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Tratamiento de las hepatitis virales
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Tratamiento de las hepatitis virales J. Moussalli, V. Ratziu Las hepatitis virales B y C son enfermedades casi siempre asintomáticas durante gran parte de su evolución. Su detección precoz es de primordial importancia para tratarlas antes de que evolucionen hacia la cirrosis y sus complicaciones de carcinoma hepatocelular (CHC) e insuficiencia hepática. En el caso del virus de la hepatitis C (VHC) los factores de riesgo están relacionados esencialmente con el contacto con la sangre. Su evolución natural se caracteriza por una progresión de la fibrosis que puede conducir a la cirrosis con una velocidad variable según los pacientes y que se acelera con la edad. La valoración de la fibrosis puede hacerse con métodos incruentos como el FibroTest-Actitest y/o el Fibroscan. El objetivo principal del tratamiento es obtener una respuesta viral prolongada caracterizada por un ARNVHC que permanece indetectable 6 meses después de la interrupción del tratamiento. Con el tratamiento actual, que consiste en interferón pegilado y ribavirina, este objetivo se alcanza en casi el 60% del conjunto de todos los pacientes. Sin embargo, este tratamiento puede dar lugar a numerosos efectos secundarios. La llegada de nuevas terapéuticas, esencialmente antiproteasas y antipolimerasas que pueden aumentar en gran medida la eficacia del tratamiento, sobre todo en los genotipos 1 que responden peor, va a abrir una nueva era. La hepatitis B es un problema considerable a escala mundial. Se trata de un virus muy infeccioso que se transmite preferentemente de forma vertical y familiar en las regiones muy endémicas. En Occidente, la transmisión es sobre todo sexual. Existe una vacuna segura y eficaz. Su evolución natural pasa por varias fases y puede conducir a la cirrosis y al CHC. El objetivo del tratamiento de la hepatitis B es interrumpir o reprimir de manera significativa la replicación del virus B para lograr la normalización de la alanina aminotransferasa (ALAT) y una mejoría histológica. El tratamiento está indicado en los pacientes con hepatitis activa o que ya han desarrollado una fibrosis significativa. Los tratamientos consisten en interferón o en los análogos disponibles: lamivudina, entecavir y adefovir. Se están valorando otros fármacos prometedores como la telbivudina, la clevudina, la emtricitabina y el tenofovir. © 2008 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Hepatitis viral; Hepatitis C; VHC; Hepatitis B; VHB
■ Hepatitis C
Plan ¶ Hepatitis C Introducción Detección precoz Confirmación Evolución natural y evaluación Consejos a los pacientes Tratamiento Poblaciones especiales Perspectivas futuras
1 1 1 2 2 3 4 5 6
¶ Hepatitis B Introducción Transmisión Evolución natural Valoración Consejos a los pacientes Tratamiento Vacunación
6 6 6 6 7 8 8 10
¶ Conclusión
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Tratado de Medicina
Introducción La prevalencia de la hepatitis C es del 0,8%, lo que significa que por ejemplo en Francia hay unas 400.000 personas positivas para este virus de la hepatitis (VHC), y se calcula que la incidencia es de 5.000 casos nuevos por año [1]. Tras el contagio, el 80% de los pacientes desarrolla una hepatitis crónica activa que puede evolucionar a la cirrosis o al carcinoma hepatocelular (CHC). Con 3.000 fallecimientos al año, es la primera causa de mortalidad por hepatopatía y de trasplante hepático, Los tratamientos disponibles en la actualidad permiten erradicar el virus y considerar curado al paciente en casi el 60% de los casos.
Detección precoz La detección precoz es primordial ya que la enfermedad es asintomática durante mucho tiempo. Está basada en la detección de anticuerpos mediante una prueba ELISA. El porcentaje
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Cuadro I. Personas en las que debe hacerse la detección selectiva del VHC. Recomendaciones ANAES 2001. Personas expuestas a actos médicos o con comportamientos de riesgo de contagio cuantificado y elevado (prevalencia > 2%) - Personas que han recibido derivados sanguíneos estables antes de 1988 o derivados sanguíneos lábiles antes de 1992 o un injerto de tejido, de células o de un órgano antes de 1992 o que hayan sido sometidos a una intervención quirúrgica importante, hayan estado ingresadas en reanimación, hayan tenido un parto difícil, una hemorragia digestiva, etc. Debe prestarse atención especial a la identificación de las personas que pudieron recibir una transfusión durante los cuidados neonatológicos o pediátricos: antiguos grandes prematuros, niños nacidos con alteraciones graves, antecedentes de exanguinotransfusión, etcétera - Personas que hayan utilizado alguna vez en su vida drogas por vía intravenosa, sea cual sea la fecha en que lo hicieron. Además, en los drogadictos que siguen activos debe hacerse una detección selectiva periódica - Niños nacidos de madres seropositivas para el VHC - Pacientes hemodializados - Personas en las que se detecta seropositividad para el VIH Personas con un factor de exposición con un riesgo no cuantificado o débil (prevalencia < 2 %) - Compañeros sexuales de personas infectadas por el VHC - Miembros del entorno familiar de los pacientes infectados, debido al riesgo de exposición al VHC a través del uso compartido de objetos manchados de sangre (en concreto objetos de aseo) - Personas encarceladas o que lo han estado, debido a los posibles antecedentes de drogadicción y a los posibles riesgos relacionados con la promiscuidad (por ejemplo, uso compartido de objetos de aseo) - Personas con tatuajes o piercings hechos con materiales no desechables tras un solo uso - Personas que han recibido mesoterapia sin material de un solo uso o acupuntura sin utilización de agujas personales o de un solo uso - Personas en las que se ha encontrado una concentración elevada de ALAT sin causa conocida - Personas originarias o que hayan recibido atención médica en países en los que la prevalencia del VHC se presume elevada (Sudoeste Asiático, Oriente Medio, África, América del Sur) VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; ALAT: alanina aminotransferasa.
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Punto fundamental
La hepatitis C se transmite esencialmente por vía sanguínea. La hepatitis B se transmite de forma vertical e intrafamiliar en las zonas muy endémicas y por vía sexual en las zonas poco endémicas. Existe una vacuna para prevenir la infección por el virus de la hepatitis B.
de pacientes que conocen su seropositividad aumentó del 24% en 1994 al 56% en 2004 gracias a este método de detección. La principal fuente de transmisión del VHC es la sangre o los derivados sanguíneos infectados. Antes de 1992, fecha en la que se inició el estudio de la sangre, el modo de transmisión más importante era la transfusión, mientras que en este momento el 70% de los nuevos contagios está relacionado con el uso de drogas intravenosas. Las transmisiones maternofetales y sexuales son posibles pero raras. Toda herida cutánea o maniobra invasiva constituye un modo potencial de transmisión, p. ej., hospitalaria, por piercings, tatuajes, acupuntura, etc. En el 20% de los casos no se logran aclarar las circunstancias del contagio. Alrededor del 24% de los seropositivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) está coinfectado por el VHC. La Agence National d’Analyse et d’Evaluación des Soins (ANES) francesa recomienda una detección selectiva dirigida a las poblaciones consideradas de riesgo (Cuadro I).
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Serología positiva para el VHC
ARNVHC cualitativo positivo Infección
ARNVHC cualitativo negativo No infección
Evaluación
Interrupción
Figura 1. Detección selectiva y confirmación de la hepatitis C. VHC: virus de la hepatitis C.
Confirmación Desde un punto de vista reglamentario, una prueba serológica positiva debe ir seguida de la realización de un segundo estudio, pero en la práctica lo importante es saber si el paciente es virémico. La prueba de confirmación debe consistir en una detección cualitativa del ARN del virus en el suero o una reacción en cadena de polimerasa del VHC (PCRVHC). Esta prueba permite distinguir a las personas infectadas (80%) de las que curan de manera espontánea y a las que sólo les queda una simple secuela serológica. Si la PCRVHC es positiva hay que proseguir el estudio (Fig. 1).
Evolución natural y evaluación Tras el contagio, y pasado un período de incubación de 30-100 días, se desarrolla una hepatitis aguda. En el 80% de los casos el paciente no cura de forma espontánea y la hepatitis se hace crónica. La evolución natural de la hepatitis C se caracteriza por el desarrollo de una reacción inflamatoria crónica, llamada hepatitis crónica activa, que se debe a la agresión del virus. Esta reacción implica la producción de fibrosis por un mecanismo complejo en el que intervienen las células estrelladas del hígado. La fibrosis se desarrolla de manera progresiva a través de cinco estadios, F0 a F4, y puede conducir a la cirrosis (F4) y más tarde al cáncer (Fig. 2). En conjunto, la mediana de la duración de la progresión a la cirrosis es de 30 años. En un 33% de los pacientes, la mediana de la duración de la progresión es inferior a 20 años y alrededor de un 33% nunca llega a desarrollar cirrosis. Entre los cirróticos, la incidencia de CHC es del 3% por año, y el riesgo de descompensación del 30% en 10 años. La velocidad de la progresión de la fibrosis es muy variable entre distintos pacientes, pero es exponencial y se acelera a partir de F2, el estadio clave en la evolución [2]. Los factores asociados a una progresión más rápida de la fibrosis son existencia de una fibrosis hepática, edad del paciente, edad en el momento del contagio, sexo masculino, consumo de alcohol, síndrome metabólico (diabetes, resistencia a la insulina, esteatosis), coinfección por el VIH e inmunodepresión. El genotipo y la carga viral no influyen en la progresión de la fibrosis. Existen diversos métodos para valorar la fibrosis; la biopsia hepática es el método tradicional. Sobre la base de las observaciones anatomopatológicas se han definido los cinco estadios de fibrosis según la puntuación llamada METAVIR. La biopsia ha servido de referencia para la evaluación de técnicas más modernas con las que se han definido índices o valores que pueden tener una equivalencia con la puntuación de la fibrosis. Considerada desde hace mucho tiempo como el «patrón oro», la biopsia hepática está siendo ahora muy cuestionada debido a sus numerosos inconvenientes. Se trata de un método cruento con una morbilidad del 0,3-0,6% y una mortalidad del 0-0,05%. Es dolorosa en el 30% de los casos y, en general, es mal aceptada tanto por los pacientes como por los médicos. Representa un freno real al tratamiento y al acceso a la asistencia. Las recomendaciones sobre el tratamiento deberían haber dado lugar a 166.666 biopsias anuales en Francia desde 1990, pero en realidad el número de las realizadas ha sido de 8.000 al año (5%). Además, la fibrosis no es homogénea, por lo que los Tratado de Medicina
Tratamiento de las hepatitis virales ¶ E – 4-1271
Figura 2. Evolución natural de la hepatitis crónica.
Hepatitis crónica
F0
F1
F2
F3
F4 = cirrosis
Hemorragia
Insuficiencia hepática
errores de muestreo limitan la utilidad de la biopsia. Si se efectúan biopsias simultáneas en ambos lóbulos, en el 33% de los casos pueden encontrarse discrepancias sobre la fibrosis. La precisión de la biopsia parece proporcional a su tamaño, y para valorar de manera adecuada la fibrosis sería necesario que su longitud fuera de 25 mm. Éste es un factor limitante porque en la práctica habitual el tamaño medio de la biopsia es de 15 mm. Además, necesita hospitalización, con el consiguiente coste. El desarrollo de métodos incruentos, fiables y mucho más baratos ha dado un nuevo giro a la situación. La facilidad y la aceptación de estos métodos deberían conducir a que mejorara el tratamiento y aumentara el número de pacientes tratados. El FibroTest-Actitest es una prueba bioquímica que combina los resultados de seis determinaciones bioquímicas (alanina aminotransferasa [ALAT], gamma GT, bilirrubina, ApoA1, haptoglobina, a2-macroglobulina) en un algoritmo en el que también se consideran la edad y el sexo, dos determinantes cuantitativos de la fibrosis y la actividad [3]. Esta prueba incruenta es la mejor valorada por el momento (26 publicaciones, estudios de más de 32.000 pruebas) desde el punto de vista industrial y profesional. Posee un muy buen valor diagnóstico en el 95% de los casos y permite una buena discriminación de las puntuaciones de la fibrosis, sobre todo para los valores F2 que constituyen un estadio importante en lo que se refiere a la evolución natural y a la indicación terapéutica. Las discordancias están relacionadas con anomalías analíticas independientes de la hepatopatía, en especial la enfermedad de Gilbert que aumenta la bilirrubina, la hemólisis que disminuye la haptoglobina y el síndrome inflamatorio agudo que incrementa la haptoglobina. La elastometría es un método que descansa en la medición de la elasticidad hepática mediante una impulsión cutánea en la que se mide la velocidad de progresión por ecografía. La elasticidad es inversamente proporcional a la fibrosis. El resultado se expresa en kilopascales y se trata de un método con el que se obtienen buenos valores diagnósticos para los estadios F3-F4, pero que parece menos preciso en la zona de fibrosis F0-F2. Además, los umbrales diagnósticos difieren según los estudios, lo que ha dado lugar a cierta confusión. Los factores limitantes están relacionados con la obesidad y la presencia de ascitis. El oro aspecto de la valoración es el virológico mediante la determinación del genotipo y de la carga viral. Existen seis genotipos, de los que los más frecuentes en Francia son 1, 2 y 3. En los últimos tiempos se ha notado un aumento del genotipo 4 de origen migratorio. El genotipo permite valorar las probabilidades de respuesta al tratamiento e influye en su Tratado de Medicina
Cáncer
duración. La carga viral preterapéutica es importante para la duración del tratamiento y permite valorar su eficacia comparándola con la carga viral durante éste. En la práctica puede usarse el algoritmo de la Figura 3 para la valoración.
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Puntos fundamentales
En las hepatitis virales, la inflamación induce la producción de una fibrosis progresiva. Esta fibrosis pasa por varios estadios, desde F0 a F4, que corresponde a la cirrosis. En el estadio de cirrosis pueden aparecer complicaciones como el cáncer hepático, la hemorragia por hipertensión portal y la insuficiencia hepática. Las pruebas incruentas de la fibrosis, el FibroTest-Actitest y el Fibroscan, son alternativas a la biopsia hepática en las hepatitis virales.
Consejos a los pacientes Los consejos para prevenir la transmisión del virus al entorno van dirigidos a evitar el contacto con la sangre. En la familia, conviene no compartir el material de higiene dental o todo el material que pueda producir sangrado. Los pacientes drogadictos han de ser informados de la necesidad absoluta de no compartir ningún material (jeringas, agujas, agua, algodón, filtros, cucharillas, pajitas, etc.). Por el contrario, la transmisión sexual parece suficientemente insignificante en las condiciones de la práctica «clásica» como para que las parejas estables y constituidas no tengan necesidad de usar preservativos. Conviene protegerse en las relaciones traumáticas, si existe contacto con sangre, en las relaciones con personas con ulceraciones genitales, sobre todo herpéticas, y durante la menstruación. Los consejos de tipo higienicodietético tienen como meta limitar la progresión de la fibrosis. Consisten sobre todo en la interrupción del consumo de alcohol y la lucha contra los factores de insulinorresistencia, en especial la obesidad, así
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E – 4-1271 ¶ Tratamiento de las hepatitis virales
PCR VHC positivo
Fibro Test-Actitest y/o Fibroscan
Fibro Test-Actitest no interpretable (5% de los casos) y/o discordancias Fibro Test - Fibroscan
Fibro Test-Actitest interpretable (95% de los casos) y/o resultados concordantes
Sin biopsia
Biopsia
Fibro Test>0,58 o Actitest>0,6
Fibro Test 0,32-0,58 o Actitest 0,37-0,60
Fibro Test 0-0,31 o Actitest 0-0,36
Tratamiento
Tratamiento o seguimiento
Sin tratamiento Seguimiento
Tratamiento o seguimiento
Figura 3. Árbol de decisiones. Evaluación e indicaciones del tratamiento en la hepatitis C, según el grado de la fibrosis. PCR: reacción en cadena de la polimerasa; VHC: virus de la hepatitis C.
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como la búsqueda de un buen equilibrio de la diabetes si esta ya existe. Es conveniente recomendar la vacunación de los pacientes no inmunizados frente a los virus A y B.
Tratamiento La base fundamental para la indicación del tratamiento es la puntuación de la fibrosis (Fig. 3). Existen situaciones en las que el tratamiento puede estar indicado incluso con una fibrosis mínima, como sucede cuando la actividad es muy importante, cuando se considera que la progresión hacia la fibrosis es rápida, si existen manifestaciones extrahepáticas invalidantes, en las infecciones por los genotipos 2 o 3 y en la hepatitis aguda. El objetivo del tratamiento es la erradicación del virus C, a lo que se conoce como respuesta virológica mantenida y que se caracteriza por la ausencia de detección del ARN del VHC mediante PCR después de 6 meses de la interrupción del tratamiento. Esto supone una estabilización o una reducción de la fibrosis y, en el caso de la cirrosis, una importante reducción de complicaciones, es decir de insuficiencia hepática, hipertensión portal y cáncer. Se han observado regresiones de la cirrosis. La ausencia de respuesta virológica se define por una disminución insuficiente de la determinación cuantitativa del ARN (<2 log) a los 3 meses de tratamiento o por la persistencia de un resultado cualitativo positivo de ARN a los 6 meses de la interrupción del tratamiento. Varios estudios parecen demostrar un efecto beneficioso en cuanto a la reducción de las complicaciones y de la progresión de la fibrosis en los pacientes que no desarrollan una respuesta virológica, lo que podría justificar el mantenimiento del tratamiento a largo plazo en estos casos. El tratamiento está basado en la asociación de interferón pegilado (1,5 µg/kg/semana o 180 µg/semana, según el producto) y ribavirina (800-1.200 mg/día dependiendo del peso). La administración de esta asociación durante 48 semanas permite obtener la curación en el 54-56% del conjunto de todos los pacientes, del 42-46% de los que tienen genotipos 1 y del 76-82% de los afectados por genotipos 2 y 3 [4, 5]. En esos últimos pacientes, tratamientos más cortos, de 24 semanas,
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bastan para obtener resultados similares, aunque esto debe matizarse considerando otros factores asociados a las recidivas como son una carga viral inicial elevada superior a 800.000 UI/l, una fibrosis ≥ F2, una edad > 40 años y sexo masculino, así como la cinética de la respuesta al tratamiento. En los pacientes infectados por genotipos 2 o 3 se recomienda un tratamiento de 48 semanas si existe más de un factor desfavorable asociado. Por el contrario, si la respuesta es rápida, con un resultado negativo de la PCRVHC al mes, en algunos estudios se recomiendan tratamientos más cortos, de 16 semanas para los genotipos 2 y 3 con una carga viral baja. En el caso del genotipo 1, la duración aconsejada es de 48 semanas. Sin embargo, en los casos de genotipo 1 con carga viral baja y respuesta precoz puede optarse por un tratamiento de 24 semanas. Por el contrario, en los genotipos 1 que responden con lentitud y en los que la determinación cualitativa de PCRVHC a los 3 meses es positiva, se han efectuado ensayos para valorar los posibles beneficios de un tratamiento prolongado de 72 semanas. Los algoritmos de las Figuras 4 y 5 pueden utilizarse como guía para la realización del tratamiento. El tratamiento de la hepatitis C es pesado y se asocia a múltiples efectos secundarios. Por ello es indispensable la educación terapéutica previa, la intervención de un equipo multidisciplinario formado por el hepatólogo, el médico de familia y en ocasiones un psiquiatra, y un seguimiento estrecho y un apoyo asociativo y social sobre todo en el caso de pacientes en situación precaria. La eficacia del tratamiento depende en gran medida de la dosis, por lo que es conveniente mantener las dosis de interferón y de ribavirina a menos que sea imposible combatir sus efectos secundarios con otras medidas. El interferón provoca fatiga, anorexia, adelgazamiento y un síndrome seudogripal que alcanza su máxima intensidad en los días siguientes a la inyección y que puede tratarse con paracetamol. También produce efectos psíquicos como insomnio, ansiedad, irritabilidad y a veces depresión, que puede ser grave y conducir a tentativas de suicidio. Con menos frecuencia pueden observarse estados delirantes o maníacos que obligan a Tratado de Medicina
Tratamiento de las hepatitis virales ¶ E – 4-1271
Tratamiento del genotipo 1
Semana 12 ARNVHC cuantitativo
Disminución inferior a 2 log Fracaso
Disminución superior a 2 log
Interrupción o tratamiento o tratamiento de mantenimiento
ARNVHC cualitativo semana 24
Positivo = fracaso
Negativo
Interrupción o tratamiento de mantenimiento
Seguimiento 48 semanas ¿72 semanas si la respuesta es lenta?
Figura 4.
Árbol de decisiones. Tratamiento del genotipo 1.
Tratamiento de los genotipos 2 y 3
ARNVHC cualitativo semana 24
Positivo = fracaso Interrupción o tratamiento de mantenimiento
> 1 factor desfavorable asociado
0 o 1 factor desfavorable asociado
Seguimiento 48 semanas
Interrupción
Figura 5.
Árbol de decisiones. Tratamiento de los genotipos 2 y 3.
interrumpir el tratamiento. Estos síntomas deben tratarse lo antes posible. Es preferible proponer antidepresivos neutros o sedantes en lugar de estimulantes que pueden favorecer las reacciones paranoides. Si existen antecedentes, puede ser necesaria la intervención de un psiquiatra que efectúe una valoración previa al tratamiento y un seguimiento estrecho de este. También pueden observarse neutropenia y trombocitopenia. La primera puede necesitar la prescripción de factores de crecimiento de los neutrófilos si su número es inferior a 500/mm3. En caso de trombocitopenia < 50 000/mm3 la dosis se reduce a la mitad, y con cifras < 30 000/mm3, el tratamiento se interrumpe. La sequedad de la piel y las mucosas y una alopecia moderada y transitoria son bastante frecuentes. En el 10% de los casos se producen alteraciones tiroideas, sobre todo en mujeres, de las que la más frecuente es la tiroiditis de Hashimoto con un hipertiroidismo mal definido seguido de hipotiroidismo. En pocas ocasiones se trata de una enfermedad de Basedow que a veces puede obligar a interrumpir el tratamiento de manera transitoria. La alteración tiroidea puede persistir a pesar de la interrupción del tratamiento. Mucho menos frecuentes son los trastornos de la visión relacionados con una retinopatía isquémica reversible, la fibrosis pulmonar intersticial o la sarcoidosis. La rivabirina produce hemólisis, que puede dar lugar a una anemia moderada o grave que se desarrolla durante los Tratado de Medicina
Negativo
2 primeros meses de tratamiento. Si la anemia es importante (Hb < 10 g/dl) o se tolera mal, lo habitual es prescribir eritropoyetina. Hay que ser especialmente prudentes en los enfermos con antecedentes o con factores de riesgo cardiovasculares en los que la anemia puede desencadenar un accidente isquémico agudo. Las manifestaciones de tipo «alérgico», tanto cutáneas con una erupción pruriginosa, como pulmonares con tos e hiperreactividad bronquial, son frecuentes. Se tratan con antihistamínicos o, con menos frecuencia, con corticoides tópicos. Las molestias gástricas son fáciles de controlar tomando la medicación con las comidas, lo que además favorece la absorción de la ribavirina, o administrando inhibidores de la bomba de protones. La ribavirina tiene efectos teratógenos y clastógenos en los animales, por lo que su prescripción está condicionada a la adopción de un método anticonceptivo eficaz durante y hasta 4 meses después del tratamiento en las mujeres y 7 meses en los varones. En el Cuadro II se resumen el estudio antes del tratamiento, la vigilancia del tratamiento y de los pacientes no tratados y las contraindicaciones del tratamiento.
Poblaciones especiales El modo más importante de transmisión el VHC en este momento es la drogodependencia. El cuidado y el tratamiento
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E – 4-1271 ¶ Tratamiento de las hepatitis virales
Cuadro II. Estudio antes del tratamiento Hemograma, plaquetas, estudio de función hepática, FibroTest-Actitest, genotipo del VHC, carga viral, creatinina, T4 TSH, anticuerpos antitiroideos, ferritina, serología del VHB y del VIH, AFP, ecografía Si es necesario: crioglobulinas, autoanticuerpos Vigilancia del tratamiento Cada 15 días durante los 2 primeros meses: hemograma, plaquetas Todos los meses: hemograma, plaquetas, ALAT, glucemia, creatinina Cada 3 meses: T4 TSH, carga viral del VHC (genotipos 1 y 4) o PCRVHC (genotipos 2 y 3) En caso de cirrosis Cada 4-6 meses: AFP y ecografía hepática. Cada 2 años: gastroscopia Vigilancia de los pacientes no tratados
una nueva era en lo que se refiere a la capacidad para tratar la hepatitis C. Numerosos fármacos están en fases más o menos avanzadas de evaluación, sobre todo antiproteasas, aunque también antipolimerasas y antihelicasas. Los resultados preliminares observados con los inhibidores de la proteasa demuestran que bien podrían revolucionar el tratamiento del VHC, en especial en el caso del genotipo 1, si es que las diversas etapas de los ensayos terapéuticos se franquean con éxito, sobre todo en lo que se refiere a los problemas de tolerabilidad y a la ausencia de inducción de resistencias. Todos estos medicamentos pueden inducir resistencias virales y existen argumentos in vitro e in vivo a favor de la sinergia y de una disminución de las resistencias si se asocia el interferón con las antiproteasas. Para obtener los mejores resultados, será necesario sin duda asociar estos fármacos al interferón.
Todos los años: FibroTest-Actitest Contraindicaciones del tratamiento Cirrosis descompensada, depresión mayor no controlada, trasplante renal cardíaco o pulmonar. Hepatitis autoinmunitaria. Hipertiroidismo no tratado. Embarazo o imposibilidad de acceder a la anticoncepción. Enfermedad asociada grave no controlada como hipertensión, insuficiencia cardíaca, coronariopatía, diabetes, BNCO. Hipersensibilidad a los medicamentos para el VHC VHC: virus de la hepatitis C; TSH: tirotropina; VHB: virus de la hepatitis B; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; AFP: a-fetoproteína; ALAT: alanina aminotransferasa; BNCO: bronconeumopatía crónica obstructiva.
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Punto fundamental
El principal objetivo del tratamiento de la hepatitis C es la erradicación del virus. Este objetivo se logra en casi el 60% de los casos con la combinación de interferón pegilado y ribavirina. Los factores que se asocian a una respuesta menos buena al tratamiento son los genotipos 1 y 4, una fuerte carga viral, el síndrome metabólico, la edad y la fibrosis. Se están desarrollando nuevos fármacos, en concreto antiproteasas.
■ Hepatitis B Introducción La hepatitis B es un problema considerable a escala mundial. Entre 300 y 400 millones de personas tienen una hepatitis crónica B y de ellos entre 75 y 160 millones morirán de cirrosis o de un carcinoma relacionado con el VHB a un ritmo de un millón de muertes por año. En Francia, la prevalencia es del 0,58%, es decir, existen 300.000 personas portadoras del HBsAg.
Transmisión El virus B es 50-100 veces más infeccioso que el VIH y se transmite de la misma forma, es decir, por contacto con la sangre o por determinados líquidos corporales. En las zonas de fuerte endemia como Asia y África, el modo de transmisión es sobre todo perinatal/vertical y familiar de unos niños a otros. En las zonas poco endémicas como Europa occidental y América del Norte, la transmisión es esencialmente sexual. En Francia, el 41% de las hepatitis agudas están relacionadas con un riesgo sexual (Cuadro III).
Evolución natural de los pacientes drogadictos siguen siendo claramente insuficientes aunque han mejorado de manera considerable desde la aparición de los tratamientos sustitutivos. Con un equipo multidisciplinar adecuado y tomando las precauciones indicadas, el tratamiento de estos pacientes y sus resultados pueden ser similares a los del resto de la población infectada. Los enfermos coinfectados por el VHC y el VIH pagan un pesado tributo al VHC, que se ha convertido a la primera causa de mortalidad en esta población. Según un estudio reciente, el 54% de los pacientes coinfectados no había sido tratado para el VHC. El tratamiento logra la curación del VHC en casi el 40% de los casos, con una mejoría histológica. La tolerabilidad de estos pacientes a los tratamientos del VHC es peor, pero una estrategia multidisciplinaria y un tratamiento inmediato de los efectos secundarios, sobre todo de los psiquiátricos, junto con el uso de factores de crecimiento, permiten que los resultados sean muy buenos. Es conveniente no asociar la ribavirina con la azidotimidina (AZT) debido al riesgo de anemia grave, ni con la dideoxinosina (DDI) o la estavudina (D4T) por el mayor riesgo de toxicidad mitocondrial.
El virus B no es directamente patógeno para los hepatocitos, sino que éstos son agredidos por el sistema inmunitario del paciente que se desprende así de las células infectadas. Las alteraciones ocasionadas en el hígado son pues una consecuencia de las interacciones entre el virus, los hepatocitos y el sistema inmunitario. Tras el contagio se produce una hepatitis aguda que se manifiesta después de un período de incubación de 50-150 días. En el lactante, la inmadurez del sistema inmunitario hace que el 90% pasen a la cronicidad. En el niño, esta proporción es del 25-30% y en el adulto es inferior al 5%. En el 1% de los casos, la hepatitis aguda se manifiesta como una hepatitis fulminante que puede conducir a la muerte o a la necesidad de un trasplante de urgencia. La evolución natural de la hepatitis B es un proceso dinámico y cambiante [6] (Figs. 6 y 7). El estadio inicial, es decir, el de tolerancia inmunitaria, se
Cuadro III. Riesgo de contagio en Francia, 6 meses antes de una hepatitis aguda B. Sexual
41%
Perspectivas futuras
Viaje a un país endémico
15%
Hospitalario
10%
A corto plazo se dispondrá del albuferón, actualmente en ensayos de fase III, que es un fármaco que combina interferón a y albúmina. La consiguiente prolongación de la semivida hace que sólo sean necesarias una o dos inyecciones mensuales lo que puede redundar en una mayor eficacia y una mejor tolerabilidad. A medio o a más largo plazo, es probable que se inicie
Familial
10%
6
En una institución
8%
Drogadicción
6%
Tatuaje, piercing
3%
Perinatal
1%
Tratado de Medicina
Tratamiento de las hepatitis virales ¶ E – 4-1271
Hepatitis aguda 90% lactantes
-2%
25-30% niños <10% adultos
Hepatitis crónica 15-40 %
Hepatitis fulminante
Hepatitis crónica progresiva
Portador inactivo
Cirrosis
Cirrosis descompensada
Muerte
CHC
Figura 6. Evolución natural de la hepatitis B (según EASL Consensus Guidelines. J Hepatol 2003; Lok, McMahon. Hepatology 2004 [AASLD Guidelines]). CHC: carcinoma hepatocelular.
Aclaramiento inmunitario
Inmunotolerancia
Fase de replicación baja
HBeAg+
Fase de reactivación
HBeAg-/anti HBe+ > 105 cp/ml
VHB-ADN
< 105 cp/ml
109 - 1010 cp/ml 107 - 108 cp/ml
ALT Normal/HC Moderada
HC moderada/grave
Normal/HC Moderada
Cirrosis
Cirrosis inactiva
HBeAG+ HC
Portador inactivo
HC moderada/grave
Cirrosis HBeAgHC
Figura 7. Evolución natural de la hepatitis B (según Fattovich Sem Liver Dis 2003). VHB: virus de la hepatitis B; ADN: ácido desoxirribonucleico; HC: hepatitis C.
caracteriza por una replicación muy importante del virus, por la presencia de HBeAg, y unas ALAT normales con mínimas lesiones hepáticas. Pasados algunos años, se produce una ruptura de la tolerancia que se caracteriza por una disminución fluctuante de la carga viral que se hace intermedia, un aumento de las transaminasas y la aparición de lesiones de hepatitis crónica activa. En este período comienzan a producirse los estragos, y es muy posible que se desarrolle una cirrosis y sus complicaciones. Al final de este período se produce la fase de inmunoeliminación con disminución de la carga viral, normalización de las pruebas hepáticas y seroconversión en el sistema HBe (desaparición del HBeAg y aparición de los anticuerpos anti-HBe). Se trata del período de portador inactivo o poco activo o de cirrosis inactiva en los pacientes que han desarrollado una cirrosis en la fase anterior. La última fase se caracteriza en algunas personas por el desarrollo de un virus llamado mutante pre-C (HBeAg negativo) con reanudación de la actividad y la fibrosis y aumento de las transaminasas y de la replicación del virus que pueden conducir a la cirrosis o agravar una ya existente. El perfil evolutivo de estos mutantes pre-C pueden ser equívoco porque es posible observar una disminución o incluso una normalización transitoria de las transaminasas y de la replicación vírica que inducen a creer que el paciente es un portador inactivo [7] (Fig. 8). Los marcadores de actividad y de fibrosis recuperan toda su importancia en esta situación. Tratado de Medicina
El proceso de la hepatitis crónica induce la producción de fibrosis en la que el estadio F4 corresponde a la cirrosis (Fig. 2) cuya incidencia es del 2% al año. Las complicaciones de la cirrosis son la insuficiencia hepática, la hipertensión portal y el CHC, y también es posible, aunque muy poco frecuente, que se desarrolle un CHC sin cirrosis. En los cirróticos, la incidencia del CHC es del 3-6% al año. El riesgo de cirrosis y de CHC es proporcional a la presencia del HBeAg y a las concentraciones de ADNVHB. La mortalidad a los 5 años es del 0-2% en la hepatitis crónica, del 14-20% en la cirrosis y del 70-86% en la cirrosis descompensada si no se procede al trasplante. Existen ocho genotipos del virus B (A-H). Los más frecuentes en Europa, África y la India son A y D, mientras que en Asia son mayoritarios los B y C. La evolución natural del genotipo B es menos grave que la del genotipo C. Es importante señalar que en este momento, alrededor del 75% de las personas portadoras del HBsAg en Francia están infectadas sobre todo por la variante pre-C, es decir, tienen una hepatitis crónica B negativa para el HBeAg.
Valoración Consiste en la determinación de las concentraciones de las transaminasas, la cuantificación de la replicación del virus mediante la medición de la concentración de ADNVHB con un
7
E – 4-1271 ¶ Tratamiento de las hepatitis virales
400
Con episodios de ALAT
y normalización
300
73 pacientes (44,5%)
200 100 0
Brotes asintomáticos: 90% de los casos
400
Sin episodios de ALAT
ALAT
300
59 pacientes (36%)
200 100
Frecuencia anual de episodios - 1 vez: 57,1% - 2 veces: 20% - <1 vez: 22,8%
0 400
Con episodios de ALAT
y sin normalización
300 200
32 Pacientes (19,5%)
100 0
0
12
mes
24
Figura 8. Evolución natural de los mutantes pre-C (según Brunetto et al J Hepatol 2002;36:263-70). ALAT: alanina aminotransferasa.
HbsAg+
ALAT < 2N ADN < 5 log ≤ A1/≤ F1 Portador inactivo
ALAT < 2 N ADN < 5 log ≤ A1/≤ F1 Edad+ Inmunotolerancia
ALAT > 2N ADN > 5 log > A1/> F1 Hepatitis activa
ALT N o > N ADN > 0-5 log > A2 o > F2 Edad¿Mutante pre-C?
Vigilancia 6 meses-1 año
Vigilancia 3 meses-6 meses
Tratamiento
Tratamiento
Figura 9. Árbol de decisiones. Perfiles de los pacientes e indicaciones del tratamiento. ALAT: alanina aminotransferasa; ADN: ácido desoxirribonucleico.
método sensible del tipo de la PCR, la determinación del HBeAg y del anticuerpo anti-HBe y la determinación de la actividad de la fibrosis mediante marcadores incruentos, en especial el FibroTest-Actitest, validado en la hepatitis crónica B. Esta valoración permite precisar la fase de la evolución natural en que se encuentra el paciente y si existe una indicación terapéutica. En la práctica clínica se distinguen cuatro situaciones: portador inactivo, inmunotolerancia, hepatitis crónica activa y mutante pre-C con signos de actividad intermitentes (Fig. 7). Todos los años hay que efectuar una ecografía de seguimiento para detectar un posible CHC en los pacientes no cirróticos, y cada 4-6 meses en los cirróticos. También debe descartarse la coinfección con los virus Delta, VIH o VHC.
Consejos a los pacientes
.
Es esencial proporcionar una información completa sobre la infectividad y la transmisión del virus y sobre las medidas preventivas para el entorno, en especial la vacunación de los familiares y compañeros sexuales y la prevención de una sobreinfección por otro virus, en especial la vacunación frente a la hepatitis A. Las medias higienicodietéticas para evitar una lesión adicional del hígado son la reducción o interrupción del consumo de alcohol y la lucha contra los factores de insulinorresistencia.
Tratamiento El objetivo del tratamiento de la hepatitis B es interrumpir o reprimir de forma significativa la replicación el virus B con el
8
fin de parar o retrasar la progresión de la enfermedad hacia la cirrosis y sus complicaciones. Por tanto, se trata de reducir la concentración de ADNVHB manteniéndola en el valor más bajo posible. Con ello puede lograrse una normalización de las transaminasas y una mejoría histológica. En los pacientes HBeAg+, la seroconversión anti-HBe es un resultado muy favorable que va acompañado de una supresión prolongada de la replicación del virus, que persiste tras la interrupción del tratamiento [8]. La desaparición del HBsAg y la seroconversión anti-HBs son el resultado ideal, pero no pueden ser considerados como un objetivo terapéutico dado su carácter excepcional. Las indicaciones del tratamiento y de la simple vigilancia se resumen en la Figura 9. En los portadores inactivos, considerados como no evolutivos, no hay ninguna indicación para el tratamiento, pero se aconseja una vigilancia semestral o anual con el fin detectar una posible reactivación. Tampoco se recomienda tratar a los pacientes inmunotolerantes con transaminasas normales y actividad y fibrosis mínimas, aunque la replicación viral sea importante. La normalidad de las transaminasas y la importante replicación del virus son factores de mala respuesta al tratamiento y de desarrollo de resistencias en estos pacientes que no evolucionan durante un cierto tiempo y a los que hay que proponer una vigilancia trimestral o semestral con el fin de identificar la fase de ruptura de la tolerancia y de hepatitis activa. La presencia de una hepatitis activa caracterizada por elevación de las transaminasas, replicación viral y lesiones de actividad o de fibrosis, es una indicación para el tratamiento. Pueden encontrarse algunos casos particulares, sobre todo de pacientes con transaminasas normales y una replicación escasa o nula asociadas a lesiones significativas de Tratado de Medicina
Tratamiento de las hepatitis virales ¶ E – 4-1271
fibrosis de tipo F2 o superior, o incluso una cirrosis. En estos casos se recomienda el tratamiento. Estos casos pueden corresponder a una cirrosis inactiva susceptible de descompensarse con ocasión de una reactivación o de una hepatitis crónica por un virus mutante pre-C cuya actividad puede ser intermitente pero, en todo caso, evolutiva. Los fármacos actualmente autorizados para la hepatitis B en Francia son el interferón, dos análogos de los nucleósidos (lamivudina y entecavir) y un análogo de los nucleótidos (adefovir). Se están evaluando otros fármacos como la emtricitabina, la clevudina, la telbivudina y el tenofovir.
Cuadro IV. Respuesta durante el tratamiento (resultados no comparativos). IFN pegilado ␣ 2a
Lamivudina
S 48
S 48
ADN VHB 25% indetectable
40%
S 96
Adefovir
Entecavir
S 48
S 96
S 48
S 96
26%
46%
69%
81%
IFN: interferón; ADN: ácido desoxirribonucleico; VHB: virus de la hepatitis B.
Entecavir Interferón pegilado a-2a Tras un tratamiento de 48 semanas con dosis de 180 µg a la semana y una evaluación a los 6 meses de la finalización, los resultados en los pacientes HBeAg+ son: ALAT normales 41%, ADNVHB indetectable 14%, seroconversión anti-HBe 32%, seroconversión anti-HBs 3%. Los resultados son mejores en los pacientes con concentraciones de ALAT elevadas y una concentración de ADNVHB más baja al principio [9]. En los pacientes HBeAg-, los resultados son: ALAT normales 59%, ADNVHB indetectable 19%, seroconversión anti-HBs 3%.
Lamivudina La posología es de 100 mg/día. La respuesta aumenta con la duración del tratamiento y, tras un año, el ADNVHB se hace indetectable en el 44% de los casos y en un 16% se produce la seroconversión anti-HBe que aumenta al 35% a los 5 años de tratamiento. Se observa también una mejoría histológica. En el tratamiento de mantenimiento de los cirróticos, la lamivudina reduce la incidencia de complicaciones y del CHC. La respuesta es menos duradera que con el interferón, y tras la interrupción del tratamiento se observa reactivación del virus en el 37% de los pacientes al año y en el 49% a los 2 años, con reaparición del ADN al año en el 50% de los casos. En los pacientes HBeAglos resultados del tratamiento son los mismos. La aparición de resistencias por mutación YMDD es rápida y frecuente y aumenta con la duración del tratamiento, con una proporción del 23% al año que se estabiliza en el 70% a los 4 años. El desarrollo de una resistencia a la lamivudina implica la reaparición de la actividad de la enfermedad con aumento de la ALAT, deterioro histológico y aumento de la frecuencia de las complicaciones. Los datos recientes que parecen indicar que la lamivudina puede favorecer la aparición de una resistencia al entecavir inducen a no seguir utilizándola si existe la posibilidad de recurrir a fármacos más recientes. El perfil de tolerabilidad de la lamivudina es excelente.
Adefovir dipivoxil La posología es de 10 mg/día. Es un fármaco eficaz tanto en los pacientes no tratados como en los que han desarrollado resistencia a la lamivudina. En los enfermos HBeAg+, el ADNVHB se hace indetectable a las 48 semanas en el 26% de los casos, con mejoría histológica en el 53%. Se calcula que la seroconversión anti-HBe es del 12% al año, del 33% a los 2 años y del 46% a los 3 años. Alrededor del 18% de los pacientes desarrollan resistencia al adefovir después de 4 años, y en un 33% de los resistentes a la lamivudina y tratados sólo con adefovir la respuesta antiviral es nula o parcial. En los enfermos HBeAg- la eficacia es similar, con un ADNVHB indetectable en el 51% de los casos, ALAT normales en el 72% y mejoría histológica en el 64% al año. No se ha descrito toxicidad renal con una dosis de 10 mg/día durante un año, pero a los 3 años, el 2,5% de los pacientes presenta un aumento reversible de la creatinina. No se han efectuado valoraciones en pacientes con alteración de la función renal al inicio del tratamiento y conviene ser prudentes sobre todo en los enfermos de edad avanzada o en los cirróticos descompensados en los que la creatinina puede aumentar en el 31% de los casos a los 2 años. Tratado de Medicina
La posología es de 0,5 mg/día en los pacientes no tratados y de 1 mg/día en los resistentes a la lamivudina. El entecavir es un fármaco muy potente, superior a la lamivudina y al adefovir en cuanto a la rapidez de la acción y a la supresión del ADNVHB tanto en los pacientes HBeAg+ como en los HBeAg-. Es eficaz en los enfermos resistentes a la lamivudina. Tras un año de tratamiento de los pacientes HBeAg+, el ADNVHB se hace indetectable en el 69% de los casos y se observa una seroconversión anti-HBe en el 21% y una mejoría histológica en el 72%. A los 2 años, el ADNVHB es indetectable en el 81% de los casos. En los pacientes HBeAg-, el ADNVHB se hace indetectable en el 91%, las ALAT se normalizan en el 84% y se produce una mejoría histológica en el 70% de los casos. El 1,9% de los pacientes desarrollan resistencias al año y el 9% a los 2 años, pero esto sólo se produce en los que ya tienen dos mutaciones de resistencia a la lamivudina. El perfil de tolerabilidad es excelente. La telbivudina, la clevudina, la emtricitabina y el tenofovir se encuentran en fase de evaluación. Son fármacos muy eficaces en la represión del VHB.
Asociaciones terapéuticas No parece que la asociación de interferón y lamivudina aporte beneficios adicionales. La combinación de lamivudina y adefovir induce una mejor respuesta y reduce la frecuencia de resistencias a la lamivudina.
En la práctica Dos cuestiones se le plantean al clínico: cuál debe ser el tratamiento de primera línea: interferón o análogos, y qué análogos debe prescribir. La seroconversión anti-HBe es una resultado muy favorable, sobre todo si es duradera, pero no puede considerarse como el principal objetivo del tratamiento. La reducción de la replicación del virus caracterizada por la disminución o la desaparición del ADNVHB, asociada a la disminución o normalización de las transaminasas y a una mejoría histológica, sigue siendo el objetivo esencial. Es posible oponer a la lógica de la respuesta postratamiento, que descansa en una respuesta duradera determinada, la lógica de la respuesta durante el tratamiento. Las ventajas reconocidas del interferón combinan la posibilidad de un tratamiento de duración definida, la posibilidad de una seroconversión anti-HBe considerada como duradera, la posibilidad excepcional de una seroconversión antiHBs y la ausencia de resistencia viral. Los inconvenientes del interferón son sus importantes efectos secundarios que alteran a veces durante mucho tiempo la vida familiar o profesional de los pacientes en un tratamiento de duración definida pero no corta y su eficacia limitada al 30% de los pacientes en cuanto a una conversión anti-HBe «duradera» con un seguimiento limitado a 48 semanas postratamiento. La seroconversión anti-HBe es un acontecimiento para evaluar a más largo plazo. La duración definida del tratamiento impuesta por su dureza puede ser un inconveniente que limite la proporción de éxitos y la posibilidad de «cubrir» a los pacientes a largo plazo. Los análogos tienen varias ventajas. La respuesta durante el tratamiento es muy superior a la del interferón (Cuadro IV). En la clínica, este mayor porcentaje de respuestas es muy importante para los pacientes activos, con fibrosis considerable o cirrosis. Además la
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E – 4-1271 ¶ Tratamiento de las hepatitis virales
proporción de respuestas tiende a aumentar con la duración del tratamiento que no está limitado por los efectos secundarios. En definitiva, con el tiempo, la eficacia de los análogos es superior a la del interferón, con un tratamiento más largo y ciertamente mejor tolerado. La necesidad de un tratamiento a largo plazo, de duración indefinida en la práctica, es un inconveniente que se compensa gracias a su buena tolerabilidad. Por otra parte, la longitud del tratamiento se transforma en una ventaja puesto que los porcentajes de respuesta acumulados aumentan después de años de tratamiento y, además, se logra una «cobertura» de los pacientes a largo plazo. El principal inconveniente de los análogos son las resistencias virales. Sin embargo, el desarrollo de fármacos cada vez más potentes permite una reducción rápida e importante de la replicación del virus y la variedad del arsenal presente y futuro, que permitirá combinaciones terapéuticas o permutaciones del tratamiento, debería limitar la repercusión del fenómeno de las resistencias. En la práctica clínica, puede proponerse la administración de interferón como fármaco de primera línea a pacientes bien seleccionados que no tienen una enfermedad grave, en los que las posibilidades de respuestas son buenas y en los que los perjuicios de los efectos secundarios son limitados. Es el caso, por ejemplo, de pacientes jóvenes HBeAg+ con replicación escasa y citólisis importante, hepatopatía no grave (
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en un 82% en las personas de 15-19 años sobre 400.000 dosis administradas entre 1999 y 2002 a niños de 11-16 años, sin que se registrara ningún caso de enfermedad desmielinizante. La polémica, muy mediatizada en Francia, sobre la relación entre la vacuna de la hepatitis B y la esclerosis en placas, ha asustado a la población y a los médicos, lo que ha hecho que el porcentaje de lactantes vacunados sea inferior al 30%. Varias publicaciones han demostrado la ausencia de relación causal entre la vacuna y la esclerosis en placas [10]. En 2003, varios organismos sanitarios franceses (ANAES e INSERM) recomendaron la vacunación universal de los lactantes y un programa de recuperación de los niños y adolescentes en razón del beneficio colectivo e individual que puede obtenerse a largo plazo y de la ausencia de datos que permitan sospechar un efecto indeseable grave. Los niños nacidos de madres portadoras del HBsAg deben ser serovacunados al nacimiento y pueden proponerse dos esquemas de vacunación; el esquema 0, 1, 2 y 12 meses proporciona una protección más rápida y permite la administración simultánea de las demás vacunas de la infancia; el esquema 0, 1 y 6 meses garantiza una protección más tardía pero el título de anticuerpos anti-HBs que produce es más alto. No se ha establecido la necesidad de una dosis de recuerdo en las personas sanas que recibieron un esquema completo de primovacunación. En determinadas personas o pacientes muy expuestos al VHB (hemodializados, inmunodeprimidos, etc.) conviene garantizar la existencia de una concentración de anticuerpo anti-HBs > 10 UI/l.
■ Conclusión Los tratamientos de las hepatitis B y C han progresado de manera muy considerable en los últimos 15 años. Gracias a los fármacos disponibles, hoy se puede obtener una curación del VHC o un control prolongado de la enfermedad por el VHB en la mayoría de los pacientes. La búsqueda avanza a grandes pasos y el arsenal terapéutico va a incrementarse de manera considerable a medio plazo para permitir que los beneficios alcancen a un número aún mayor de pacientes. La vacunación frente al VHB es de crucial importancia a la vista de la infectividad de este virus que, además, es prácticamente imposible de erradicar en la fase crónica. En la mayoría de los casos, las hepatitis B y C son asintomáticas durante la mayor parte de su evolución. Las campañas de sensibilización para la detección selectiva destinadas a médicos y pacientes son de primordial importancia para el diagnóstico, la prevención de la transmisión y en ocasiones el tratamiento de estos pacientes antes de que evolucionen hacia la cirrosis y sus complicaciones de carcinoma hepatocelular e insuficiencia hepática.
Punto fundamental
El objetivo del tratamiento de la hepatitis B es interrumpir o reprimir de forma significativa la replicación del virus B para parar o retrasar la progresión de la enfermedad. La obtención de una seroconversión anti-HBe es una situación muy favorable. El interferón puede lograr este resultado en una minoría de pacientes pero a costa de efectos secundarios importantes. Los análogos, mucho mejor tolerados, tienen un efecto más rápido y más potente sobre la replicación de virus pero necesitan un tratamiento continuado.
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Punto esencial
Las hepatitis crónicas B y C son enfermedades que pueden evolucionar de manera asintomática hacia la cirrosis y el cáncer de hígado. La detección selectiva es primordial para poder tratarlas antes de que surjan las complicaciones.
Vacunación .
Existe una vacuna muy eficaz contra el virus de la hepatitis B. La política de vacunación masiva de los recién nacidos en Taiwán redujo la incidencia del VHB del 9 al 1% en 10 años y disminuyó de forma significativa la incidencia del CHC. En Suiza, la campaña de vacunación redujo la incidencia del VHB
10
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Tratamiento de las hepatitis virales ¶ E – 4-1271
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J. Moussalli ([email protected]). V. Ratziu ([email protected]). Service d’hépato-gastro-entérologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Moussalli J., Ratziu V. Prise en charge des hépatites virales en ville. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Traité de Médecine Akos, 4-1271, 2008.
Disponible en www.em-consulte.com/es Algoritmos
Tratado de Medicina
Ilustraciones complementarias
Vídeos / Animaciones
Aspectos legales
Información al paciente
Informaciones complementarias
Autoevaluación
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Tratamiento de las hepatitis virales J. Moussalli, V. Ratziu Las hepatitis virales B y C son enfermedades casi siempre asintomáticas durante gran parte de su evolución. Su detección precoz es de primordial importancia para tratarlas antes de que evolucionen hacia la cirrosis y sus complicaciones de carcinoma hepatocelular (CHC) e insuficiencia hepática. En el caso del virus de la hepatitis C (VHC) los factores de riesgo están relacionados esencialmente con el contacto con la sangre. Su evolución natural se caracteriza por una progresión de la fibrosis que puede conducir a la cirrosis con una velocidad variable según los pacientes y que se acelera con la edad. La valoración de la fibrosis puede hacerse con métodos incruentos como el FibroTest-Actitest y/o el Fibroscan. El objetivo principal del tratamiento es obtener una respuesta viral prolongada caracterizada por un ARNVHC que permanece indetectable 6 meses después de la interrupción del tratamiento. Con el tratamiento actual, que consiste en interferón pegilado y ribavirina, este objetivo se alcanza en casi el 60% del conjunto de todos los pacientes. Sin embargo, este tratamiento puede dar lugar a numerosos efectos secundarios. La llegada de nuevas terapéuticas, esencialmente antiproteasas y antipolimerasas que pueden aumentar en gran medida la eficacia del tratamiento, sobre todo en los genotipos 1 que responden peor, va a abrir una nueva era. La hepatitis B es un problema considerable a escala mundial. Se trata de un virus muy infeccioso que se transmite preferentemente de forma vertical y familiar en las regiones muy endémicas. En Occidente, la transmisión es sobre todo sexual. Existe una vacuna segura y eficaz. Su evolución natural pasa por varias fases y puede conducir a la cirrosis y al CHC. El objetivo del tratamiento de la hepatitis B es interrumpir o reprimir de manera significativa la replicación del virus B para lograr la normalización de la alanina aminotransferasa (ALAT) y una mejoría histológica. El tratamiento está indicado en los pacientes con hepatitis activa o que ya han desarrollado una fibrosis significativa. Los tratamientos consisten en interferón o en los análogos disponibles: lamivudina, entecavir y adefovir. Se están valorando otros fármacos prometedores como la telbivudina, la clevudina, la emtricitabina y el tenofovir. © 2008 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Hepatitis viral; Hepatitis C; VHC; Hepatitis B; VHB
■ Hepatitis C
Plan ¶ Hepatitis C Introducción Detección precoz Confirmación Evolución natural y evaluación Consejos a los pacientes Tratamiento Poblaciones especiales Perspectivas futuras
1 1 1 2 2 3 4 5 6
¶ Hepatitis B Introducción Transmisión Evolución natural Valoración Consejos a los pacientes Tratamiento Vacunación
6 6 6 6 7 8 8 10
¶ Conclusión
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Tratado de Medicina
Introducción La prevalencia de la hepatitis C es del 0,8%, lo que significa que por ejemplo en Francia hay unas 400.000 personas positivas para este virus de la hepatitis (VHC), y se calcula que la incidencia es de 5.000 casos nuevos por año [1]. Tras el contagio, el 80% de los pacientes desarrolla una hepatitis crónica activa que puede evolucionar a la cirrosis o al carcinoma hepatocelular (CHC). Con 3.000 fallecimientos al año, es la primera causa de mortalidad por hepatopatía y de trasplante hepático, Los tratamientos disponibles en la actualidad permiten erradicar el virus y considerar curado al paciente en casi el 60% de los casos.
Detección precoz La detección precoz es primordial ya que la enfermedad es asintomática durante mucho tiempo. Está basada en la detección de anticuerpos mediante una prueba ELISA. El porcentaje
1
E – 4-1271 ¶ Tratamiento de las hepatitis virales
Cuadro I. Personas en las que debe hacerse la detección selectiva del VHC. Recomendaciones ANAES 2001. Personas expuestas a actos médicos o con comportamientos de riesgo de contagio cuantificado y elevado (prevalencia > 2%) - Personas que han recibido derivados sanguíneos estables antes de 1988 o derivados sanguíneos lábiles antes de 1992 o un injerto de tejido, de células o de un órgano antes de 1992 o que hayan sido sometidos a una intervención quirúrgica importante, hayan estado ingresadas en reanimación, hayan tenido un parto difícil, una hemorragia digestiva, etc. Debe prestarse atención especial a la identificación de las personas que pudieron recibir una transfusión durante los cuidados neonatológicos o pediátricos: antiguos grandes prematuros, niños nacidos con alteraciones graves, antecedentes de exanguinotransfusión, etcétera - Personas que hayan utilizado alguna vez en su vida drogas por vía intravenosa, sea cual sea la fecha en que lo hicieron. Además, en los drogadictos que siguen activos debe hacerse una detección selectiva periódica - Niños nacidos de madres seropositivas para el VHC - Pacientes hemodializados - Personas en las que se detecta seropositividad para el VIH Personas con un factor de exposición con un riesgo no cuantificado o débil (prevalencia < 2 %) - Compañeros sexuales de personas infectadas por el VHC - Miembros del entorno familiar de los pacientes infectados, debido al riesgo de exposición al VHC a través del uso compartido de objetos manchados de sangre (en concreto objetos de aseo) - Personas encarceladas o que lo han estado, debido a los posibles antecedentes de drogadicción y a los posibles riesgos relacionados con la promiscuidad (por ejemplo, uso compartido de objetos de aseo) - Personas con tatuajes o piercings hechos con materiales no desechables tras un solo uso - Personas que han recibido mesoterapia sin material de un solo uso o acupuntura sin utilización de agujas personales o de un solo uso - Personas en las que se ha encontrado una concentración elevada de ALAT sin causa conocida - Personas originarias o que hayan recibido atención médica en países en los que la prevalencia del VHC se presume elevada (Sudoeste Asiático, Oriente Medio, África, América del Sur) VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; ALAT: alanina aminotransferasa.
“
Punto fundamental
La hepatitis C se transmite esencialmente por vía sanguínea. La hepatitis B se transmite de forma vertical e intrafamiliar en las zonas muy endémicas y por vía sexual en las zonas poco endémicas. Existe una vacuna para prevenir la infección por el virus de la hepatitis B.
de pacientes que conocen su seropositividad aumentó del 24% en 1994 al 56% en 2004 gracias a este método de detección. La principal fuente de transmisión del VHC es la sangre o los derivados sanguíneos infectados. Antes de 1992, fecha en la que se inició el estudio de la sangre, el modo de transmisión más importante era la transfusión, mientras que en este momento el 70% de los nuevos contagios está relacionado con el uso de drogas intravenosas. Las transmisiones maternofetales y sexuales son posibles pero raras. Toda herida cutánea o maniobra invasiva constituye un modo potencial de transmisión, p. ej., hospitalaria, por piercings, tatuajes, acupuntura, etc. En el 20% de los casos no se logran aclarar las circunstancias del contagio. Alrededor del 24% de los seropositivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) está coinfectado por el VHC. La Agence National d’Analyse et d’Evaluación des Soins (ANES) francesa recomienda una detección selectiva dirigida a las poblaciones consideradas de riesgo (Cuadro I).
2
Serología positiva para el VHC
ARNVHC cualitativo positivo Infección
ARNVHC cualitativo negativo No infección
Evaluación
Interrupción
Figura 1. Detección selectiva y confirmación de la hepatitis C. VHC: virus de la hepatitis C.
Confirmación Desde un punto de vista reglamentario, una prueba serológica positiva debe ir seguida de la realización de un segundo estudio, pero en la práctica lo importante es saber si el paciente es virémico. La prueba de confirmación debe consistir en una detección cualitativa del ARN del virus en el suero o una reacción en cadena de polimerasa del VHC (PCRVHC). Esta prueba permite distinguir a las personas infectadas (80%) de las que curan de manera espontánea y a las que sólo les queda una simple secuela serológica. Si la PCRVHC es positiva hay que proseguir el estudio (Fig. 1).
Evolución natural y evaluación Tras el contagio, y pasado un período de incubación de 30-100 días, se desarrolla una hepatitis aguda. En el 80% de los casos el paciente no cura de forma espontánea y la hepatitis se hace crónica. La evolución natural de la hepatitis C se caracteriza por el desarrollo de una reacción inflamatoria crónica, llamada hepatitis crónica activa, que se debe a la agresión del virus. Esta reacción implica la producción de fibrosis por un mecanismo complejo en el que intervienen las células estrelladas del hígado. La fibrosis se desarrolla de manera progresiva a través de cinco estadios, F0 a F4, y puede conducir a la cirrosis (F4) y más tarde al cáncer (Fig. 2). En conjunto, la mediana de la duración de la progresión a la cirrosis es de 30 años. En un 33% de los pacientes, la mediana de la duración de la progresión es inferior a 20 años y alrededor de un 33% nunca llega a desarrollar cirrosis. Entre los cirróticos, la incidencia de CHC es del 3% por año, y el riesgo de descompensación del 30% en 10 años. La velocidad de la progresión de la fibrosis es muy variable entre distintos pacientes, pero es exponencial y se acelera a partir de F2, el estadio clave en la evolución [2]. Los factores asociados a una progresión más rápida de la fibrosis son existencia de una fibrosis hepática, edad del paciente, edad en el momento del contagio, sexo masculino, consumo de alcohol, síndrome metabólico (diabetes, resistencia a la insulina, esteatosis), coinfección por el VIH e inmunodepresión. El genotipo y la carga viral no influyen en la progresión de la fibrosis. Existen diversos métodos para valorar la fibrosis; la biopsia hepática es el método tradicional. Sobre la base de las observaciones anatomopatológicas se han definido los cinco estadios de fibrosis según la puntuación llamada METAVIR. La biopsia ha servido de referencia para la evaluación de técnicas más modernas con las que se han definido índices o valores que pueden tener una equivalencia con la puntuación de la fibrosis. Considerada desde hace mucho tiempo como el «patrón oro», la biopsia hepática está siendo ahora muy cuestionada debido a sus numerosos inconvenientes. Se trata de un método cruento con una morbilidad del 0,3-0,6% y una mortalidad del 0-0,05%. Es dolorosa en el 30% de los casos y, en general, es mal aceptada tanto por los pacientes como por los médicos. Representa un freno real al tratamiento y al acceso a la asistencia. Las recomendaciones sobre el tratamiento deberían haber dado lugar a 166.666 biopsias anuales en Francia desde 1990, pero en realidad el número de las realizadas ha sido de 8.000 al año (5%). Además, la fibrosis no es homogénea, por lo que los Tratado de Medicina
Tratamiento de las hepatitis virales ¶ E – 4-1271
Figura 2. Evolución natural de la hepatitis crónica.
Hepatitis crónica
F0
F1
F2
F3
F4 = cirrosis
Hemorragia
Insuficiencia hepática
errores de muestreo limitan la utilidad de la biopsia. Si se efectúan biopsias simultáneas en ambos lóbulos, en el 33% de los casos pueden encontrarse discrepancias sobre la fibrosis. La precisión de la biopsia parece proporcional a su tamaño, y para valorar de manera adecuada la fibrosis sería necesario que su longitud fuera de 25 mm. Éste es un factor limitante porque en la práctica habitual el tamaño medio de la biopsia es de 15 mm. Además, necesita hospitalización, con el consiguiente coste. El desarrollo de métodos incruentos, fiables y mucho más baratos ha dado un nuevo giro a la situación. La facilidad y la aceptación de estos métodos deberían conducir a que mejorara el tratamiento y aumentara el número de pacientes tratados. El FibroTest-Actitest es una prueba bioquímica que combina los resultados de seis determinaciones bioquímicas (alanina aminotransferasa [ALAT], gamma GT, bilirrubina, ApoA1, haptoglobina, a2-macroglobulina) en un algoritmo en el que también se consideran la edad y el sexo, dos determinantes cuantitativos de la fibrosis y la actividad [3]. Esta prueba incruenta es la mejor valorada por el momento (26 publicaciones, estudios de más de 32.000 pruebas) desde el punto de vista industrial y profesional. Posee un muy buen valor diagnóstico en el 95% de los casos y permite una buena discriminación de las puntuaciones de la fibrosis, sobre todo para los valores F2 que constituyen un estadio importante en lo que se refiere a la evolución natural y a la indicación terapéutica. Las discordancias están relacionadas con anomalías analíticas independientes de la hepatopatía, en especial la enfermedad de Gilbert que aumenta la bilirrubina, la hemólisis que disminuye la haptoglobina y el síndrome inflamatorio agudo que incrementa la haptoglobina. La elastometría es un método que descansa en la medición de la elasticidad hepática mediante una impulsión cutánea en la que se mide la velocidad de progresión por ecografía. La elasticidad es inversamente proporcional a la fibrosis. El resultado se expresa en kilopascales y se trata de un método con el que se obtienen buenos valores diagnósticos para los estadios F3-F4, pero que parece menos preciso en la zona de fibrosis F0-F2. Además, los umbrales diagnósticos difieren según los estudios, lo que ha dado lugar a cierta confusión. Los factores limitantes están relacionados con la obesidad y la presencia de ascitis. El oro aspecto de la valoración es el virológico mediante la determinación del genotipo y de la carga viral. Existen seis genotipos, de los que los más frecuentes en Francia son 1, 2 y 3. En los últimos tiempos se ha notado un aumento del genotipo 4 de origen migratorio. El genotipo permite valorar las probabilidades de respuesta al tratamiento e influye en su Tratado de Medicina
Cáncer
duración. La carga viral preterapéutica es importante para la duración del tratamiento y permite valorar su eficacia comparándola con la carga viral durante éste. En la práctica puede usarse el algoritmo de la Figura 3 para la valoración.
“
Puntos fundamentales
En las hepatitis virales, la inflamación induce la producción de una fibrosis progresiva. Esta fibrosis pasa por varios estadios, desde F0 a F4, que corresponde a la cirrosis. En el estadio de cirrosis pueden aparecer complicaciones como el cáncer hepático, la hemorragia por hipertensión portal y la insuficiencia hepática. Las pruebas incruentas de la fibrosis, el FibroTest-Actitest y el Fibroscan, son alternativas a la biopsia hepática en las hepatitis virales.
Consejos a los pacientes Los consejos para prevenir la transmisión del virus al entorno van dirigidos a evitar el contacto con la sangre. En la familia, conviene no compartir el material de higiene dental o todo el material que pueda producir sangrado. Los pacientes drogadictos han de ser informados de la necesidad absoluta de no compartir ningún material (jeringas, agujas, agua, algodón, filtros, cucharillas, pajitas, etc.). Por el contrario, la transmisión sexual parece suficientemente insignificante en las condiciones de la práctica «clásica» como para que las parejas estables y constituidas no tengan necesidad de usar preservativos. Conviene protegerse en las relaciones traumáticas, si existe contacto con sangre, en las relaciones con personas con ulceraciones genitales, sobre todo herpéticas, y durante la menstruación. Los consejos de tipo higienicodietético tienen como meta limitar la progresión de la fibrosis. Consisten sobre todo en la interrupción del consumo de alcohol y la lucha contra los factores de insulinorresistencia, en especial la obesidad, así
3
E – 4-1271 ¶ Tratamiento de las hepatitis virales
PCR VHC positivo
Fibro Test-Actitest y/o Fibroscan
Fibro Test-Actitest no interpretable (5% de los casos) y/o discordancias Fibro Test - Fibroscan
Fibro Test-Actitest interpretable (95% de los casos) y/o resultados concordantes
Sin biopsia
Biopsia
Fibro Test>0,58 o Actitest>0,6
Fibro Test 0,32-0,58 o Actitest 0,37-0,60
Fibro Test 0-0,31 o Actitest 0-0,36
Tratamiento
Tratamiento o seguimiento
Sin tratamiento Seguimiento
Tratamiento o seguimiento
Figura 3. Árbol de decisiones. Evaluación e indicaciones del tratamiento en la hepatitis C, según el grado de la fibrosis. PCR: reacción en cadena de la polimerasa; VHC: virus de la hepatitis C.
.
como la búsqueda de un buen equilibrio de la diabetes si esta ya existe. Es conveniente recomendar la vacunación de los pacientes no inmunizados frente a los virus A y B.
Tratamiento La base fundamental para la indicación del tratamiento es la puntuación de la fibrosis (Fig. 3). Existen situaciones en las que el tratamiento puede estar indicado incluso con una fibrosis mínima, como sucede cuando la actividad es muy importante, cuando se considera que la progresión hacia la fibrosis es rápida, si existen manifestaciones extrahepáticas invalidantes, en las infecciones por los genotipos 2 o 3 y en la hepatitis aguda. El objetivo del tratamiento es la erradicación del virus C, a lo que se conoce como respuesta virológica mantenida y que se caracteriza por la ausencia de detección del ARN del VHC mediante PCR después de 6 meses de la interrupción del tratamiento. Esto supone una estabilización o una reducción de la fibrosis y, en el caso de la cirrosis, una importante reducción de complicaciones, es decir de insuficiencia hepática, hipertensión portal y cáncer. Se han observado regresiones de la cirrosis. La ausencia de respuesta virológica se define por una disminución insuficiente de la determinación cuantitativa del ARN (<2 log) a los 3 meses de tratamiento o por la persistencia de un resultado cualitativo positivo de ARN a los 6 meses de la interrupción del tratamiento. Varios estudios parecen demostrar un efecto beneficioso en cuanto a la reducción de las complicaciones y de la progresión de la fibrosis en los pacientes que no desarrollan una respuesta virológica, lo que podría justificar el mantenimiento del tratamiento a largo plazo en estos casos. El tratamiento está basado en la asociación de interferón pegilado (1,5 µg/kg/semana o 180 µg/semana, según el producto) y ribavirina (800-1.200 mg/día dependiendo del peso). La administración de esta asociación durante 48 semanas permite obtener la curación en el 54-56% del conjunto de todos los pacientes, del 42-46% de los que tienen genotipos 1 y del 76-82% de los afectados por genotipos 2 y 3 [4, 5]. En esos últimos pacientes, tratamientos más cortos, de 24 semanas,
4
bastan para obtener resultados similares, aunque esto debe matizarse considerando otros factores asociados a las recidivas como son una carga viral inicial elevada superior a 800.000 UI/l, una fibrosis ≥ F2, una edad > 40 años y sexo masculino, así como la cinética de la respuesta al tratamiento. En los pacientes infectados por genotipos 2 o 3 se recomienda un tratamiento de 48 semanas si existe más de un factor desfavorable asociado. Por el contrario, si la respuesta es rápida, con un resultado negativo de la PCRVHC al mes, en algunos estudios se recomiendan tratamientos más cortos, de 16 semanas para los genotipos 2 y 3 con una carga viral baja. En el caso del genotipo 1, la duración aconsejada es de 48 semanas. Sin embargo, en los casos de genotipo 1 con carga viral baja y respuesta precoz puede optarse por un tratamiento de 24 semanas. Por el contrario, en los genotipos 1 que responden con lentitud y en los que la determinación cualitativa de PCRVHC a los 3 meses es positiva, se han efectuado ensayos para valorar los posibles beneficios de un tratamiento prolongado de 72 semanas. Los algoritmos de las Figuras 4 y 5 pueden utilizarse como guía para la realización del tratamiento. El tratamiento de la hepatitis C es pesado y se asocia a múltiples efectos secundarios. Por ello es indispensable la educación terapéutica previa, la intervención de un equipo multidisciplinario formado por el hepatólogo, el médico de familia y en ocasiones un psiquiatra, y un seguimiento estrecho y un apoyo asociativo y social sobre todo en el caso de pacientes en situación precaria. La eficacia del tratamiento depende en gran medida de la dosis, por lo que es conveniente mantener las dosis de interferón y de ribavirina a menos que sea imposible combatir sus efectos secundarios con otras medidas. El interferón provoca fatiga, anorexia, adelgazamiento y un síndrome seudogripal que alcanza su máxima intensidad en los días siguientes a la inyección y que puede tratarse con paracetamol. También produce efectos psíquicos como insomnio, ansiedad, irritabilidad y a veces depresión, que puede ser grave y conducir a tentativas de suicidio. Con menos frecuencia pueden observarse estados delirantes o maníacos que obligan a Tratado de Medicina
Tratamiento de las hepatitis virales ¶ E – 4-1271
Tratamiento del genotipo 1
Semana 12 ARNVHC cuantitativo
Disminución inferior a 2 log Fracaso
Disminución superior a 2 log
Interrupción o tratamiento o tratamiento de mantenimiento
ARNVHC cualitativo semana 24
Positivo = fracaso
Negativo
Interrupción o tratamiento de mantenimiento
Seguimiento 48 semanas ¿72 semanas si la respuesta es lenta?
Figura 4.
Árbol de decisiones. Tratamiento del genotipo 1.
Tratamiento de los genotipos 2 y 3
ARNVHC cualitativo semana 24
Positivo = fracaso Interrupción o tratamiento de mantenimiento
> 1 factor desfavorable asociado
0 o 1 factor desfavorable asociado
Seguimiento 48 semanas
Interrupción
Figura 5.
Árbol de decisiones. Tratamiento de los genotipos 2 y 3.
interrumpir el tratamiento. Estos síntomas deben tratarse lo antes posible. Es preferible proponer antidepresivos neutros o sedantes en lugar de estimulantes que pueden favorecer las reacciones paranoides. Si existen antecedentes, puede ser necesaria la intervención de un psiquiatra que efectúe una valoración previa al tratamiento y un seguimiento estrecho de este. También pueden observarse neutropenia y trombocitopenia. La primera puede necesitar la prescripción de factores de crecimiento de los neutrófilos si su número es inferior a 500/mm3. En caso de trombocitopenia < 50 000/mm3 la dosis se reduce a la mitad, y con cifras < 30 000/mm3, el tratamiento se interrumpe. La sequedad de la piel y las mucosas y una alopecia moderada y transitoria son bastante frecuentes. En el 10% de los casos se producen alteraciones tiroideas, sobre todo en mujeres, de las que la más frecuente es la tiroiditis de Hashimoto con un hipertiroidismo mal definido seguido de hipotiroidismo. En pocas ocasiones se trata de una enfermedad de Basedow que a veces puede obligar a interrumpir el tratamiento de manera transitoria. La alteración tiroidea puede persistir a pesar de la interrupción del tratamiento. Mucho menos frecuentes son los trastornos de la visión relacionados con una retinopatía isquémica reversible, la fibrosis pulmonar intersticial o la sarcoidosis. La rivabirina produce hemólisis, que puede dar lugar a una anemia moderada o grave que se desarrolla durante los Tratado de Medicina
Negativo
2 primeros meses de tratamiento. Si la anemia es importante (Hb < 10 g/dl) o se tolera mal, lo habitual es prescribir eritropoyetina. Hay que ser especialmente prudentes en los enfermos con antecedentes o con factores de riesgo cardiovasculares en los que la anemia puede desencadenar un accidente isquémico agudo. Las manifestaciones de tipo «alérgico», tanto cutáneas con una erupción pruriginosa, como pulmonares con tos e hiperreactividad bronquial, son frecuentes. Se tratan con antihistamínicos o, con menos frecuencia, con corticoides tópicos. Las molestias gástricas son fáciles de controlar tomando la medicación con las comidas, lo que además favorece la absorción de la ribavirina, o administrando inhibidores de la bomba de protones. La ribavirina tiene efectos teratógenos y clastógenos en los animales, por lo que su prescripción está condicionada a la adopción de un método anticonceptivo eficaz durante y hasta 4 meses después del tratamiento en las mujeres y 7 meses en los varones. En el Cuadro II se resumen el estudio antes del tratamiento, la vigilancia del tratamiento y de los pacientes no tratados y las contraindicaciones del tratamiento.
Poblaciones especiales El modo más importante de transmisión el VHC en este momento es la drogodependencia. El cuidado y el tratamiento
5
E – 4-1271 ¶ Tratamiento de las hepatitis virales
Cuadro II. Estudio antes del tratamiento Hemograma, plaquetas, estudio de función hepática, FibroTest-Actitest, genotipo del VHC, carga viral, creatinina, T4 TSH, anticuerpos antitiroideos, ferritina, serología del VHB y del VIH, AFP, ecografía Si es necesario: crioglobulinas, autoanticuerpos Vigilancia del tratamiento Cada 15 días durante los 2 primeros meses: hemograma, plaquetas Todos los meses: hemograma, plaquetas, ALAT, glucemia, creatinina Cada 3 meses: T4 TSH, carga viral del VHC (genotipos 1 y 4) o PCRVHC (genotipos 2 y 3) En caso de cirrosis Cada 4-6 meses: AFP y ecografía hepática. Cada 2 años: gastroscopia Vigilancia de los pacientes no tratados
una nueva era en lo que se refiere a la capacidad para tratar la hepatitis C. Numerosos fármacos están en fases más o menos avanzadas de evaluación, sobre todo antiproteasas, aunque también antipolimerasas y antihelicasas. Los resultados preliminares observados con los inhibidores de la proteasa demuestran que bien podrían revolucionar el tratamiento del VHC, en especial en el caso del genotipo 1, si es que las diversas etapas de los ensayos terapéuticos se franquean con éxito, sobre todo en lo que se refiere a los problemas de tolerabilidad y a la ausencia de inducción de resistencias. Todos estos medicamentos pueden inducir resistencias virales y existen argumentos in vitro e in vivo a favor de la sinergia y de una disminución de las resistencias si se asocia el interferón con las antiproteasas. Para obtener los mejores resultados, será necesario sin duda asociar estos fármacos al interferón.
Todos los años: FibroTest-Actitest Contraindicaciones del tratamiento Cirrosis descompensada, depresión mayor no controlada, trasplante renal cardíaco o pulmonar. Hepatitis autoinmunitaria. Hipertiroidismo no tratado. Embarazo o imposibilidad de acceder a la anticoncepción. Enfermedad asociada grave no controlada como hipertensión, insuficiencia cardíaca, coronariopatía, diabetes, BNCO. Hipersensibilidad a los medicamentos para el VHC VHC: virus de la hepatitis C; TSH: tirotropina; VHB: virus de la hepatitis B; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; AFP: a-fetoproteína; ALAT: alanina aminotransferasa; BNCO: bronconeumopatía crónica obstructiva.
“
Punto fundamental
El principal objetivo del tratamiento de la hepatitis C es la erradicación del virus. Este objetivo se logra en casi el 60% de los casos con la combinación de interferón pegilado y ribavirina. Los factores que se asocian a una respuesta menos buena al tratamiento son los genotipos 1 y 4, una fuerte carga viral, el síndrome metabólico, la edad y la fibrosis. Se están desarrollando nuevos fármacos, en concreto antiproteasas.
■ Hepatitis B Introducción La hepatitis B es un problema considerable a escala mundial. Entre 300 y 400 millones de personas tienen una hepatitis crónica B y de ellos entre 75 y 160 millones morirán de cirrosis o de un carcinoma relacionado con el VHB a un ritmo de un millón de muertes por año. En Francia, la prevalencia es del 0,58%, es decir, existen 300.000 personas portadoras del HBsAg.
Transmisión El virus B es 50-100 veces más infeccioso que el VIH y se transmite de la misma forma, es decir, por contacto con la sangre o por determinados líquidos corporales. En las zonas de fuerte endemia como Asia y África, el modo de transmisión es sobre todo perinatal/vertical y familiar de unos niños a otros. En las zonas poco endémicas como Europa occidental y América del Norte, la transmisión es esencialmente sexual. En Francia, el 41% de las hepatitis agudas están relacionadas con un riesgo sexual (Cuadro III).
Evolución natural de los pacientes drogadictos siguen siendo claramente insuficientes aunque han mejorado de manera considerable desde la aparición de los tratamientos sustitutivos. Con un equipo multidisciplinar adecuado y tomando las precauciones indicadas, el tratamiento de estos pacientes y sus resultados pueden ser similares a los del resto de la población infectada. Los enfermos coinfectados por el VHC y el VIH pagan un pesado tributo al VHC, que se ha convertido a la primera causa de mortalidad en esta población. Según un estudio reciente, el 54% de los pacientes coinfectados no había sido tratado para el VHC. El tratamiento logra la curación del VHC en casi el 40% de los casos, con una mejoría histológica. La tolerabilidad de estos pacientes a los tratamientos del VHC es peor, pero una estrategia multidisciplinaria y un tratamiento inmediato de los efectos secundarios, sobre todo de los psiquiátricos, junto con el uso de factores de crecimiento, permiten que los resultados sean muy buenos. Es conveniente no asociar la ribavirina con la azidotimidina (AZT) debido al riesgo de anemia grave, ni con la dideoxinosina (DDI) o la estavudina (D4T) por el mayor riesgo de toxicidad mitocondrial.
El virus B no es directamente patógeno para los hepatocitos, sino que éstos son agredidos por el sistema inmunitario del paciente que se desprende así de las células infectadas. Las alteraciones ocasionadas en el hígado son pues una consecuencia de las interacciones entre el virus, los hepatocitos y el sistema inmunitario. Tras el contagio se produce una hepatitis aguda que se manifiesta después de un período de incubación de 50-150 días. En el lactante, la inmadurez del sistema inmunitario hace que el 90% pasen a la cronicidad. En el niño, esta proporción es del 25-30% y en el adulto es inferior al 5%. En el 1% de los casos, la hepatitis aguda se manifiesta como una hepatitis fulminante que puede conducir a la muerte o a la necesidad de un trasplante de urgencia. La evolución natural de la hepatitis B es un proceso dinámico y cambiante [6] (Figs. 6 y 7). El estadio inicial, es decir, el de tolerancia inmunitaria, se
Cuadro III. Riesgo de contagio en Francia, 6 meses antes de una hepatitis aguda B. Sexual
41%
Perspectivas futuras
Viaje a un país endémico
15%
Hospitalario
10%
A corto plazo se dispondrá del albuferón, actualmente en ensayos de fase III, que es un fármaco que combina interferón a y albúmina. La consiguiente prolongación de la semivida hace que sólo sean necesarias una o dos inyecciones mensuales lo que puede redundar en una mayor eficacia y una mejor tolerabilidad. A medio o a más largo plazo, es probable que se inicie
Familial
10%
6
En una institución
8%
Drogadicción
6%
Tatuaje, piercing
3%
Perinatal
1%
Tratado de Medicina
Tratamiento de las hepatitis virales ¶ E – 4-1271
Hepatitis aguda 90% lactantes
-2%
25-30% niños <10% adultos
Hepatitis crónica 15-40 %
Hepatitis fulminante
Hepatitis crónica progresiva
Portador inactivo
Cirrosis
Cirrosis descompensada
Muerte
CHC
Figura 6. Evolución natural de la hepatitis B (según EASL Consensus Guidelines. J Hepatol 2003; Lok, McMahon. Hepatology 2004 [AASLD Guidelines]). CHC: carcinoma hepatocelular.
Aclaramiento inmunitario
Inmunotolerancia
Fase de replicación baja
HBeAg+
Fase de reactivación
HBeAg-/anti HBe+ > 105 cp/ml
VHB-ADN
< 105 cp/ml
109 - 1010 cp/ml 107 - 108 cp/ml
ALT Normal/HC Moderada
HC moderada/grave
Normal/HC Moderada
Cirrosis
Cirrosis inactiva
HBeAG+ HC
Portador inactivo
HC moderada/grave
Cirrosis HBeAgHC
Figura 7. Evolución natural de la hepatitis B (según Fattovich Sem Liver Dis 2003). VHB: virus de la hepatitis B; ADN: ácido desoxirribonucleico; HC: hepatitis C.
caracteriza por una replicación muy importante del virus, por la presencia de HBeAg, y unas ALAT normales con mínimas lesiones hepáticas. Pasados algunos años, se produce una ruptura de la tolerancia que se caracteriza por una disminución fluctuante de la carga viral que se hace intermedia, un aumento de las transaminasas y la aparición de lesiones de hepatitis crónica activa. En este período comienzan a producirse los estragos, y es muy posible que se desarrolle una cirrosis y sus complicaciones. Al final de este período se produce la fase de inmunoeliminación con disminución de la carga viral, normalización de las pruebas hepáticas y seroconversión en el sistema HBe (desaparición del HBeAg y aparición de los anticuerpos anti-HBe). Se trata del período de portador inactivo o poco activo o de cirrosis inactiva en los pacientes que han desarrollado una cirrosis en la fase anterior. La última fase se caracteriza en algunas personas por el desarrollo de un virus llamado mutante pre-C (HBeAg negativo) con reanudación de la actividad y la fibrosis y aumento de las transaminasas y de la replicación del virus que pueden conducir a la cirrosis o agravar una ya existente. El perfil evolutivo de estos mutantes pre-C pueden ser equívoco porque es posible observar una disminución o incluso una normalización transitoria de las transaminasas y de la replicación vírica que inducen a creer que el paciente es un portador inactivo [7] (Fig. 8). Los marcadores de actividad y de fibrosis recuperan toda su importancia en esta situación. Tratado de Medicina
El proceso de la hepatitis crónica induce la producción de fibrosis en la que el estadio F4 corresponde a la cirrosis (Fig. 2) cuya incidencia es del 2% al año. Las complicaciones de la cirrosis son la insuficiencia hepática, la hipertensión portal y el CHC, y también es posible, aunque muy poco frecuente, que se desarrolle un CHC sin cirrosis. En los cirróticos, la incidencia del CHC es del 3-6% al año. El riesgo de cirrosis y de CHC es proporcional a la presencia del HBeAg y a las concentraciones de ADNVHB. La mortalidad a los 5 años es del 0-2% en la hepatitis crónica, del 14-20% en la cirrosis y del 70-86% en la cirrosis descompensada si no se procede al trasplante. Existen ocho genotipos del virus B (A-H). Los más frecuentes en Europa, África y la India son A y D, mientras que en Asia son mayoritarios los B y C. La evolución natural del genotipo B es menos grave que la del genotipo C. Es importante señalar que en este momento, alrededor del 75% de las personas portadoras del HBsAg en Francia están infectadas sobre todo por la variante pre-C, es decir, tienen una hepatitis crónica B negativa para el HBeAg.
Valoración Consiste en la determinación de las concentraciones de las transaminasas, la cuantificación de la replicación del virus mediante la medición de la concentración de ADNVHB con un
7
E – 4-1271 ¶ Tratamiento de las hepatitis virales
400
Con episodios de ALAT
y normalización
300
73 pacientes (44,5%)
200 100 0
Brotes asintomáticos: 90% de los casos
400
Sin episodios de ALAT
ALAT
300
59 pacientes (36%)
200 100
Frecuencia anual de episodios - 1 vez: 57,1% - 2 veces: 20% - <1 vez: 22,8%
0 400
Con episodios de ALAT
y sin normalización
300 200
32 Pacientes (19,5%)
100 0
0
12
mes
24
Figura 8. Evolución natural de los mutantes pre-C (según Brunetto et al J Hepatol 2002;36:263-70). ALAT: alanina aminotransferasa.
HbsAg+
ALAT < 2N ADN < 5 log ≤ A1/≤ F1 Portador inactivo
ALAT < 2 N ADN < 5 log ≤ A1/≤ F1 Edad+ Inmunotolerancia
ALAT > 2N ADN > 5 log > A1/> F1 Hepatitis activa
ALT N o > N ADN > 0-5 log > A2 o > F2 Edad¿Mutante pre-C?
Vigilancia 6 meses-1 año
Vigilancia 3 meses-6 meses
Tratamiento
Tratamiento
Figura 9. Árbol de decisiones. Perfiles de los pacientes e indicaciones del tratamiento. ALAT: alanina aminotransferasa; ADN: ácido desoxirribonucleico.
método sensible del tipo de la PCR, la determinación del HBeAg y del anticuerpo anti-HBe y la determinación de la actividad de la fibrosis mediante marcadores incruentos, en especial el FibroTest-Actitest, validado en la hepatitis crónica B. Esta valoración permite precisar la fase de la evolución natural en que se encuentra el paciente y si existe una indicación terapéutica. En la práctica clínica se distinguen cuatro situaciones: portador inactivo, inmunotolerancia, hepatitis crónica activa y mutante pre-C con signos de actividad intermitentes (Fig. 7). Todos los años hay que efectuar una ecografía de seguimiento para detectar un posible CHC en los pacientes no cirróticos, y cada 4-6 meses en los cirróticos. También debe descartarse la coinfección con los virus Delta, VIH o VHC.
Consejos a los pacientes
.
Es esencial proporcionar una información completa sobre la infectividad y la transmisión del virus y sobre las medidas preventivas para el entorno, en especial la vacunación de los familiares y compañeros sexuales y la prevención de una sobreinfección por otro virus, en especial la vacunación frente a la hepatitis A. Las medias higienicodietéticas para evitar una lesión adicional del hígado son la reducción o interrupción del consumo de alcohol y la lucha contra los factores de insulinorresistencia.
Tratamiento El objetivo del tratamiento de la hepatitis B es interrumpir o reprimir de forma significativa la replicación el virus B con el
8
fin de parar o retrasar la progresión de la enfermedad hacia la cirrosis y sus complicaciones. Por tanto, se trata de reducir la concentración de ADNVHB manteniéndola en el valor más bajo posible. Con ello puede lograrse una normalización de las transaminasas y una mejoría histológica. En los pacientes HBeAg+, la seroconversión anti-HBe es un resultado muy favorable que va acompañado de una supresión prolongada de la replicación del virus, que persiste tras la interrupción del tratamiento [8]. La desaparición del HBsAg y la seroconversión anti-HBs son el resultado ideal, pero no pueden ser considerados como un objetivo terapéutico dado su carácter excepcional. Las indicaciones del tratamiento y de la simple vigilancia se resumen en la Figura 9. En los portadores inactivos, considerados como no evolutivos, no hay ninguna indicación para el tratamiento, pero se aconseja una vigilancia semestral o anual con el fin detectar una posible reactivación. Tampoco se recomienda tratar a los pacientes inmunotolerantes con transaminasas normales y actividad y fibrosis mínimas, aunque la replicación viral sea importante. La normalidad de las transaminasas y la importante replicación del virus son factores de mala respuesta al tratamiento y de desarrollo de resistencias en estos pacientes que no evolucionan durante un cierto tiempo y a los que hay que proponer una vigilancia trimestral o semestral con el fin de identificar la fase de ruptura de la tolerancia y de hepatitis activa. La presencia de una hepatitis activa caracterizada por elevación de las transaminasas, replicación viral y lesiones de actividad o de fibrosis, es una indicación para el tratamiento. Pueden encontrarse algunos casos particulares, sobre todo de pacientes con transaminasas normales y una replicación escasa o nula asociadas a lesiones significativas de Tratado de Medicina
Tratamiento de las hepatitis virales ¶ E – 4-1271
fibrosis de tipo F2 o superior, o incluso una cirrosis. En estos casos se recomienda el tratamiento. Estos casos pueden corresponder a una cirrosis inactiva susceptible de descompensarse con ocasión de una reactivación o de una hepatitis crónica por un virus mutante pre-C cuya actividad puede ser intermitente pero, en todo caso, evolutiva. Los fármacos actualmente autorizados para la hepatitis B en Francia son el interferón, dos análogos de los nucleósidos (lamivudina y entecavir) y un análogo de los nucleótidos (adefovir). Se están evaluando otros fármacos como la emtricitabina, la clevudina, la telbivudina y el tenofovir.
Cuadro IV. Respuesta durante el tratamiento (resultados no comparativos). IFN pegilado ␣ 2a
Lamivudina
S 48
S 48
ADN VHB 25% indetectable
40%
S 96
Adefovir
Entecavir
S 48
S 96
S 48
S 96
26%
46%
69%
81%
IFN: interferón; ADN: ácido desoxirribonucleico; VHB: virus de la hepatitis B.
Entecavir Interferón pegilado a-2a Tras un tratamiento de 48 semanas con dosis de 180 µg a la semana y una evaluación a los 6 meses de la finalización, los resultados en los pacientes HBeAg+ son: ALAT normales 41%, ADNVHB indetectable 14%, seroconversión anti-HBe 32%, seroconversión anti-HBs 3%. Los resultados son mejores en los pacientes con concentraciones de ALAT elevadas y una concentración de ADNVHB más baja al principio [9]. En los pacientes HBeAg-, los resultados son: ALAT normales 59%, ADNVHB indetectable 19%, seroconversión anti-HBs 3%.
Lamivudina La posología es de 100 mg/día. La respuesta aumenta con la duración del tratamiento y, tras un año, el ADNVHB se hace indetectable en el 44% de los casos y en un 16% se produce la seroconversión anti-HBe que aumenta al 35% a los 5 años de tratamiento. Se observa también una mejoría histológica. En el tratamiento de mantenimiento de los cirróticos, la lamivudina reduce la incidencia de complicaciones y del CHC. La respuesta es menos duradera que con el interferón, y tras la interrupción del tratamiento se observa reactivación del virus en el 37% de los pacientes al año y en el 49% a los 2 años, con reaparición del ADN al año en el 50% de los casos. En los pacientes HBeAglos resultados del tratamiento son los mismos. La aparición de resistencias por mutación YMDD es rápida y frecuente y aumenta con la duración del tratamiento, con una proporción del 23% al año que se estabiliza en el 70% a los 4 años. El desarrollo de una resistencia a la lamivudina implica la reaparición de la actividad de la enfermedad con aumento de la ALAT, deterioro histológico y aumento de la frecuencia de las complicaciones. Los datos recientes que parecen indicar que la lamivudina puede favorecer la aparición de una resistencia al entecavir inducen a no seguir utilizándola si existe la posibilidad de recurrir a fármacos más recientes. El perfil de tolerabilidad de la lamivudina es excelente.
Adefovir dipivoxil La posología es de 10 mg/día. Es un fármaco eficaz tanto en los pacientes no tratados como en los que han desarrollado resistencia a la lamivudina. En los enfermos HBeAg+, el ADNVHB se hace indetectable a las 48 semanas en el 26% de los casos, con mejoría histológica en el 53%. Se calcula que la seroconversión anti-HBe es del 12% al año, del 33% a los 2 años y del 46% a los 3 años. Alrededor del 18% de los pacientes desarrollan resistencia al adefovir después de 4 años, y en un 33% de los resistentes a la lamivudina y tratados sólo con adefovir la respuesta antiviral es nula o parcial. En los enfermos HBeAg- la eficacia es similar, con un ADNVHB indetectable en el 51% de los casos, ALAT normales en el 72% y mejoría histológica en el 64% al año. No se ha descrito toxicidad renal con una dosis de 10 mg/día durante un año, pero a los 3 años, el 2,5% de los pacientes presenta un aumento reversible de la creatinina. No se han efectuado valoraciones en pacientes con alteración de la función renal al inicio del tratamiento y conviene ser prudentes sobre todo en los enfermos de edad avanzada o en los cirróticos descompensados en los que la creatinina puede aumentar en el 31% de los casos a los 2 años. Tratado de Medicina
La posología es de 0,5 mg/día en los pacientes no tratados y de 1 mg/día en los resistentes a la lamivudina. El entecavir es un fármaco muy potente, superior a la lamivudina y al adefovir en cuanto a la rapidez de la acción y a la supresión del ADNVHB tanto en los pacientes HBeAg+ como en los HBeAg-. Es eficaz en los enfermos resistentes a la lamivudina. Tras un año de tratamiento de los pacientes HBeAg+, el ADNVHB se hace indetectable en el 69% de los casos y se observa una seroconversión anti-HBe en el 21% y una mejoría histológica en el 72%. A los 2 años, el ADNVHB es indetectable en el 81% de los casos. En los pacientes HBeAg-, el ADNVHB se hace indetectable en el 91%, las ALAT se normalizan en el 84% y se produce una mejoría histológica en el 70% de los casos. El 1,9% de los pacientes desarrollan resistencias al año y el 9% a los 2 años, pero esto sólo se produce en los que ya tienen dos mutaciones de resistencia a la lamivudina. El perfil de tolerabilidad es excelente. La telbivudina, la clevudina, la emtricitabina y el tenofovir se encuentran en fase de evaluación. Son fármacos muy eficaces en la represión del VHB.
Asociaciones terapéuticas No parece que la asociación de interferón y lamivudina aporte beneficios adicionales. La combinación de lamivudina y adefovir induce una mejor respuesta y reduce la frecuencia de resistencias a la lamivudina.
En la práctica Dos cuestiones se le plantean al clínico: cuál debe ser el tratamiento de primera línea: interferón o análogos, y qué análogos debe prescribir. La seroconversión anti-HBe es una resultado muy favorable, sobre todo si es duradera, pero no puede considerarse como el principal objetivo del tratamiento. La reducción de la replicación del virus caracterizada por la disminución o la desaparición del ADNVHB, asociada a la disminución o normalización de las transaminasas y a una mejoría histológica, sigue siendo el objetivo esencial. Es posible oponer a la lógica de la respuesta postratamiento, que descansa en una respuesta duradera determinada, la lógica de la respuesta durante el tratamiento. Las ventajas reconocidas del interferón combinan la posibilidad de un tratamiento de duración definida, la posibilidad de una seroconversión anti-HBe considerada como duradera, la posibilidad excepcional de una seroconversión antiHBs y la ausencia de resistencia viral. Los inconvenientes del interferón son sus importantes efectos secundarios que alteran a veces durante mucho tiempo la vida familiar o profesional de los pacientes en un tratamiento de duración definida pero no corta y su eficacia limitada al 30% de los pacientes en cuanto a una conversión anti-HBe «duradera» con un seguimiento limitado a 48 semanas postratamiento. La seroconversión anti-HBe es un acontecimiento para evaluar a más largo plazo. La duración definida del tratamiento impuesta por su dureza puede ser un inconveniente que limite la proporción de éxitos y la posibilidad de «cubrir» a los pacientes a largo plazo. Los análogos tienen varias ventajas. La respuesta durante el tratamiento es muy superior a la del interferón (Cuadro IV). En la clínica, este mayor porcentaje de respuestas es muy importante para los pacientes activos, con fibrosis considerable o cirrosis. Además la
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proporción de respuestas tiende a aumentar con la duración del tratamiento que no está limitado por los efectos secundarios. En definitiva, con el tiempo, la eficacia de los análogos es superior a la del interferón, con un tratamiento más largo y ciertamente mejor tolerado. La necesidad de un tratamiento a largo plazo, de duración indefinida en la práctica, es un inconveniente que se compensa gracias a su buena tolerabilidad. Por otra parte, la longitud del tratamiento se transforma en una ventaja puesto que los porcentajes de respuesta acumulados aumentan después de años de tratamiento y, además, se logra una «cobertura» de los pacientes a largo plazo. El principal inconveniente de los análogos son las resistencias virales. Sin embargo, el desarrollo de fármacos cada vez más potentes permite una reducción rápida e importante de la replicación del virus y la variedad del arsenal presente y futuro, que permitirá combinaciones terapéuticas o permutaciones del tratamiento, debería limitar la repercusión del fenómeno de las resistencias. En la práctica clínica, puede proponerse la administración de interferón como fármaco de primera línea a pacientes bien seleccionados que no tienen una enfermedad grave, en los que las posibilidades de respuestas son buenas y en los que los perjuicios de los efectos secundarios son limitados. Es el caso, por ejemplo, de pacientes jóvenes HBeAg+ con replicación escasa y citólisis importante, hepatopatía no grave (
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en un 82% en las personas de 15-19 años sobre 400.000 dosis administradas entre 1999 y 2002 a niños de 11-16 años, sin que se registrara ningún caso de enfermedad desmielinizante. La polémica, muy mediatizada en Francia, sobre la relación entre la vacuna de la hepatitis B y la esclerosis en placas, ha asustado a la población y a los médicos, lo que ha hecho que el porcentaje de lactantes vacunados sea inferior al 30%. Varias publicaciones han demostrado la ausencia de relación causal entre la vacuna y la esclerosis en placas [10]. En 2003, varios organismos sanitarios franceses (ANAES e INSERM) recomendaron la vacunación universal de los lactantes y un programa de recuperación de los niños y adolescentes en razón del beneficio colectivo e individual que puede obtenerse a largo plazo y de la ausencia de datos que permitan sospechar un efecto indeseable grave. Los niños nacidos de madres portadoras del HBsAg deben ser serovacunados al nacimiento y pueden proponerse dos esquemas de vacunación; el esquema 0, 1, 2 y 12 meses proporciona una protección más rápida y permite la administración simultánea de las demás vacunas de la infancia; el esquema 0, 1 y 6 meses garantiza una protección más tardía pero el título de anticuerpos anti-HBs que produce es más alto. No se ha establecido la necesidad de una dosis de recuerdo en las personas sanas que recibieron un esquema completo de primovacunación. En determinadas personas o pacientes muy expuestos al VHB (hemodializados, inmunodeprimidos, etc.) conviene garantizar la existencia de una concentración de anticuerpo anti-HBs > 10 UI/l.
■ Conclusión Los tratamientos de las hepatitis B y C han progresado de manera muy considerable en los últimos 15 años. Gracias a los fármacos disponibles, hoy se puede obtener una curación del VHC o un control prolongado de la enfermedad por el VHB en la mayoría de los pacientes. La búsqueda avanza a grandes pasos y el arsenal terapéutico va a incrementarse de manera considerable a medio plazo para permitir que los beneficios alcancen a un número aún mayor de pacientes. La vacunación frente al VHB es de crucial importancia a la vista de la infectividad de este virus que, además, es prácticamente imposible de erradicar en la fase crónica. En la mayoría de los casos, las hepatitis B y C son asintomáticas durante la mayor parte de su evolución. Las campañas de sensibilización para la detección selectiva destinadas a médicos y pacientes son de primordial importancia para el diagnóstico, la prevención de la transmisión y en ocasiones el tratamiento de estos pacientes antes de que evolucionen hacia la cirrosis y sus complicaciones de carcinoma hepatocelular e insuficiencia hepática.
Punto fundamental
El objetivo del tratamiento de la hepatitis B es interrumpir o reprimir de forma significativa la replicación del virus B para parar o retrasar la progresión de la enfermedad. La obtención de una seroconversión anti-HBe es una situación muy favorable. El interferón puede lograr este resultado en una minoría de pacientes pero a costa de efectos secundarios importantes. Los análogos, mucho mejor tolerados, tienen un efecto más rápido y más potente sobre la replicación de virus pero necesitan un tratamiento continuado.
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Punto esencial
Las hepatitis crónicas B y C son enfermedades que pueden evolucionar de manera asintomática hacia la cirrosis y el cáncer de hígado. La detección selectiva es primordial para poder tratarlas antes de que surjan las complicaciones.
Vacunación .
Existe una vacuna muy eficaz contra el virus de la hepatitis B. La política de vacunación masiva de los recién nacidos en Taiwán redujo la incidencia del VHB del 9 al 1% en 10 años y disminuyó de forma significativa la incidencia del CHC. En Suiza, la campaña de vacunación redujo la incidencia del VHB
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J. Moussalli ([email protected]). V. Ratziu ([email protected]). Service d’hépato-gastro-entérologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Moussalli J., Ratziu V. Prise en charge des hépatites virales en ville. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Traité de Médecine Akos, 4-1271, 2008.
Disponible en www.em-consulte.com/es Algoritmos
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