVRORFRQ**+%ODUHLQfección VHB puede ser consecuencia de una superproducFLyQGH9+%HQORFDOL]DFLRQHVH[WUDKHSiWLFDVGHODDSDULFLyQGHPXWDQWHVGHHVFDSHRGHXQWtWXORLQVXÀFLHQWHGH anti-HBs. ,QGHSHQGLHQWHPHQWHGHODSURÀOD[LVUHDOL]DGDHOIDFWRU de riesgo más importante en la recurrencia VHB es la carga viral en el momento del TH4. Los estudios iniciales se reali]DURQFRQWpFQLFDVGHKLEULGDFLyQPROHFXODUFX\ROtPLWHGH detección era más elevado que el actual, por lo que es difíFLOHVWDEOHFHUFRQFHUWH]DHOWpUPLQRUHSOLFDFLyQYLUDOHOHYDGDDXQTXHVHSRGUtDHVWDEOHFHUHOOtPLWHHQ8, ml227DPELpQVHDVRFLDQDXQPD\RUULHVJRGHUHFLGLYDOD presencia de antígeno “e” del VHB positivo (HBeAg+), la H[LVWHQFLDGHUHVLVWHQFLDVD/$0FRLQIHFFLyQFRQHOYLUXVGH ODLQPXQRGHÀFLHQFLDKXPDQD 9,+ 7+SRUFDUFLQRPDKHSDWRFHOXODU \ XQD PDOD DGKHUHQFLD DO WUDWDPLHQWR FRQ$1 previo al TH. Por el contrario, tienen bajo riesgo de recurrencia la presencia de HBeAg negativo, el fallo hepático fulminante o la coinfección virus de la hepatitis D12,23. Por tanto, el objetivo fundamental en los pacientes en lista de TH es lograr la indetectabilidad del ADN VHB antes del misPRRDOPHQRVXQDFDUJDYLUDO 8,PO17,22. Recientemente se ha implicado como factor de riesgo la concentración de HBsAg pre-TH, pero los resultados necesitan FRQÀUPDUVH19.
Historia natural de la recurrencia del virus de la hepatitis B En el postoperatorio inmediato no se presentan signos de UHLQIHFFLyQ\QRHVKDVWDVHPDQDVGHVSXpVFXDQGRVHGHWHFta mediante técnicas de inmunohistoquímica HBcAg en los KHSDWRFLWRV/DPD\RUtDGHORVHSLVRGLRVGHUHLQIHFFLyQ9+% suceden dentro de los 3 años del TH: reaparece el HBsAg en VXHURHOYDORUGHUHSOLFDFLyQ9+%HVDOWR !8,PO \ORVYLULRQHVLQIHFWDQHOQXHYRKtJDGR$QWHVGHODDSDULción de los AN se producía una hepatitis lobulillar con evolución a hepatitis crónica e incluso formas más graves, FRPRODKHSDWLWLVFROHVWiVLFDÀEURVDQWHFRQXQDGLVPLQXción de la supervivencia24. Con las estrategias actuales basadas en AN, con o sin **+%HOULHVJRGHUHDFWLYDFLyQHVWiHQWRUQRDO DORV DxRV\ODPD\RUtDGHODVUHFXUUHQFLDVIXHURQSRUODDSDULFLyQ GHPXWDFLRQHVD/$0R**+%4. Las estrategias basadas en administrar solo AN tras un período de tratamiento combiQDGR FRQ **+% WDPELpQ VH DVRFLDQ D XQD UHFXUUHQFLD baja13,25. (79\7G)DGHPiVGHGLVPLQXLUGUiVWLFDPHQWHODLQFLGHQcia de reinfección, son capaces de rescatar a los pacientes con recurrencia en el período post-TH. La infección de novo, en los pacientes sin infección previa de VHB, guarda relación con el uso de órganos anti-HBc \WLHQHXQDLQFLGHQFLDEDMD 26.
Tratamiento de la reactivación del virus de la hepatitis B en el trasplante Actualmente, la trascendencia clínica de la infección VHB post-TH es mucho menor de lo que era históricamente, GHELGR D OD H[LVWHQFLD GH$1 TXH SHUPLWHQ UHVFDWDU D ORV SRFRVSDFLHQWHVHQORVTXHIUDFDVDODSURÀOD[LV$GHPiVORV QXHYRVDQWLYLUDOHV (79R7G) VRQFDSDFHVGHORJUDUODVXpresión viral incluso en pacientes con cepas resistentes17,27,28.
Tratamiento de la recurrencia del virus de la hepatitis B El tratamiento se basa en el uso de AN, igual que en pacienWHV QR WUDVSODQWDGRV \ HVWi EDVDGR HQ ORV PLVPRV SULQFLpios6,7. La inmunosupresión profunda de los pacientes con 7+VRPHWLGRVKDFHTXHORVYDORUHVGH$'19+%HVWpQPX\ HOHYDGRV \ UHTXLHUDQ XQD UiSLGD \ HÀFD] VXSUHVLyQ GH OD replicación viral12. La elección del AN dependerá de las características del SDFLHQWHGHORVWUDWDPLHQWRVTXHKD\DUHFLELGR\GHODFRPRUELOLGDG /D H[SHULHQFLD SXEOLFDGD PiV LPSRUWDQWH HV FRQ/$0\$'9SHURHOULHVJRGHUHVLVWHQFLDVHQHOFDVRGH /$0\ODPHQRUSRWHQFLDDQWLYLUDO\HOULHVJRGHQHIURWR[LFLdad en el de ADV hacen que sean fármacos de segunda línea29. Al igual que ocurre con los pacientes inmunocompeWHQWHV(79\7G)VRQORVIiUPDFRVGHSULPHUDOtQHDSDUDHO tratamiento de la recidiva VHB en el TH6. La combinación GH$1IXHXWLOL]DGDKDFHXQRVDxRVVREUHWRGRHQSDFLHQWHV con cirrosis descompensada o TH para evitar el riesgo de resistencias, pero actualmente el uso de tratamiento combinado aporta pocas ventajas, incluso en pacientes con carga viral elevada30,31. La disponibilidad de fármacos antivirales potentes, seguURV\VLQDSHQDVUHVLVWHQFLDVKDSHUPLWLGRTXHODPD\RUtDGH los pacientes con recurrencia VHB pueda sobrevivir sin perder el injerto12/RVGDWRVGHHÀFDFLD\VHJXULGDGGH(79\ 7G)HQ7+VRQHVFDVRVDOJXQRVKDQVLGRSXEOLFDGRVFRPR casos únicos, en forma de abstractRELHQHQHOFRQWH[WRGH HVWXGLRVGHSURÀOD[LVGHODUHFLGLYD Entecavir. Es un análogo de los nucleósidos con una gran SRWHQFLD DQWLYLUDO HÀFDFLD FOtQLFD \ XQD LQFLGHQFLD PX\ EDMDGHUHVLVWHQFLDVHQSDFLHQWHVQRH[SXHVWRVD$1(VWD baja tasa de resistencias se debe a que para su aparición se requiere la presencia de la mutación YMDD de LAM en la WUDQVFULSWDVD UHYHUVD 09, \ /0 HQ FRPELQDFLyQ FRQ76\0HVGHFLUUHTXLHUHP~OWLSOHVPXWDciones por tener una barrera genética alta. Así, en pacientes naïve la incidencia de resistencias es < 1,2% a 5 años, SHURSXHGHDOFDQ]DUHODDxRVHQSDFLHQWHVFRQUHVLVtencias a LAM32\SXHGHVHUPD\RUHQHO7+3RUHVRQRVH GHEHXWLOL]DUFRPRIiUPDFRGHSULPHUDOtQHDHQSDFLHQWHV H[SXHVWRVD/$0 Shim et al (2010) trataron a 70 pacientes con cirrosis desFRPSHQVDGDHQSUiFWLFDFOtQLFD\ORVFRPSDUDURQFRQ SDFLHQWHVFRPSHQVDGRV(O$'19+%VHQHJDWLYL]yHQHO GHORVSDFLHQWHV\FDVLHOWXYRPHMRUtDGHO&KLOG3XJK\ una supervivencia sin TH del 87%33. Estos datos fueron posteriormente corroborados por Liaw et al34,35 en 2 estudios DOHDWRUL]DGRV GH FLUURVLV GHVFRPSHQVDGD (Q FRPSDUDFLyQ FRQ$'9(79FRQVLJXLyXQDPD\RUUHGXFFLyQGHO$'19+%
57
con una indetectabilidad del 57 frente al 20% a las 48 semaQDV\FRQXQQLYHOGHVHJXULGDGH[FHOHQWH34)UHQWHDHPWULFLWDELQD7G)ODVXSUHVLyQGH$'19+%IXHVLPLODUHQSDcientes naïve. Sin embargo, en pacientes con resistencias a /$07G)IXHVXSHULRUD(79 HOIUHQWHDOGHORVSDFLHQWHV ORJUDURQ$'1 9+% FRSLDVPO 35. El grado de LQVXÀFLHQFLDKHSDWRFHOXODULQÁX\yHQODPRUWDOLGDGGHORV SDFLHQWHV DVtHQSDFLHQWHVFRQFLUURVLVGHVFRPSHQVDGD\ Child Pugh < 9 no hubo ningún fallecimiento, por lo que el WUDWDPLHQWRGHEHVHUSUHFR]\DQWHVGHGHVDUUROODUJUDGRV PiVDYDQ]DGRVGHLQVXÀFLHQFLDKHSiWLFD35,36. En TH, Shakil et al (2012) comunicaron 9 pacientes tratados con 1 mg de ETV que habían presentado recurrencia WUDVSURÀOD[LVFRQ/$0**+%/DFDUJDEDVDOIXHGH ORJ10 FRSLDVPO (Q FDVRV VH GLVSXVR GH VHJXLPLHQWR GHO$'1 9+%\HQGHHOORVHVWHGLVPLQX\yGHIRUPDVLJQLÀFDWLYD FDVRV QRUPDOL]DURQ ODV WUDQVDPLQDVDV \ QR SUHVHQWDURQ efectos adversos37. +ZDQJHWDO HYDOXDURQODHÀFDFLDFOtQLFDGHOUHVFDte con distintas estrategias de AN: LAM, LAM+ADV o ETV+ADV R(79HQSDFLHQWHVFRQUHFXUUHQFLDWUDVSURÀOD[LVFRQPRQRWHUDSLD **+% &RQ HVWUDWHJLDV EDVDGDV HQ (79 OD UHVSXHVWDFOtQLFDIXHH[FHOHQWH HO IUHQWHDOFRQODV basadas en ADV38. Kamar et al (2008)28 evaluaron 10 casos de TH o renal que habían desarrollado resistencia a ADV o LAM tratados con (79PJ/DFDUJDYLUDOGLVPLQX\yHQWRGRVORVFDVRV\VH logró la negatividad de ADN VHB en 5 casos en el primer año de tratamiento. )XQJHWDO HYDOXDURQSDFLHQWHVFRQ7+HQORV TXHVHXWLOL]y(79FRPRSURÀOD[LVVLQ**+%'LHFLQXHYHSDFLHQWHVKDEtDQWRPDGR/$0\QRVHGHWHFWDURQUHVLVWHQFLDV en ninguno de ellos. Casi la mitad de los pacientes (41%) no UHFLELyWUDWDPLHQWRSUHYLRDO7+\VRORHQXQVHORJUy un ADN VHB indetectable antes del TH. Tras el TH, ETV logró QHJDWLYL]DU HO +%V$J HQ HO GXUDQWH HO SULPHU DxR (O factor clave para su eliminación fue la concentración de HBsAg pre-TH. Así, los pacientes con títulos bajos (< 3log10) tenían más probabilidad de seroconvertir que los de títulos altos (el 90 frente al 74%). Si al título bajo de HBsAg unimos un ADN VHB < 5 log10FRSLDVPOODVHURFRQYHUVLyQDPHses fue del 100%. En 18 pacientes, el HBsAg estaba presente DO ÀQDO GHO VHJXLPLHQWR HQ GH HOORV OD FDUJD YLUDO IXH FRSLDVPO\QLQJXQRSUHVHQWyPXWDFLRQHV9+%19. (QUHVXPHQODHÀFDFLD\DFRQRFLGDGH(79HQSDFLHQWHV con infección VHB, también lo es en el escenario del TH. En pacientes naïve es un fármaco de primera línea, no así en los casos de tratamiento previo con LAM. Tenofovir. Es un análogo de los nucleótidos que actúa inhiELHQGRODWUDQVFULSWDVDUHYHUVD\HVHIHFWLYRWDQWRSDUD9,+ como para VHB. Presenta una potencia antiviral alta, gran HÀFDFLDFOtQLFD\KDVWDHOPRPHQWRQRVHKDQGHWHFWDGR mutaciones39-41$GHPiVVHKDPRVWUDGRHÀFD]HQSDFLHQWHV con LAM-r426XHÀFDFLDVHKDFXHVWLRQDGRHQSDFLHQWHVH[puestos previamente a ADV por la presencia de mutaciones UW$ 7UW17\UW$9 6LQHPEDUJRVRORHQORVFDVRVGHFDUJDYLUDOPX\HOHYDGDSXHGHVHUPiVDFRQVHMDEOH XWLOL]DU(79HQVXUHVFDWH43,44. En un estudio reciente, Liaw et al (2011)35DOHDWRUL]DURQ SDFLHQWHV FRQ FLUURVLV GHVFRPSHQVDGD D UHFLELU 7G)
58 HPWULFLWDELQD7G)R(79$OFDERGHDxRGHWUDWDPLHQWR HOQHJDWLYL]y$'19+%HQHOJUXSRGHHPWULFLWDELQD 7G)IUHQWHDO\HQORVJUXSRVGH7G)\(79UHVSHFWLYDPHQWH SHUR OD GLIHUHQFLD QR IXH VLJQLÀFDWLYD /D VHURFRQYHUVLyQ+%H$JIXHPD\RUHQORVJUXSRVEDVDGRVHQ 7G) HOIUHQWHDOHQ(79 (QWRGRVORVJUXSRVPHMRUy ODIXQFLyQKHSiWLFDYDORUDGDSRU&KLOG3XJK\QRKXERGLIHrencias en la supervivencia. En pacientes con TH, Neff et al trataron a 8 pacientes que GHVDUUROODURQUHVLVWHQFLDD/$0UUHFLGLYDGH9+%\QRFXPplían criterios de tratamiento de rescate con ADV. Se añadió PJGH7G)\GLVPLQX\yODFDUJDYLUDOHQWRGRVORVFDVRV HQVHQHJDWLYL]y\QRVHSUHVHQWDURQHIHFWRVDGYHUVRV27,45. Daude et al trataron a 7 pacientes (3 con TH) con infección VHB en los que había fracasado LAM, ADV o ETV. Al FDERGHDxRFDVRVQHJDWLYL]DURQ$'19+%\HQWRGRV bajó la carga viral46; por tanto, la respuesta fue menor que HQORVFDVRVGHSDFLHQWHVLQPXQRFRPSHWHQWHVH[SXHVWRVD AN43,44. Durante el tiempo de tratamiento no hubo cambios en creatinina ni en valores de fósforo o microalbuminemia. /RVGDWRVHQ7+GHPXHVWUDQODHÀFDFLD\DFRQWUDVWDGDGH 7G)\ODIDOWDGHHIHFWRVDGYHUVRVVREUHWRGRQHIURWy[LFRV Tratamiento combinado de entecavir + tenofovir. Se ha sugerido como posibilidad en pacientes con enfermedad heSiWLFDDYDQ]DGDR7+FRQHOREMHWLYRGHFRQVHJXLUXQDSURIXQGDLQKLELFLyQGHODUHSOLFDFLyQYLUDO\HYLWDUODDSDULFLyQ de resistencias que pudieran descompensar a estos pacientes. Los datos de la bibliografía sugieren que el tratamiento FRPELQDGR WHQGtD D VHU DOJR PiV HÀFD] HQ SDFLHQWHV FRQ FDUJDYLUDOPX\HOHYDGDHQFRPSDUDFLyQFRQ(7947. En paFLHQWHVFRQP~OWLSOHVUHVLVWHQFLDVODFRPELQDFLyQGH(79\ 7G)HVPX\HÀFD]3HWHUVRQHWDOFRPXQLFDURQORVGDWRVGH SDFLHQWHV FRQ HQIHUPHGDG KHSiWLFD DYDQ]DGD TXH KDbían presentado resistencias o respuesta parcial al trataPLHQWR FRQ$1 OD PD\RUtD FRQ /$0 R$'9 )XH XQ WUDWDPLHQWR VHJXUR \D TXH QR KXER HIHFWRV DGYHUVRV JUDYHV FRPRDFLGRVLVOiFWLFDRLQVXÀFLHQFLDUHQDO\PX\HÀFD] de los 57 pacientes lograron ADN VHB indetectable48. En el TH, en una serie de casos de hepatitis de novo tras XQ7+GHGRQDQWHDQWL+%FVLQSURÀOD[LV9+%VHLQGLFyHO WUDWDPLHQWRFRPELQDGR(797G)ORJUDQGRWUDVPHVHV la indetectabilidad del ADN VHB49. 6HWUDWDGHXQDFRPELQDFLyQPX\HÀFD]SHURPX\FRVWRVDGHVGHHOSXQWRGHYLVWDHFRQyPLFR\VRORVHUtDMXVWLÀFDEOHHQFDVRVGHPXOWLUUHVLVWHQFLDSRUH[SRVLFLyQVHFXHQFLDO a AN de baja barrera genética48. ,JXDOPHQWHODFRPELQDFLyQGHHPWULFLWDELQD7G) se ha XWLOL]DGR HQ HO WUDWDPLHQWR GH OD LQIHFFLyQ SRU 9+% SHUR (79\7G)HQPRQRWHUDSLDWLHQHQPX\EXHQRVUHVXOWDGRV incluso en pacientes con cirrosis descompensada. Los efectos secundarios graves fueron menos frecuentes en el grupo GHWUDWDPLHQWRFRPELQDGRIUHQWHD7G)R(7935. (QHO7+WDPELpQODFRPELQDFLyQGHHPWULFLWDELQD7G) VH XWLOL]y HQ SDFLHQWHV WUDWDGRV FRQ$1 **+% FRPR SURÀOD[LVTXHVHFRQWLQXyFRQHOWUDWDPLHQWRFRPELQDGR50. En 3 casos (13%) hubo reaparición de HBsAg, uno de ellos no DGKHUHQWH \ HQ FDVRV GHVDSDUHFLy FRQ HO WLHPSR 7UHV FDVRV SUHVHQWDURQ LQVXÀFLHQFLD UHQDO DJXGD GHELGD D ORV calcineurínicos, aunque en 2 casos se suspendió el trataPLHQWR/DVFLIUDVGHFDOFLR\IyVIRURQRVHPRGLÀFDURQ
M.A. Simón (QUHVXPHQ(79\7G)VRQPX\HÀFDFHVHQORVSDFLHQWHV con TH. La elección del fármaco antiviral depende del tratamiento recibido antes de la reactivación, que determina HOSHUÀOGHUHVLVWHQFLDV\GHODSUHVHQFLDGHFRPRUELOLGDG HQHVSHFLDOLQVXÀFLHQFLDUHQDO/RVSDFLHQWHVQXQFDWUDWDdos o con mutaciones del gen s pueden ser tratados indistinWDPHQWHFRQ(79R7G)(OWUDWDPLHQWRFRPELQDGRVHSXHGH considerar en algún caso. Debido al riesgo alto de resistenFLDV /$0 \$'9 QR HVWiQ LQGLFDGRV FRPR WUDWDPLHQWR GH SULPHUDOtQHD(QSDFLHQWHVFRQUHVLVWHQFLDVD H[SHULHQFLD /$0QRVHGHEHXWLOL]DU(79HQPRQRWHUDSLDSRUHOULHVJRGH UHVLVWHQFLDFUX]DGD(QHVWRVFDVRVHOWUDWDPLHQWRGHHOHFFLyQHV7G)VRORRHQFRPELQDFLyQFRQ/$03RUHOFRQWUDrio, en los pacientes con resistencia a ADV, la combinación de ETV + ADV es lo indicado, sobre todo si la carga viral es HOHYDGDDXQTXH7G)SXHGHVHUWDPELpQHÀFD]
Seguridad de entecavir y tenofovir. Toxicidad renal. Importancia de la disfunción renal en la elección del antiviral /RVGDWRVGHVHJXULGDGGH(79\7G)HQSDFLHQWHVFRQ7+ son escasos, pero podemos asegurar, según los datos en no WUDVSODQWDGRVTXHVRQPX\VHJXURV+D\DVSHFWRVTXHVH deben tener en consideración en el paciente con enfermeGDGKHSiWLFDDYDQ]DGDR7+ WR[LFLGDGPLWRFRQGULDO\QHIURWR[LFLGDG /RV$1XWLOL]DGRVHQHOWUDWDPLHQWRGHODLQIHFFLyQ9+% inhiben la actividad de la ADN polimerasa del VHB produciendo una disminución de la replicación viral. Algunos pueGHQLQKLELUWDPELpQOD$'1SROLPHUDVDŠPLWRFRQGULDOTXH puede llevar a una replicación mitocondrial alterada con pérdida o disfunción mitocondrial produciendo hepatomeJDOLDHVWHDWRVLV\DFLGRVLVOiFWLFD51. La acidosis láctica se ha detectado en pacientes en tratamiento con AN, en especial con ETV, que presentan un deterioro grave de la función hepática52. Se observó en 5 pacientes con MELD (model for end-stage liver disease) > 20; por ello es aconsejable utili]DUFRQSUHFDXFLyQ(79HQHVWRVSDFLHQWHV6LQHPEDUJRQL en los estudios de registro ni en pacientes en lista de TH se han presentado casos de acidosis láctica19. Aunque es una complicación poco frecuente debe vigilarse en pacientes FRQLQVXÀFLHQFLDKHSiWLFDJUDYH 7RGRVORV$1VRQH[FUHWDGRVSRUYtDUHQDO\VHGHEHUHDOL]DUXQDMXVWHGHODGRVLVHQSDFLHQWHVFRQLQVXÀFLHQFLDUHQDO que requieran tratamiento con estos fármacos7,51. Además, ORVWUDWDPLHQWRVFRQ$'9\7G)VHKDQDVRFLDGRDWR[LFLGDG UHQDOHQHVWXGLRVGHKXPDQRV\DQLPDOHV51\SURGXFHQXQ GDxRWXEXODUTXHFOtQLFDPHQWHVHFDUDFWHUL]DSRUXQVtQGURPHSDUHFLGRDOGH)DQFRQL DFLGRVLVPHWDEyOLFDKLSRIRVIDWHPLD\JOXFRVXULD(VWHGDxRGHVDSDUHFHUiSLGDPHQWHVLVH VXVSHQGHHOWUDWDPLHQWRSHURVHSXHGHGHVDUUROODULQVXÀFLHQFLD UHQDO FUyQLFD VL VH PDQWLHQH \ SXHGH SURJUHVDU D necrosis tubular aguda en casos de pacientes con daño renal SUHYLRRWRPDGHQHIURWy[LFRVFRQFRPLWDQWH53. Esta alteraFLyQHVGHSHQGLHQWHGHODGRVLV\PXFKRPiVIUHFXHQWHFRQ $'9TXHFRQ7G) /D QHIURWR[LFLGDG JORPHUXODU SRU 7G) HV PXFKR PHQRV frecuente en tratamientos de VHB40, pero se han comunicaGRFDVRVGHWR[LFLGDGWXEXODUHQWUDWDPLHQWRVGHSDFLHQWHV
Tratamiento de la reactivación del virus de la hepatitis B en el trasplante con infección VIH: un 22% de los pacientes tratados presentan alteración en la función tubular54, aunque no está bien establecido si son los fármacos antivirales o la propia patología asociada al VIH los responsables del posible deterioro renal. En un metaanálisis de más de 10.000 pacientes VIH FRQWUDWDPLHQWRVEDVDGRVHQ7G)KXERXQDGLVFUHWDSpUGLGD HQODIXQFLyQUHQDOHQHOJUXSR7G)² POPLQHQHODFODUDPLHQWRGHFUHDWLQLQD $&U \XQULHVJROLJHUDPHQWHVXSHULRUGHLQVXÀFLHQFLDUHQDODJXGDDXQTXHQRKXERFDVRVGH SURWHLQXULDKLSRIRVIDWHPLD\IUDFWXUDV55(OVLJQLÀFDGRFOtQLFRGHHVWDVDOWHUDFLRQHVIXHPX\OHYHSRUORTXHQRVH MXVWLÀFDODQHFHVLGDGGHUHVWULQJLUHOXVRGH7G)HQSDFLHQtes VIH. (QSDFLHQWHVPRQRLQIHFWDGRVSRU9+%KD\PX\SRFDHYLGHQFLDGHODWR[LFLGDGUHQDOSRU7G)56. En estudios de prácWLFDFOtQLFDGH(79\7G)QRFRPSDUDWLYRV\SXEOLFDGRV~QLcamente en forma de resumen, no se observaron efectos adversos graves. A nivel renal, los pacientes tratados con ETV tuvieron aumentos de creatinina en un 3% e hipofosfatemia en un 1%57 (Q SDFLHQWHV FRQ 7G) ORV DXPHQWRV GH FUHDWLQLQDIXHURQGHO\ODVPRGLÀFDFLRQHVGHO$&UXQ \VRORKXERQHFHVLGDGGHPRGLÀFDUODGRVLVGH7G)HQXQ 5% de los casos58. Recientemente se ha publicado una serie retrospectiva GHSUiFWLFDUHDOGHSDFLHQWHVWUDWDGRVFRQ7G)HQPRQRterapia o combinación comparándola con 80 pacientes tratados con ETV en monoterapia59. Se evaluaron los incremenWRV GH FUHDWLQLQD VpULFD HO $&U \ ORV IDFWRUHV GH ULHVJR implicados en el deterioro renal. En ambos grupos, la presencia de comorbilidades, como diabetes o ser portador de 7+RUHQDOIXHVLPLODU(OXVRGH(79VHDVRFLyDXQPD\RU ULHVJRGHSUHVHQWDUFUHDWLQLQDHOHYDGDPLHQWUDVTXH7G)VH DVRFLyDYDORUHVEDMRVGH$&U\DXQDPD\RUQHFHVLGDGGH ajustar la dosis. Sin embargo, los factores de riesgo asociaGRVDOGHWHULRURUHQDOIXHURQODH[LVWHQFLDGHLQVXÀFLHQFLD UHQDO SUHYLD \ TXH HO SDFLHQWH IXHUD UHFHSWRU GH XQ7+ R UHQDO\QRLQÁX\yHOIiUPDFRDQWLYLUDOXWLOL]DGR59. Un buen FRQWUROGHODIXQFLyQUHQDO\HODMXVWHGHODGRVLVGHO$1DO $&UPLQLPL]DODDSDULFLyQGHLQVXÀFLHQFLDUHQDOHQHVSHFLDO en los pacientes receptores de trasplante de órganos o con LQVXÀFLHQFLDUHQDOSUHYLD59. En el TH, la toma de inmunosupresores, en especial los derivados de la calcineurina, está íntimamente relacionada FRQHOGHVDUUROORGHLQVXÀFLHQFLDUHQDOXQGHORVSDcientes con TH la desarrolla a lo largo de 10 años60LQÁX\HQGRHQODVXSHUYLYHQFLD\HQHOPDQHMRGHORVSDFLHQWHV (Q HO 7+ FRQ HO XVR PiV IUHFXHQWH GH (79 \ 7G) FRPR SURÀOD[LV GH OD UHFLGLYD 9+% WHQHPRV PiV GDWRV VREUH OD VHJXULGDG\HQHVSHFLDOVREUHODDOWHUDFLyQUHQDO &KRORQJLWDVHWDO HYDOXDURQODHÀFDFLDGHODSURÀOD[LVHQSDFLHQWHVFRQ7+WUDWDGRVFRQ$1**+%7RGRV ORVSDFLHQWHVPDQWXYLHURQ$'19+%QHJDWLYRH[FHSWRHQ WRGRVIXHURQ+%V$J(QSDFLHQWHVVHXWLOL]y(79 R7G)VRORVRHQFRPELQDFLyQFRQ/$0/DIXQFLyQUHQDOVH HYDOXyPHGLDQWH$&U 0'5' \DOJXQRVSDFLHQWHVIXHURQYDORUDGRV FRQ PD\RU SUHFLVLyQ PHGLDQWH $&U&U51-EDTA61. Se FRPSDUDURQSDFLHQWHVFRQ$'9R7G)IUHQWHD FRQ(79 PRQRSURÀOD[LV+XERPiVSDFLHQWHVFRQGLDEHWHVHQHOJUXSRGH(79TXHHQHOJUXSR7G)$'9 HOIUHQWHDO 1R KXER GLIHUHQFLDV HQ FUHDWLQLQD VpULFD \$&U SRU 0'5' Cr-EDTA. Al cabo de 1 año, el ACr fue menor en el grupo de
59
7G) IUHQWHDPOPLQ SHURQRDOFDQ]yVLJQLÀFDFLyQHVWDGtVWLFD7DPSRFRVHSUHVHQWDURQFDPELRVHQ ORVYDORUHVVpULFRVGHFDOFLR\IyVIRUR 6DDEHWDO HQXQHVWXGLRGHSURÀOD[LVGHUHFLGLYD 9+%SRVW7+WUDWDURQDSDFLHQWHVVLQ**+% UHFLELHURQ/$07G) $'9/$0\(79$'920. Se observó la UHFXUUHQFLDFRQ+%V$JHQFDVRVVLQ$'19+%\FRQDODQLna aminotransferasa normal. Durante todo el seguimiento PHVHV ORVYDORUHVGHFUHDWLQLQDQRVHPRGLÀFDURQ La osteomalacia hipofosfatémica aparece como conseFXHQFLDGHODDOWHUDFLyQGHOW~EXORSUR[LPDOFRQGXFLHQGR a una alteración en la reabsorción de glucosa, aminoácidos \IRVIDWRV62(QSDFLHQWHVFRQ9,+WUDWDGRVFRQ$'9R7G)VH ha descrito un aumento de incidencia de osteomalacia debido a la alteración renal63 que puede agravar la osteomalaFLD TXH \D SUHVHQWDQ ORV HQIHUPRV KHSiWLFRV VRPHWLGRV D TH64, pero esta alteración no se ha podido demostrar en SDFLHQWHV9+%PRQRLQIHFWDGRVWUDWDGRVFRQ7G)55. /DVHJXULGDGDODUJRSOD]RGH(79\7G)HQ7+HVEXHQD DXQTXHUHTXLHUHPiVHVWXGLRVDODUJRSOD]R,QGHSHQGLHQWHPHQWH GHO$1 TXH VH XWLOLFH VH GHEH UHDOL]DU DMXVWH GH OD GRVLVHQSDFLHQWHVFRQ$&U POPLQ\PDQWHQHUXQFRQWUROFHUFDQRGHODIXQFLyQUHQDO$XQTXHKD\GXGDVDFHUFD GHODQHIURWR[LFLGDGGH7G)HVWHVHKDPRVWUDGRVHJXURHQ SDFLHQWHVFRQHQIHUPHGDGKHSiWLFDDYDQ]DGD\HQ7+1R obstante, en casos de daño renal previo, ETV sería el fármaco de primera elección.
Conclusiones /DLQWURGXFFLyQGHORVQXHYRV$1FRQXQDJUDQSRWHQFLD\ HÀFDFLDYLUDO\XQDDOWDEDUUHUDJHQpWLFDDUHVLVWHQFLDVHYLWDUiODUHFXUUHQFLD9+%HQHO72+\HQODPD\RUtDGHORV FDVRVODQHFHVLGDGGH**+%&XDQGRODVPHGLGDVSURÀOiFticas fallan, la reinfección requiere un tratamiento de acFLyQUiSLGD\HÀFD]FRQXQRVFULWHULRVSDUHFLGRVDORVGHORV SDFLHQWHVQRWUDVSODQWDGRV(79\7G)VRQORVWUDWDPLHQWRV GHSULPHUDOtQHD7G)HVHÀFD]IUHQWHDSDFLHQWHVnaïve\ /$0U (79 HV PX\ HÀFD] IUHQWH D SDFLHQWHV naïve, pero WLHQHGLVPLQXLGDVXVHQVLELOLGDG\XQPD\RUULHVJRGHUHVLVtencias en pacientes con LAM-r. ETV únicamente debe restringirse en los casos de tratamiento previo con lamivudina.
&RQÁLFWRGHLQWHUHVHV (ODXWRUGHFODUDQRWHQHUQLQJ~QFRQÁLFWRGHLQWHUHVHV
Bibliografía )DWWRYLFK*%RUWRORWWL)'RQDWR)1DWXUDOKLVWRU\RIFKURQLF hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors. J Hepatol. 2008;48:335-52. 2. Kim WR, Terrault NA, Pedersen RA, Therneau TM, Edwards E, Hindman AA, et al. Trends in waiting list registration for liver WUDQVSODQWDWLRQ IRU YLUDO KHSDWLWLV LQ WKH 8QLWHG 6WDWHV *DVWURHQWHURORJ\ 3. Beckebaum S, Kabar I, Cicinnati VR. Hepatitis B and C in liver transplantation: new strategies to combat the enemies. Rev Med Virol. 2013;23:172-93.
60 4. Degertekin B, Han SH, Keeffe EB, Schiff ER, Luketic VA, Brown 56 -U HW DO 1,+ +%92/7 6WXG\ *URXS ,PSDFW RI YLURORJLF EUHDNWKURXJKDQG+%,*UHJLPHQRQKHSDWLWLV%UHFXUUHQFHDIWHU liver transplantation. Am J Transplant. 2010;10:1823-33. 3DSDWKHRGRULGLV *9 &KRORQJLWDV ( $UFKLPDQGULWLV $- %Xrroughs AK. Current management of hepatitis B virus infection before and after liver transplantation. Liver Int. 2009;29:1294305. %XWL0*DUFtD6DPDQLHJR-3ULHWR05RGUtJXH]06iQFKH] 7DSLDV-06XiUH](HWDO&RQVHQVXVGRFXPHQWRIWKH6SDQLVK $VVRFLDWLRQIRUWKH6WXG\RIWKH/LYHURQWKHWUHDWPHQWRIKHSDWLWLV%LQIHFWLRQ *DVWURHQWHURO+HSDWRO 28. 7. EASL. EASL clinical practice guidelines. Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012;57:167-85. /LDZ<)6XQJ--&KRZ:&)DUUHOO*/HH&=
M.A. Simón 5D]RQDEOH 55 0DQDJHPHQW RI YLUDO LQIHFWLRQV LQ VROLG RUJDQ WUDQVSODQWUHFLSLHQWV([SHUW5HY$QWL,QIHFW7KHU 700. &KXQ-.LP:.LP%*/HH./6XK.6
Tratamiento de la reactivación del virus de la hepatitis B en el trasplante =HWDO7KUHH\HDUHIÀFDF\DQGVDIHW\RIWHQRIRYLUGLVRSUR[LO IXPDUDWHWUHDWPHQWIRUFKURQLFKHSDWLWLV%*DVWURHQWHURORJ\ 2011;140:132-43. .LWULQRV.0&RUVD$/LX<)ODKHUW\-6QRZ/DPSDUW$0DUFHOOLQ 3 HW DO 1R GHWHFWDEOH UHVLVWDQFH WR WHQRIRYLU GLVRSUR[LO IXPDUDWHDIWHU\HDUVRIWKHUDS\LQSDWLHQWVZLWKFKURQLFKHSDWLWLV%+HSDWRORJ\ 9DQ%RPPHO)6FKHUQLFN$+RSI8%HUJ77HQRIRYLUGLVRSUR[LO IXPDUDWHH[KLELWVVWURQJDQWLYLUDOHIIHFWLQDSDWLHQWZLWKODPLYXGLQHUHVLVWDQWVHYHUHKHSDWLWLV%UHDFWLYDWLRQ*DVWURHQWHURORJ\ %HUJ70DUFHOOLQ3=RXOLP)0ROOHU%7ULQK+&KDQ6HWDO Tenofovir is effective alone or with emtricitabine in adefovirWUHDWHGSDWLHQWVZLWKFKURQLFKHSDWLWLV%YLUXVLQIHFWLRQ*DVWURHQWHURORJ\ 9DQ%RPPHO)'H0DQ5$:HGHPH\HU+'HWHUGLQJ.3HWHUVHQ - %XJJLVFK 3 HW DO /RQJWHUP HIÀFDF\ RI WHQRIRYLU PRQRWKHUDS\ IRU KHSDWLWLV % YLUXVPRQRLQIHFWHG SDWLHQWV DIWHU IDLOXUHRIQXFOHRVLGHQXFOHRWLGHDQDORJXHV+HSDWRORJ\ 51:73-80. 1HII*:2·%ULHQ&%1HU\-6KLUH10RQWDOEDQR05XL]3HW al. Outcomes in liver transplant recipients with hepatitis B virus: resistance and recurrence patterns from a large transplant center over the last decade. Liver Transpl. 2004;10:1372-8. 'DXGH05RVWDLQJ/6DXQp./DYD\VVLqUH/%DVVH*(VSRVLWR / HW DO7HQRIRYLU WKHUDS\ LQ KHSDWLWLV % YLUXVSRVLWLYH VROLG organ transplant recipients. Transplantation. 2011;91:916-20. /RN$67ULQK+&DURVL*$NDUFD86*DGDQR$+DEHUVHW]HU) HWDO(IÀFDF\RIHQWHFDYLUZLWKRUZLWKRXWWHQRIRYLUGLVRSUR[LO fumarate for nucleos(t)ide-naive patients with chronic hepatiWLV%*DVWURHQWHURORJ\ H 3HWHUVHQ-5DW]LX9%XWL0-DQVVHQ+/%URZQ$/DPSHUWLFR 3HWDO(QWHFDYLUSOXVWHQRIRYLUFRPELQDWLRQDVUHVFXHWKHUDS\ in pre-treated chronic hepatitis B patients: an international PXOWLFHQWHUFRKRUWVWXG\-+HSDWRO -LPpQH]3pUH]0$6iH]*yPH]%0RQJLO3RFH//R]DQR5H\ -0 'H OD &UX]/RPEDUGR - 5RGULJR/ySH] -0 (IÀFDF\ DQG VDIHW\ RI HQWHFDYLU DQGRU WHQRIRYLU IRU SURSK\OD[LV DQG treatment of hepatitis B recurrence post-liver transplant. Transplant Proc. 2010;42:3167-8. 6WUDYLW]576KLIIPDQ0/.LPPHO03XUL3/XNHWLF9$6WHUOLQJ 5.HWDO6XEVWLWXWLRQRIWHQRIRYLUHPWULFLWDELQHIRU+HSDWLWLV B immune globulin prevents recurrence of Hepatitis B after liver transplantation. Liver Int. 2012;32:1138-45. )RQWDQD5-6LGHHIIHFWVRIORQJWHUPRUDODQWLYLUDOWKHUDS\IRU KHSDWLWLV%+HSDWRORJ\ 6XSSO 6 /DQJH&0%RMXQJD-+RIPDQQ:3:XQGHU.0LKP8=HX]HP S, et al. Severe lactic acidosis during treatment of chronic he-
61
patitis B with entecavir in patients with impaired liver function. +HSDWRORJ\ ,]]HGLQH+/DXQD\9DFKHU9'HUD\*$QWLYLUDOGUXJLQGXFHG QHSKURWR[LFLW\$P-.LGQH\'LV /DEDUJD3%DUUHLUR30DUWtQ&DUERQHUR/5RGUtJXH]1RYRD6 6ROHUD&0HGUDQR-HWDO.LGQH\WXEXODUDEQRUPDOLWLHVLQWKH absence of impaired glomerular function in HIV patients treated with tenofovir. AIDS. 2009;23:689-96. 55. Cooper RD, Wiebe N, Smith N, Keiser P, Naicker S, Tonelli M. 6\VWHPDWLFUHYLHZDQGPHWDDQDO\VLV UHQDOVDIHW\RIWHQRIRYLU GLVRSUR[LO IXPDUDWH LQ +,9LQIHFWHG SDWLHQWV &OLQ ,QIHFW 'LV 2010;51:496-505. 6DGOHU 0' &RIÀQ &6 /HH 6 (QWHFDYLU IRU WKH WUHDWPHQW RI patients with hepatitis B virus-related decompensated cirrhoVLV([SHUW2SLQ3KDUPDFRWKHU /DPSHUWLFR39LJDQR36RIIUHGLQL5)DFFKHWWL)0LQROD(6XWHU)HWDO0DLQWDLQHGORQJWHUPVXSSUHVVLRQRI+%9UHSOLFDtion in NUC-naive patients with chronic hepatitis B treated ZLWK(79PRQRWKHUDS\LQÀHOGSUDFWLFH WKH,WDOLDQPXOWLFHQWHU H[SHULHQFH+HSDWRORJ\ 6XSSO 6$ /DPSHUWLFR36RIIUHGLQL59LJDQ0HWDO\HDUHIIHFWLYHQHVV DQGVDIHW\RIWHQRIRYLULQ18&QDLYHSDWLHQWVZLWKFKURQLF KHSDWLWLV% DPXOWLFHQWHU(XURSHDQVWXG\LQFOLQLFDOSUDFWLFH +HSDWRORJ\ DEVWUDFW *LVK5*&ODUN0'.DQH6'6KDZ5(0DQJDKDV0)%DTDL6 Similar risk of renal events among patients treated with tenoIRYLU RU HQWHFDYLU IRU FKURQLF KHSDWLWLV % &OLQ *DVWURHQWHURO +HSDWRO TXL]H 2MR$2+HOG3-3RUW).:ROIH5$/HLFKWPDQ$%