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Tromboprofilaxis con enoxaparina para artroplastia total de rodilla: estudio observacional, retrospectivo y multicéntrico comparando el inicio del tratamiento preoperatorio con el postoperatorio
Rev Esp Anestesiol Reanim. 2012;59(6):306---314
Revista Española de Anestesiología y Reanimación www.elsevier.es/redar
ORIGINAL
Tromboprofilaxis con enoxaparina para artroplastia total de rodilla: estudio observacional, retrospectivo y multicéntrico comparando el inicio del tratamiento preoperatorio con el postoperatorio夽 J.V. Llau a,∗ , E. Gil-Garay b y E. Castellet c , en nombre de los investigadores del estudio ENOXACOR1 a
Servicio de Anestesiología y Reanimación, Hospital Clínico, Valencia, Espa˜ na Servicio de Cirugía Ortopédica, Hospital La Paz, Madrid, Espa˜ na c Servicio de Cirugía Ortopédica, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona, Espa˜ na b
Recibido el 22 de diciembre de 2011; aceptado el 11 de abril de 2012 Disponible en Internet el 25 de junio de 2012
PALABRAS CLAVE Heparina de bajo peso molecular; Tromboprofilaxis; Trombosis venosa profunda; Tromboembolismo pulmonar; Artroplastia total de rodilla; Enoxaparina
Resumen Objetivo: Las heparinas de bajo peso molecular son la primera opción en la profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en cirugía ortopédica mayor. El momento de inicio de su administración es controvertido. El objetivo del estudio fue evaluar la eficacia y seguridad de la enoxaparina en los pacientes intervenidos de artroplastia total de rodilla comparando el inicio en el preoperatorio frente al postoperatorio. Métodos: Estudio observacional, multicéntrico, retrospectivo, de práctica clínica habitual, para determinar la incidencia de trombosis venosa profunda y/o tromboembolismo pulmonar sintomáticos en la artroplastia total de rodilla. La tromboprofilaxis fue la pauta habitual de cada centro. Se incluyeron pacientes que recibieron enoxaparina 40 mg/24 h, bien la primera dosis 12 h antes de la cirugía (± 2 h) (G-PRE) o entre 6 y 12 h después de la misma (G-POST). El objetivo principal de seguridad fue la hemorragia. Se realizó un análisis de regresión logística multivariante para determinar la influencia real de cada variable. Resultados: Se recogieron datos de 2.014 pacientes, de los que 1.440 fueron incluidos para el análisis de eficacia (782/1.440, 54% del G-PRE, y 658/1.440, 46% del G-POST). La incidencia media de eventos trombóticos sintomáticos fue de 1,67% (24/1.440). La incidencia de trombosis venosa profunda en el G-PRE fue del 1,15% frente al 1,22% en el G-POST (p = 0,569 después del
夽 Resultados preliminares de este estudio fueron presentados en el Congreso de la Sociedad Europea de Anestesiología; Euroanesthesia 2011, Ámsterdam 12 de junio de 2011: Llau JV and the Enoxacor Study Group. Clinical use of enoxaparin as thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (TKA) in daily practice: an observational multicentre study. Eur J Anaesthesiol. 2011;28 Suppl 48:6AP3-2. ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (J.V. Llau). 1 Más información sobre los hospitales participantes del estudio ENOXACOR está disponible en el anexo 1.
0034-9356/$ – see front matter © 2011 Sociedad Española de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.redar.2012.04.016
Tromboprofilaxis con enoxaparina para artroplastia total de rodilla: estudio observacional
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análisis multivariante) y la incidencia de tromboembolismo pulmonar fue del 0,51% frente al 0,76% respectivamente (p = 0,582 después del análisis multivariante). Para el análisis de seguridad se incluyeron 1.422 pacientes. Hubo sangrado significativo en 59/788 del G-PRE y en 35/634 del G-POST (7,49 frente al 5,52% respectivamente; p = 0,138). Conclusiones: Estos resultados sugieren que la tromboprofilaxis con enoxaparina (40 mg/24 h sc) en pacientes intervenidos de artroplastia total de rodilla presenta un perfil de eficacia y seguridad similar cuando se inicia su administración 12 h antes de la cirugía o entre 6 y 12 h después de la misma. © 2011 Sociedad Española de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
KEYWORDS Low molecular weight heparin; Thromboprophylaxis; Deep venous thrombosis; Pulmonary thromboembolism; Total knee replacement; Enoxaparin
Thromboprophylaxis with enoxaparin for total knee replacement: An observational, retrospective and multicentre study comparing starting the treatment before and after the operation Abstract Objective: The low molecular weight heparins are the first option for the prophylaxis of venous thromboembolic disease in major orthopaedic surgery. The time of starting their administration is controversial. The aim of this study was to evaluate the efficacy and safety of enoxaparin in patients subjected to total knee replacement comparing the starting of it before and after the surgery. Methods: An observational, retrospective and multicentre study of normal clinical practice to determine the incidence of symptomatic deep venous thrombosis and/or pulmonary thromboembolism in total knee replacement surgery. Thromboprophylaxis was normal practice in each centre. Patients were included if they received the first dose of 40 mg/24 h of enoxaparin either 12 h (± 2 h) before the surgery (G-PRE) or between 6 and 12 hours after the surgery (GPOST). The main safety objective was haemorrhage. A multivariate logistic regression analysis was performed to determine the real influence of each variable. Results: Data was collected from 2014 patients, of whom 1440 were included for the analysis of efficacy (782/1440, 54% of the G-PRE and 658/1440, 46% of the G-POST). The mean incidence of symptomatic thrombotic events was 1.67% (24/1440). The incidence of deep venous thrombosis in the G-PRE was 1.15% compared to 1.22% in the G-POST (P=.569 after multivariate analysis) and the incidence of pulmonary thromboembolism was 0.51 compared to 0.76%, respectively (P=.582 after multivariate analysis). A total of 1422 patients were included for the safety analysis. There was significant bleeding in 59/788 of the G-PRE and in 35/634 of the G-POST (7.49% compared to 5.52%, respectively, P=.138). Conclusions: These results suggest that thromboprophylaxis with enoxaparin (40 mg/24 h sc) in patients subjected to total knee replacement surgery has a similar safety and effective profile when it is given 12 hours before the surgery or between 6 and 12 hours afterwards. © 2011 Sociedad Española de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción La enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) en cualquiera de sus aspectos (trombosis venosa profunda [TVP] o tromboembolismo pulmonar [TEP]) es una de las complicaciones más graves que pueden aparecer tras la realización de la artroplastia total de rodilla (ATR). Sin administración de tromboprofilaxis, la incidencia de TVP objetivada por venografia en esta cirugía es del 41-85%, y de TEP del 1,5-10%1 . La administración de tromboprofilaxis farmacológica reduce este riesgo entre un 60 y un 70%2 , con una incidencia de ETEV sintomática del 1,5-10% en los 3 meses siguientes a la cirugía3---5 . La justificación para la administración de tromboprofilaxis en estos pacientes se basaría tanto en la alta prevalencia de ETEV tras la realización de una ATR como en
el buen balance beneficio/riesgo de la mayoría de los protocolos farmacológicos aceptados en tromboprofilaxis y, por ello, la reducción en la morbilidad, costes asociados y potencial mortalidad evitada con la prevención del desarrollo de una ETEV. Además, las TVP no diagnosticadas y no tratadas presentan una morbilidad asociada en forma de síndrome postrombótico y pueden predisponer al desarrollo de otros episodios de ETEV6,7 . Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) han sido ampliamente estudiadas y empleadas en tromboprofilaxis, existiendo numerosos ensayos clínicos, revisiones sistemáticas y metanálisis que han demostrado su eficacia y buen perfil de seguridad en esta indicación8---12 . De esta forma, las HBPM son la primera opción de tromboprofilaxis en los pacientes intervenidos de cirugía ortopédica13 , y la enoxaparina es el «fármaco patrón» para las comparaciones
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J.V. Llau et al ATR
Criterios de inclusión Primera dosis 12 h antes de la cirugía
Enoxaparina 40 mg/24h
Seguimiento: 3 meses
Primera dosis 6-12 h tras el final de la cirugía
Eventos Tromboembólicos documentados (TVP/TEP) + Episodios de sangrado
Práctica diaria habitual
Figura 1
Dise˜ no del protocolo del estudio.
con los nuevos fármacos anticoagulantes. Con todo, esta práctica no está exenta de controversias, que incluyen tanto la duración idónea de la tromboprofilaxis tras la ATR1 , como el momento óptimo de administración de la primera dosis de enoxaparina (antes de la cirugía o después de la misma)14---17 . Por último, los datos de incidencia de ETEV sintomática son escasos debido a que en los ensayos clínicos se hace referencia a datos venográficos, debiendo ir a estudios observacionales de práctica clínica para encontrar referencias de la misma4,18 . Se dise˜ nó un estudio observacional retrospectivo, multicéntrico, de práctica clínica habitual, con el objetivo de evaluar la eficacia y seguridad de la administración de enoxaparina en los pacientes intervenidos de ATR, comparando el inicio de su administración 12 h (± 2 h) antes de la cirugía frente al inicio entre 6 y 12 h después de su finalización (protocolo, este último, fuera de ficha técnica). La eficacia se evaluó mediante la comparación de la incidencia de eventos trombóticos sintomáticos (TVP/TEP) y la seguridad mediante la comparación de la incidencia de hemorragia clínicamente significativa.
Material y métodos Se recogieron de forma retrospectiva datos de pacientes mayores de 18 a˜ nos intervenidos de ATR en 60 hospitales del territorio espa˜ nol (anexo 1). Se incluyeron en el análisis pacientes en los que se realizó tromboprofilaxis con enoxaparina 40 mg/24 h sc, según 2 tipos de protocolo: grupo G-PRE, pacientes en los que la primera dosis de enoxaparina se administró 12 h antes de la cirugía (± 2 h); grupo G-POST, pacientes en los que la primera dosis de enoxaparina se administró entre 6 y 12 h después del final de la cirugía. El tiempo de seguimiento se estableció en 90 días (fig. 1). El Comité Ético de cada hospital participante aceptó el protocolo de estudio. Se establecieron las definiciones que siguen. Trombosis venosa profunda: evento trombótico en territorio venoso de miembros inferiores, con diagnóstico clínico de sospecha según algoritmo de Wells y confirmación posterior por eco-Doppler y/o venografía; Tromboembolismo pulmonar: diagnóstico clínico de sospecha y confirmación posterior mediante un método de imagen adecuado (TAC o gammagrafía pulmonar); y Sangrado: hemorragia clínicamente
significativa en el lugar de la intervención (herida quirúrgica en la rodilla), hemorragia digestiva alta o baja, hematuria macroscópica. Además de los datos correspondientes a la tromboprofilaxis (administración de la primera dosis de enoxaparina, duración de la tromboprofilaxis) y los relacionados con los objetivos planteados, se recogieron las siguientes variables: datos demográficos, factores de riesgo potencialmente trombogénicos, datos quirúrgicos (diagnóstico, tipo de anestesia, duración de la intervención) y otras complicaciones postoperatorias. Anticipando una incidencia de eventos tromboembólicos sintomáticos de alrededor del 2%, y asumiendo una incidencia similar en ambos grupos (análisis de no-inferioridad), se calculó que era necesario incluir 1.366 pacientes, fijando una potencia del 80% y un nivel de significación del 5%. Suponiendo una pérdida de datos de pacientes del 25% y un desequilibrio entre los grupos de estudio del 10%, el número total de pacientes necesario (tama˜ no muestral) se estableció en 1.874.
Análisis estadístico Para la presentación de los resultados se emplean estadísticos descriptivos para datos numéricos: media, desviación estándar (DE), y valor porcentual, según sea adecuado. El análisis comparativo de los datos obtenidos se realizó mediante el estadístico Chi-cuadrado. Se estudiaron los factores de desequilibrio mediante un análisis de regresión logística multivariante, realizando posteriormente el análisis comparativo mediante el citado estadístico. Para los resultados de los objetivos de eficacia y seguridad se proporcionan datos de significación estadística y de riesgo relacionado en forma de odds ratio, con su intervalo de confianza del 95% (IC95%). Se realizó una comparación del momento de presentación de los eventos trombóticos representada mediante una curva tipo Kaplan-Meier, y para hacer las comparaciones entre grupos se empleó el test log-rank. Se consideró significancia estadística si el valor de p era inferior a 0,05.
Resultados Población de estudio Se recogieron datos de 2.014 pacientes intervenidos en 60 hospitales entre enero de 2000 y diciembre de 2003. Para el análisis de eficacia se incluyeron datos de 1.440 pacientes (6 pacientes se intervinieron de ATR bilateral), y los de 1.422 para el análisis de seguridad. Fueron excluidos del análisis 565 pacientes por diversas razones (fig. 2). Las características basales de los pacientes incluidos en el análisis de eficacia se muestran en la tabla 1. Setecientos ochenta y dos pacientes (54,3%) recibieron la primera dosis de enoxaparina 12 h antes de la cirugía (G-PRE) y 658 (45,7%) entre 6 y 12 h tras la misma (G-POST). El análisis de seguridad incluyó 1.422 pacientes, 788 del G-PRE y 634 y del G-POST (55,4 y 44,6% respectivamente). El tiempo medio de administración de enoxaparina fue de 34,1 días en el G-PRE y de 34,3 días en el G-POST (sin diferencias significativas).
Tromboprofilaxis con enoxaparina para artroplastia total de rodilla: estudio observacional
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2014 pacientes evaluados 1449 pacientes incluidos para análisis
565 pacientes excluidos
9/27 excluidos por datos parciales o incompletos 1440 pacientes válidos para análisis de eficacia
80 datos incompletos o perdidos 1422 pacientos válidos para análisis de seguridad
485 protocolo de administración no adecuado 283 primera dosis de enoxaparina >12h antes de la cirugía 202 primera dosis de enoxaparina >12h tras el final de la cirugía
Figura 2
Flujo de pacientes incluidos y excluidos en el análisis de eficacia y seguridad.
Datos de eficacia Entre los 1.440 pacientes evaluables para el objetivo de eficacia, hubo 24 pacientes que presentaron algún evento trombótico sintomático (TVP y/o TEP) (24/1.440: 1,67%). Fue diagnosticada TVP en 17 pacientes (17/1.440: 1,18%) y TEP en 9 pacientes (9/1.440: 0,63%). En 2 pacientes se diagnosticó un TEP 3 y 4 días respectivamente después del diagnóstico de TVP.
Tabla 1
La comparación de la incidencia de TVP y/o TEP entre los grupos de estudio se muestra en la tabla 2. No hubo diferencias significativas entre ellos (13/782: 1,66% en G-PRE frente a 11/658: 1,67% en G-POST; p = 0,990). Se realizó un primer análisis univariante de los factores potencialmente trombogénicos de los pacientes incluidos en el análisis de eficacia. De ellos, los antecedentes de trombosis venosa, la obesidad y las varices resultaron
Características demográficas básicas de los pacientes incluidos en el análisis de eficacia G-PRE (n = 782)
G-POST (n = 658)
Edad (a˜ nos)
69 (10)
69 (11)
69 (10)
Sexo Varón (%) Mujer (%)
557 (38) 910 (62)
426 (35) 795 (65)
983 (37) 1705 (63)
Factores de riesgo tromboembólico Antecedentes de TVP (%) Obesidad (IMC > 30) (%) Varices (%) Encamamiento previo (%) Terapia hormonal (%) Diabetes (%)
29 341 255 6 21 118
(4) (44) (33) (1) (3) (15)
20 272 154 5 17 98
(3) (41) (23) (1) (3) (15)
49 613 409 11 38 216
(3) (43) (28) (1) (3) (15)
Tipo de anestesia General (%) Subaracnoidea (%) Epidural (%) Combinada (%)
79 510 184 9
(10) (65) (24) (1)
61 450 145 2
(9) (68) (22) (1)
140 960 329 11
(10) (66) (23) (1)
Duración de la cirugía (min) Datos como media (DE) o porcentaje.
85 (20)
91 (23)
Total (n = 1.440)
89 (21)
310 Tabla 2
J.V. Llau et al Incidencia de eventos tromboembólicos separados por grupos de administración de enoxaparina
TEV (TVP o TEP) TVP TEP
Global n/N (%)
G-PRE n/N (%)
G-POST n/N (%)
ORa (IC del 95%) Valor de p
24/1.440 (1,67) 17/1.440 (1,18) 9/1.440 (0,63)
13/782 (1,66) 9/782 (1,15) 4/782 (0,51)
11/658 (1,67) 8/658 (1,22) 5/658 (0,76)
0,99 (0,44-2,23) 0,990 0,95 (0,36-2,47) 0,910 0,67 (0,18-2,51) 0,554
G-POST: administración de la primera dosis de enoxaparina a las 6-12 h después del final de la cirugía; G-PRE: administración de la primera dosis de enoxaparina 12 h antes de la cirugía; TEP: tromboembolismo pulmonar; TEV: tromboembolismo venoso; TVP: trombosis venosa profunda. a La OR expresa el riesgo para el G-PRE frente al G-POST.
4 TVP/TEP (%)
inicialmente relacionados con un riesgo mayor de desarrollo de ETEV. Con estos 3 factores junto al G-PRE se realizó un análisis de regresión logística multivariante, empleándolos como predictores, y siendo la incidencia de TVP y TEP las variables-respuesta (tabla 3). En relación con la administración de la enoxaparina antes o después de la cirugía, los resultados no mostraron diferencias significativas entre los grupos ni para el desarrollo de TVP (para G-PRE: OR = 0,75; IC95%: 0,28-2,02; p = 0,569) ni de TEP (para GPRE: OR = 0,69; IC95%: 0,18-2,59; p = 0,582). Los pacientes con antecedentes de ETEV presentaron un mayor riesgo de desarrollo de TVP (OR = 9,22; IC95%: 2,99-28,44; p > 0,001), no pudiendo valorarse su influencia en el desarrollo de TEP por el escaso número de pacientes que lo padecieron. Los pacientes con varices presentaron mayor riesgo de desarrollo de TVP (OR = 3,13; IC95%: 1,09-9,04; p = 0,034), sin incremento significativo del riesgo de desarrollo de TEP (OR = 0,73; IC95%: 0,14-3,64; p = 0,697). Los pacientes obesos no presentaron riesgo significativamente mayor de TVP (OR = 2,41; IC95%: 0,81-7,13; p = 0,112) ni de TEP (OR = 1,13; IC95%: 0,30-4,35; p = 0,854). Se realizó un análisis del momento de presentación del primer evento trombótico (TVP o TEP), diferenciándolo entre ambos grupos, que se representa mediante una curva de Kaplan-Meier (fig. 3). No hubo diferencias (log rank = 0,06; p = 0,800).
3 Log-rank 0,06 (p=0,80)
2 1 0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90 Días
Inicio postoperatorio (n=11/658) Inicio preoperatorio (n=13/782)
Figura 3 Momento de presentación del primer evento tromboembólico (TVP/TEP) desde el día de la realización de la cirugía.
5,52% en el G-POST (35/634), observándose una tendencia en el G-PRE al incremento del riesgo hemorrágico, de forma no significativa (OR = 1,39; IC95%: 0,90-2,13; p = 0,138) (tabla 4). La distribución del lugar de las hemorragias no presentó diferencias entre los grupos, siendo las más frecuentes en ambos en la herida quirúrgica (88/94: 93,6%); aparecieron hemorragia digestiva (2 pacientes) y hematuria (4 pacientes).
Discusión Datos de seguridad Se consideraron evaluables para el objetivo de seguridad 1.422 pacientes. Un 6,61% de los pacientes de este grupo presentó alguna hemorragia considerada significativa (94/1.422). La distribución entre los grupos mostró que en el G-PRE la incidencia fue del 7,49% (59/788) frente al
La ETEV es una complicación frecuente entre los pacientes que se intervienen de ATR (41-85%)1 , por lo que la gran mayoría de los mismos reciben tromboprofilaxis farmacológica. Entre las posibilidades más habituales y con mayor nivel de recomendación y evidencia19 , está la administración de una HBPM. Sin embargo, a pesar de la amplia experiencia de
Tabla 3 Resultados de eficacia tras la realización de un análisis multivariante, expresados como odds ratio para cada variable, con el IC del 95% y el nivel de significación estadística (p) Protocolo G-PRE
Antecedentes personales de ETEV
Obesidad
Varices
TVP OR IC del 95% p
0,75 0,28-2,02 0,569
9,22 2,99-28,44 < 0,001
2,41 0,81-7,13 0,112
3,13 1,09-9,04 0,034
TEP OR IC del 95% p
0,69 0,18-2,59 0,582
No valorable
1,13 0,30-4,35 0,854
0,73 0,14-3,64 0,697
Tromboprofilaxis con enoxaparina para artroplastia total de rodilla: estudio observacional Tabla 4
311
Incidencia de episodios de hemorragias significativas separadas por grupos de administración de enoxaparina
Episodios de sangrado significativo
TOTAL n/N (%)
G/PRE n/N (%)
G-POST n/N (%)
OR (IC del 95%) Valor de p
94/1.422 (6,61)
57/788 (7,49)
35/635 (5,52)
1,39 (0,90-2,13) 0,138
que se dispone con el empleo de las HBPM y de enoxaparina en concreto, persisten algunas controversias en el empleo diario de las mismas, fundamentalmente en relación con el momento óptimo de administración de la primera dosis del fármaco. En Europa, la tromboprofilaxis con las HBPM se inicia tradicionalmente 10-12 h antes de la cirugía (a menudo la noche anterior) a dosis de 40 mg/24 h si se emplea enoxaparina. En Estados Unidos la tromboprofilaxis se inicia entre 12 y 48 h tras el final de la cirugía, con diferentes dosis a las europeas (30 mg/12 h en el caso de enoxaparina). Quizás apoyado en parte por la generalización de las técnicas anestésicas regionales en cirugía ortopédica mayor, y aun a pesar de la existencia de diversas guías para mejorar la seguridad del empleo simultáneo de una HBPM y la anestesia regional20,21 , el inicio en el período postoperatorio en nuestro medio parece haberse incrementado frente al inicio en el preoperatorio. Algunas publicaciones recientes muestran que, por ejemplo en Francia, el inicio postoperatorio a las denominadas «dosis europeas» es habitual en la práctica diaria4 . En Espa˜ na se ha publicado algún artículo con la propuesta de empleo de bemiparina realizando la primera administración del fármaco a las 6-8 h tras el final de la cirugía, con un número peque˜ no de pacientes incluidos y haciéndose la comparación con enoxaparina preoperatoria22 o como estudio obervacional no comparativo23 . Se han publicado diversas recomendaciones en Europa13,24,25 apoyando el inicio postoperatorio, aunque no se especifica si la primera administración debería hacerse entre las 6 y las 12 h o entre las 12 y las 24 h tras el final de la cirugía. En el presente estudio se compara la eficacia y seguridad de la administración de enoxaparina a las dosis habitualmente empleadas en nuestro medio (40 mg/24 h) en 2 protocolos de práctica clínica habitual: inicio el día antes de la cirugía (alrededor de 12 h antes) frente a la administración después de la misma (entre 6 y 12 h). Nuestros resultados muestran que enoxaparina es eficaz para la prevención de la ETEV tras la realización de una ATR, sin diferencias significativas entre los 2 grupos de pacientes estudiados y con un buen perfil de seguridad en ambos casos. Igualmente, el estudio sirve para demostrar que en la práctica habitual se emplean ambos protocolos. El porcentaje de pacientes que recibieron la primera dosis de enoxaparina preoperatoriamente fue ligeramente superior al de aquellos que la recibieron en el postoperatorio (54,3 frente al 45,7% respectivamente). Hay que resaltar que 283 pacientes de los 2.014 inicialmente evaluados recibieron la primera dosis de enoxaparina más de 12 h antes de la cirugía, y a 202 pacientes se les administró entre 12 y 24 h después de la misma, en 2 protocolos de administración probablemente subóptimos17 . Esto demuestra que el inicio de la tromboprofilaxis sigue siendo un tema controvertido entre los clínicos, si bien la administración postoperatoria tiene cada día más adeptos. La exclusión de un porcentaje tan
alto de pacientes para el análisis en el estudio no debe considerarse como un factor limitante, dado que se encuentra en rangos similares a otros estudios recientes relacionados con la tromboprofilaxis26---28 . Debido a que los pacientes incluidos en el G-PRE presentaban un perfil de riesgo trombótico superior al de los incluidos en el G-POST (tabla 1), se realizó un análisis de regresión logística multivariante. Los resultados del mismo confirman que ambos protocolos presentan una eficacia similar, independiente de cualquier factor de riesgo trombótico (no hubo diferencias estadísticas significativas en la presentación de TVP o TEP sintomáticos). Además, este análisis multivariante permite detectar que, en este estudio, los antecedentes de ETEV son el factor más importante para desarrollar una TVP tras la ATR, multiplicando por más de 9 dicho riesgo; las varices le siguen como factor trombogénico predisponente a la TVP multiplicándolo por un factor superior a 3, mientras que la obesidad no presentó significación como predisponente al desarrollo de una TVP (tabla 3). En relación con el TEP, los datos relacionados con los antecedentes de ETEV no pudieron analizarse por el escaso número de casos, y ni las varices ni la obesidad supusieron predisposición. El tiempo de seguimiento de los pacientes fue de 90 días, superior al habitual en los ensayos clínicos, que suele finalizar cuando se realiza la venografía en los estudios así dise˜ nados o, como máximo, un mes después de la cirugía. Consideramos que este largo seguimiento en el tiempo proporciona una información adicional sobre el comportamiento de las trombosis sintomáticas que no es posible encontrar en el resto de los estudios, sobre todo en relación con el supuesto rebote de incidencia que se ha descrito al finalizar el periodo de tromboprofilaxis29 . La curva de Kaplan-Meier muestra un comportamiento ligeramente diferente en la aparición del primer evento trombótico (TVP o TEP) en los 2 protocolos, siendo algo posterior en los pacientes del G-POST, si bien el resultado final es similar en ambos protocolos. Este resultado necesita más estudios para ser confirmado. En el presente estudio la administración de enoxaparina como tromboprofilaxis en los pacientes intervenidos de ATR se asoció con una incidencia baja de sangrado clinicamente significativo (6,61%). Si bien no se aprecian diferencias significativas entre los grupos, el protocolo de inicio en el postoperatorio presenta una ligera tendencia a ser menos hemorrágico, lo cual demostraría que es al menos tan seguro como el de inicio en el preoperatorio. Un aspecto discutible es la definición de sangrado que se hizo en el protocolo, debido entre otras cuestiones a que no incluyó ningún parámetro objetivo y que la recogida de los datos fue retrospectiva. Es necesario tener en cuenta la discrepancia existente incluso entre los ensayos clínicos más recientes, que ha llevado a tratar de
312 consensuar una definición de hemorragia para que se pueda aplicar de forma conjunta a todos los casos30 , aun considerando la dificultad31 . Por tanto, la comparación del sangrado en este estudio con otros resultados es difícil, y en nuestra opinión, los resultados obtenidos deben tomarse en cuenta solo para la comparación entre los grupos, no para la extrapolación a otros estudios, aunque los resultados están en consonancia con los de otros autores18,32,33 . Finalmente, este es el estudio que ha incluido un mayor número de pacientes comparando el mismo fármaco en 2 protocolos de tromboprofilaxis diferentes. Se debe ser consciente de las limitaciones del mismo, que incluyen la recogida retrospectiva de los datos, que el objetivo de eficacia es «TVP y/o TEP sintomáticos», sin realización sistemática de venografía o ecografía-Doppler en un momento determinado del estudio (solo como confirmación mediante imagen de la sospecha clínica) y que la definición de sangrado no es comparable con la de los estudios prospectivos doble-ciego. Sin embargo, queremos resaltar que los estudios amplios, aleatorizados y controlados son muy difíciles de realizar comparando el mismo fármaco en 2 regímenes de tromboprofilaxis de uso habitual, y en todo caso, los estudios observacionales como este aportan datos de práctica habitual que no es posible encontrar en los ensayos clínicos y que pueden a˜ nadir nuevas posibilidades de manejo del fármaco de estudio sobre un protocolo de empleo bien establecido, reconocido o no34 . Los estudios observacionales retrospectivos de práctica clínica como el que se ha descrito implican la ausencia de grupo control y la correlación que se desprende de los resultados presenta menor solidez y grado de evidencia que si la metodología hubiera permitido, precisamente, la existencia de ese grupo control. En conclusión, la incidencia de eventos trombóticos sintomáticos tras la realización de una ATR en los pacientes que reciben enoxaparina 40 mg/24 h en régimen de tromboprofilaxis se sitúa en 1,67% a los 3 meses, sin que existan diferencias significativas entre el inicio preoperatorio 12 h antes de la cirugía y el postoperatorio entre 6 y 12 h después de finalizar la misma. Se puede considerar que la administración de la primera dosis de enoxaparina según este último protocolo es una alternativa eficaz y segura a la administración de inicio en el preoperatorio.
Financiación El estudio ENOXACOR recibió una beca educacional por parte de Sanofi-Aventis para su desarrollo.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
J.V. Llau et al
Anexo 1. Relación de hospitales que participaron en el estudio ENOXACOR Hospital Xeral, Lugo Complejo Hospitalario Cristal-Pi˜ nor Hospital Arquitecto Marcide, Ferrol Hospital POVISA, Vigo Complejo Hospitalario de Conxo, Santiago de Compostela Hospital General Yagüe, Burgos Hospital Covadonga, Oviedo Hospital Virgen Blanca, León
Hospital Cabue˜ nes, Gijón Hospital Marqués de Valdecilla, Santander Clínica Ubarmin, Pamplona Hospital Miguel Servet, Zaragoza Hospital Santiago Apóstol, Pamplona Hospital de Cruces, Bilbao Hospital de Aránzazu, San Sebastián Hospital Juan XXIII, Tarragona Hospital de la Cruz Roja, Hospitalet de Llobregat Hospital del Mar, Barcelona Clínica Dexeus, Barcelona Hospital San Juan de Reus, Tarragona Hospital Fundación Son Llatzer, Palma de Mallorca Hospital Arnau de Vilanova, Lérida Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona Hospital de Traumatología Vall dˇıHebrón, Barcelona Hospital Parc Taulí, Sabadell
Agradecimientos
Hospital La Fe, Valencia
Queremos agradecer su participación a los investigadores del estudio ENOXACOR (listado de hospitales participantes en el anexo 1). Igualmente a la Dra. Marta Pulido, por su ayuda en la redacción de este manuscrito.
Hospital Clínico, Valencia Hospital de Vinaroz, Vinaroz
Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia Hospital Morales Meseguer, Murcia Hospital General de Elche, Elche Hospital de San Juan, Alicante Hospital Comarcal, Denia
Hospital Clinco Virgen de la Victoria, Málaga Hospital Clínico San Cecilio, Granada Hospital de Traumatología Virgen de las Nieves, Granada Hospital Torrecárdenas, Almería Hospital General del SAS, Jaén Hospital Virgen Macarena, Sevilla Hospital Juan Ramón Jiménez, Huelva Hospital del Mar, Cádiz Hospital Reina Sofía, Córdoba Hospital Puerto Real, Puerto Real Fundación Jiménez Díaz, Madrid Hospital La Paz (COT-1), Madrid Hospital La Paz (COT-2), Madrid Hospital Ramón y Cajal, Madrid Fundación Alcorcón, Alcorcón Hospital Severo Ochoa, Madrid Hospital Gregorio Mara˜ nón, Madrid Hospital Getafe, Getafe Hospital Virgen de la Salud, Toledo Hospital Infanta Cristina, Huelva Hospital de la Princesa, Madrid Hospital Príncipe de Asturias, Madrid Hospital General de Segovia, Segovia
Tromboprofilaxis con enoxaparina para artroplastia total de rodilla: estudio observacional Hospital Arnau de Vilanova, Valencia Hospital de Requena, Requena
Hospital Insular, Las Palmas Residencia Nuestra Se˜ nora de la Candelaria, Tenerife
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Revista Española de Anestesiología y Reanimación www.elsevier.es/redar
ORIGINAL
Tromboprofilaxis con enoxaparina para artroplastia total de rodilla: estudio observacional, retrospectivo y multicéntrico comparando el inicio del tratamiento preoperatorio con el postoperatorio夽 J.V. Llau a,∗ , E. Gil-Garay b y E. Castellet c , en nombre de los investigadores del estudio ENOXACOR1 a
Servicio de Anestesiología y Reanimación, Hospital Clínico, Valencia, Espa˜ na Servicio de Cirugía Ortopédica, Hospital La Paz, Madrid, Espa˜ na c Servicio de Cirugía Ortopédica, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona, Espa˜ na b
Recibido el 22 de diciembre de 2011; aceptado el 11 de abril de 2012 Disponible en Internet el 25 de junio de 2012
PALABRAS CLAVE Heparina de bajo peso molecular; Tromboprofilaxis; Trombosis venosa profunda; Tromboembolismo pulmonar; Artroplastia total de rodilla; Enoxaparina
Resumen Objetivo: Las heparinas de bajo peso molecular son la primera opción en la profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en cirugía ortopédica mayor. El momento de inicio de su administración es controvertido. El objetivo del estudio fue evaluar la eficacia y seguridad de la enoxaparina en los pacientes intervenidos de artroplastia total de rodilla comparando el inicio en el preoperatorio frente al postoperatorio. Métodos: Estudio observacional, multicéntrico, retrospectivo, de práctica clínica habitual, para determinar la incidencia de trombosis venosa profunda y/o tromboembolismo pulmonar sintomáticos en la artroplastia total de rodilla. La tromboprofilaxis fue la pauta habitual de cada centro. Se incluyeron pacientes que recibieron enoxaparina 40 mg/24 h, bien la primera dosis 12 h antes de la cirugía (± 2 h) (G-PRE) o entre 6 y 12 h después de la misma (G-POST). El objetivo principal de seguridad fue la hemorragia. Se realizó un análisis de regresión logística multivariante para determinar la influencia real de cada variable. Resultados: Se recogieron datos de 2.014 pacientes, de los que 1.440 fueron incluidos para el análisis de eficacia (782/1.440, 54% del G-PRE, y 658/1.440, 46% del G-POST). La incidencia media de eventos trombóticos sintomáticos fue de 1,67% (24/1.440). La incidencia de trombosis venosa profunda en el G-PRE fue del 1,15% frente al 1,22% en el G-POST (p = 0,569 después del
夽 Resultados preliminares de este estudio fueron presentados en el Congreso de la Sociedad Europea de Anestesiología; Euroanesthesia 2011, Ámsterdam 12 de junio de 2011: Llau JV and the Enoxacor Study Group. Clinical use of enoxaparin as thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (TKA) in daily practice: an observational multicentre study. Eur J Anaesthesiol. 2011;28 Suppl 48:6AP3-2. ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (J.V. Llau). 1 Más información sobre los hospitales participantes del estudio ENOXACOR está disponible en el anexo 1.
0034-9356/$ – see front matter © 2011 Sociedad Española de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.redar.2012.04.016
Tromboprofilaxis con enoxaparina para artroplastia total de rodilla: estudio observacional
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análisis multivariante) y la incidencia de tromboembolismo pulmonar fue del 0,51% frente al 0,76% respectivamente (p = 0,582 después del análisis multivariante). Para el análisis de seguridad se incluyeron 1.422 pacientes. Hubo sangrado significativo en 59/788 del G-PRE y en 35/634 del G-POST (7,49 frente al 5,52% respectivamente; p = 0,138). Conclusiones: Estos resultados sugieren que la tromboprofilaxis con enoxaparina (40 mg/24 h sc) en pacientes intervenidos de artroplastia total de rodilla presenta un perfil de eficacia y seguridad similar cuando se inicia su administración 12 h antes de la cirugía o entre 6 y 12 h después de la misma. © 2011 Sociedad Española de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
KEYWORDS Low molecular weight heparin; Thromboprophylaxis; Deep venous thrombosis; Pulmonary thromboembolism; Total knee replacement; Enoxaparin
Thromboprophylaxis with enoxaparin for total knee replacement: An observational, retrospective and multicentre study comparing starting the treatment before and after the operation Abstract Objective: The low molecular weight heparins are the first option for the prophylaxis of venous thromboembolic disease in major orthopaedic surgery. The time of starting their administration is controversial. The aim of this study was to evaluate the efficacy and safety of enoxaparin in patients subjected to total knee replacement comparing the starting of it before and after the surgery. Methods: An observational, retrospective and multicentre study of normal clinical practice to determine the incidence of symptomatic deep venous thrombosis and/or pulmonary thromboembolism in total knee replacement surgery. Thromboprophylaxis was normal practice in each centre. Patients were included if they received the first dose of 40 mg/24 h of enoxaparin either 12 h (± 2 h) before the surgery (G-PRE) or between 6 and 12 hours after the surgery (GPOST). The main safety objective was haemorrhage. A multivariate logistic regression analysis was performed to determine the real influence of each variable. Results: Data was collected from 2014 patients, of whom 1440 were included for the analysis of efficacy (782/1440, 54% of the G-PRE and 658/1440, 46% of the G-POST). The mean incidence of symptomatic thrombotic events was 1.67% (24/1440). The incidence of deep venous thrombosis in the G-PRE was 1.15% compared to 1.22% in the G-POST (P=.569 after multivariate analysis) and the incidence of pulmonary thromboembolism was 0.51 compared to 0.76%, respectively (P=.582 after multivariate analysis). A total of 1422 patients were included for the safety analysis. There was significant bleeding in 59/788 of the G-PRE and in 35/634 of the G-POST (7.49% compared to 5.52%, respectively, P=.138). Conclusions: These results suggest that thromboprophylaxis with enoxaparin (40 mg/24 h sc) in patients subjected to total knee replacement surgery has a similar safety and effective profile when it is given 12 hours before the surgery or between 6 and 12 hours afterwards. © 2011 Sociedad Española de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción La enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) en cualquiera de sus aspectos (trombosis venosa profunda [TVP] o tromboembolismo pulmonar [TEP]) es una de las complicaciones más graves que pueden aparecer tras la realización de la artroplastia total de rodilla (ATR). Sin administración de tromboprofilaxis, la incidencia de TVP objetivada por venografia en esta cirugía es del 41-85%, y de TEP del 1,5-10%1 . La administración de tromboprofilaxis farmacológica reduce este riesgo entre un 60 y un 70%2 , con una incidencia de ETEV sintomática del 1,5-10% en los 3 meses siguientes a la cirugía3---5 . La justificación para la administración de tromboprofilaxis en estos pacientes se basaría tanto en la alta prevalencia de ETEV tras la realización de una ATR como en
el buen balance beneficio/riesgo de la mayoría de los protocolos farmacológicos aceptados en tromboprofilaxis y, por ello, la reducción en la morbilidad, costes asociados y potencial mortalidad evitada con la prevención del desarrollo de una ETEV. Además, las TVP no diagnosticadas y no tratadas presentan una morbilidad asociada en forma de síndrome postrombótico y pueden predisponer al desarrollo de otros episodios de ETEV6,7 . Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) han sido ampliamente estudiadas y empleadas en tromboprofilaxis, existiendo numerosos ensayos clínicos, revisiones sistemáticas y metanálisis que han demostrado su eficacia y buen perfil de seguridad en esta indicación8---12 . De esta forma, las HBPM son la primera opción de tromboprofilaxis en los pacientes intervenidos de cirugía ortopédica13 , y la enoxaparina es el «fármaco patrón» para las comparaciones
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J.V. Llau et al ATR
Criterios de inclusión Primera dosis 12 h antes de la cirugía
Enoxaparina 40 mg/24h
Seguimiento: 3 meses
Primera dosis 6-12 h tras el final de la cirugía
Eventos Tromboembólicos documentados (TVP/TEP) + Episodios de sangrado
Práctica diaria habitual
Figura 1
Dise˜ no del protocolo del estudio.
con los nuevos fármacos anticoagulantes. Con todo, esta práctica no está exenta de controversias, que incluyen tanto la duración idónea de la tromboprofilaxis tras la ATR1 , como el momento óptimo de administración de la primera dosis de enoxaparina (antes de la cirugía o después de la misma)14---17 . Por último, los datos de incidencia de ETEV sintomática son escasos debido a que en los ensayos clínicos se hace referencia a datos venográficos, debiendo ir a estudios observacionales de práctica clínica para encontrar referencias de la misma4,18 . Se dise˜ nó un estudio observacional retrospectivo, multicéntrico, de práctica clínica habitual, con el objetivo de evaluar la eficacia y seguridad de la administración de enoxaparina en los pacientes intervenidos de ATR, comparando el inicio de su administración 12 h (± 2 h) antes de la cirugía frente al inicio entre 6 y 12 h después de su finalización (protocolo, este último, fuera de ficha técnica). La eficacia se evaluó mediante la comparación de la incidencia de eventos trombóticos sintomáticos (TVP/TEP) y la seguridad mediante la comparación de la incidencia de hemorragia clínicamente significativa.
Material y métodos Se recogieron de forma retrospectiva datos de pacientes mayores de 18 a˜ nos intervenidos de ATR en 60 hospitales del territorio espa˜ nol (anexo 1). Se incluyeron en el análisis pacientes en los que se realizó tromboprofilaxis con enoxaparina 40 mg/24 h sc, según 2 tipos de protocolo: grupo G-PRE, pacientes en los que la primera dosis de enoxaparina se administró 12 h antes de la cirugía (± 2 h); grupo G-POST, pacientes en los que la primera dosis de enoxaparina se administró entre 6 y 12 h después del final de la cirugía. El tiempo de seguimiento se estableció en 90 días (fig. 1). El Comité Ético de cada hospital participante aceptó el protocolo de estudio. Se establecieron las definiciones que siguen. Trombosis venosa profunda: evento trombótico en territorio venoso de miembros inferiores, con diagnóstico clínico de sospecha según algoritmo de Wells y confirmación posterior por eco-Doppler y/o venografía; Tromboembolismo pulmonar: diagnóstico clínico de sospecha y confirmación posterior mediante un método de imagen adecuado (TAC o gammagrafía pulmonar); y Sangrado: hemorragia clínicamente
significativa en el lugar de la intervención (herida quirúrgica en la rodilla), hemorragia digestiva alta o baja, hematuria macroscópica. Además de los datos correspondientes a la tromboprofilaxis (administración de la primera dosis de enoxaparina, duración de la tromboprofilaxis) y los relacionados con los objetivos planteados, se recogieron las siguientes variables: datos demográficos, factores de riesgo potencialmente trombogénicos, datos quirúrgicos (diagnóstico, tipo de anestesia, duración de la intervención) y otras complicaciones postoperatorias. Anticipando una incidencia de eventos tromboembólicos sintomáticos de alrededor del 2%, y asumiendo una incidencia similar en ambos grupos (análisis de no-inferioridad), se calculó que era necesario incluir 1.366 pacientes, fijando una potencia del 80% y un nivel de significación del 5%. Suponiendo una pérdida de datos de pacientes del 25% y un desequilibrio entre los grupos de estudio del 10%, el número total de pacientes necesario (tama˜ no muestral) se estableció en 1.874.
Análisis estadístico Para la presentación de los resultados se emplean estadísticos descriptivos para datos numéricos: media, desviación estándar (DE), y valor porcentual, según sea adecuado. El análisis comparativo de los datos obtenidos se realizó mediante el estadístico Chi-cuadrado. Se estudiaron los factores de desequilibrio mediante un análisis de regresión logística multivariante, realizando posteriormente el análisis comparativo mediante el citado estadístico. Para los resultados de los objetivos de eficacia y seguridad se proporcionan datos de significación estadística y de riesgo relacionado en forma de odds ratio, con su intervalo de confianza del 95% (IC95%). Se realizó una comparación del momento de presentación de los eventos trombóticos representada mediante una curva tipo Kaplan-Meier, y para hacer las comparaciones entre grupos se empleó el test log-rank. Se consideró significancia estadística si el valor de p era inferior a 0,05.
Resultados Población de estudio Se recogieron datos de 2.014 pacientes intervenidos en 60 hospitales entre enero de 2000 y diciembre de 2003. Para el análisis de eficacia se incluyeron datos de 1.440 pacientes (6 pacientes se intervinieron de ATR bilateral), y los de 1.422 para el análisis de seguridad. Fueron excluidos del análisis 565 pacientes por diversas razones (fig. 2). Las características basales de los pacientes incluidos en el análisis de eficacia se muestran en la tabla 1. Setecientos ochenta y dos pacientes (54,3%) recibieron la primera dosis de enoxaparina 12 h antes de la cirugía (G-PRE) y 658 (45,7%) entre 6 y 12 h tras la misma (G-POST). El análisis de seguridad incluyó 1.422 pacientes, 788 del G-PRE y 634 y del G-POST (55,4 y 44,6% respectivamente). El tiempo medio de administración de enoxaparina fue de 34,1 días en el G-PRE y de 34,3 días en el G-POST (sin diferencias significativas).
Tromboprofilaxis con enoxaparina para artroplastia total de rodilla: estudio observacional
309
2014 pacientes evaluados 1449 pacientes incluidos para análisis
565 pacientes excluidos
9/27 excluidos por datos parciales o incompletos 1440 pacientes válidos para análisis de eficacia
80 datos incompletos o perdidos 1422 pacientos válidos para análisis de seguridad
485 protocolo de administración no adecuado 283 primera dosis de enoxaparina >12h antes de la cirugía 202 primera dosis de enoxaparina >12h tras el final de la cirugía
Figura 2
Flujo de pacientes incluidos y excluidos en el análisis de eficacia y seguridad.
Datos de eficacia Entre los 1.440 pacientes evaluables para el objetivo de eficacia, hubo 24 pacientes que presentaron algún evento trombótico sintomático (TVP y/o TEP) (24/1.440: 1,67%). Fue diagnosticada TVP en 17 pacientes (17/1.440: 1,18%) y TEP en 9 pacientes (9/1.440: 0,63%). En 2 pacientes se diagnosticó un TEP 3 y 4 días respectivamente después del diagnóstico de TVP.
Tabla 1
La comparación de la incidencia de TVP y/o TEP entre los grupos de estudio se muestra en la tabla 2. No hubo diferencias significativas entre ellos (13/782: 1,66% en G-PRE frente a 11/658: 1,67% en G-POST; p = 0,990). Se realizó un primer análisis univariante de los factores potencialmente trombogénicos de los pacientes incluidos en el análisis de eficacia. De ellos, los antecedentes de trombosis venosa, la obesidad y las varices resultaron
Características demográficas básicas de los pacientes incluidos en el análisis de eficacia G-PRE (n = 782)
G-POST (n = 658)
Edad (a˜ nos)
69 (10)
69 (11)
69 (10)
Sexo Varón (%) Mujer (%)
557 (38) 910 (62)
426 (35) 795 (65)
983 (37) 1705 (63)
Factores de riesgo tromboembólico Antecedentes de TVP (%) Obesidad (IMC > 30) (%) Varices (%) Encamamiento previo (%) Terapia hormonal (%) Diabetes (%)
29 341 255 6 21 118
(4) (44) (33) (1) (3) (15)
20 272 154 5 17 98
(3) (41) (23) (1) (3) (15)
49 613 409 11 38 216
(3) (43) (28) (1) (3) (15)
Tipo de anestesia General (%) Subaracnoidea (%) Epidural (%) Combinada (%)
79 510 184 9
(10) (65) (24) (1)
61 450 145 2
(9) (68) (22) (1)
140 960 329 11
(10) (66) (23) (1)
Duración de la cirugía (min) Datos como media (DE) o porcentaje.
85 (20)
91 (23)
Total (n = 1.440)
89 (21)
310 Tabla 2
J.V. Llau et al Incidencia de eventos tromboembólicos separados por grupos de administración de enoxaparina
TEV (TVP o TEP) TVP TEP
Global n/N (%)
G-PRE n/N (%)
G-POST n/N (%)
ORa (IC del 95%) Valor de p
24/1.440 (1,67) 17/1.440 (1,18) 9/1.440 (0,63)
13/782 (1,66) 9/782 (1,15) 4/782 (0,51)
11/658 (1,67) 8/658 (1,22) 5/658 (0,76)
0,99 (0,44-2,23) 0,990 0,95 (0,36-2,47) 0,910 0,67 (0,18-2,51) 0,554
G-POST: administración de la primera dosis de enoxaparina a las 6-12 h después del final de la cirugía; G-PRE: administración de la primera dosis de enoxaparina 12 h antes de la cirugía; TEP: tromboembolismo pulmonar; TEV: tromboembolismo venoso; TVP: trombosis venosa profunda. a La OR expresa el riesgo para el G-PRE frente al G-POST.
4 TVP/TEP (%)
inicialmente relacionados con un riesgo mayor de desarrollo de ETEV. Con estos 3 factores junto al G-PRE se realizó un análisis de regresión logística multivariante, empleándolos como predictores, y siendo la incidencia de TVP y TEP las variables-respuesta (tabla 3). En relación con la administración de la enoxaparina antes o después de la cirugía, los resultados no mostraron diferencias significativas entre los grupos ni para el desarrollo de TVP (para G-PRE: OR = 0,75; IC95%: 0,28-2,02; p = 0,569) ni de TEP (para GPRE: OR = 0,69; IC95%: 0,18-2,59; p = 0,582). Los pacientes con antecedentes de ETEV presentaron un mayor riesgo de desarrollo de TVP (OR = 9,22; IC95%: 2,99-28,44; p > 0,001), no pudiendo valorarse su influencia en el desarrollo de TEP por el escaso número de pacientes que lo padecieron. Los pacientes con varices presentaron mayor riesgo de desarrollo de TVP (OR = 3,13; IC95%: 1,09-9,04; p = 0,034), sin incremento significativo del riesgo de desarrollo de TEP (OR = 0,73; IC95%: 0,14-3,64; p = 0,697). Los pacientes obesos no presentaron riesgo significativamente mayor de TVP (OR = 2,41; IC95%: 0,81-7,13; p = 0,112) ni de TEP (OR = 1,13; IC95%: 0,30-4,35; p = 0,854). Se realizó un análisis del momento de presentación del primer evento trombótico (TVP o TEP), diferenciándolo entre ambos grupos, que se representa mediante una curva de Kaplan-Meier (fig. 3). No hubo diferencias (log rank = 0,06; p = 0,800).
3 Log-rank 0,06 (p=0,80)
2 1 0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90 Días
Inicio postoperatorio (n=11/658) Inicio preoperatorio (n=13/782)
Figura 3 Momento de presentación del primer evento tromboembólico (TVP/TEP) desde el día de la realización de la cirugía.
5,52% en el G-POST (35/634), observándose una tendencia en el G-PRE al incremento del riesgo hemorrágico, de forma no significativa (OR = 1,39; IC95%: 0,90-2,13; p = 0,138) (tabla 4). La distribución del lugar de las hemorragias no presentó diferencias entre los grupos, siendo las más frecuentes en ambos en la herida quirúrgica (88/94: 93,6%); aparecieron hemorragia digestiva (2 pacientes) y hematuria (4 pacientes).
Discusión Datos de seguridad Se consideraron evaluables para el objetivo de seguridad 1.422 pacientes. Un 6,61% de los pacientes de este grupo presentó alguna hemorragia considerada significativa (94/1.422). La distribución entre los grupos mostró que en el G-PRE la incidencia fue del 7,49% (59/788) frente al
La ETEV es una complicación frecuente entre los pacientes que se intervienen de ATR (41-85%)1 , por lo que la gran mayoría de los mismos reciben tromboprofilaxis farmacológica. Entre las posibilidades más habituales y con mayor nivel de recomendación y evidencia19 , está la administración de una HBPM. Sin embargo, a pesar de la amplia experiencia de
Tabla 3 Resultados de eficacia tras la realización de un análisis multivariante, expresados como odds ratio para cada variable, con el IC del 95% y el nivel de significación estadística (p) Protocolo G-PRE
Antecedentes personales de ETEV
Obesidad
Varices
TVP OR IC del 95% p
0,75 0,28-2,02 0,569
9,22 2,99-28,44 < 0,001
2,41 0,81-7,13 0,112
3,13 1,09-9,04 0,034
TEP OR IC del 95% p
0,69 0,18-2,59 0,582
No valorable
1,13 0,30-4,35 0,854
0,73 0,14-3,64 0,697
Tromboprofilaxis con enoxaparina para artroplastia total de rodilla: estudio observacional Tabla 4
311
Incidencia de episodios de hemorragias significativas separadas por grupos de administración de enoxaparina
Episodios de sangrado significativo
TOTAL n/N (%)
G/PRE n/N (%)
G-POST n/N (%)
OR (IC del 95%) Valor de p
94/1.422 (6,61)
57/788 (7,49)
35/635 (5,52)
1,39 (0,90-2,13) 0,138
que se dispone con el empleo de las HBPM y de enoxaparina en concreto, persisten algunas controversias en el empleo diario de las mismas, fundamentalmente en relación con el momento óptimo de administración de la primera dosis del fármaco. En Europa, la tromboprofilaxis con las HBPM se inicia tradicionalmente 10-12 h antes de la cirugía (a menudo la noche anterior) a dosis de 40 mg/24 h si se emplea enoxaparina. En Estados Unidos la tromboprofilaxis se inicia entre 12 y 48 h tras el final de la cirugía, con diferentes dosis a las europeas (30 mg/12 h en el caso de enoxaparina). Quizás apoyado en parte por la generalización de las técnicas anestésicas regionales en cirugía ortopédica mayor, y aun a pesar de la existencia de diversas guías para mejorar la seguridad del empleo simultáneo de una HBPM y la anestesia regional20,21 , el inicio en el período postoperatorio en nuestro medio parece haberse incrementado frente al inicio en el preoperatorio. Algunas publicaciones recientes muestran que, por ejemplo en Francia, el inicio postoperatorio a las denominadas «dosis europeas» es habitual en la práctica diaria4 . En Espa˜ na se ha publicado algún artículo con la propuesta de empleo de bemiparina realizando la primera administración del fármaco a las 6-8 h tras el final de la cirugía, con un número peque˜ no de pacientes incluidos y haciéndose la comparación con enoxaparina preoperatoria22 o como estudio obervacional no comparativo23 . Se han publicado diversas recomendaciones en Europa13,24,25 apoyando el inicio postoperatorio, aunque no se especifica si la primera administración debería hacerse entre las 6 y las 12 h o entre las 12 y las 24 h tras el final de la cirugía. En el presente estudio se compara la eficacia y seguridad de la administración de enoxaparina a las dosis habitualmente empleadas en nuestro medio (40 mg/24 h) en 2 protocolos de práctica clínica habitual: inicio el día antes de la cirugía (alrededor de 12 h antes) frente a la administración después de la misma (entre 6 y 12 h). Nuestros resultados muestran que enoxaparina es eficaz para la prevención de la ETEV tras la realización de una ATR, sin diferencias significativas entre los 2 grupos de pacientes estudiados y con un buen perfil de seguridad en ambos casos. Igualmente, el estudio sirve para demostrar que en la práctica habitual se emplean ambos protocolos. El porcentaje de pacientes que recibieron la primera dosis de enoxaparina preoperatoriamente fue ligeramente superior al de aquellos que la recibieron en el postoperatorio (54,3 frente al 45,7% respectivamente). Hay que resaltar que 283 pacientes de los 2.014 inicialmente evaluados recibieron la primera dosis de enoxaparina más de 12 h antes de la cirugía, y a 202 pacientes se les administró entre 12 y 24 h después de la misma, en 2 protocolos de administración probablemente subóptimos17 . Esto demuestra que el inicio de la tromboprofilaxis sigue siendo un tema controvertido entre los clínicos, si bien la administración postoperatoria tiene cada día más adeptos. La exclusión de un porcentaje tan
alto de pacientes para el análisis en el estudio no debe considerarse como un factor limitante, dado que se encuentra en rangos similares a otros estudios recientes relacionados con la tromboprofilaxis26---28 . Debido a que los pacientes incluidos en el G-PRE presentaban un perfil de riesgo trombótico superior al de los incluidos en el G-POST (tabla 1), se realizó un análisis de regresión logística multivariante. Los resultados del mismo confirman que ambos protocolos presentan una eficacia similar, independiente de cualquier factor de riesgo trombótico (no hubo diferencias estadísticas significativas en la presentación de TVP o TEP sintomáticos). Además, este análisis multivariante permite detectar que, en este estudio, los antecedentes de ETEV son el factor más importante para desarrollar una TVP tras la ATR, multiplicando por más de 9 dicho riesgo; las varices le siguen como factor trombogénico predisponente a la TVP multiplicándolo por un factor superior a 3, mientras que la obesidad no presentó significación como predisponente al desarrollo de una TVP (tabla 3). En relación con el TEP, los datos relacionados con los antecedentes de ETEV no pudieron analizarse por el escaso número de casos, y ni las varices ni la obesidad supusieron predisposición. El tiempo de seguimiento de los pacientes fue de 90 días, superior al habitual en los ensayos clínicos, que suele finalizar cuando se realiza la venografía en los estudios así dise˜ nados o, como máximo, un mes después de la cirugía. Consideramos que este largo seguimiento en el tiempo proporciona una información adicional sobre el comportamiento de las trombosis sintomáticas que no es posible encontrar en el resto de los estudios, sobre todo en relación con el supuesto rebote de incidencia que se ha descrito al finalizar el periodo de tromboprofilaxis29 . La curva de Kaplan-Meier muestra un comportamiento ligeramente diferente en la aparición del primer evento trombótico (TVP o TEP) en los 2 protocolos, siendo algo posterior en los pacientes del G-POST, si bien el resultado final es similar en ambos protocolos. Este resultado necesita más estudios para ser confirmado. En el presente estudio la administración de enoxaparina como tromboprofilaxis en los pacientes intervenidos de ATR se asoció con una incidencia baja de sangrado clinicamente significativo (6,61%). Si bien no se aprecian diferencias significativas entre los grupos, el protocolo de inicio en el postoperatorio presenta una ligera tendencia a ser menos hemorrágico, lo cual demostraría que es al menos tan seguro como el de inicio en el preoperatorio. Un aspecto discutible es la definición de sangrado que se hizo en el protocolo, debido entre otras cuestiones a que no incluyó ningún parámetro objetivo y que la recogida de los datos fue retrospectiva. Es necesario tener en cuenta la discrepancia existente incluso entre los ensayos clínicos más recientes, que ha llevado a tratar de
312 consensuar una definición de hemorragia para que se pueda aplicar de forma conjunta a todos los casos30 , aun considerando la dificultad31 . Por tanto, la comparación del sangrado en este estudio con otros resultados es difícil, y en nuestra opinión, los resultados obtenidos deben tomarse en cuenta solo para la comparación entre los grupos, no para la extrapolación a otros estudios, aunque los resultados están en consonancia con los de otros autores18,32,33 . Finalmente, este es el estudio que ha incluido un mayor número de pacientes comparando el mismo fármaco en 2 protocolos de tromboprofilaxis diferentes. Se debe ser consciente de las limitaciones del mismo, que incluyen la recogida retrospectiva de los datos, que el objetivo de eficacia es «TVP y/o TEP sintomáticos», sin realización sistemática de venografía o ecografía-Doppler en un momento determinado del estudio (solo como confirmación mediante imagen de la sospecha clínica) y que la definición de sangrado no es comparable con la de los estudios prospectivos doble-ciego. Sin embargo, queremos resaltar que los estudios amplios, aleatorizados y controlados son muy difíciles de realizar comparando el mismo fármaco en 2 regímenes de tromboprofilaxis de uso habitual, y en todo caso, los estudios observacionales como este aportan datos de práctica habitual que no es posible encontrar en los ensayos clínicos y que pueden a˜ nadir nuevas posibilidades de manejo del fármaco de estudio sobre un protocolo de empleo bien establecido, reconocido o no34 . Los estudios observacionales retrospectivos de práctica clínica como el que se ha descrito implican la ausencia de grupo control y la correlación que se desprende de los resultados presenta menor solidez y grado de evidencia que si la metodología hubiera permitido, precisamente, la existencia de ese grupo control. En conclusión, la incidencia de eventos trombóticos sintomáticos tras la realización de una ATR en los pacientes que reciben enoxaparina 40 mg/24 h en régimen de tromboprofilaxis se sitúa en 1,67% a los 3 meses, sin que existan diferencias significativas entre el inicio preoperatorio 12 h antes de la cirugía y el postoperatorio entre 6 y 12 h después de finalizar la misma. Se puede considerar que la administración de la primera dosis de enoxaparina según este último protocolo es una alternativa eficaz y segura a la administración de inicio en el preoperatorio.
Financiación El estudio ENOXACOR recibió una beca educacional por parte de Sanofi-Aventis para su desarrollo.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
J.V. Llau et al
Anexo 1. Relación de hospitales que participaron en el estudio ENOXACOR Hospital Xeral, Lugo Complejo Hospitalario Cristal-Pi˜ nor Hospital Arquitecto Marcide, Ferrol Hospital POVISA, Vigo Complejo Hospitalario de Conxo, Santiago de Compostela Hospital General Yagüe, Burgos Hospital Covadonga, Oviedo Hospital Virgen Blanca, León
Hospital Cabue˜ nes, Gijón Hospital Marqués de Valdecilla, Santander Clínica Ubarmin, Pamplona Hospital Miguel Servet, Zaragoza Hospital Santiago Apóstol, Pamplona Hospital de Cruces, Bilbao Hospital de Aránzazu, San Sebastián Hospital Juan XXIII, Tarragona Hospital de la Cruz Roja, Hospitalet de Llobregat Hospital del Mar, Barcelona Clínica Dexeus, Barcelona Hospital San Juan de Reus, Tarragona Hospital Fundación Son Llatzer, Palma de Mallorca Hospital Arnau de Vilanova, Lérida Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona Hospital de Traumatología Vall dˇıHebrón, Barcelona Hospital Parc Taulí, Sabadell
Agradecimientos
Hospital La Fe, Valencia
Queremos agradecer su participación a los investigadores del estudio ENOXACOR (listado de hospitales participantes en el anexo 1). Igualmente a la Dra. Marta Pulido, por su ayuda en la redacción de este manuscrito.
Hospital Clínico, Valencia Hospital de Vinaroz, Vinaroz
Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia Hospital Morales Meseguer, Murcia Hospital General de Elche, Elche Hospital de San Juan, Alicante Hospital Comarcal, Denia
Hospital Clinco Virgen de la Victoria, Málaga Hospital Clínico San Cecilio, Granada Hospital de Traumatología Virgen de las Nieves, Granada Hospital Torrecárdenas, Almería Hospital General del SAS, Jaén Hospital Virgen Macarena, Sevilla Hospital Juan Ramón Jiménez, Huelva Hospital del Mar, Cádiz Hospital Reina Sofía, Córdoba Hospital Puerto Real, Puerto Real Fundación Jiménez Díaz, Madrid Hospital La Paz (COT-1), Madrid Hospital La Paz (COT-2), Madrid Hospital Ramón y Cajal, Madrid Fundación Alcorcón, Alcorcón Hospital Severo Ochoa, Madrid Hospital Gregorio Mara˜ nón, Madrid Hospital Getafe, Getafe Hospital Virgen de la Salud, Toledo Hospital Infanta Cristina, Huelva Hospital de la Princesa, Madrid Hospital Príncipe de Asturias, Madrid Hospital General de Segovia, Segovia
Tromboprofilaxis con enoxaparina para artroplastia total de rodilla: estudio observacional Hospital Arnau de Vilanova, Valencia Hospital de Requena, Requena
Hospital Insular, Las Palmas Residencia Nuestra Se˜ nora de la Candelaria, Tenerife
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