Tuberculosis pulmonar

ACTUALIZACIÓN

Tuberculosis pulmonar J.F. Medina Gallardo, C. Calero Acuña, F.J. Álvarez Gutiérrez y A. Romero Falcón Unidad Médico-Quirúrgica de Enfermedades Respiratorias (UMQUER). Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. España.

Concepto y etiopatogenia La tuberculosis (TB) es una enfermedad producida por una micobacteria, Mycobacterium tuberculosis (MT), que puede afectar a cualquier tejido del organismo, tanto a seres humanos como a otros mamíferos, y es probablemente una de las enfermedades más antiguas de la Humanidad. Actualmente tiene una incidencia mundial estimada de 9,27 millones de nuevos casos anuales, de los que el 44% son bacilíferos, los más contagiosos1. En España, a pesar de ser una enfermedad de declaración obligatoria, su incidencia no es conocida, aunque se estiman de 25 a 30 casos por 100.000 habitantes, siendo una de las tasas más elevadas de la Unión Europea y de los países desarrollados. En casi todos los casos la infección tuberculosa se adquiere por la inhalación de los bacilos tuberculosos contenidos en pequeñas partículas aerógenas (1-5μ de tamaño) capaces de alcanzar el alvéolo. Para considerar a un paciente contagioso, éste debe padecer TB pulmonar y aerosolizar partículas que contengan bacilos en su interior. Se admite que de cada 20 contactos infectados, dos de ellos tendrán TB y uno de ellos será bacilífero. Una vez que las secreciones se expelen, se evapora el contenido acuoso permaneciendo un pequeño residuo sólido (el núcleo goticular). En estos se encuentran los bacilos, que pueden mantenerse y transportarse por el aire durante un largo periodo de tiempo. Los bacilos situados en estos núcleos son los más peligrosos, ya que las grandes partículas no permanecen aerosolizadas y al contacto con la vía aérea superior son eliminadas por el moco. Los microorganismos depositados en la piel o las mucosas sanas no invaden los tejidos y, por tanto, no son infectantes. La infectividad dependerá de: 1.  Severidad y frecuencia de la tos. 2.  Carácter y volumen de las secreciones. 3.  Número de bacilos de la fuente de infección (las baciloscopias positivas son más infectantes). 4.  Uso de quimioterapia (tras 2-3 semanas de tratamiento hay una reducción de bacilos del 99%.) Además de éstos existen otros factores que influyen como son los ambientales (ventilación de la habitación, uso de mas-

PUNTOS CLAVE Epidemiología. En el último informe de la OMS se estimaba que en el año 2007 se habían producido en el mundo 9,27 millones de nuevos casos (139 por 100.000 habitantes) de los que el 44% o 4,1 millones (61 por 100.000 habitantes) tenían baciloscopias positivas). Habría medio millón de casos de multirresistencia, de manejo complicado y peor pronóstico. En España la incidencia se estima entre 25 y 30 casos por 100.000 habitantes. Diagnóstico. Hay que distinguir el diagnóstico de la infección, cuya demostración se basa en la prueba de la tuberculina, descrita por Mantoux, usándose en la actualidad también la determinación de interferón gamma (IFγ) en sangre o suero. En la infección no hay síntomas en el paciente y se podrá beneficiar en algunos casos del tratamiento quimioprofiláctico que evite la aparición de la enfermedad. En el caso de enfermedad, el diagnóstico de certeza lo constituye el cultivo, con una demostración de MT en la muestra analizada, generalmente esputo. Manifestaciones clínicas. Pueden ser muy diversas y similares a otras enfermedades, por lo que es necesario un alto nivel de sospecha que se establece en la historia clínica. Tratamiento farmacológico. La pauta 2RHZE-4RH es la más común y consigue al menos un 95% de curaciones. El uso de medicamentos en combinaciones fijas es recomendable para evitar tratamientos inadecuados y la aparición de resistencias. En general, tras 3 semanas de tratamiento, si este es eficaz, se consigue una reducción del 99% en los bacilos existentes y casi se anula la contagiosidad del enfermo.

carillas, etc.) y de las condiciones de la exposición (cercanía, tiempo). También existe la vía de contagio digestiva (más propia de M. bovis y M. avium-intracelulare), urogenital, cutánea y trasplacentaria. Tras la infección aparece una respuesta inmune a las 2-10 semanas, mediadas por células y que se revela por la prueba de la tuberculina. Los macrófagos primero y los linfocitos T después detienen, en la mayoría de los casos, la multiplicaMedicine. 2010;10(67):4587-96   4587

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ción de los bacilos, aunque en un pequeño número de infectados (aproximadamente un 5%), esta inmunidad será insuficiente para impedir el desarrollo de la enfermedad y se producirá la llamada TB primaria (desarrollo de una reacción exudativa temprana compuesta por edema, congestión capilar e infiltrado de polimorfonucleares [PMN]). Los PMN, incapaces de destruir el bacilo son reemplazados por células fagocíticas mononucleares. Los macrófagos ingieren los bacilos deteniendo en ocasiones la infección o si resultan incapaces evolucionan a enfermedad.

Diferencia entre infección y enfermedad tuberculosa La infección tuberculosa es el resultado del contacto de MT con un determinado individuo, dando lugar en su organismo a una respuesta inmune tipo hipersensibilidad celular retardada. Este estado de sensibilización se diagnostica mediante la prueba de la tuberculina (PT). Las personas sólo infectadas no presentan síntomas, signos ni hallazgos radiológicos que sugieran enfermedad activa. Un 10-15% de estos individuos tienen riesgo de desarrollar enfermedad a lo largo de su vida, denominándose a esta situación infección tuberculosa latente. También se puede usar la determinación de interferón gamma (IFγ) en sangre o suero que se libera por los linfocitos tras estimularlos con antígenos específicos de MT. La descripción de la PT, así como sus indicaciones quedan reflejadas en otro artículo de esta sección. La enfermedad tuberculosa se caracteriza por la presencia de síntomas, signos y hallazgos radiológicos que sugieren enfermedad activa y que dependerán de la localización de la enfermedad.

Manifestaciones clínicas Los síntomas iniciales de la TB pulmonar son insidiosos y poco expresivos en la mayor parte de los casos, no pudiéndose diferenciar de otras entidades nosológicas, lo que provoca importantes retrasos en el diagnóstico y el tratamiento. La demora media del diagnóstico de TB es de unos tres meses en nuestro país, considerándose aceptable para el diagnóstico de la TB pulmonar un tiempo no superior a 3 semanas. El retraso en el diagnóstico provoca un aumento de la morbilidad y las secuelas, así como un aumento de la posibilidad de contagio a otras personas. Se pueden distinguir síntomas generales y específicos por órganos. De los sistémicos los más frecuentes son la fiebre, la pérdida de apetito y de peso, la astenia, la sudoración nocturna profusa y el malestar general. Según la localización de la enfermedad tendremos: En la TB pulmonar no hay correlación entre la extensión de la enfermedad y la magnitud de los síntomas. Un pequeño porcentaje de los pacientes no presenta ningún síntoma. La primoinfección suele ser subclínica o producir síntomas inespecíficos. De los síntomas propiamente pulmonares, el más importante y frecuente es la tos, que puede ser seca o 4588   Medicine. 2010;10(67):4587-96

productiva, con expectoración mucosa, purulenta y en ocasiones hemoptoica. Es importante recordar que la conta­ giosidad está muy relacionada con este síntoma. La disnea se presenta en la enfermedad muy extendida y rara vez en la TB miliar. Una forma especial de inicio es la neumonía tuberculosa, que puede presentarse como un cuadro similar al de la neumonía bacteriana, incluso en las radiografías (Rx). En los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con inmunodepresión grave predominan los síntomas sistémicos y en el resto es similar a la población general. En la TB pleural los síntomas pueden ser los de una pleuritis aguda con fiebre alta y dolor torácico de características pleuríticas o bien, más frecuentemente, que se presente como una pleuritis crónica con dolor, febrícula, tos seca, deterioro del estado general, pérdida de peso, astenia y disnea progresiva. Esta forma de presentación es más común en jóvenes y puede aparecer en ausencia de enfermedad parenquimatosa visible y a veces meses o años después de la infección. En la TB ganglionar aparece una tumefacción indolora bien delimitada, de localización predominantemente cervical y supraclavicular (escrófula). Con la progresión de la enfermedad pueden presentarse signos inflamatorios y trayectos fistulosos con drenaje de material caseoso. Debe sospecharse infección por el VIH u otras inmunodepresiones. De la TB genitourinaria los síntomas más frecuentes son la polaquiuria, la disuria, la hematuria y el dolor, acompañados de piuria con cultivo negativo. La TB genital en las mujeres puede causar dolor pélvico y alteraciones menstruales. En los varones puede producir orquitis y prostatitis. La afectación ósea de la TB más frecuente incluye la columna, la cadera y la rodilla, y el síntoma más frecuente es el dolor. La tumefacción es propia de las articulaciones periféricas. La TB del sistema nervioso central tiene como manifestación más frecuente la meningitis tuberculosa, que cursa con anorexia, malestar general, cefalea, descenso del nivel de conciencia, rigidez de la nuca y vómitos. La afectación del parénquima cerebral (tuberculoma) se manifiesta con convulsiones y signos focales. En el caso de la TB laríngea, se aprecian cambios de la voz y/o afonía y a veces odinofagia y suele estar asociada a TB pulmonar. Por último, la afectación diseminada, miliar, puede darse en cualquier paciente, aunque ocurre con mayor frecuencia en aquellos con infección por el VIH. Se produce por una diseminación hematógena y se presenta con pérdida de peso, anorexia, fiebre, sudación nocturna y mal estado general. Puede presentarse como fiebre de origen desconocido, pudiendo ser difícil de visualizar el patrón radiográfico. En inmunodeprimidos es frecuente la TB de localización extrapulmonar (60%). En pacientes con sospecha de TB la exploración física debe ser sistemática. Se deben explorar adenopatías en territorios accesibles y lesiones cutáneas sugestivas de TB tales como el eritema nodoso. Se deben buscar signos característicos de localizaciones extrapulmonares (semiología de derra­ me pleural, apreciarse la existencia de adenopatías, eritema

Tuberculosis pulmonar

nudoso, fístulas cervicales, submaxilares, de ano, afectación osteomuscular, disfonía, hematuria, etc.).

Pruebas complementarias Dentro de los datos analíticos hay que destacar moderada anemia, hipoproteinemia y aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG) hasta 50-60 mm. En el hemograma es más frecuente una leucocitosis leve, con linfocitosis, aunque ocasionalmente pueden aparecer leucopenia o una reacción leucemoide. En la forma aguda puede haber neutrofilia. La anemia es frecuente en casos de enfermedad diseminada o evolución prolongada. En el estudio bioquímico se puede apreciar hiponatremia e hipocloremia en casos graves y diseminados por secreción por parte del tejido pulmonar de una sustancia similar a la hormona antidiurética. En los niños puede encontrarse un discreto aumento de las transaminasas. A pesar de ser muy sensibles para el diagnóstico de los enfermos de TB tampoco las técnicas de imagen muestran un patrón patognomónico. En la primoinfección se suele encontrar infiltrados alveolares, con o sin adenopatías hiliares, o bien afectación ganglionar sin imágenes parenquimatosas. También son posibles las radiografías normales, las consolidaciones, la cavitación (rara), el derrame (en jóvenes) o las atelectasias. En la TB postprimaria, la afectación parenquimatosa es constante, y se localiza en el segmento apical y posterior de los lóbulos superiores y apical del inferior. También se encuentran los tuberculomas. La cavitación es frecuente (50%), así como la diseminación broncógena y el derrame pleural2. La imagen radiográfica puede ser indistinguible de la de una neumonía bacteriana. La miliar se manifiesta como nódulos finos de 2-3 mm que pueden persistir incluso después de haberse curado la enfermedad. En la tomografía axial computarizada (TAC) tampoco existen imágenes patognomónicas, aunque son sugestivas las cavitaciones, anomalías parenquimatosas, nódulos centrolobulares y el denominado “árbol en brotes”3.

Prueba de la tuberculina La realización de la prueba de la tuberculina (descrita en otro apartado de esta sección) en los casos de sospecha de enfermedad tuberculosa tiene interés para conocer la existencia de contacto previo con MT. Su negatividad no excluye la enfermedad tuberculosa y su positividad no equivale a la enfermedad tuberculosa, de hecho en un metaanálisis reciente el 77% de los pacientes con TB tenían una PT positiva4. En los niños una PT positiva puede ser de gran ayuda en el diagnóstico de la TB ya que, en un contexto clínico adecuado, una PT positiva hace muy probable la presencia de enfermedad tuberculosa. En grupos de alto riesgo de padecer TB (infectados por el VIH, silicóticos, pacientes con enfermedades o fármacos inmunosupresores, etc.) la PT positiva tiene también un valor predictivo positivo alto (alta probabilidad de que un sujeto con Mantoux positivo padezca una TB activa).

Diagnóstico microbiológico El diagnóstico microbiológico de la enfermedad tuberculosa se establece en tres etapas sucesivas: 1. Demostración de bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR) mediante tinciones específicas, en general auramina (más rápida) y Ziehl-Neelsen (estándar). 2.  El aislamiento de MT en el cultivo puro y la posterior identificación de la especie. 3.  En determinados casos, el estudio de sensibilidad in vitro a fármacos antituberculosos. En relación con las micobacterias hay que tener en cuenta que requieren tinciones específicas para su identificación y que son de crecimiento lento, por lo que los cultivos en medios sólidos deben incubarse durante 8 semanas. Cuando se sospecha una TB pulmonar basándose en la clínica y en la radiología es imprescindible tomar muestras respiratorias adecuadas para obtener el diagnóstico microbiológico. La muestra más fácil, accesible y rentable es el esputo. Deben recogerse, siempre que sea posible, muestras de esputo antes de iniciar el tratamiento. La recogida debe hacerse según procedimientos estandarizados que garanticen la idoneidad de las mismas. Dado que la liberación de bacilos no es continua se recomienda la obtención de tres muestras seriadas en días sucesivos. En pacientes que no pueden expectorar está indicada la obtención de esputo inducido, y en caso de no poder obtener una muestra válida de esputo está indicada la realización de broncoscopia con muestras de broncoaspirado, lavado broncoalveolar y biopsias bronquiales y transbronquiales. Si hay adenopatías accesibles se debe obtener material por aspiración para la tinción y el cultivo de micobacterias y remitir la biopsia para su estudio histológico y bacteriológico. En caso de derrame pleural asociado se debe enviar una muestra de líquido pleural y biopsias pleurales para su examen directo y cultivo, además del estudio analítico. Tinción y examen microscópico La baciloscopia mediante la técnica de Ziehl-Neelsen continúa siendo la base del diagnóstico y seguimiento de la TB por ser una técnica sencilla, rápida, reproducible y de muy bajo coste, permitiendo además detectar a los enfermos más contagiosos. No obstante, también hay estudios que muestran superioridad en el microscopio de fluorescencia5. La demostración de BAAR en un examen microscópico sólo proporciona un dato diagnóstico de presunción, ya que la ácido-alcohol resistencia no es específica de MT. La no observación de BAAR tampoco descarta el diagnóstico. Es un procedimiento con alta especificidad (superior al 95%) pero menor sensibilidad que puede incrementarse mediante la concentración de la muestra. Cultivo e identificación de micobacterias Junto a la baciloscopia el cultivo es la otra técnica básica para el diagnóstico de TB. Tiene, además, la importante ventaja de ser más sensible que la baciloscopia y el inconveniente de la larga espera necesaria para obtener el resultado (superior a 2-4 semanas, incluso con los métodos más rápidos)6. Además de esto: Medicine. 2010;10(67):4587-96   4589

Enfermedades respiratorias (V)

1.  El cultivo y aislamiento de MT asegura el diagnóstico de certeza si se acompaña de técnicas de identificación. 2.  La negativización de los cultivos es indicadora de curación. Básicamente, existen 2 tipos de cultivos: en medio sólido y en medio líquido. El más barato es el medio sólido, sobre todo los preparados a base de huevo (Löwenstein-Jensen). Sin embargo, debido a las ventajas de una menor demora en obtener los resultados (2-4 semanas frente a 3-8), la mayor sensibilidad y la posibilidad de automatización, poco a poco se han ido generalizando los medios líquidos, cuyo inconveniente es que tienen mayores tasas de contaminación (el 8-10% frente al 3-5%). Para los hemocultivos de las micobacterias son necesarias técnicas especiales que estarían indicadas en pacientes muy inmunodeprimidos. Finalmente hay que resaltar que tampoco la sensibilidad del cultivo es del 100%, pues en ocasiones hay baciloscopias positivas de MT no viables, y la especificidad, aunque muy alta, no alcanza el 100%, ya que existe en ocasiones una contaminación en las muestras. Es muy importante realizar la identificación de la especie, ya que es la que confirma el diagnóstico de TB al permitir diferenciar el complejo MT del resto. La identificación puede efectuarse por técnicas bioquímicas, cromatografía y sondas génicas. Nuevas técnicas de diagnóstico: amplificación génica del ADN o ARN Se basan en técnicas de amplificación del ácido nucleico específico de MT. Se puede realizar sobre muestras de esputo o lavados bronquiales y permiten establecer diagnósticos rápidos. La sensibilidad y especificidad cuando la tinción de Ziehl-Neelsen es positiva son cercanas al 100%. En muestras con tinción negativa la sensibilidad oscila alrededor del 50%. Se pueden encontrar entre un 1 y un 5% de falsos posi­ tivos7-9. Detecciones de antígenos o anticuerpos Por ahora no puede ser recomendado, ya que estos test muestran sensibilidades del 1-60% con una especificidad del 50 al 90%, alcanzándose una máxima sensibilidad con mínima especificidad y viceversa10. Histología El hallazgo típico de la TB es el granuloma necrosante o caseificante con células de Langhans. En las formas extrapulmonares es el modo habitual para obtener el diagnóstico, aunque otras enfermedades pueden producir lesiones parecidas, por lo que el diagnóstico exclusivamente histológico sólo se interpreta como probable. Siempre hay que remitir las muestras para el cultivo. Laboratorio La elevación de la enzima adenosindesaminasa (ADA) que se libera a partir de los linfocitos activados contribuye al diagnóstico de la TB pleural, peritoneal, pericárdica y meníngea. Cifras por encima de 45 U/l en pleuritis y ascitis y por encima de 8-10 U/l en la meninge y el pericardio tienen una 4590   Medicine. 2010;10(67):4587-96

elevada sensibilidad y especificidad para la TB, pero también pueden observarse en otras enfermedades, por lo que se deben interpretar con precaución, en especial en los países con baja prevalencia de TB. Parece más útil la isoenzima ADA211. La determinación de IFN-γ en suero, pleura o lavado broncoalveolar también se ha estudiado como marcador de TB.

Tratamiento de la tuberculosis Quimioprofilaxis Se dan dos situaciones, una en la que se instaura el tratamiento para evitar que un contacto en riesgo llegue a infectarse, la quimioprofilaxis primaria, en la que se tratan personas con Mantoux negativo. El segundo supuesto es tratar a personas ya infectadas (PT positiva) para evitar que enfermen. Los supuestos en los que el beneficio de los tratamientos supera a los efectos adversos de los mismos (indicaciones)12,13, así como las pautas actuales se reflejan en las tablas 1 y 2. En estos tratamientos tan prolongados, la adherencia a los mismos resulta determinante para que sea efectiva.

Tratamiento de la enfermedad Tratamiento estándar Las bases del tratamiento se definen ya en la década de los 50 y se establecen una serie de condiciones que aún siguen vigentes14-17. Necesidad de asociar varios fármacos para prevenir la aparición de resistencias. Toda monoterapia real o encubierta nos conducirá al fracaso y a la selección de resistencias. En pacientes con TB cavitaria se estima que presentan una población bacilar en torno a 108 organismos por cada caverna. Durante su división, MT puede mutar espontáneamente y al azar de una forma sensible a un fármaco a otra resistente a dicho fármaco. Esta tasa de mutación es predecible y variable para los distintos fármacos disponibles. Aproximadamente es de 10-5 para etambutol (E), 10-6 para isoniacida (H) y estreptomicina (S) y 10-8 para rifampicina (R). La probabilidad de que un único organismo mute y se haga resistente simultáneamente a dos fármacos es el producto de sus probabilidades individuales de mutación. Tratamiento prolongado para evitar la recidiva, fracaso de menos de 6 meses con los fármacos actuales. En función de las distintas velocidades de crecimiento de las poblaciones bacilares coexistentes, se reconocen cuatro tipos de poblaciones bacilares18. Poblaciones metabólicamente activas y en crecimiento continuo. Representan a la mayoría de los bacilos. Están situados en el interior de las paredes de cavernas y aparecen en la expectoración. Son de localización extracelular y motivan los

Tuberculosis pulmonar TABLA 1

Indicaciones de la quimioprofilaxis (tratamiento de la infección tuberculosa) QP primaria (expuestos sin infección, PT negativa) Niños menores de 5 años (D) Pacientes con infección por el VIH y otros inmunodeprimidos, incluyendo TNF-α (D) QP secundaria o tratamiento de infección tuberculosa (positivos para la tuberculina) (A) Indicaciones prioritarias: Pacientes con infección por el VIH Conversores tuberculínicos recientes (2 años) Silicosis Imágenes fibróticas residuales no tratadas Paciente en lista de espera de trasplante Utilización de infliximab u otros anticuerpos monoclonales anti-TNF-α Indicaciones de valoración individual: Toxicomanías, diabéticos, neoplasias Insuficiencia renal crónica Riesgo profesional o social (docentes, guarderias, reclusos, etc.) Inmigrantes de bajo nivel económico QT: quimioprofilaxis; PT: prueba de la tuberculina; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

TABLA 2

Pauta de quimioprofilaxis y tratamiento de la infección tuberculosa Fármaco

Población persistente o totalmente durmiente. Esta población carece de actividad metabólica, motivo por el que los fármacos no son eficaces y es probable que en este grupo tengan un papel fundamental los mecanismos de defensa individuales. Podrían ser las responsables de las recaídas en los pacientes con inmunodeficiencia importante. Mala cumplimentación o abandono del tratamiento que favorece la aparición de resistencias. Los fármacos para el tratamiento de la TB se clasifican en dos grupos en función de su eficacia, potencia y efectos tóxicos:

Inmunodeprimidos, desnutrición

Indicación

Gérmenes en fase de multiplicación esporádica. Constituye una población localizada fundamentalmente en el caseum y presentan ocasionales periodos metabólicos que sólo duran horas. Los fármacos sólo son capaces de ejercer su acción durante estos cortos periodos metabólicos que pueden no tener lugar durante todo el tratamiento. El fármaco de elección para eliminar esta población es la R dada la rapidez del comienzo de su acción esterilizante (15-20 minutos).

Duración

QPP

H

2,5 meses

QPS o ITT (A)

H

6 meses

R

4 meses

R+H

3 meses

Fibróticos y pacientes con infección por el VIH (B)

H

9-12 meses

Resistencia a H

R

4 meses

H: isoniacida; QPP: quimioprofilaxis primaria; QPS: quimioprofilaxis secundaria; R: rifampicina; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

fracasos del tratamiento y la aparición de resistencias si no son homogéneamente eliminados. El fármaco más eficaz en esta población es la H por su acción bactericida. Se valora por el porcentaje de negativización de los cultivos al final del segundo mes de tratamiento. Gérmenes en fase de inhibición ácida. Población menos ­numerosa que la anterior. Su crecimiento es inhibido por el medio ácido en el interior de las células o por la baja oxigenación del medio en el que se encuentran. No tienen actividad metabólica, motivo por el cual es difícil su eliminación. Constituyen, junto a la población bacilar en fase de multiplicación esporádica, la denominada flora bacilar persistente, la cual es la principal fuente de recaídas bacteriológicas en el tratamiento de la TB. El fármaco más activo en este grupo es la piracinamida (Z), cuya actividad se incrementa con la acidificación del medio en el que actúa. A la capacidad de los fármacos de poder eliminar esta población y la de multiplicación esporádica se le denomina actividad esterilizante y puede cuantificarse por el número de recaídas que aparecen después del tratamiento.

Fármacos de primera línea. Indicados para el tratamiento de casos iniciales (tabla 3). 1.  Bactericidas: H, R, Z y S. 2.  Bacteriostáticos: E. Fármacos de segunda línea. Son menos activos y con más efectos secundarios. Se usan para las formas de TB resistentes a los de primera línea o en situaciones clínicas especiales y deben ser manejados por médicos expertos. Las dosis y principales efectos secundarios se adjuntan en la tabla 4. Tratamiento recomendado En casos iniciales el tratamiento recomendado en España es el de 6 meses, con 4 fármacos de primera línea durante los 2 primeros meses (H, R, Z y E) y 2 fármacos (H y R) durante los 4 meses restantes (2HRZE/4HR). La evidencia de este tratamiento es A. La indicación de añadir E a todos los pacientes se ha establecido para cubrir la posibilidad de la resistencia primaria a H, por lo que en caso de sensibilidad demostrada a H puede omitirse en la primera fase. Esta pauta de tratamiento de seis meses tiene un alto poder bactericida y esterilizante y presenta un escaso número de recidivas (inferior al 1-2%). Se entiende por caso inicial el paciente que nunca ha sido tratado (caso nuevo) o el que ha recibido tratamiento previo, pero durante menos de un mes. En la silicotuberculosis se recomienda alargar la pauta hasta 9 meses y en la TB del sistema nervioso central hasta 12 meses (nivel de evidencia D); en este último caso se deben añadir 20-40 mg de corticoides en la fase inicial (evidencia A). Se debe tomar la medicación en una única dosis por la mañana y en ayunas, y no ingerir nada hasta pasada media hora, ya que la absorción se modifica de forma importante. En la actualidad disponemos de preparados comerciales que combinan dosis fijas de los fármacos de primera línea con los 4 fármacos (RIMSTR®), con solo 3 sin E (RIMCURE®, RIFATER®) y de continuación con RH (RIMACTAZID®, RIFINAH®, TISOBRIF®) y que facilitan el cumplimiento del tratamiento al reducir el número de pastillas a Medicine. 2010;10(67):4587-96   4591

Enfermedades respiratorias (V) TABLA 3

Fármacos de primera línea para el tratamiento de la tuberculosis Dosis Isoniacida

5 mg/kg

Efectos secundarios

Dosis 15 mg/kg

Hasta 300

Interacciones

Neuritis

GOT

Hepatitis

GPT

Fenitoína

Mecanismo acción Bactericida intra y extracelular

Hipersensibilidad Rifampicina

10 mg/kg

10 mg/kg

Hasta 600

Hasta 600

Hepatitis

GOT

Inhibe Bactericida anticonceptivos todas orales poblaciones

Reacción febril

GPT

Quinidina

Esterilizante

Púrpura Pirazinamida

15-30 mg/kg

50 mg/kg

Hasta 2 g

Hiperuricemia

Acido úrico

Bactericida intracelular

Hepatitis

GOT

Esterilizante

GPT Etambutol

15-20 mg/kg

50 mg/kg

Neuritis óptica

Discriminación rojo-verde

Estreptomicina

15-20 mg/kg

25-30 mg/kg Lesión VIII par

Función vestibular

Hasta 1 g

Hasta 1 g

Audiograma

Bacteriostático intra y extracelular

Agudeza visual

Hipersensibilidad

Bloqueador neuromuscular

Bactericida extracelular

Tratamiento con pautas no estándar

Creatinina GOT: transaminasa glutamicoxalacética; GPT: transaminasa glutamicopirúvica.

TABLA 4

Fármacos de segunda línea para el tratamiento de la tuberculosis Dosis Capreomicina

15-30 mg/kg

Lesión VIII par

Función vestibular

Hasta 1 g

Nefrotoxicidad

Audiograma

15-30 mg/kg

Lesión VIII par

Función vestibular

Hasta 1 g

Nefrotóxico

Audiograma

Etionamida

15-30 mg/kg

Trastornos gastrointestinales

GOT

Hasta 1 g

Hepatotóxico

GPT

PAS

150 mg/kg

Trastornos gastrointestinales

GOT

Hasta 12 g

Hepatotóxico

GPT

Cicloserina

10-20 mg/kg

Psicosis

Test psicológicos

Bloqueadores neuromusculares

Bactericida extracelular

Bloqueadores neuromusculares

Bactericida extracelular

BUN Kanamicina

BUN Bactericida extra e intracelular Bactericida extracelular Alcohol

Bactericida intra y extracelular

Convulsión Rash Moxifloxacino

400 mg/día

Levofloxacino

750 mg/día

Tenosinoviitis

Evitar ingesta de lácteos

BUN: nitrógeno ureico en sangre; GOT: transaminasa glutamicoxalacética; GPT: transaminasa glutamicopirúvica.

tomar, además de prevenir el desarrollo de resistencias al evitar la monoterapia en caso de abandono19,20. La recomen­ dación es que se generalice el empleo de las combinaciones fijas. En grupos de población con una alta incidencia de incumplidores (indigentes, alcohólicos, drogodependientes, etc.) o situaciones con abandonos previos (interrupción del tratamiento por un período superior a siete días en la fase de inducción o un mes en la fase de consolidación del tratamiento) 4592   Medicine. 2010;10(67):4587-96

es recomendable el tra­tamiento directamente observado con pautas intermitentes administrando los fármacos dos o tres ­veces por semana o el ingreso hospitalario para garantizar el cumplimiento. Se están realizando estudios con la introducción del moxifloxacino en lugar de H o bien del E. En ambos casos parece que hay una negativización algo mayor a los 2 meses con moxifloxacino (M)20,21. Se considera que las fluorquinolonas son el grupo más prometedor que se ha incorporado a los esquemas clásicos22. En la tabla 5 se resumen las distintas pautas de tratamiento aconsejadas.

Las pautas no estándar son aquellas que contienen una combinación de fármacos distinta a la indicada para los tratamientos iniciales y se caracterizan por tener una duración superior e incluir en la mayoría de las ocasiones fármacos de segunda línea. Deben ser manejadas por médicos expertos. Se indican en las siguientes situaciones: 1.  Intolerancia, toxicidad, interacciones o contraindicación de algunos de los fármacos de la pauta estándar. 2.  Resistencias.

Tratamiento en situaciones especiales Hay determinadas situaciones consideradas como especiales. Dentro de estas cabe destacar las siguientes:

Inmunodeficiencias No es necesario modificar los esquemas iniciales de tratamiento ni en pacientes infectados por el VIH ni en otras situaciones de inmunodeficiencia, pero se debe realizar un seguimiento estrecho y valorar cada caso individualmente. Hay varios trabajos que informan del aumento del riesgo para padecer TB en pacientes que están en tratamiento con antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF-α). Entre estos fármacos se encuentran el infliximab, etanercept y adalimumab que son utilizados en el tratamiento de enfer-

Tuberculosis pulmonar TABLA 5

Embarazo y lactancia Durante el embarazo no se debe realizar ninguna excepción en las pautas recomendadas, ya que a pesar de que H y R atraviesan la barrera placentaria, no se han asociado efectos teratógenos. En cambio, la S y el resto de los aminoglucósidos deben evitarse por su potencial toxicidad sobre el feto. En cuanto a Z, hay cierta controversia ya que, aunque la Organización Mundial de Salud (OMS) y la Unión Internacional contra la Tuberculosis y Enfermedades Pulmonares (IUATLD) la aconsejan para su uso rutinario en embarazadas, hay países como por ejemplo EE. UU. y España que no aconsejan su uso generalizado en estos casos, apoyándose en la falta de datos suficientes que determinen su seguridad. En caso de no utilizar Z, la pauta recomendada es 2HRE/7HR. Si se administra H es aconsejable administrar un suplemento de 25 mg/día de piridoxina. Durante la lactancia se pueden emplear todos los fármacos antituberculosos; aunque parte de los mismos pueden pasar a través de la leche materna la cantidad es insuficiente como para plantear problemas.

Distintas pautas de tratamiento dependiendo de la sensibilidad del metabolismo a los distintos fármacos Casos con susceptibilidad a todos los fármacos 2 (H-R-Z-E)/4 (H-R) Casos con resistencia a H o a R, pero no a ambos Resistencia a H 2 (R-E-Fq-Z)/7 (R-E-Fq) Resistencia a R 2 (H-E-Fq-Z)/16 (H-E-Fq) Casos con TB-MDR pero sin resistencia a fármacos de segunda línea 6a (Cm-Fq-Eth-Cs)/18b (Fq-Eth-Cs) Casos con TB-MDR y resistencia a las Fq o a los inyectables, pero no a los dos: Resistencia a uno de los inyectables Mismo esquema que en el punto 3, pero cambiando Cm por uno de los inyectables no utilizados Resistencia a todos los inyectables 24 (Fq-Eth-Cs-PAS) Resistencia a las Fq2 6a (Cm-Eth-Cs-PAS)/18b (Eth-Cs-PAS) Casos con TB-MDR y resistencia a las Fq y a todos los inyectables

Daño hepático En estos casos se debe diseñar una pauta que incluya los dos fármacos de primera línea que se eliminan selectivamente por el riñón (E y S) y que nunca se utilicen medicamentos metabolizados selectivamente por el hígado (Z, Eth y PAS). En general, el tratamiento debe interrumpirse si se elevan las transaminasas más de 3 veces el rango general o aparecen síntomas de hepatitis23,24 (fig. 1).

Individualizar siempre el tratamiento siguiendo las bases expuestas en el texto Casos con TB-TDR Individualizar H: isoniacida; E: etambutol; R: rifampicina; TB: tuberculosis; Z: piracinamida.

medades reumatológicas. La opinión de los expertos es que si durante dicho tratamiento se desarrolla una TB se debe suspender el anti-TNF-α. Se recomienda que el tratamiento sea suspendido al menos hasta que se haya iniciado el tratamiento antituberculoso y las condiciones del paciente hayan mejorado.

Enfermedad renal avanzada Deben evitarse o al menos monitorizarse los niveles hemáticos de todos los fármacos con potencial acción nefrotóxica o que se eliminen por el riñón para ajustar las dosis. Estos fármacos son E, S, Kn, Cp y Cs. En pacientes que se encuentran en diálisis el tratamiento hay que administrarlo al finalizar la misma.

Hepatotoxicidad durante el tratamiento con tuberculostáticos Clínica y/o aumento de GOT, GPT + de 5 veces y/o fosfatasa alcalina + de 3 veces Retirada de fármacos 1 semana

Normalización clínica y analítica

Persiste clínica y alteración analítica

Reintroducir el mismo tratamiento y análisis a la semana

Citolisis

Colestasis

Persiste normalidad

Cambiar H y/o Z por E o S 2RES/10RE

Cambiar R por E o S 2HEZ/16HE

Seguir tratamiento

Persiste clínica 6SECs/18 ECs

Fig. 1. Manejo de los pacientes en tratamiento con tuberculostáticos que presentan hepatotoxicidad.

El problema de las resistencias La presencia de resistencias empeora de forma notable los resultados del tratamiento, por lo que es importante conocerlas y evitar su aparición25. Existen dos tipos de resistencias a los fármacos antituberculosos: 1.  Resistencia primaria: es aquella que presentan pacientes que nunca han recibido tratamiento antituberculoso. 2.  Resistencia secundaria o adquirida: se adquiere por la utilización inadecuada de los fármacos antituberculosos, con selección de cepas resistentes. Medicine. 2010;10(67):4587-96   4593

Enfermedades respiratorias (V)

Se pueden estudiar las resistencia por los métodos clásicos y recientemente por técnicas genéticas más modernas que identifican y detectan rápidamente mutaciones asociadas a resistencia a H y R26,27. Estas pruebas se pueden realizar a partir de una muestra directa (baciloscopia positiva) o a partir del cultivo positivo en medio líquido. Además de lo anterior se solicitará un antibiograma convencional para los fármacos tuberculostáticos de primera línea en todos los casos sobre cultivo positivo en medio líquido. En caso de sospecha de multirresistencia o resistencia extrema se debe solicitar antibiograma ampliado para fármacos de segunda línea. Recientemente se ha presentado unas técnicas que incluyen, además de R y H, fluorquinolonas, amicacina, capreomicina y E28. Hablamos de retratamiento cuando usamos pautas no estándar en pacientes que cumplan criterios de fracaso terapéutico o tras una recidiva con bacilos resistentes a algún fármaco de primera línea. El retratamiento se realizará con tres fármacos no administrados con anterioridad a los que se puede añadir uno o más de los “dudosos” antes de administrarlos hasta recibir las pruebas de sensibilidad. El retratamiento debe realizarse en centros especializados y por personal especializado, ya que se tienen que utilizar fármacos de segundo nivel, con menor actividad antibacilar y mayor toxicidad29,30. De los fármacos en estudio para el tratamiento de la TB destaca la diarylquinoline de actividad bactericida y escasos efectos secundarios como el más prometedor, y en algunos ensayos de TB resistente logra acortar la conversión del esputo31-33.

Seguimiento Siempre que sea posible se debe evitar la hospitalización de estos pacientes, indicando las medidas adecuadas de aislamiento respiratorio (las indicaciones de hospitalización se recogen en la tabla 6). El objetivo del seguimiento del tratamiento es controlar el cumplimiento de este, evaluar su eficacia y detectar lo antes posible los efectos adversos. Estos controles deben incluir: Clínica Se realizará una anamnesis de la mejoría clínica y de los potenciales efectos adversos de la medicación. Se comprobará el correcto cumplimiento del tratamiento y se motivará al paciente para que se mantenga en todo momento. Se puede realizar una prueba de reconocimiento de los fármacos, así como un examen sorpresa de orina para comprobar la coloración anaranjada característica de R. La reacción de EidusHamilton permite detectar la presencia de los metabolitos de H en la orina. Se advertirá a las mujeres fértiles de la interacción de R con los anticonceptivos orales. Es importante controlar los cambios de peso con el fin de ajustar las dosis si fuera necesario. El control clínico debe realizarse a las 2-3 semanas para detectar errores y toxicidad precozmente, y luego cada mes hasta finalizar el tratamiento. Analítica Debe incluir hemograma, recuento y fórmula de leucocitos, tiempo de tromboplastina parcial, perfil hepático, renal y áci4594   Medicine. 2010;10(67):4587-96

TABLA 6

Criterios de ingreso en la enfermedad tuberculosa Dificultades diagnósticas Complicaciones de la enfermedad (hemoptisis, neumotórax, etc.) Formas graves de tuberculosis: Desnutrición Insuficiencia respiratoria Tuberculosis miliar Descompensación de las enfermedades concomitantes Yatrogenia o intolerancia grave a los fármacos Deficiente situación socioeconómica Mala evolución Tuberculosis resistente

do úrico. Debe realizarse siempre en el primer mes de tratamiento. En los controles posteriores deberán repetirse el hemograma y el perfil hepático en los meses 2, 4 y 6. Bacteriología Debe efectuarse baciloscopia y cultivo de esputo a los 2, 4 y 6 meses, siempre que sea posible la obtención de la muestra. En la pauta de 6 meses, el 80% de los pacientes presentan cultivo negativo al final del segundo mes de tratamiento y prácticamente la totalidad al final del tercer mes. Cuando los cultivos siguen siendo positivos después de tres meses de tratamiento debe considerarse la posibilidad de un fracaso terapéutico o resistencia al tratamiento, debiendo remitir al paciente a un centro de referencia con experiencia en el tratamiento de la TB. Recaída. Aparecen dos o más cultivos positivos consecutivos en un paciente que había completado el esquema terapéutico establecido y dado de alta por curación. Cuando el paciente ha realizado correctamente el tratamiento no suele haber resistencias y puede reinstaurarse la misma pauta de tratamiento previa con una duración más prolongada (9-12 meses). Si el tratamiento fue irregular debe instaurarse un retratamiento con fármacos nuevos hasta tener los resultados del antibiograma. Fracaso terapéutico. Cultivos positivos hasta el cuarto mes sin descenso significativo del número de colonias o cuando aparecen dos cultivos positivos, tras dos cultivos negativos consecutivos, con número creciente de colonias. Radiografía de tórax Se realizará a los 2 meses, al finalizar el tratamiento y siempre que se considere necesario, teniendo en cuenta que la mejoría radiológica es mucho más lenta que la mejoría clínica. En la TB extrapulmonar hay que individualizar las técnicas de imagen según la localización.

Adherencia al tratamiento Es clave en el éxito del tratamiento. El hecho de que la TB precise todavía de un tratamiento que dura tantos meses favorece que determinados individuos lo abandonen. Este fe-

Tuberculosis pulmonar

Interrupción del tratamiento Interrupción en fase inicial

Sí

No (2.ª fase)

Duración de la interrupción

% de dosis total planificada en fase de continuación

< 14 días

> 14 días

Continuar el tratamiento si puede realizarse en tres meses, si no reiniciar

Empezar desde el principio

< 80%

> 80%

Duración de la interrupción

Tratamiento adicional no necesario (¿parar?)

< 3 meses

> 3 meses

Revisar cultivo y antibiograma de los dos meses

Cultivo –

Cultivo +

Parar si lleva 9 meses

Empezar con fármacos

+

–

Empezar con 4 fármacos desde el principio

Continuar el tratamiento si puede realizarse completo en 6 meses, si no reiniciar

Fig. 2. Actuación en el caso de una interrupción del tratamiento tuberculostático. H: isoniacida; E: etambutol; GOT: transaminasa glutamicoxalacética; GPT: transaminasa glutamicopirúvica; R: rifampicina; S: estreptomicina; Z: piracinamida.

nómeno, que ya se observó cuando se introdujeron los modernos fármacos antituberculosos, propició que a partir de 1950 se sentaran las bases de los tratamientos directamente observados (TDO). En caso de interrupción del tratamiento se puede seguir el algoritmo de actuación en la figura 2. En un reciente estudio realizado en España34 se concluye que los inmigrantes, las personas que viven solas, los residentes de instituciones confinadas, los pacientes tratados anteriormente, las personas con dificultades de comprensión del tratamiento y los usuarios de drogas por vía intravenosa tienen una mala adherencia y deben ser directamente observados. Para reducir las tasas de mortalidad son necesarias medidas de control más estrictas para los pacientes que viven solos, pacientes con infección por el VIH y aquellos con dificultades de comprensión del tratamiento.

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