Tratamiento de las hepatitis víricas

REVISIONES

Tratamiento de las hepatitis víricas G. Olive, M. Buti y R. Esteban Servicio de Hepatología. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona.

Hasta la actualidad se han descrito cinco virus hepatotropos diferentes capaces de producir hepatitis aguda, el virus de la hepatitis A, B, C, D y E, de los cuales tres (el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C y el virus de la hepatitis D) pueden producir hepatitis crónica. Esta revisión está centrada en estos tres últimos virus, que son los que tienen un tratamiento específico. Descripción Virus de la hepatitis A El virus de la hepatitis A (VHA) es un virus ARN de 27 nm que pertenece a la familia de los Picornavirus, se clasifica en el género de los Heparnavirus y se transmite principalmente por vía fecal-oral, siendo el período medio de incubación de 4 semanas y no evoluciona a la cronicidad 1. Virus de la hepatitis B El virus de la hepatitis B (VHB) es un virus ADN que pertenece al género Hepadnavirus. El genoma vírico está formado por 4 genes denominados S, C, X y P que codifican distintas proteínas víricas. La partícula vírica completa se denomina partícula Dane. En el exterior se halla el antígeno de superficie (HBsAg), que es producto del gen S. La partícula central o core contiene el antígeno del core (HBcAg) y el antígeno e (HBeAg), productos del gen C. En la nucleocápside se halla una ADN-polimerasa que, junto con el HBeAg, indican infecciosidad. El virus se transmite fundamentalmente vía parenteral y el período de incubación oscila entre 4 y 12 semanas 1-2. Virus de la hepatitis C El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus ARN que pertenece al género de los Flavivirus. El virus de la hepatitis C se transmite fundamentalmente por vía parenteral, siendo la vía vertical y sexual poco frecuente. El período de incubación de la infección oscila entre 6 y 26 semanas. El VHC es el responsable del 90% de las hepatitis postransfusionales y la causa más frecuente de hepatitis vírica crónica. Se estima que el 3% de la población está crónicamente infectada por el VHC. La infección crónica por el virus de la hepati-tis C es la causa más frecuente de cirrosis hepática y hepatocarcinoma. Se han descrito al menos 6 genotipos diferentes. En España predomina el genotipo 1b, excepto en los adictos a drogas por vía parenteral (ADVP) en que predomina el genotipo 3a 1-2. 148

Virus de la hepatitis D El virus de la hepatitis D es un virus ARN de pequeño tamaño (35-37 nm de diámetro) que precisa del virus de la hepatitis B para ser patógeno. Está constituido por una cubierta formada por el HBsAg del virus de la hepatitis B y en su interior una proteína específica, el antígeno delta (HDAg) y el ARN vírico. Las vías de transmisión son comunes a las del VHB, siendo la vía parenteral la más frecuentemente implicada, lo que explica una mayor frecuencia de la infección delta entre ADVP y hemofílicos. Es poco frecuente en nuestro medio, detectándose infección delta en menos del 10% de las hepatitis crónicas por VHB. Virus de la hepatitis E El virus de la hepatitis E es un virus ARN de 27-34 nm de diámetro que pertenece al género Calcivirus. La vía de transmisión es la enteral, siendo el período de incubación de alrededor de 4 semanas. En nuestro medio es excepcional y produce únicamente hepatitis aguda 1. Fases evolutivas Hepatitis B La evolución a la cronicidad de la infección aguda por el virus B depende de la edad del sujeto en el momento de la infección y del estado inmunitario del sujeto; así pues, ocurre en el 95% de los neonatos infectados, en el 30% de los niños que se infectan después del período neonatal y antes de los 6 años y sólo en el 3%-5% de los adultos 3. La hepatitis crónica por el VHB se diagnostica por la elevación de los valores de las transaminasas y la positividad del HBsAg en el suero durante más de 6 meses. En la infección por el VHB existen 2 fases distintas. La primera fase es la conocida como de alta replicación vírica y se caracteriza por detectarse en suero valores elevados de transaminasas y marcadores de replicación vírica (HBeAg y el el ADN-VHB). La segunda fase, denominada de baja replicación vírica, se caracteriza por ser los valores de las transaminasas normales y la ausencia de replicación vírica (HBeAg negativo y anticuerpos anti-HBe positivos). La evolución a cirrosis hepática está relacionada con el grado de replicación vírica, así en la fase de alta replicación vírica la evolución a cirrosis es alta, del 50%. Se han descrito mutaciones en distintas regiones del VHB. Una de las mutaciones más conocidas es la mutación en el nucleótido 1896 de la región del precore. Se

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caracteriza por la negatividad del HBeAg y es más frecuente en el área mediterránea en pacientes con ADN vírico y transaminasas elevadas 1-2. Hepatitis C Una característica de la infección por el virus de la hepatitis C es la gran tendencia a la cronicidad, de forma que aproximadamente el 85% de las infecciones por el VHC evolucionan a la cronicidad 4. El curso de la hepatitis crónica C es lentamente progresivo y asintomático, requiriendo largos períodos de tiempo para desarrollar una cirrosis hepática. Aproximadamente el 40% de los pacientes presentan un curso benigno, de forma que el 15% presentan una resolución espontánea de la hepatitis aguda y el 25% de los pacientes un curso asintomático, con niveles de transaminasas persistentemente normales. La mayoría de los pacientes con evidencia bioquímica de hepatitis crónica presentan una lesión histológica leve o moderada con mínima fibrosis y elevaciones fluctuantes de las transaminasas. Aproximadamente el 20% de los pacientes con hepatitis crónica C evolucionan a cirrosis en un plazo de 10 a 20 años. La incidencia de hepatocarcinoma es del 1%-4% por año en pacientes con cirrosis hepática. Hepatitis D La sobreinfección por el virus de la hepatitis delta (VHD) ocurre en portadores crónicos del HBsAg al infectarse por el VHD. La infección por VHD ocasiona hepatitis crónica, con rápida evolución a cirrosis en un período de tiempo relativamente corto. Esta evolución es más rápida en los pacientes ADVP, que suelen estar infectados simultáneamente por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1,2. Diagnóstico serológico El diagnóstico serológico de las hepatitis crónicas se realiza determinando los marcadores específicos de cada infección (tabla 1).

TABLA 1 Diagnóstico serológico y virológico de las hepatitis crónicas ARN- AntiHBsAg HBeAg VHC VHC

Hepatitis crónica C Hepatitis crónica B replicativa Hepatitis crónica B no replicativa Hepatitis crónica D

Anti- Anti- ADN- AntiHBc HBe VHB VHD

+

+

–

–

–

–

–

–

– –

– –

+ +

+ –

+ +

– +

+ +

– –

–

–

+

–

+

+

–

–

+

–

+

–

+

–

–

+

VHC: virus de la hepatitis C; VHB: virus de la hepatitis B; Anti: anticuerpos; VHD: virus de la hepatitis D; HBsAg: antígeno de superficie; HBeAg: antígeno e.

El diagnóstico virológico de la infección por el virus de la hepatitis B se realiza por la positividad del ADN en el suero. La infección crónica por el VHC se diagnostica por la presencia de ARN del VHC en el suero 1,2. El diagnóstico de infección por el virus de la hepatitis delta se realiza por la presencia del HBsAg y del ARN del VHD. Tratamiento Hepatitis crónica B El tratamiento en la hepatitis crónica B va dirigido a inhibir la replicación vírica, por tanto a negativizar el ADN-VHB. Otros objetivos secundarios son la mejoría de la lesión histológica y el aumento de la supervivencia (tabla 2). Los interferones han sido el tratamiento de elección en los pacientes con viremia (ADN-VHB y HBeAg positivos) y transaminasas elevadas. La eficacia del tratamiento entendida por la negativización del HBeAg oscila entre el 30% y el 40% según los diversos estudios y la pérdida del HBsAg es de alrededor del 8% 5,6. La seroconversión a anti-HBe y la eliminación del HBsAg es persistente en la mayoría de los casos y se asocia a una mejoría de la lesión hepática y a una mayor supervivencia. Existen una serie de factores que predicen una mejor respuesta al tratamiento, como son los valores elevados de transaminasas, los niveles bajos de ADN-VHB en el suero y un bajo número de mutaciones del VHB, así como la ausencia de infección simultánea por el VIH, el VHC y el virus de la hepatitis delta 7 (tabla 3). Análogos de los nucleósidos La eficacia de los análogos de los nucleósidos ha sido probada en estudios in vitro e in vivo, donde se ha demostrado que son capaces de inhibir algunos virus ADN y ARN. Actúan inhibiendo el proceso de transcripción in reverso del virus de la hepatitis B. Los análogos de los nucleósidos de primera generación, que incluyen el aciclovir, el arabinósido de adenina, la ribavirina, la azidotimidina, etc., han sido abandonados por su escasa eficacia y sus elevados efectos adversos.

TABLA 2 Objetivos del tratamiento de la hepatitis crónica B Supresión sostenida de la replicación del VHB: ADN-VHB indetectable del suero Serconversión de HBeAg a anti-HBe Seroconversión de HBsAg a anti-HBs Remisión de la enfermedad hepática: Normalización de los niveles de ALT en suero Disminución de la actividad necroinflamatoria en el hígado Mejoría de los resultados clínicos: Disminución de los riesgos de desarrollar cirrosis, fracaso hepático y hepatocarcinoma Incremento de la supervivencia VHB: virus de la hepatitis B; HBeAg: antígeno e; HBsAg: antígeno de superficie; ALT: transaminasas.

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TABLA 3 Factores asociados a una respuesta favorable al tratamiento con interferón-α en la hepatitis crónica B Niveles séricos elevados de ALT pretratamiento Niveles bajos de ADN-VHB previo tratamiento Infección adquirida en la edad adulta Actividad necroinflamatoria hepática Sexo femenino Anticuerpos anti-VIH y anti-VHC negativos Anticuerpos anti-VHD negativos Hábito heterosexual VHB: virus de la hepatitis B; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VHC: virus de la hepatitis C; ALT: transaminasas; VHD: virus de la hepatitis D.

Los análogos de los nucleósidos de segunda generación, como la lamivudina, el famciclovir y el adefovir, están siendo utilizados en la actualidad, siendo la lamivudina el más eficaz y prometedor. Los estudios con lamivudina durante 1 año demuestran su elevada capacidad para inhibir la replicación vírica y la ausencia de efectos adversos 8-10. La respuesta persistente con seroconversión a anti-HBe se observa en el 25% de los casos tratados durante 1 año. Estos resultados han hecho que la lamivudina haya sido aprobada para el tratamiento de la hepatitis crónica B. En la actualidad se están realizando estudios con lamivudina durante períodos de tiempo más prolongados para incrementar la tasa de respuesta persistente. Las ventajas de los análogos de los nucleósidos son su administración por vía oral, la ausencia de efectos adversos, por lo que puede utilizarse de forma prolongada, y su eficacia en sujetos inmunodeprimidos. En los pacientes anti-HBe positivos con transaminasas elevadas y replicación vírica (ADN-VHB positivo) el interferón durante 1 año consigue respuestas transitorias, reapareciendo la viremia al dejar el tratamiento. La lamivudina durante 1 año consigue inhibir la replicación vírica en el 70%-80% de los casos; sin embargo, las respuestas persistentes se observan en el 15% de los casos. En este grupo de pacientes está todavía por definir el tratamiento idóneo (tabla 4).

TABLA 4 Estrategias terapéuticas de hepatitis crónica B HBeAg

ADN-VHB

ALT

Tratamiento

+

+

Elevadas

+ –

+ +

Normal Elevada

INF 5-10 MU/día o 10 MU/ 3 vps/4 meses o lamivudina 100mg/día No respondedores al INF o contraindicación al INF lamivudina Cirrosis descompensada: lamivudina No tratamiento No pauta de tratamiento definida: INF o lamivudina pueden ser útiles

HBeAg: antígeno e; VHB: virus de la hepatitis B; INF: interferón.

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TABLA 5 Indicaciones de tratamiento de hepatitis crónica C Hepatitis crónica C Elevación persistente de transaminasas ARN-VHC positivo en suero Biopsia hepática Actividad necroinflamatoria moderada-severa Fibrosis VHC: virus de la hepatitis C.

Hepatitis crónica C El tratamiento de la hepatitis crónica C está indicado en aquellos pacientes que presentan transaminasas persistentemente elevadas, positividad de los anticuerpos anti-VHC en el suero y lesiones de hepatitis crónica en la biopsia hepática. Son, por tanto, los pacientes que tienen más riesgo de desarrollar una enfermedad hepática progresiva y evolucionar a una cirrosis hepática 11-13 (tabla 5). El único fármaco recomendado y aceptado para el tratamiento de la hepatitis crónica C es el interferón. La pauta terapéutica se ha ido modificando en los últimos años para conseguir una respuesta más óptima. Inicialmente se recomendaba la administración de 3 MU de interferón durante 6 meses, mientras que en la actualidad se ha prolongado el tiempo de tratamiento hasta 12 meses. Con esta pauta terapéutica se consigue una respuesta sostenida en el 16% de los pacientes tratados, dependiendo de los niveles basales de ARN-VHC, del genotipo vírico y de la gravedad de la lesión histológica 12-16. La respuesta al tratamiento se define según criterios bioquímicos por la normalización de las transaminasas, según criterios virológicos por la negativización del ARN-VHC y según criterios histológicos por la mejoría en el índice de actividad inflamatorio hepático. Cada vez se da más importancia a la respuesta virológica, ya que se ha comprobado que los pacientes que normalizan las transaminasas pero que no negativizan el ARN-VHC al final del tratamiento son los que van a presentar una recaída al suspender la medicación. Así, se entiende como respuesta sostenida al tratamiento la normalización de las transaminasas y la desaparición del ARN-VHC al final del tratamiento y en los 6 meses siguientes. En esta situación la respuesta se mantiene durante un largo período de tiempo superior a 10 años, como se comprueba en los estudios de seguimiento prolongado, y probablemente la persistencia de la respuesta virológica e histológica supone la curación de la enfermedad 17. Los efectos adversos del interferón son varios. Algunos de ellos son muy frecuentes y aparecen al inicio del tratamiento, como la fiebre, la fatiga, el cansancio, la astenia, la irritabilidad, los cambios de carácter, el insomnio, la caída del cabello, etc. La sintomatología pseudogripal mejora con la administración de paracetamol y desaparece a las pocas semanas del tratamiento 14. La administración del interferón por la noche, antes de acostarse, proporciona una mejor tolerancia y los efectos adversos son menores. Más

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raramente y durante el tratamiento pueden detectarse datos analíticos de supresión de la médula ósea (leucopenia y plaquetopenia), problemas neuropsiquiátricos (depresión, irritabilidad) y fatiga. Alrededor de un 10% de los pacientes precisan una reducción en la dosis de interferón como consecuencia de los efectos adversos y aproximadamente en el 5% es necesario interrumpir el tratamiento debido a las alteraciones tiroideas, hipo o hipertiroidismo, lesiones cutáneas como el liquen plano, etc. Otros efectos adversos muy poco frecuentes son las crisis convulsivas, la retinopatía y la fibrosis pulmonar 18. Tratamientos combinados Se han ensayado distintos antivíricos para mejorar la respuesta al interferón. De todos ellos, el único que de forma aislada ha mostrado una eficacia relativa es la ribavirina. La ribavirina es un análogo de los nucleósidos de administración oral que en los estudios in vitro actúa inhibiendo a los virus ARN y ADN. En los pacientes con hepatitis crónica C la ribavirina actúa normalizando los valores de las transaminasas, pero no consigue negativizar el ARN vírico. No se conoce todavía su mecanismo de acción, pero se cree que podría actuar como un inmunomodulador. Debido a la eficacia parcial de la ribavirina se ha asociado al interferón con la finalidad de incrementar la respuesta sostenida al tratamiento. Los distintos estudios de tratamiento combinado en pacientes «naives» (pacientes nunca tratados) demuestran que con 6 meses se consigue una respuesta sostenida en el 33% de los casos y con 1 año del 41% de los casos, frente al 6% con interferón durante 6 meses y al 16% con 12 meses 19,20. La pauta recomendada es interferón 3 millones de unidades, 3 veces por semana, asociado a ribavirina 1.000 a 1.200 mg al día, dependiendo del peso corporal. Estos resultados suponen un importante cambio en la estrategia terapéutica de la hepatitis crónica C, siendo en la actualidad la asociación de interferón y ribavirina el tratamiento de primera elección para la hepatitis crónica C. La respuesta al tratamiento combinado es distinta según el genotipo del VHC y el nivel de viremia 20,21. En relación con el genotipo, la respuesta sostenida al tratamiento de los pacientes con genotipo 1 oscila desde el 2% con interferón durante 6 meses hasta el 29% con interferón y ribavirina durante 1 año. En los pacientes con infección por genotipo 2 ó 3 la respuesta al tratamiento combinado durante 6 ó 12 meses es la misma del 65%. Por esto se recomienda que los pacientes con genotipo 1 reciban tratamiento combinado durante 12 meses, mientras que los pacientes infectados por genotipo 2 ó 3 el tratamiento combinado durante 6 meses es suficiente, ya que ofrece los mismos resultados que durante 1 año 19,20 (tabla 6). En relación con el nivel de viremia, el tratamiento combinado proporciona mejores resultados, independientemente de la carga vírica, tanto en pacientes con niveles altos o bajos de viremia. En los pacientes con bajos niveles de viremia la administración

TABLA 6 Tratamiento de hepatitis crónica C en pacientes no tratados previamente

Genotipo 2 y 3 Genotipo 1

ARN-VHC > 2,106 copias/ml

ARN-VHC < 2,106 copias/ml

INF + Rib/6 meses INF + Rib/12 meses

INF + Rib/6 meses INF + Rib/6 meses

VHC: virus de la hepatitis C; INF: interferón; Rib: ribavirina.

de interferón y ribavirina durante 6 meses ofrece la misma eficacia que su administración durante 1 año y, por tanto, en pacientes con bajos niveles de viremia se aconseja el tratamiento combinado durante 6 meses. En los pacientes con altos niveles de viremia (más de 2.000.000 copias genómicas/ml) el tratamiento combinado durante 1 año ofrece unas tasas de respuesta más elevadas que durante 6 meses (48% frente al 28%). Por este motivo en los casos con altos niveles de viremia se recomienda el tratamiento combinado durante 1 año. En general, la mayoría de los pacientes que consiguen una respuesta sostenida al tratamiento combinado normalizan las transaminasas y negativizan el ARN-VHC durante los 6 primeros meses de tratamiento, por lo que se recomienda discontinuarlo a los 6 meses de su administración en aquellos pacientes que no presenten esta respuesta inicial. Los efectos adversos de la ribavirina son el desarrollo de una anemia hemolítica, la genotoxicidad (por lo que se recomienda utilizar medidas contraceptivas tanto en varones como en mujeres) y otros efectos menores poco frecuentes, como el prurito, el rash cutáneo y la tos. Los pacientes no respondedores al tratamiento con interferón difícilmente responden al tratamiento combinado con interferón y ribavirina. Con los resultados disponibles utilizando las pautas de interferón y ribavirina recomendadas, el porcentaje de respuesta sostenida en pacientes previamente no respondedores es muy bajo, por lo que en la actualidad no está recomendado en este grupo de pacientes. En cambio en los pacientes con recidiva tras una respuesta al interferón el tratamiento combinado ofrece unos resultados excelentes. El tratamiento combinado en los pacientes con respuesta transitoria, entendida por normalización de los valores de transaminasas y negativización de la viremia al final de 6 ó 12 meses de interferón con recaída posterior al suprimir el tratamiento, proporciona una respuesta sostenida del 50% frente al 5% que se obtiene readministrando interferón 21. A pesar de los importantes avances de los últimos años en el tratamiento de la hepatitis crónica C, un porcentaje importante de pacientes no responden o no toleran el tratamiento, lo que obliga a investigar nuevos fármacos más eficaces y seguros. BIBLIOGRAFÍA 1. Buti M. Hepatitis vírica aguda. En: Rodés Teixidor J, Guardia J, eds. Medicina interna. Barcelona: Masson, 1997; 1.520-1.531. 2. Esteban Mur R. Hepatitis vírica crónica. En: Rodés Teixidor J, Guardia J, eds. Medicina Interna. Barcelona: Masson, 1997; 1.531-1.535.

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3. Lee WM. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 1997; 337:1.7331.745. 4. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Paris, 26-28 February 1999. Consensus Statement. Journal of Hepatology 1999; 30:956-961. 5. Hoofnagle JH. Chronic hepatitis B. N Engl J 1990; 323:337-339. 6. Hoffnagle JH, Peters M, Mullen KD, et al. Randomized, controlled trial of recombinant human alfa-interferon in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 1988; 95:1.318-1.325. 7. Brook MG, Karayiannis P, Thomas HC, et al. Which patients with chronic hepatitis B virus infection will respond to alpha interferon therapy? A statistical analisis of predictive factors. Hepatology 1989; 10:761-763. 8. Dienstang J, Perrillo RP, Schiff ER, Bartholomew M, Vicary C, Rubin M. A preliminary study of lamivudine for chronic hepatitis B infection. New Engl J Med 1995; 333:1.657-1.661. 9. Lai C, Chien RN, Leung NWY, et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. N Eng J Med 1998; 339:61-68. 10. Zoulin F, Trepo C. Drug therapy for chronic hepatitis B: antiviral efficacy and influence of hepatitis B virus polymerase mutations on the outcome of therapy. J Hepatol 1998; 29:151-168. 11. Devaste G, Leu JYN, Lim HL. Therapy for chronic hepatitis C. Gastroenterol Clin North Am 1994; 23:603-613. 12. Shindo M, DiBisieglie AM, Hoofnagle JH. Long-term follow-up of patients with chronic hepatitis C treated with alpha-interferon. Hepatology 1992; 15:1.013-1.016.

152

13. Poynard T, Bedossa P, Chevallier M, et al. A comparison of three interferon alfa-2b regimens for the long-term treatment of chronic non-A, non-B hepatitis. N Engl J Med 1995; 332:1.457-1.462. 14. Hoofnagle JH, Mullen MD, Jones DB, et al. Treatment of chronic hepatitis non-A, non-B with recombinant human alpha interferon: a preliminary report. N Engl J Med 1986; 315:1.575-1.578. 15. Conferencias de consenso. Tratamiento con interferón en las hepatitis crónicas. Med Clín (Barc) 1994; 103:498-504. 16. Buti M, Casado MA, Fosbrook L, Esteban R. Coste-efectividad del tratamiento de la hepatitis crónica C con interferón alfa. Gastroenterol y Hepatol 1998; 21:161-168. 17. Hoofnagle JH, DiBisceglie AM. Treatment of chronic viral hepatitis. N Engl J Med 1997; 336:347-356. 18. Renault PF, Hoofnagle JH. Side effects of alpha interferon. Seminars in liver disease 1989; 9:273-277. 19. Poynard T, Marcellin P, Lee SS, et al. Randomised trial of interferon alfa2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alfa2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. Lancet 1998; 352:1.426-1.432. 20. McHuctchison J, Gordon S, Schiff E, et al. Interferon alfa2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998; 339:1.485-1.492. 21. Davis GL, Esteban-Mur R, Rustgi V, et al. Interferon alfa2b alone or in combination with ribavirin for the treatment of relapse of chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998; 339:1.493-1.499.