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Tumeur neuroectodermique gastro-intestinale (GNET) : à propos d’un cas de tumeur du grêle avec métastases hépatiques
Annales de pathologie (2015) 35, 506—510
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
CAS ANATOMOCLINIQUE
Tumeur neuroectodermique gastro-intestinale (GNET) : à propos d’un cas de tumeur du grêle avec métastases hépatiques Gastro-intestinal neuroectodermal tumor (GNET): A case report of a small intestine tumor with hepatic metastases Thibault Kervarrec a,∗, Claire Lecointre a, Rémy Kerdraon a, Guido Bens b, Arnaud Piquard c, Patrick Michenet a a
Service d’anatomie pathologique, hôpital de la Source, 14, avenue de l’Hôpital, 45067 Orléans, France b Service de dermatologie, hôpital Porte-Madeleine, 1, rue Porte-Madeleine, 45000 Orléans, France c Service de chirurgie viscérale, hôpital de la Source, 14, avenue de l’Hôpital, 45067 Orléans, France Accepté pour publication le 30 septembre 2015 Disponible sur Internet le 14 novembre 2015
MOTS CLÉS Tumeur neuroectodermique gastro-intestinale ; Mélanome ; Sarcome à cellules claires ; Sarcomes digestifs ; EWSR1
∗
Résumé La tumeur neuroectodermique gastro-intestinale (gastro-intestinal neuroectodermal tumor [GNET]) est un sarcome digestif rare d’individualisation récente. La connaissance des critères diagnostiques morphologiques, immuno-histochimiques et moléculaires de cette entité est nécessaire pour ne pas la considérer à tort comme la métastase d’un mélanome ou comme un autre sarcome du tube digestif comme le sarcome à cellules claires gastro-intestinal et la tumeur maligne du système nerveux périphérique (MPNST). Nous rapportons l’observation d’une GNET de l’intestin grêle avec métastase hépatique chez un patient de 41 ans. L’examen histologique retrouvait une prolifération diffuse de cellules épithélioïdes exprimant la PS100 de fac ¸on isolée. La présence en biologie moléculaire d’un réarrangement du gène EWSR1 avec le gène ATF1 et l’absence de différenciation mélanocytaire permettaient de poser le diagnostic de GNET. © 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (T. Kervarrec).
http://dx.doi.org/10.1016/j.annpat.2015.09.006 0242-6498/© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Tumeur neuroectodermique gastro-intestinale (GNET)
KEYWORDS Gastro-intestinal neuroectodermal tumor; Melanoma; Clear cell sarcoma; Digestive sarcoma; ESWR1
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Summary The gastro-intestinal neuroectodermal tumor (GNET) is a rare sarcoma of the digestive tract, which was recently recognised. The knowledge of the morphological, immunohistochemical and molecular diagnostic criteria is necessary to not mistake it for the metastasis of a melanoma or for another sarcoma of the digestive tract as the gastro-intestinal clear cells sarcoma or the malignant peripheral nervous system tumor (MPNST). We report the case of a 41-year-old patient with a GNET of the small intestine with hepatic metastasis. The histological examination showed a diffuse proliferation of epithelioid cells, which only express PS100. The presence EWSR1-ATF1 gene fusions with any melanocytic differentiation leads to the diagnosis of GNET. © 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Parmi les tumeurs de l’intestin grêle, les tumeurs épithéliales sont de loin les plus fréquentes et représentent à elles seules la moitié des cas. Sont ensuite retrouvés, par ordre de fréquence, les tumeurs stromales du tractus gastro-intestinal (GIST), les tumeurs neuroendocrines, les lymphomes et enfin les autres tumeurs mésenchymateuses [1]. Nous rapportons un cas de tumeur neuroendocrine gastro-intestinale (gastro-intestinal neuroectodermal tumor [GNET]) de localisation intestinale. Les GNET sont des tumeurs rares récemment décrites et constituent le principal diagnostic différentiel avec une métastase de mélanome ou d’un sarcome à cellules claires. Le diagnostic sera porté sur des critères immuno-morphologiques associés à la mise en évidence d’un réarrangement du gène EWSR1 avec les gènes ATF1 ou CREB en biologie moléculaire.
Observation Un patient de 41 ans, sans antécédents médicaux notables, consultait pour une fièvre à recrudescence vespérale associée à une asthénie et une perte de poids récente de 10 kg sans anorexie. L’examen clinique retrouvait une hépatomégalie avec une flèche hépatique à 20 cm, l’abdomen était souple et indolore. Le reste de l’examen clinique était sans particularité, il n’existait notamment pas d’adénopathie palpable ni de lésion cutanée suspecte. Le bilan biologique retrouvait une anémie microcytaire à 8,6 g/dL, une hyperleucocytose à 11G/L, une thrombocytose à 865G/L et une cholestase avec des phosphatases alcalines à 172UI/L (N < 150), et des gamma GT à 483UI/L (N < 64). L’échographie abdominale et le scanner thoraco-abdomino-pelvien retrouvaient de multiples lésions hépatiques évocatrices de métastases, associées à une volumineuse masse tumorale développée aux dépens de l’intestin grêle. Une fibroscopie oesogastroduodénale et une coloscopie totale réalisées à la recherche d’une extension tumorale étaient normales. Sur la biopsie hépatique réalisée, il existait une prolifération tumorale s’organisant en nappes et composée de cellules rondes avec de nombreuses figures de mitoses (Fig. 1). L’immuno-histochimie montrait une positivité intense et diffuse des cellules tumorales pour la protéine S100 (clone 4C4.9 — Ventana). Il n’existait pas d’expression des autres marqueurs mélaniques HMB45 (clone HMB45 — Dako) et Mélana (clone A19P — Cliniscience), ni de l’EMA (clone E29 — Dako), de la pankératine (clone AE1—AE3 — Invitrogen), du CD117 (clone poly — Dako) ou du CD34 (clone
QBEND10 — Ventana). Les diagnostics de sarcome et de métastase de mélanome étaient discuté. Dans ce cadre, la recherche des mutations de BRAF ou de C-Kit était effectuée et aucune mutation n’était retrouvée. Devant la persistance, malgré la transfusion sanguine, de l’anémie due au saignement digestif, un geste d’exérèse chirurgicale de la tumeur digestive était décidé. Une résection segmentaire jéjunale était adressée en anatomie pathologique. En macroscopie, une tumeur blanche, homogène, de 7 cm de grand axe infiltrait la paroi et venait ulcérer la muqueuse (Fig. 2). En microscopie, on observait des nappes diffuses de grandes cellules épithélioïdes et parfois plus fusiformes avec des noyaux de grande taille souvent nucléolés (Fig. 3), de nombreuses mitoses étaient visibles. Il n’était pas mis en évidence de mélanine avec la coloration de Fontana. L’étude immuno-histochimique était superposable à la précédente avec une positivité diffuse de la protéine S100 et une négativité des autres marqueurs notamment d’HMB45 et de Mélana. Le diagnostic de GNET était alors suspecté. Le matériel était envoyé dans un centre appartenant au réseau de référence en pathologie des sarcomes des tissus mous et des viscères et le réarrangement du gène EWSR1 avec le gène ATF1 était mis en évidence par RT PCR et par FISH.
Discussion Nous rapportons une observation de tumeur neuroectodermique gastro-intestinale (GNET). Ces tumeurs sont une entité rare, identifiée récemment par Stockman en 2012 [2]. Lorsqu’on effectue une recherche sur la base de données Pubmed avec le mot clé « gastro-intestinal neuroectodermal tumor », on ne retrouve comme référence pertinente que cet article regroupant 16 cas. Une trentaine d’autres cas ayant les caractéristiques des GNET sont rapportés dans des publications antérieures comme étant des sarcomes à cellules claires atypiques de localisation digestive [3]. Les GNET sont retrouvées chez des patients adultes de tout âge sans prédominance de sexe. Les circonstances de découverte sont diverses : mise en évidence fortuite au cours d’un examen d’imagerie, exploration de douleurs abdominales, tableau d’occlusion. La moitié des cas sont diagnostiqués devant la présence de métastases, notamment hépatiques et ganglionnaires. À ce stade, une asthénie, une anorexie, une anémie et une fièvre au long court sont rapportées. L’intestin grêle est la localisation la plus fréquente, suivi par l’estomac puis le côlon. La survie est difficile à évaluer du fait du faible nombre de cas,
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Figure 1. Biopsie hépatique : expression diffuse de la PS100 par les cellules tumorales (× 100). Liver sample: strong staining of tumorous cells with antibody against PS100 (× 100).
cependant le pronostic est sombre avec survenue de métastases conduisant au décès du patient dans la majorité des cas [2]. À l’examen macroscopique, on observe une tumeur lisse, homogène, ferme, développée aux dépens de la sous muqueuse mais pouvant également s’étendre vers la muqueuse et l’ulcérer. L’histologie retrouve une prolifération tumorale en nappes composée de cellules monomorphes, épithélioïdes et parfois fusiformes, avec un cytoplasme éosinophile et un noyau nucléolé à chromatine fine. Des cellules géantes non tumorales de type ostéoclastique peuvent être présentes [4]. L’étude en immuno-histochimie retrouve une expression isolée de la protéine S100. Trois diagnostics principaux peuvent être évoquer : le mélanome, le sarcome à cellules claires et la GNET. Historiquement lorsqu’aucun antécédent de mélanome primitif cutané n’était retrouvé l’ensemble de ces tumeurs étaient considérées comme des « mélanomes de l’appareil digestif ». Secondairement leur similitude avec les sarcomes à cellules claires des tendons et des aponévroses (SCCTA) a été mise en évidence.
Figure 2. Examen macroscopique : tumeur blanche, homogène envahissant la paroi digestive. Gross examination: white, homogeneous tumor with involvement of the digestive wall.
T. Kervarrec et al. Les SCCTA sont des tumeurs souvent sous aponévrotiques retrouvées majoritairement au niveau des tissus mous des extremités souvent en regard d’une articulation. Leur aspect morphologique est proche de celui d’un mélanome avec des cellules épithéloïdes ou fusiformes formant des nids entre les travées de collagène et contenant de la mélanine. En immuno-histochimie, les SCCTA expriment les marqueurs de différenciation mélanocytaire : PS100, Mélana et HMB45 [8]. Le diagnostic est confirmé par la présence d’un réarrangement spécifique intéressant le gène ESWR1 et les gènes ATF1 ou CREB, absent dans le mélanome. L’étude en biologie moléculaire par RT PCR et par technique de FISH de tumeurs gastro-intestinales ayant un aspect morphologique de SCC permet de mettre en évidence ces réarrangements du gène EWSR1 avec le gène ATF1 ou CREB1. Parmi ces tumeurs gastro-intestinales, certaines présentent une différenciation mélanocytaire évidente avec synthèse de mélanine et expression d’HMB45 et de Mélana et correspondent réellement à des SCC gastro intestinaux [9]. Un second groupe tumoral qui comporte également un réarrangement du gène EWSR1 mais qui ne présente pas cette différenciation constitue une entité propre distincte du SSC : les GNET. En effet aucun grain de mélanine n’est visible dans les cytoplasmes des cellules tumorales. En immunohistochimie, il n’existe pas d’expression des marqueurs mélanocytaires (HMB45 et Mélana). Des études de biologie moléculaire soulignent l’absence d’expression de gènes permettant la différenciation mélanocytaire comme MIF1 [10]. Le gène ESWR1 est localisé sur le chromosome 22 et code un facteur de transcription appartenant à la famille de TET (TLS/ESW/TAF15) qui interagit avec la DNA polymérase de type II pour conduire à la transcription d’ARN. Des réarrangements de ce gène avec différents partenaires sont décrits dans plusieurs tumeurs notamment dans le sarcome d’Ewing où une translocation (t11—22) est le plus fréquemment retrouvée. CREB et ATF1 appartiennent à une même famille de gènes et codent des facteurs de transcription dépendant de l’AMPc. Le gène ATF1 se trouve sur le chromosome 12 et le gène CREB sur le chromosome 22. Les translocations chromosomiques conduisant à la création d’un transcript de fusion entre le gène EWSR1 et les gènes CREB et ATF1 sont à l’origine d’une activation de voies de transcription qui ne sont plus régulées par l’AMPc. Dans les GNET, le partenaire le plus fréquent du gène EWSR1 est le gène ATF1 (80 % des cas). Ce réarrangement est aujourd’hui décrit dans deux autres entités tumorales qui sont l’histiocytome fibreux angiomatoïde et le carcinome hyalinisant à cellules claires des glandes salivaires. Le réarrangement de ESWR1 avec CREB est aussi retrouvé dans le sarcome myxoïde pulmonaire primitif [10]. Ces réarrangements géniques ne sont donc pas spécifiques et sont retrouvés dans des entités tumorales présentant des aspects morphologiques différents. Ces réarrangements surviennent à un stade précoce de la tumorogénèse. Les variabilités morphologiques dépendent ensuite des autres gènes exprimés par la cellule d’origine. Dans le sarcome à cellules claires, on observe une sur-expression du gène MITF qui code un facteur de transcription-clé responsable de la différenciation mélanocytaire. Cette sur-expression est due à l’activation de la transcription du gène MITF par le transcrit de fusion EWSR1 ATF1/CREB en présence de SOX 10. SOX 10 est également un facteur de transcription mais il est retrouvé uniquement dans certaines cellules des crêtes neurales. Des études par RTPCR ont montré l’absence de transcription de SOX 10
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Figure 3. Examen microscopique de la tumeur grêlique : plages de cellules épithélioïdes : a : HES × 100 ; b : HES × 200 ; c : HES × 400 ; d : marquage diffus des cellules tumorales par la PS100. Microscopic examination of the small intestine tumor: sheets of epithelioid cells: a: HES × 100; b: HES × 200; c: HES × 400; d: diffuse immunohistochemical staining of the tumor cells with PS100.
et MITF1 dans les GNET, ce qui permettrait d’expliquer l’absence de différenciation mélanocytaire, critère principal permettant la distinction entre CCS et GNET [10]. Ainsi pour une même anomalie génétique caractéristique, on observe des entités tumorales différentes. Parmi les tumeurs non épithéliales, non hématologiques à cellules fusiformes et épithélioïdes de localisation intestinale, la plus fréquente est la GIST. La variante avec cellules épithélioïdes représente 20 % des cas [5]. En immunohistochimie les GIST n’expriment la protéine S100 que dans 5 % des cas et de manière focale. Elles sont marquées pour la majorité d’entre elles par l’anticorps anti-CD117. Au plan moléculaire, des mutations des gènes C-Kit et PDGFRA sont retrouvées dans l’immense majorité des cas [5]. Les tumeurs mésenchymateuses autres que les GIST sont rares et leur diagnostic repose sur des critères morphologiques, immuno-histochimiques et moléculaires. Devant une tumeur manifestement maligne composée de cellules épithélioïdes avec une expression isolée de la PS100 un petit nombre de diagnostics sont à évoquer : outre les trois entités déjà discutées que sont la localisation métastatique d’un mélanome, le sarcome à cellules claires et la GNET, le synovialosarcome et la tumeur maligne des gaines des nerfs périphériques (MPNST) sont des diagnostics à éliminer. Le synovialosarcome est une tumeur retrouvée dans le rétropéritoine et dans la cavité abdominale qui peut être monophasique ou biphasique. En immuno-histochimie, on observe une expression des cytokératines et de l’EMA et parfois de la PS100. La biologie moléculaire met en évidence un réarrangement du gène SYT du chromosome X avec les gènes
SSX1 et SSX2 du chromosome 18 [6]. Dans notre observation, il n’existait pas de double population ni d’expression des cytokératines. La tumeur maligne des gaines des nerfs périphériques (MPNST) est exceptionnelle. Elle se présente sous la forme d’une nappe de cellules fusiformes pléiomorphes . . . Les rapports de la tumeur avec un nerf de gros calibre ou la présence d’un contingent bénin de tumeur des gaines des nerfs périphériques adjacent à la tumeur sont des arguments pour le diagnotic [7]. La MPNST exprime faiblement la PS100. Dans notre observation, les cellules tumorales étaient monomorphes avec expression intense de la PS100, il n’existait pas de rapport de la tumeur avec un nerf périphérique.
Conclusion La GNET est une entité de description récente, rare dont le diagnostic repose sur des critères immuno-morphologiques et la mise en évidence d’une translocation caractéristique. Elle se présente sous la forme d’une tumeur de localisation sous muqueuse du tube digestif s’organisant en massifs et en nappes de grandes cellules épithélioïdes. L’immuno-histochimie montre une expression isolée de la PS100. Un réarrangement du gène EWSR1 avec les gènes CREB ou ATF1 est mis en évidence en biologie moléculaire et permet d’écarter les diagnostics de mélanome et de MPNST. L’absence de différenciation mélanocytaire permet d’exclure un sarcome à cellules claires et conduit au diagnostic de GNET.
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T. Kervarrec et al.
Remerciements Les auteurs remercient le professeur Coindre et le docteur Neuville pour la relecture de ces observations et la réalisation des techniques de biologie moléculaire.
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Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
[6]
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Tumeur neuroectodermique gastro-intestinale (GNET) : à propos d’un cas de tumeur du grêle avec métastases hépatiques Gastro-intestinal neuroectodermal tumor (GNET): A case report of a small intestine tumor with hepatic metastases Thibault Kervarrec a,∗, Claire Lecointre a, Rémy Kerdraon a, Guido Bens b, Arnaud Piquard c, Patrick Michenet a a
Service d’anatomie pathologique, hôpital de la Source, 14, avenue de l’Hôpital, 45067 Orléans, France b Service de dermatologie, hôpital Porte-Madeleine, 1, rue Porte-Madeleine, 45000 Orléans, France c Service de chirurgie viscérale, hôpital de la Source, 14, avenue de l’Hôpital, 45067 Orléans, France Accepté pour publication le 30 septembre 2015 Disponible sur Internet le 14 novembre 2015
MOTS CLÉS Tumeur neuroectodermique gastro-intestinale ; Mélanome ; Sarcome à cellules claires ; Sarcomes digestifs ; EWSR1
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Résumé La tumeur neuroectodermique gastro-intestinale (gastro-intestinal neuroectodermal tumor [GNET]) est un sarcome digestif rare d’individualisation récente. La connaissance des critères diagnostiques morphologiques, immuno-histochimiques et moléculaires de cette entité est nécessaire pour ne pas la considérer à tort comme la métastase d’un mélanome ou comme un autre sarcome du tube digestif comme le sarcome à cellules claires gastro-intestinal et la tumeur maligne du système nerveux périphérique (MPNST). Nous rapportons l’observation d’une GNET de l’intestin grêle avec métastase hépatique chez un patient de 41 ans. L’examen histologique retrouvait une prolifération diffuse de cellules épithélioïdes exprimant la PS100 de fac ¸on isolée. La présence en biologie moléculaire d’un réarrangement du gène EWSR1 avec le gène ATF1 et l’absence de différenciation mélanocytaire permettaient de poser le diagnostic de GNET. © 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (T. Kervarrec).
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Tumeur neuroectodermique gastro-intestinale (GNET)
KEYWORDS Gastro-intestinal neuroectodermal tumor; Melanoma; Clear cell sarcoma; Digestive sarcoma; ESWR1
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Summary The gastro-intestinal neuroectodermal tumor (GNET) is a rare sarcoma of the digestive tract, which was recently recognised. The knowledge of the morphological, immunohistochemical and molecular diagnostic criteria is necessary to not mistake it for the metastasis of a melanoma or for another sarcoma of the digestive tract as the gastro-intestinal clear cells sarcoma or the malignant peripheral nervous system tumor (MPNST). We report the case of a 41-year-old patient with a GNET of the small intestine with hepatic metastasis. The histological examination showed a diffuse proliferation of epithelioid cells, which only express PS100. The presence EWSR1-ATF1 gene fusions with any melanocytic differentiation leads to the diagnosis of GNET. © 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Parmi les tumeurs de l’intestin grêle, les tumeurs épithéliales sont de loin les plus fréquentes et représentent à elles seules la moitié des cas. Sont ensuite retrouvés, par ordre de fréquence, les tumeurs stromales du tractus gastro-intestinal (GIST), les tumeurs neuroendocrines, les lymphomes et enfin les autres tumeurs mésenchymateuses [1]. Nous rapportons un cas de tumeur neuroendocrine gastro-intestinale (gastro-intestinal neuroectodermal tumor [GNET]) de localisation intestinale. Les GNET sont des tumeurs rares récemment décrites et constituent le principal diagnostic différentiel avec une métastase de mélanome ou d’un sarcome à cellules claires. Le diagnostic sera porté sur des critères immuno-morphologiques associés à la mise en évidence d’un réarrangement du gène EWSR1 avec les gènes ATF1 ou CREB en biologie moléculaire.
Observation Un patient de 41 ans, sans antécédents médicaux notables, consultait pour une fièvre à recrudescence vespérale associée à une asthénie et une perte de poids récente de 10 kg sans anorexie. L’examen clinique retrouvait une hépatomégalie avec une flèche hépatique à 20 cm, l’abdomen était souple et indolore. Le reste de l’examen clinique était sans particularité, il n’existait notamment pas d’adénopathie palpable ni de lésion cutanée suspecte. Le bilan biologique retrouvait une anémie microcytaire à 8,6 g/dL, une hyperleucocytose à 11G/L, une thrombocytose à 865G/L et une cholestase avec des phosphatases alcalines à 172UI/L (N < 150), et des gamma GT à 483UI/L (N < 64). L’échographie abdominale et le scanner thoraco-abdomino-pelvien retrouvaient de multiples lésions hépatiques évocatrices de métastases, associées à une volumineuse masse tumorale développée aux dépens de l’intestin grêle. Une fibroscopie oesogastroduodénale et une coloscopie totale réalisées à la recherche d’une extension tumorale étaient normales. Sur la biopsie hépatique réalisée, il existait une prolifération tumorale s’organisant en nappes et composée de cellules rondes avec de nombreuses figures de mitoses (Fig. 1). L’immuno-histochimie montrait une positivité intense et diffuse des cellules tumorales pour la protéine S100 (clone 4C4.9 — Ventana). Il n’existait pas d’expression des autres marqueurs mélaniques HMB45 (clone HMB45 — Dako) et Mélana (clone A19P — Cliniscience), ni de l’EMA (clone E29 — Dako), de la pankératine (clone AE1—AE3 — Invitrogen), du CD117 (clone poly — Dako) ou du CD34 (clone
QBEND10 — Ventana). Les diagnostics de sarcome et de métastase de mélanome étaient discuté. Dans ce cadre, la recherche des mutations de BRAF ou de C-Kit était effectuée et aucune mutation n’était retrouvée. Devant la persistance, malgré la transfusion sanguine, de l’anémie due au saignement digestif, un geste d’exérèse chirurgicale de la tumeur digestive était décidé. Une résection segmentaire jéjunale était adressée en anatomie pathologique. En macroscopie, une tumeur blanche, homogène, de 7 cm de grand axe infiltrait la paroi et venait ulcérer la muqueuse (Fig. 2). En microscopie, on observait des nappes diffuses de grandes cellules épithélioïdes et parfois plus fusiformes avec des noyaux de grande taille souvent nucléolés (Fig. 3), de nombreuses mitoses étaient visibles. Il n’était pas mis en évidence de mélanine avec la coloration de Fontana. L’étude immuno-histochimique était superposable à la précédente avec une positivité diffuse de la protéine S100 et une négativité des autres marqueurs notamment d’HMB45 et de Mélana. Le diagnostic de GNET était alors suspecté. Le matériel était envoyé dans un centre appartenant au réseau de référence en pathologie des sarcomes des tissus mous et des viscères et le réarrangement du gène EWSR1 avec le gène ATF1 était mis en évidence par RT PCR et par FISH.
Discussion Nous rapportons une observation de tumeur neuroectodermique gastro-intestinale (GNET). Ces tumeurs sont une entité rare, identifiée récemment par Stockman en 2012 [2]. Lorsqu’on effectue une recherche sur la base de données Pubmed avec le mot clé « gastro-intestinal neuroectodermal tumor », on ne retrouve comme référence pertinente que cet article regroupant 16 cas. Une trentaine d’autres cas ayant les caractéristiques des GNET sont rapportés dans des publications antérieures comme étant des sarcomes à cellules claires atypiques de localisation digestive [3]. Les GNET sont retrouvées chez des patients adultes de tout âge sans prédominance de sexe. Les circonstances de découverte sont diverses : mise en évidence fortuite au cours d’un examen d’imagerie, exploration de douleurs abdominales, tableau d’occlusion. La moitié des cas sont diagnostiqués devant la présence de métastases, notamment hépatiques et ganglionnaires. À ce stade, une asthénie, une anorexie, une anémie et une fièvre au long court sont rapportées. L’intestin grêle est la localisation la plus fréquente, suivi par l’estomac puis le côlon. La survie est difficile à évaluer du fait du faible nombre de cas,
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Figure 1. Biopsie hépatique : expression diffuse de la PS100 par les cellules tumorales (× 100). Liver sample: strong staining of tumorous cells with antibody against PS100 (× 100).
cependant le pronostic est sombre avec survenue de métastases conduisant au décès du patient dans la majorité des cas [2]. À l’examen macroscopique, on observe une tumeur lisse, homogène, ferme, développée aux dépens de la sous muqueuse mais pouvant également s’étendre vers la muqueuse et l’ulcérer. L’histologie retrouve une prolifération tumorale en nappes composée de cellules monomorphes, épithélioïdes et parfois fusiformes, avec un cytoplasme éosinophile et un noyau nucléolé à chromatine fine. Des cellules géantes non tumorales de type ostéoclastique peuvent être présentes [4]. L’étude en immuno-histochimie retrouve une expression isolée de la protéine S100. Trois diagnostics principaux peuvent être évoquer : le mélanome, le sarcome à cellules claires et la GNET. Historiquement lorsqu’aucun antécédent de mélanome primitif cutané n’était retrouvé l’ensemble de ces tumeurs étaient considérées comme des « mélanomes de l’appareil digestif ». Secondairement leur similitude avec les sarcomes à cellules claires des tendons et des aponévroses (SCCTA) a été mise en évidence.
Figure 2. Examen macroscopique : tumeur blanche, homogène envahissant la paroi digestive. Gross examination: white, homogeneous tumor with involvement of the digestive wall.
T. Kervarrec et al. Les SCCTA sont des tumeurs souvent sous aponévrotiques retrouvées majoritairement au niveau des tissus mous des extremités souvent en regard d’une articulation. Leur aspect morphologique est proche de celui d’un mélanome avec des cellules épithéloïdes ou fusiformes formant des nids entre les travées de collagène et contenant de la mélanine. En immuno-histochimie, les SCCTA expriment les marqueurs de différenciation mélanocytaire : PS100, Mélana et HMB45 [8]. Le diagnostic est confirmé par la présence d’un réarrangement spécifique intéressant le gène ESWR1 et les gènes ATF1 ou CREB, absent dans le mélanome. L’étude en biologie moléculaire par RT PCR et par technique de FISH de tumeurs gastro-intestinales ayant un aspect morphologique de SCC permet de mettre en évidence ces réarrangements du gène EWSR1 avec le gène ATF1 ou CREB1. Parmi ces tumeurs gastro-intestinales, certaines présentent une différenciation mélanocytaire évidente avec synthèse de mélanine et expression d’HMB45 et de Mélana et correspondent réellement à des SCC gastro intestinaux [9]. Un second groupe tumoral qui comporte également un réarrangement du gène EWSR1 mais qui ne présente pas cette différenciation constitue une entité propre distincte du SSC : les GNET. En effet aucun grain de mélanine n’est visible dans les cytoplasmes des cellules tumorales. En immunohistochimie, il n’existe pas d’expression des marqueurs mélanocytaires (HMB45 et Mélana). Des études de biologie moléculaire soulignent l’absence d’expression de gènes permettant la différenciation mélanocytaire comme MIF1 [10]. Le gène ESWR1 est localisé sur le chromosome 22 et code un facteur de transcription appartenant à la famille de TET (TLS/ESW/TAF15) qui interagit avec la DNA polymérase de type II pour conduire à la transcription d’ARN. Des réarrangements de ce gène avec différents partenaires sont décrits dans plusieurs tumeurs notamment dans le sarcome d’Ewing où une translocation (t11—22) est le plus fréquemment retrouvée. CREB et ATF1 appartiennent à une même famille de gènes et codent des facteurs de transcription dépendant de l’AMPc. Le gène ATF1 se trouve sur le chromosome 12 et le gène CREB sur le chromosome 22. Les translocations chromosomiques conduisant à la création d’un transcript de fusion entre le gène EWSR1 et les gènes CREB et ATF1 sont à l’origine d’une activation de voies de transcription qui ne sont plus régulées par l’AMPc. Dans les GNET, le partenaire le plus fréquent du gène EWSR1 est le gène ATF1 (80 % des cas). Ce réarrangement est aujourd’hui décrit dans deux autres entités tumorales qui sont l’histiocytome fibreux angiomatoïde et le carcinome hyalinisant à cellules claires des glandes salivaires. Le réarrangement de ESWR1 avec CREB est aussi retrouvé dans le sarcome myxoïde pulmonaire primitif [10]. Ces réarrangements géniques ne sont donc pas spécifiques et sont retrouvés dans des entités tumorales présentant des aspects morphologiques différents. Ces réarrangements surviennent à un stade précoce de la tumorogénèse. Les variabilités morphologiques dépendent ensuite des autres gènes exprimés par la cellule d’origine. Dans le sarcome à cellules claires, on observe une sur-expression du gène MITF qui code un facteur de transcription-clé responsable de la différenciation mélanocytaire. Cette sur-expression est due à l’activation de la transcription du gène MITF par le transcrit de fusion EWSR1 ATF1/CREB en présence de SOX 10. SOX 10 est également un facteur de transcription mais il est retrouvé uniquement dans certaines cellules des crêtes neurales. Des études par RTPCR ont montré l’absence de transcription de SOX 10
Tumeur neuroectodermique gastro-intestinale (GNET)
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Figure 3. Examen microscopique de la tumeur grêlique : plages de cellules épithélioïdes : a : HES × 100 ; b : HES × 200 ; c : HES × 400 ; d : marquage diffus des cellules tumorales par la PS100. Microscopic examination of the small intestine tumor: sheets of epithelioid cells: a: HES × 100; b: HES × 200; c: HES × 400; d: diffuse immunohistochemical staining of the tumor cells with PS100.
et MITF1 dans les GNET, ce qui permettrait d’expliquer l’absence de différenciation mélanocytaire, critère principal permettant la distinction entre CCS et GNET [10]. Ainsi pour une même anomalie génétique caractéristique, on observe des entités tumorales différentes. Parmi les tumeurs non épithéliales, non hématologiques à cellules fusiformes et épithélioïdes de localisation intestinale, la plus fréquente est la GIST. La variante avec cellules épithélioïdes représente 20 % des cas [5]. En immunohistochimie les GIST n’expriment la protéine S100 que dans 5 % des cas et de manière focale. Elles sont marquées pour la majorité d’entre elles par l’anticorps anti-CD117. Au plan moléculaire, des mutations des gènes C-Kit et PDGFRA sont retrouvées dans l’immense majorité des cas [5]. Les tumeurs mésenchymateuses autres que les GIST sont rares et leur diagnostic repose sur des critères morphologiques, immuno-histochimiques et moléculaires. Devant une tumeur manifestement maligne composée de cellules épithélioïdes avec une expression isolée de la PS100 un petit nombre de diagnostics sont à évoquer : outre les trois entités déjà discutées que sont la localisation métastatique d’un mélanome, le sarcome à cellules claires et la GNET, le synovialosarcome et la tumeur maligne des gaines des nerfs périphériques (MPNST) sont des diagnostics à éliminer. Le synovialosarcome est une tumeur retrouvée dans le rétropéritoine et dans la cavité abdominale qui peut être monophasique ou biphasique. En immuno-histochimie, on observe une expression des cytokératines et de l’EMA et parfois de la PS100. La biologie moléculaire met en évidence un réarrangement du gène SYT du chromosome X avec les gènes
SSX1 et SSX2 du chromosome 18 [6]. Dans notre observation, il n’existait pas de double population ni d’expression des cytokératines. La tumeur maligne des gaines des nerfs périphériques (MPNST) est exceptionnelle. Elle se présente sous la forme d’une nappe de cellules fusiformes pléiomorphes . . . Les rapports de la tumeur avec un nerf de gros calibre ou la présence d’un contingent bénin de tumeur des gaines des nerfs périphériques adjacent à la tumeur sont des arguments pour le diagnotic [7]. La MPNST exprime faiblement la PS100. Dans notre observation, les cellules tumorales étaient monomorphes avec expression intense de la PS100, il n’existait pas de rapport de la tumeur avec un nerf périphérique.
Conclusion La GNET est une entité de description récente, rare dont le diagnostic repose sur des critères immuno-morphologiques et la mise en évidence d’une translocation caractéristique. Elle se présente sous la forme d’une tumeur de localisation sous muqueuse du tube digestif s’organisant en massifs et en nappes de grandes cellules épithélioïdes. L’immuno-histochimie montre une expression isolée de la PS100. Un réarrangement du gène EWSR1 avec les gènes CREB ou ATF1 est mis en évidence en biologie moléculaire et permet d’écarter les diagnostics de mélanome et de MPNST. L’absence de différenciation mélanocytaire permet d’exclure un sarcome à cellules claires et conduit au diagnostic de GNET.
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T. Kervarrec et al.
Remerciements Les auteurs remercient le professeur Coindre et le docteur Neuville pour la relecture de ces observations et la réalisation des techniques de biologie moléculaire.
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Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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