Tumori del corpo della tiroide



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Tumori del corpo della tiroide D. Hartl I tumori della tiroide costituiscono una sfida di salute pubblica importante, in quanto i noduli tiroidei benigni sono molto frequenti nella popolazione generale e spesso asintomatici e di scoperta casuale su un’ecografia cervicale realizzata per un altro motivo. I cancri della tiroide rappresentano meno del 5% dei tumori della tiroide e soltanto l’1% dei cancri dell’uomo. Il bilancio iniziale basato su laboratorio, ecografia e citologia (questi ultimi esami realizzati da operatori esperti in materia di patologia tiroidea) ha l’obiettivo di determinare la natura del nodulo, benigna o maligna, prima di fare ricorso alla chirurgia, il che permette di evitare delle chirurgie inutili, deleterie e costose. I tumori ipersecernenti (noduli «caldi») sono trattati con iodio radioattivo o chirurgia; gli altri tumori benigni saranno trattati chirurgicamente, ma solo se le loro dimensioni lo impongono. In caso contrario, è indicato un semplice monitoraggio ecografico. La tiroide è sede allo stesso tempo dei cancri più indolenti (i microcarcinomi papillari) e dei carcinomi umani più aggressivi (carcinomi anaplastici). Il trattamento dei carcinomi differenziati si basa sulla chirurgia seguita dalla somministrazione di iodio radioattivo e quello dei carcinomi midollari, in assenza di criteri laboratoristici infausti, sulla sola chirurgia. I carcinomi localmente invasivi, a causa di una prognosi relativamente buona, richiedono anch’essi una chirurgia, a condizione di conservare al massimo le funzioni laringee e faringee. I cancri metastatici richiedono delle terapie locali, spesso con mezzi poco invasivi in radiologia interventistica, ma anche dei trattamenti sistemici con delle molecole antitirosina chinasi, mentre la chemioterapia convenzionale ha soltanto pochissime indicazioni, attualmente. I carcinomi anaplastici sono raramente resecabili e, anche con trattamenti pesanti, chemioterapia e radioterapia, restano di prognosi grave. Infine, esistono altri tumori tiroidei rari, in particolare dei linfomi e delle localizzazioni secondarie tiroidee di altre neoplasie di cui si deve tentare in ogni modo di determinare l’origine. © 2015 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Tiroide; Nodulo; Cancro; Ecografia; Agobiopsia; Tiroidectomia

Struttura dell’articolo

■

Carcinomi midollari della tiroide

■

Pazienti metastatici

9

1

■

Carcinoma anaplastico della tiroide

9

8

■

Introduzione

■

Epidemiologia

2

■

Tumori rari

10

■

Modalità di scoperta

2

■

Conclusioni

10

■

Bilancio iniziale Clinica Laboratorio Ecografia Citologia

2 2 3 3 4

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Trattamento dei tumori benigni

5

■

Chirurgia diagnostica per tumori a citologia follicolare sospetta 6 (Bethesda IV o V)

■

Trattamento dei carcinomi differenziati Chirurgia Somministrazione di iodio radioattivo (131 I) Fattori prognostici Casi particolari

6 6 6 7 8

■

Carcinomi differenziati localmente invasivi

8

EMC - Otorinolaringoiatria Volume 14 > n◦ 3 > settembre 2015 http://dx.doi.org/10.1016/S1639-870X(15)72203-8

 Introduzione Circa 50 000 tiroidectomie (parziali o totali) sono realizzate ogni anno in Francia. Questo numero è notevole, in quanto è vicino al numero di tiroidectomie realizzate negli Stati Uniti, paese che ha una popolazione sei volte maggiore rispetto alla Francia [1] . I tumori della tiroide costituiscono, quindi, una rilevante sfida di salute pubblica, benché i tumori maligni della tiroide costituiscano solo l’1% dei cancri dell’uomo. Attualmente, è opportuno selezionare i pazienti prima di qualsiasi intervento chirurgico per ridurre il numero di chirurgie inutili realizzate per tumori benigni che non richiedono, per la maggior parte, alcuna terapia specifica.

1

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In questo capitolo si tratteranno quindi i tumori benigni, adenomi, pseudonoduli di tiroidite, cisti, e i tumori maligni, carcinomi differenziati e midollari, anaplastici, linfomi e altri tumori rari, così come le metastasi tiroidee di altre neoplasie. I gozzi omogenei e le tiroiditi senza tumore sono esclusi. Come è stato osservato nell’introduzione, la sfida consiste nel porre la diagnosi di un tumore benigno contro un tumore maligno prima di fare ricorso alla chirurgia, per ridurre il numero di chirurgie tiroidee (sfida di salute pubblica) ed eliminare le chirurgie inutili (sfida di qualità di vita, medicolegale e medicoeconomica).

 Epidemiologia I noduli tiroidei sono molto frequenti nella popolazione generale, con dei noduli palpabili nel 4-7% delle persone. Al contrario, l’incidenza dei noduli infraclinici visibili all’ecografia è più elevata, con dei noduli osservati in più del 50% della popolazione generale femminile oltre i 60 anni [2, 3] . I fattori di rischio principali sono l’età, il sesso femminile e i precedenti familiari di noduli tiroidei o di tiroidite. Solo il 5% dei noduli tiroidei è costituito da carcinomi. Un nodulo tiroideo non si «trasforma» in cancro; esso è maligno fin dall’inizio, ma può associarsi a dei noduli benigni adiacenti. L’incidenza dei cancri della tiroide si è triplicata in 20 anni, ma senza un aumento della mortalità [4] . Si tratta soprattutto di un aumento dei microcarcinomi (di dimensione inferiore o uguale a 10 mm) di diagnosi casuale, o per una diagnosi precoce mediante l’ecografia o all’analisi istologica fine di un gozzo nodulare [5] . I macrocarcinomi aumentano anche in incidenza e sono stati chiamati in causa alcuni fattori ambientali, senza, tuttavia, una prova formale [6] . È certo che gli incidenti nucleari di Chernobyl in Ucraina nel 1986 e di Fukushima in Giappone nel 2011 non sono responsabili di questo aumento [5] , ma soltanto di un aumento dell’incidenza delle neoplasie della tiroide nei bambini che vivono in prossimità di queste località (cfr. infra). L’incidenza annuale dei cancri della tiroide in Francia è di circa 6 500 [7] (Tabella 1). I fattori di rischio di carcinoma differenziato della tiroide sono la radioterapia o l’esposizione alle radiazioni ionizzanti nell’infanzia o nell’adolescenza [8] e i precedenti familiari di primo grado di cancro non midollare della tiroide che aumentano il rischio relativo di cancro della tiroide per un fattore da 5 a 9 [9] . La carenza di iodio, rara nei paesi sviluppati, non predispone a neoplasie, ma il carcinoma follicolare è più frequente in questi pazienti [8] . La tiroidite (linfocitaria di Hashimoto o autoimmune di Basedow) è stata associata a un rischio aumentato di cancro in alcuni studi, ma il livello di prova rimane basso [10, 11] . Il solo fattore di rischio noto per i carcinomi midollari della tiroide (CMT) è un precedente familiare di carcinoma midollare, nei pazienti portatori di una mutazione germinale del proto-oncogene RET nel contesto di una neoplasia endocrina multipla (NEM) di tipo 2 (NEM2A) o di un carcinoma midollare della tiroide familiare (considerato una variante della NEM2A).

 Modalità di scoperta Classicamente, un nodulo è scoperto alla palpazione cervicale dal paziente stesso o da un medico (medico curante, medico del lavoro, cardiologo, ecc.), ma, attualmente, il più delle volte, la diagnosi è posta su un’ecografia cervicale realizzata per un altro motivo (fastidio cervicale, bilancio di un’obesità, Doppler dei tronchi arteriosi sovraortici, ecc.). Più raramente, un disturbo estetico, dei segni compressivi (disfagia, dispnea soprattutto al decubito, apnee ostruttive del sonno, disfonia) o dei segni di invasione delle strutture circostanti (disfonia, emottisi, dispnea, disfagie) conducono alla diagnosi. A volte, la scoperta avviene su una tomografia computerizzata (TC), una risonanza magnetica (RM) o una 18-fluorodeossiglucosio-tomografia per emissioni di positroni (18 FDG-PET) o un’altra diagnostica per immagini realizzata per un altro motivo. Un nodulo tiroideo è osservato nell’1-2% dei pazienti sottoposti a una 18 FDG-PET. I tumori tiroidei scoperti su 18 FDG-PET (tumori

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Tabella 1. Classificazione istopatologica dei tumori primitivi tiroidei (Organizzazione Mondiale della Sanità [OMS] 2004) [12, 13] . Carcinomi

Adenomi e affini

Altri tumori

Carcinoma papillare

Adenoma follicolare (vescicolare)

Linfoma primitivo e plasmocitoma

Carcinoma follicolare

Tumore trabecolare ialinizzante (tumore di Carney)

Timoma ectopico

Carcinoma poco differenziato

Angiosarcoma

Carcinoma indifferenziato (anaplastico)

Tumori muscolari lisci

Carcinoma epidermoide

Tumori dei nervi periferici

Carcinoma mucoepidermoide

Teratoma

Carcinoma mucoepidermoide sclerotizzante con eosinofilia

Paraganglioma

Carcinoma mucinoso

Istiocitosi a cellule di Langerhans

Carcinoma midollare

Tumore a cellule follicolari dendritiche

Carcinoma misto, midollare e follicolare

Tumore fibroso isolato (tumore desmoide)

Tumore a cellule fusiformi con differenziazione di tipo timico (SETTLE)

Metastasi

Carcinoma con differenziazione di tipo timico (CASTLE)

PET+) sono cistici più spesso rispetto ai tumori PET- (33% contro 5-10%) [14] , ma anche gli adenomi oncocitari (cfr. infra) e le tiroiditi possono essere rivelati dalla 18 FDG-PET [15] . Un cancro può essere scoperto su una metastasi linfonodale cervicale palpata, in particolare nel bambino e nel soggetto giovane. Più raramente, una metastasi linfonodale cervicale giugulocarotidea è di scoperta occasionale sul pezzo operatorio di uno svuotamento linfonodale o altra chirurgia cervicale realizzata per un’altra patologia (in particolare per un tumore delle vie aerodigestive superiori). Per le neoplasie ereditarie (midollari e non midollari familiari), la diagnosi è posta nel contesto di uno screening nella famiglia del caso indice. Si noti che i noduli tiroidei nel bambino sono più spesso maligni (circa 20% contro il 5% nell’adulto), ma che la procedura da seguire, con ecografia e agobiopsia citologica, è la stessa che nell’adulto.

 Bilancio iniziale Clinica • Interrogatorio: personali (in particolare irradiazione ◦ precedenti nell’infanzia) ◦ sindromi di predisposizione a tumori tiroidei (poliposi colica familiare, malattia di Cowden o sindrome degli amartomi multipli, associata a una mutazione del gene PTEN) ◦ precedenti familiari tiroidei ◦ modalità e data di scoperta EMC - Otorinolaringoiatria

Tumori del corpo della tiroide  I – 20-875-A-10

Nodulo

TSH bassa : ipertiroidismo

TSH alta : ipotiroidismo

TSH normale : eutiroidismo

Scintigrafia

Dosare anticorpi : tiroidite

Agobiopsia citologica

A

Nodulo caldo : 131I o chirurgia (consulenza endocrinologica) Figura 1. Algoritmo decisionale. Condotta da tenere di fronte a un nodulo tiroideo. TSH: tireostimolina; 131 I: iodio radioattivo.

◦ eventuali sintomi: disturbo cervicale in particolare in decubito, disfagia, disfonia, emottisi, roncopatia o apnee del sonno; • palpazione della tiroide (dimensione, noduli, lateralità dei noduli, carattere elastico o indurito sospetto, dolore alla palpazione); • palpazione delle aree linfonodali, in particolare dei gruppi III e IV [16, 17] ; • esame della faringe e della laringe in caso di sintomi.

B Figura 2. Ecografia che mostra un nodulo con un’ipervascolarizzazione centrale (A, B).

Laboratorio Tireostimolina ipofisaria (Fig. 1) Tireostimolina (TSH) normale: eutiroidismo, il che è la regola per la maggior parte dei pazienti. TSH bassa: ricercare una tiroidite con il dosaggio di anticorpi antitireoperossidasi e antitireoglobulina. TSH elevata: una scintigrafia tiroidea (al tecnezio 99 [99 Tc] o allo iodio 123 [123 I]) è indicata per differenziare un nodulo ipercaptante («caldo»), un gozzo eteronodulare (associazione di nodulo ipercaptante e di nodulo ipocaptante) o una malattia di Basedow (ipercaptazione diffusa e omogenea). L’agobiopsia non è indicata per i noduli caldi, in quanto meno dell’1% di questi noduli è maligno, ma un’agobiopsia è indicata per gli eventuali noduli freddi presenti all’interno di un gozzo eteronodulare o di una tiroidite di Basedow.

Calcitoninemia Il suo dosaggio sistematico è consigliato dalla Società francese di endocrinologia [18] per assicurare una diagnosi precoce dei CMT. Tuttavia, esistono dei casi di falso positivo della calcitonina (CT), soprattutto nella zona 10-100 ng/l [19, 20] . I fattori di rischio di falso positivo della calcitoninemia sono: sesso maschile, tiroidite, altri tumori benigni o maligni della tiroide, tumore neuroendocrino, gastrite, gastrinoma, ipercalcemia, insufficienza renale e iatrogenia (omeprazolo, betabloccanti, glucocorticoidi e altri farmaci) [20] . Il tasso di calcitoninemia sarà valutato in funzione di questi fattori e dei risultati dell’agobiopsia citologica del nodulo, in assenza di una mutazione germinale del gene RET (REarranged during Transfection) conosciuta (cfr. infra).

Ecografia L’ecografia della tiroide e delle aree linfonodali cervicali deve sempre essere realizzata da un operatore esperto in materia di malattie della tiroide, a causa delle sottigliezze di interpretazione. L’ecogenicità del nodulo è determinata confrontandolo con il parenchima tiroideo sano. I criteri ecografici di sospetto di maliEMC - Otorinolaringoiatria

Figura 3. Ecografia che mostra un nodulo parzialmente cistico o «spongiforme».

gnità più sensibili sono la presenza di microcalcificazioni, dei contorni irregolari, un’ipervascolarizzazione centrale (Fig. 2) e un aspetto ipoecogeno. I segni a favore di un nodulo benigno sono: una cisti pura o un aspetto a spugna («spongiforme») (Fig. 3), una vascolarizzazione puramente periferica, un carattere iso- o iperecogeno e delle macrocalcificazioni (gozzo antico). Questi criteri sono stati utilizzati per sviluppare la classificazione ecografica TIRADS (Thyroid Imaging Reporting and Data System) [21] , che permette di orientare la diagnosi a favore di una lesione benigna o maligna (Tabella 2). Tuttavia, questa classificazione non è ancora comunemente utilizzata e le sue sensibilità e specificità restano inferiori a quelle dell’agobiopsia (cfr. infra). L’ecografia delle aree linfonodali cervicali deve essere sempre realizzata secondo le raccomandazioni della Società francese di endocrinologia [22] secondo una trama standardizzata per assicurare la qualità dell’esame e la confrontabilità tra gli esami realizzati in tempi diversi, in particolare. I linfonodi cervicali sono distribuiti secondo i livelli o gruppi linfonodali cervicali descritti secondo le definizioni dell’Accademia americana di otorino-laringoiatria e di chirurgia della faccia e del collo e ripresi in diversi consensi internazionali (Tabella 3) [16, 17, 23] . Devono essere ricercati i criteri ecografici di sospetto di malignità: microcalcificazioni, zone di cistizzazione, una vascolarizzazione periferica o mista centrale e periferica e/o un carattere iperecogeno simile a tessuto tiroideo [22, 23] . Tre criteri sono meno

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I – 20-875-A-10  Tumori del corpo della tiroide

discriminanti: un piccolo asse superiore a 8 mm, un rapporto grande asse su piccolo asse inferiore a 2 (linfonodo rotondo piuttosto che ovale) e assenza di ilo vascolare linfonodale.

Citologia La puntura con ago fine a scopo citologico o «agobiopsia» è attualmente l’esame più sensibile (> 85%) e più specifico (> 95%) Tabella 2. Classificazione TIRADS

[21] .

Classificazione TIRADS

Aspetto ecografico

Tasso di malignità

TIRADS 1

Parenchima tiroideo normale

0%

TIRADS 2

Nodulo cistico, spongiforme

0%

TIRADS 3

Nodulo colloide, parzialmente cistico («misto») Nodulo di tiroidite

< 5%

TIRADS 4a

Nodulo solido o misto con una capsula sottile (ben delimitata) qualunque sia l’ecogenicità

5-10%

TIRADS 4b

Nodulo con ipervascolarizzazione centrale e/o limiti irregolari e/o microcalcificazioni

10-80%

TIRADS 5

Nodulo con ipervascolarizzazione centrale e microcalcificazioni

> 80%

TIRADS 6

Cancro (dimostrato su citologia o istologia)

100%

TIRADS: Thyroid Imaging Reporting and Data System.

Tabella 3. Limiti anatomici dei gruppi linfonodali del collo Gruppo linfonodale

per determinare la natura benigna o maligna del nodulo tiroideo [24] . Essa permette di ridurre il numero di tiroidectomie inutili realizzate per i noduli benigni [24] . L’indicazione è generalmente guidata dalla dimensione del nodulo e dalle sue caratteristiche ecografiche. Classicamente, ogni nodulo di più di 10 mm deve essere sottoposto a un’agobiopsia. Tuttavia, per i noduli classificati TIRADS 2 o 3, a causa del basso rischio di malignità, l’Associazione americana della tiroide (American Thyroid Association [ATA]) raccomanda un’agobiopsia a partire da 15 o, addirittura, da 20 mm [25] . Nei pazienti che hanno, per contro, un fattore di rischio di cancro tiroideo, precedente personale di lobectomia con scoperta di un cancro tiroideo, precedente personale di esposizione a radiazioni ionizzanti nell’infanzia o nell’adolescenza o precedente di cancro della tiroide in un parente di primo grado, è accettabile sottoporre ad agobiopsia i noduli di più di 5 mm. Il tasso di agobiopsia non contributiva (non avente abbastanza cellule) è inferiore se la puntura è guidata dall’ecografia e il tasso di agobiopsia non contributiva è inferiore all’1% se è eseguita una lettura immediata dei vetrini (agobiopsia con lettura estemporanea) [24, 26] . I risultati devono essere riferiti dal medico citologo secondo i criteri che sono stati oggetto di una consensus conference che ha avuto luogo a Bethesda nel Maryland negli Stati Uniti nel 2007, da cui la classificazione detta «di Bethesda» [27] . La Tabella 4 riassume questa classificazione, il rischio di cancro e la procedura da seguire raccomandata [28] . Più recentemente, sono stati sviluppati dei test diagnostici basati su un profilo di espressione genetica (gene expression profile), uno dei quali è attualmente in commercio negli Stati Uniti, con l’obiettivo di ridurre il tasso di risultati citologici «dubbi» (Bethesda III, IV e V) e di distinguere in queste categorie i tumori

[17] .

Limiti anatomici Superiore

Inferiore

Anteriore/mediale

IA: sottomentoniero

Sinfisi mandibolare

Osso ioide

Tra i ventri anteriori dei muscoli digastrici sinistro e destro

IB: sottomandibolare

Ramo orizzontale della mandibola

Ventre posteriore del muscolo digastrico

Ventre anteriore del muscolo digastrico

Muscolo stiloioideo

IIA: sottodigastrico

Base del cranio (forame giugulare)

Linea orizzontale in corrispondenza del corpo dell’osso ioide

Muscolo stiloioideo

Nervo spinale accessorio (XI)

IIB: retrospinale

Base del cranio (processo mastoideo)

Linea orizzontale in corrispondenza del corpo dell’osso ioide

Nervo spinale accessorio (XI)

Bordo posteriore del muscolo sternocleido-mastoideo

III - Giugulare medio

Sopraomoioideo

Linea orizzontale in corrispondenza del corpo dell’osso ioide

Linea orizzontale in corrispondenza del bordo inferiore della cartilagine cricoide

Muscolo sternoioideo

Bordo posteriore del muscolo sterno-cleido-mastoideo

IV - Giugulare inferiore

Sopraclavicolare

Linea orizzontale in corrispondenza del bordo inferiore della cartilagine cricoide

Clavicola

Muscolo sternoioideo

Bordo posteriore del muscolo sterno-cleido-mastoideo

V - Triangolo posteriore

VA: triangolo posteriore superiore

Incrocio tra i muscoli sterno-cleido-mastoideo e trapezio

Linea orizzontale in corrispondenza del bordo inferiore della cartilagine cricoide

Bordo posteriore del muscolo sterno-cleido-mastoideo

Bordo anteriore del muscolo trapezio

VB: triangolo posteriore inferiore

Linea orizzontale in corrispondenza del bordo inferiore della cartilagine cricoide

Clavicola

Bordo posteriore del muscolo sterno-cleido-mastoideo

Bordo anteriore del muscolo trapezio

VIA

Linea orizzontale in corrispondenza del corpo dell’osso ioide

Linea orizzontale in corrispondenza del bordo inferiore della cartilagine cricoide

Faccia profonda dei muscoli sternoioidei

Arteria carotide comune/asse carotideo

VIB

Linea orizzontale in corrispondenza del bordo inferiore della cartilagine cricoide

Forchetta sternale

Faccia profonda dei muscoli sternotiroidei

Arteria carotide comune

I

II - Giugulare superiore

VI - Compartimento centrale

4

Posteriore/laterale

EMC - Otorinolaringoiatria

Tumori del corpo della tiroide  I – 20-875-A-10

Tabella 4. Risultati della citologia tiroidea secondo la classificazione di Bethesda e condotta da tenere. Citologia

Percentuale di cancro

Condotta da tenere

I. Materiale insufficiente

-

Rivalutare l’agoaspirato citologico (a 1-3 mesi)

II. Lesione benigna

< 3%

Chirurgia secondo sintomi, dimensioni e lesioni associate

III. Atipie di significato indeterminato

-

Rivalutare l’agoaspirato citologico (a 1-3 mesi)

IV. Lesione/neoplasia vescicolare/follicolare

15-30%

Chirurgia diagnostica

V. Sospetto di cancro

60-75%

Chirurgia diagnostica

VI. Maligno

> 98%

Chirurgia terapeutica

benigni dai tumori che richiedono una valutazione istopatologica (e, dunque, una chirurgia). L’apporto di questo tipo di esame nella gestione dei noduli tiroidei resta da determinare, dal punto di vista medico e medicoeconomico. La mutazione BRAF V600 sembra più frequente nei carcinomi papillari che nei noduli benigni ed è stato suggerito che la ricerca di questa mutazione sul materiale citologico potrebbe permettere di affinare la diagnosi citologica. Tuttavia, essa non esiste nei carcinomi follicolari (vescicolari) e, pertanto, ha solo un interesse limitato per le lesioni classificate Bethesda IV. Non vi sono, attualmente, argomenti a favore della ricerca di questa mutazione di routine [29] . Analogamente, l’utilizzo della 18-fluorodeossiglucosio-tomografia per emissioni di positroni accoppiata alla TC (18 FDG-PET-TC) non è raccomandato di routine per la caratterizzazione dei noduli tiroidei [15] .

 Trattamento dei tumori benigni Attualmente non esiste alcun trattamento farmacologico per i noduli benigni: un trattamento con L-tiroxina allo scopo di «frenare» la crescita di un nodulo non è indicato, in quanto inutile e possibilmente pericoloso per l’induzione di effetti secondari tipo disturbi del ritmo cardiaco e osteoporosi [18, 25, 30] . È stata descritta la distruzione dei noduli tiroidei con radiofrequenza, ma la sua sede attuale nel trattamento delle patologie tiroidee benigne resta da determinare [31] . Possono presentarsi parecchi casi esemplari: • nodulo con ipertiroidismo (TSH bassa) e nodulo ipercaptante ed estinguentesi (nodulo «caldo») alla scintigrafia (123 I o 99 Tc): il trattamento può essere chirurgico o con iodio radioattivo (131 I). Il vantaggio dello iodio radioattivo è di non correre il rischio di una paralisi ricorrenziale, di un ematoma, di un’iperparatiroidismo o di una cicatrice antiestetica. Con la dosimetria, lo iodio radioattivo permette, di solito, una funzione tiroidea normale a lungo termine. Dopo una lobectomia tiroidea, il rischio di ipotiroidismo definitivo si situa tra il 13% e il 41%, in funzione della TSH preoperatoria [32] . Non sembra esistere alcun limite in termini di dimensioni del nodulo per la scelta del trattamento, ma alcune equipe consigliano, piuttosto, un trattamento chirurgico per i noduli caldi di grandi dimensioni, che possono richiedere delle dosi importanti di iodio radioattivo (per evitare il rischio di cancro radioindotto) [33] ; • nodulo e malattia di Basedow: in caso soltanto di micronoduli, un trattamento con iodio radioattivo è perfettamente giustificato. In caso di macronoduli (> 10 mm), un’agobiopsia citologica può permettere di orientare verso un trattamento con iodio radioattivo in caso di noduli benigni, di piccole dimensioni e poco numerosi o verso una chirurgia in caso contrario; • nodulo e tiroidite: i dati dell’ecografia e della citologia devono essere analizzati minuziosamente. È opportuno distinguere EMC - Otorinolaringoiatria

Tabella 5. Lobectomia contro tiroidectomia totale: i fattori da prendere in considerazione. Distiroidismo o tiroidite. Dimensione globale del gozzo

Precedente personale di esposizione a radiazioni ionizzanti nell’infanzia o nell’adolescenza

Bilateralità dei noduli

Storia familiare di cancro della tiroide

Citologia dei noduli

Paralisi ricorrenziale pre-esistente

TSH

Stato generale

Tiroidite (Hashimoto o Basedow)

Stato psichico, capacità di seguire un trattamento ormonale

Calcitoninemia

Desideri del paziente

TSH: tireostimolina.

degli pseudonoduli di tiroidite dai veri e propri noduli. Gli pseudonoduli non richiedono un’agobiopsia ed è indicato un semplice monitoraggio della tiroidite (e una supplementazione ormonale, se necessario). I veri noduli (> 10 mm) richiedono un’agobiopsia. La chirurgia è indicata a seconda dei risultati secondo la classificazione di Bethesda. In caso di nodulo follicolare o sospetto, occorre preferire una tiroidectomia totale. In effetti, un trattamento supplettivo definitivo con L-tiroxina è frequente dopo lobectomia nel contesto di una tiroidite [32] . La tiroidite linfocitaria è stata associata, in alcuni studi retrospettivi, a un rischio più elevato di cancro differenziato della tiroide (tuttavia con un basso livello di prova) [34] ; • cisti tiroidea: le lesioni puramente cistiche sono benigne. In caso di sintomi compressivi, può essere realizzata una puntura evacuativa. In caso contrario, è indicato un semplice monitoraggio ecografico. In caso di recidiva della cisti sintomatica, si deve discutere una chirurgia (lobectomia o tiroidectomia totale in funzione dei dati ecografici, laboratoristici e clinici). Per le lesioni parzialmente cistiche, se la porzione solida visibile all’ecografia misura più di 10 mm, è indicato un agoaspirato a scopo citologico ecoguidato della porzione carnosa. La chirurgia è da discutere in funzione della citologia e dei sintomi; • gozzi multinodulari: l’agobiopsia ecoguidata è indicata per i noduli dominanti o i noduli sopracentimetrici ecograficamente sospetti. La chirurgia (tiroidectomia totale) è generalmente consigliata per i gozzi voluminosi con compressione o deviazione della trachea, i gozzi immersi e i gozzi multieteronodulari (che associano dei noduli > 1 cm non captanti a uno o più noduli ipercaptanti alla scintigrafia). Per i gozzi multieteronodulari con solo dei micronoduli non captanti, si può anche discutere un trattamento con iodio radioattivo (131 I). Prima della chirurgia, una TC con iniezione di mezzo di contrasto o una RM possono fornire degli elementi che aiutano l’exeresi, in particolare i rapporti con l’asse viscerale del collo e i tronchi sovraortici (gozzo pre- o retrovascolare, mediastinico precedente o posteriore). Si noti che la stragrande maggioranza dei gozzi immersi è resecabile per via cervicale; il gozzo a sviluppo esclusivamente endotoracico costituisce un caso particolare dove sono indicate la toracotomia o la sternotomia. Per i noduli la cui analisi citologica è a favore di una lesione benigna, non esistono né raccomandazioni né consensus conference per guidare l’indicazione chirurgica. In linea generale, la chirurgia è discussa secondo la dimensione della lesione [25] , il carattere mono- o bilaterale dei noduli, l’associazione con un distiroidismo o una tiroidite, i precedenti personali (irradiazione nell’infanzia) e familiari e gli eventuali sintomi (Tabella 5). Una tiroidectomia totale è raccomandata per i gozzi multinodulari (livello di prova 1) [35] . Un limite di dimensione di 4 cm è stato suggerito dall’ATA per indicare una chirurgia quando la citologia è dubbia (Bethesda III, VI o V) [25] , ma queste raccomandazioni non riguardano i noduli a citologia benigna. I dati attuali mostrano che la citologia non perde la sua sensibilità per i noduli di grandi dimensioni [36] . Dopo una lobectomia per nodulo benigno (con lobo controlaterale ecograficamente normale), il rischio di recidiva nodulare a quattro anni è dell’ordine del 20-50% [37, 38] , ma il tasso di reintervento è inferiore.

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I – 20-875-A-10  Tumori del corpo della tiroide

 Chirurgia diagnostica per tumori a citologia follicolare sospetta (Bethesda IV o V) Una chirurgia diagnostica, lobectomia o tiroidectomia totale, secondo i fattori ricordati sopra, è indicata per i tumori la cui citologia è di classe IV o V di Bethesda. L’esame istologico estemporaneo nel contesto delle lesioni di tipo IV è poco sensibile e poco specifico, in quanto la diagnosi di carcinoma follicolare si basa sugli elementi architetturali (capsula del nodulo ed emboli vascolari), che solo raramente sono visualizzabili al momento dell’esame estemporaneo. Per alcuni, l’esame estemporaneo non è, quindi, indicato per queste lesioni, tanto più che il rapporto costo-efficacia è sfavorevole [39, 40] . Viceversa, per le lesioni classificate Bethesda V, l’esame estemporaneo ha un’affidabilità elevata (dell’ordine del 95%) [40, 41] . In caso di diagnosi secondaria di cancro sull’esame istologico definitivo, il trattamento deve essere lo stesso di quando la diagnosi è stata posta fin dall’inizio. Se è stata realizzata una lobectomia diagnostica, un reintervento per totalizzazione è indicato per i carcinomi superiori ai 10 mm o inferiori ai 10 mm, ma multifocali o che hanno delle caratteristiche istologiche aggressive [25] . Per realizzare il reintervento in buone condizioni con meno infiammazione, esso può essere eseguito con un ritardo di due o tre mesi per la maggior parte dei carcinomi differenziati e midollari senza effetti infausti sulla prognosi.

 Trattamento dei carcinomi differenziati I casi di cancro devono sempre essere presentati e discussi in riunione di concertazione pluridisciplinare (RCP) [42] (Tabella 6). Gli obiettivi del trattamento sono l’exeresi completa di tutto il tessuto tumorale con limiti di resezione R0 con una morbilità minima [43] , permettere la classificazione per stadi e gruppi di rischio, permettere il trattamento con 131 I, permettere la sorveglianza e ridurre al minimo il rischio di recidiva [25] .

Chirurgia Si deve richiedere un esame istologico estemporaneo per i noduli la cui citologia è nella categoria Bethesda VI? Alcuni continuano a richiedere un esame estemporaneo per queste lesioni; tuttavia, l’esame citologico, se è a favore di un carcinoma papillare e se è stato realizzato da un citologo esperto, è più affidabile dell’esame estemporaneo. L’esame estemporaneo non è, quindi, indispensabile, a condizione che la citologia sia analizzata da un citologo esperto. La tiroidectomia totale è il trattamento della maggior parte dei carcinomi differenziati della tiroide (CDT). In caso di diagnosi postoperatoria dopo una lobectomia, una totalizzazione non è necessaria se si tratta di un microcarcinoma unifocale, senza una forma istologica aggressiva (cfr. infra) e senza un’adenopatia Tabella 6. Incidenza dei cancri della tiroide secondo il tipo istologico Tipo istologico

[12] .

Proporzione dei carcinomi tiroidei

Carcinoma differenziato, di ceppo follicolare – papillare – follicolare («vescicolare») 70% 25% Carcinoma midollare Carcinoma anaplastico Linfomi, metastasi tiroidee di un altro tumore primitivo

6

5% 1% < 1%

sospetta all’ecografia cervicale [18, 25] . È raccomandato un monitoraggio ecografico del lobo restante e un trattamento con L-tiroxina viene somministrato con l’obiettivo iniziale di una TSH tra 0,1 e 0,5 mU/l, poi, in assenza di elementi sospetti di recidiva, tra 0,3 e 2 mU/l [25] . Frenare la TSH a lungo termine non è necessario nei pazienti a basso rischio di recidiva. In presenza di adenopatie metastatiche (con citologia linfonodale positiva o tassi elevati di tireoglobulina (Tg) nel liquido di risciacquo dell’ago di puntura), la realizzazione di uno svuotamento linfonodale cervicale è raccomandata da tutti (svuotamento detto «terapeutico»). È indicato uno svuotamento bilaterale del compartimento centrale (o livello VI), con uno svuotamento selettivo dei compartimenti laterali III-IV ± II e V in caso di adenopatie giugulocarotidee metastatiche, con l’obiettivo di eradicare tutta la malattia macroscopica. Gli svuotamenti devono essere completi e mirare i compartimenti interessati e i compartimenti adiacenti [44–47] . L’adenectomia o il picking linfonodale non sono raccomandati. In caso di invasione linfonodale importante in termini di estensione o in termini di volume, una TC cervicale e toracica con iniezione di mezzo di contrasto può fornire degli elementi che guideranno l’estensione della chirurgia cervicomediastinica. È sufficiente attendere quattro settimane dopo l’iniezione del mezzo di contrasto iodato per realizzare il trattamento con iodio, in quanto lo iodio si elimina rapidamente. La realizzazione di uno svuotamento linfonodale profilattico, in assenza di un’adenopatia ecograficamente sospetta, resta controversa in assenza di studi con un livello di prova elevato a favore di un vantaggio in termini di sopravvivenza specifica o di sopravvivenza senza malattia. Esso consiste, per definizione, nello svuotamento almeno monolaterale del compartimento VI, con ablazione del tessuto pretracheale e paratracheale monolaterale (omolaterale al tumore) [17] . Deve essere realizzato in un centro esperto per ridurre al minimo il rischio di morbilità ricorrenziale e paratiroidea [25, 48] . Esso può essere realizzato per ogni tumore della tiroide, ma, particolarmente, per i tumori ad alto rischio di metastasi linfonodali (carcinomi papillari di grandi dimensioni, di stadio T3 o T4) [25] . Tipicamente, l’estensione linfonodale dei carcinomi follicolari è dell’ordine del 20%; tuttavia, le forme follicolari dei carcinomi papillari comportano la stessa linfofilia elevata dei carcinomi papillari tradizionali e la diagnosi di questo tipo istologico è difficile all’esame istologico estemporaneo.

Somministrazione di iodio radioattivo (131 I) La somministrazione di 131 I ha, come obiettivi, la rimozione di ogni residuo di tessuto tiroideo normale, la distruzione di eventuali focolai tumorali cervicali restanti e la localizzazione e la distruzione di eventuali metastasi a distanza. La somministrazione di 131 I si esegue per via orale (una capsula). Essa richiede una preparazione preliminare per aumentare il tasso di TSH al fine di ottimizzare l’incorporazione dello iodio nelle cellule tiroidee (normali e tumorali). Uno svezzamento in ormoni tiroidei di cinque settimane permette di aumentare la TSH endogena di origine ipofisaria o, al contrario, la TSH può essere aumentata in maniera esogena con due iniezioni intramusolari di tireostimolina ricombinante umana (rhTSH o Thyrogen® ), senza interruzione del trattamento con L-tiroxina. Una scintigrafia total body è realizzata (preferibilmente accoppiata a una TC) in seguito alla somministrazione dello iodio. Essa dimostra le regioni di fissazione dello iodio corrispondenti ai residui tiroidei e agli eventuali focolai tumorali locali, linfonodali e/o metastatici (Fig. 4). Per l’ablazione del residuo tiroideo nei pazienti a basso rischio di recidiva, lo studio prospettico randomizzato multicentrico francese Estimabl [49] (livello di prova I) ha permesso di stabilire l’equivalenza tra le dosi di 100 e di 30 millicurie (3,3 e 1,1 GBq) e tra la stimolazione mediante svezzamento e mediante rhTSH. Per i tumori a basso rischio, il posto dell’ablazione rispetto a un semplice monitoraggio è in corso di valutazione nello studio prospettico randomizzato multicentrico francese Estimabl2, in quanto, in alcuni studi retrospettivi, l’interesse di questo trattamento non è stato dimostrato [50] . La somministrazione di 131 I permette di trattare le metastasi a distanza. La prognosi è migliore se le metastasi sono di piccole EMC - Otorinolaringoiatria

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Tabella 7. Classificazione TNM (tumor, node, metastasis) dei carcinomi differenziati e midollari della tiroide. Tumore primitivo Tx

Figura 4. SPECT-TC (scintigrafia allo iodio 131 accoppiata alla TC) che mostra una fissazione nel settore VI sinistro.

dimensioni e captano iodio, rispetto alle metastasi sopracentimetriche che non captano iodio e che fissano il 18 FDG [51] . Possono essere necessarie varie somministrazioni di iodio per eradicare questi focolai tumorali. Il monitoraggio si basa sul dosaggio della Tg sanguigna, prodotta dalle cellule tiroidee normali e tumorali, e sull’ecografia cervicale, poiché la maggior parte delle recidive compare a livello cervicale. Il dosaggio della Tg non è indicato se la tiroide è ancora in sede. Il dosaggio della Tg è meno affidabile se è presente un residuo importante (tranne in caso di TSH frenata) e se esistono degli anticorpi antiTg. Più che il tasso di Tg, è la curva di evoluzione (stabile o in crescita) che indica l’evoluzione tumorale. Il dosaggio della Tg può essere reso più sensibile con una stimolazione mediante rhTSH, ma le metodiche attuali ultrasensibili di dosaggio della Tg senza stimolazione sono spesso sufficienti per il follow-up. La pratica delle scintigrafie diagnostiche (dopo somministrazione di una piccola dose di 131 I) non è più raccomandata, in quanto meno sensibile dell’ecografia accoppiata alla Tg. La TSH deve sempre essere dosata contemporaneamente alla Tg. Per i pazienti ad alto rischio di recidiva, la TSH deve essere mantenuta a un livello basso, inferiore a 0,1 mU/l, ma, per i pazienti a basso rischio e i pazienti in remissione completa confermata dai dosaggi della Tg e dall’ecografia, la TSH può essere mantenuta tra 0,1 e 2 mU/l [18, 25] .

Fattori prognostici Al termine del trattamento, ogni tumore deve essere classificato secondo la classificazione TNM (tumor, node, metastasis) [43] (Tabella 7). Poi, secondo questa classificazione e i dati chirurgici (resezione completa o meno) e istopatologici (sottotipo aggressivo o meno), il tumore è classificato secondo i gruppi prognostici (Tabella 8): • il gruppo a rischio molto basso comprende i microcarcinomi papillari monofocali. Lo 131 I non è raccomandato [25] ; • il gruppo a basso rischio di recidiva comprende i pazienti senza metastasi linfonodali, che hanno avuto una tiroidectomia totale, senza estensione extratiroidea, con una scintigrafia total body post-iodio131 negativa. Esso riguarda le istologie di sottotipo non aggressivo. Lo 131 I non è sistematico; • il gruppo intermedio comprende i tumori di sottotipo aggressivo (variante a cellule alte o a cellule cilindriche, variante oncocitaria, variante solida, variante a cellule a chiodi da tappezziere o hobnail features, variante cribriforme, variante insulare, tumore poco differenziato, invasione vascolare) o che presentano un’invasione del tessuto peritiroideo e/o con metastasi linfonodali cervicali macroscopiche o, ancora, con una scintigrafia post-131 I positiva. In linea generale, è somministrato un trattamento con 131 I [25] ; • il gruppo ad alto rischio dominato dai CDT che invadono macroscopicamente i tessuti adiacenti, che hanno avuto una chirurgia incompleta o con delle metastasi a distanza. I fattori di rischio di mortalità per cancro della tiroide sono stati studiati e sono state descritte varie classificazioni (age, metastases, extent, size [AMES], age, grade, extent, size [AGES], metastasis, age, completeness of resection, invasion, size [MACIS] [52] , European EMC - Otorinolaringoiatria

a

Tumore non valutabile

T0

Assenza di tumore primitivo

T1 T1a T1b

Tumore ≤ 2 cm limitato alla tiroide Tumore ≤ 1 cm, limitato alla tiroide Tumore > 1 e ≤ 2 cm, limitato alla tiroide

T2

Tumore > 2 e ≤ 4 cm limitato alla tiroide

T3

Tumore > 4 cm limitato alla tiroide o estensione alla capsula tiroidea e/o microscopica ai tessuti peritiroidei

T4a T4b

Tumore che oltrepassa la capsula verso il tessuto molle sottocutaneo, la laringe, la trachea, l’esofago e il nervo ricorrente Tumore che oltrepassa la capsula e raggiunge l’aponeurosi prevertebrale o circonda l’arteria carotide o i vasi del mediastino superiore

Stato linfonodale Adenopatie non valutabili

Nx N0

b

Assenza di adenopatie

N1a

Adenopatie metastatiche ricorrenziali (gruppo linfonodale VI)

N1b

Adenopatie situate in altri gruppi linfonodali: laterali, mediastinici, retrofaringei

Metastasi a distanza M0

Assenza di metastasi

M1

Metastasi a distanza

a

Per ogni tumore, occorre notare (s) se il tumore è unifocale o (m) se è multifocale. Nella classificazione del 2010 si osserva che, generalmente, uno svuotamento selettivo (senza precisare il compartimento o i compartimenti) comprenderà almeno sei linfonodi, ma, anche se il numero è inferiore a 6, in assenza di un’adenopatia metastatica, lo svuotamento può essere classificato pN0.

b

Tabella 8. Livelli di rischio di recidiva. Molto basso: 45% dei pazienti Sopravvivenza a 20 anni: 99%

pT1 (sottogruppo ≤ 1 cm) unifocale, N0-Nx

Debole: 33% dei pazienti Sopravvivenza a 20 anni: 95%

pT1 (sottogruppo > 1 cm e < 2 cm) o pT2 N0-Nx o pT1 (m) N0-Nx, multifocale

Intermedio o alto: 22% dei pazienti Sopravvivenza a 20 anni: 57%

Ogni pT3 e pT4 od ogni pT, N1 od ogni M1 Istologia aggressiva o angioinvasione massiva Resezione tumorale macroscopica incompleta

Organization for Research on Treatment of Cancer [EORTC]). Tutti prendono in considerazione essenzialmente gli stessi fattori: l’età del paziente, il sesso (prognosi meno favorevole per gli uomini), la dimensione del tumore, la presenza o meno di un’estensione extratiroidea, la presenza o meno di metastasi a distanza e il carattere completo o meno della resezione. Prendere in considerazione la risposta al trattamento iniziale con chirurgia e, poi, con 131 I e i dati preoperatori permette una valutazione più precisa a lungo termine. Tuttle et al. hanno riscontrato un aumento del rischio di recidiva (che passava dal 18% al 41%) in caso di risposta incompleta allo 131 I nei pazienti a rischio intermedio [53] . Al contrario, nei pazienti ad alto rischio, una buona risposta al trattamento (Tg < 1 ng/ml ed ecografia cervicale negativa e scintigrafia total body negativa) faceva cadere il rischio di recidiva dal 66% al 14%. La riclassificazione in un gruppo a rischio è, quindi, da fare dopo una valutazione della risposta al trattamento, con alcuni tumori a rischio intermedio che possono essere riclassificati in tumori a basso rischio successivamente.

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Casi particolari Carcinomi follicolari (o carcinomi vescicolari) La loro diagnosi è difficile sulla sola citologia ed è spesso necessaria una chirurgia a scopo diagnostico. Questi tumori possono anche rivelarsi con delle metastasi a distanza, in particolare ossee, la cui biopsia confermerà l’origine tiroidea. Le metastasi linfonodali sono più rare che per i carcinomi papillari, ma l’incidenza non è pari a zero (intorno al 20%). I principi del trattamento sono identici a quelli del carcinoma papillare. Esiste una forma particolare di carcinoma follicolare detta «a invasione minima» (invasione minima della capsula del tumore), la cui prognosi è poco nota, ma il cui trattamento segue i principi già elencati sopra.

Carcinomi differenziati della tiroide nel bambino Essi sono rari, ma comportano delle particolarità, in particolare la frequenza di adenopatie cervicali metastatiche che possono essere voluminose, la frequenza dell’estensione extratiroidea, la frequenza della forma istopatologica sclerosante diffusa, la frequenza di metastasi polmonari iniziali, ma anche la prognosi molto buona nonostante queste caratteristiche [54] . Il trattamento e il follow-up sono gli stessi che nell’adulto. Esistono delle RCP interregionali obbligatorie per i cancri del bambino.

Carcinomi differenziati della tiroide che insorgono su cisti del tratto tireoglosso Essi hanno la particolarità di presentare spesso un’estensione extratiroidea (pT3) nonostante una dimensione relativamente piccola. Questi tumori hanno le stesse caratteristiche dei tumori lobari, cioè un carattere multifocale frequente e una grande linfofilia, in particolare a livello dei compartimenti laterali. Il trattamento e il follow-up devono essere gli stessi usati per i cancri lobari [55] .

 Carcinomi differenziati localmente invasivi L’invasione dell’asse viscerale del collo (trachea, laringe, esofago) è rara. L’invasione può essere scoperta nel preoperatorio di fronte a dei sintomi tipo disfonia, dispnea, emottisi o disfagia oppure può essere scoperta fortuitamente durante una chirurgia per un tumore tiroideo sospetto o a citologia maligna. Le forme istologiche sono classiche o aggressive. È raccomandata una resezione completa (R0) [43] , se possibile senza una mutilazione eccessiva. Una resezione microscopicamente incompleta seguita da iodio radioattivo e/o dalla radioterapia esterna può essere un’alternativa quando una resezione completa è mutilante [25, 56, 57] . In assenza di metastasi a distanza, la sopravvivenza specifica a dieci anni supera l’80%, ma diminuisce in caso di macrometastasi che non captano lo iodio radioattivo (e che captano il 18 FDG) [58] . Alcuni di questi tumori sono, tuttavia, inoperabili e refrattari ai trattamenti classici. Questi casi devono essere discussi in RCP o, anche, all’interno della rete nazionale TUTHYREF (cfr. infra).

 Carcinomi midollari della tiroide Rappresentando il 5% dei cancri della tiroide, i carcinomi midollari della tiroide (CMT) si sviluppano a partire da cellule C della tiroide, situate nel terzo superiore di ogni lobo, che secernono la CT, che è un marcatore tumorale precoce e affidabile, ma con i limiti già elencati (cfr. supra). Tre quarti di questi tumori sono sporadici, mentre, in un quarto dei casi, si tratta di un cancro ereditario autosomico dominante a penetranza variabile legato a una mutazione germinale del proto-oncogene RET (REarranged during Transfection), nel quadro di un CMT familiare isolato (attualmente considerato una variante fenotipica della neoplasia endocrina multipla di tipo 2A [NEM2A]), di una NEM2A o di una

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neoplasia endocrina multipla tipo 2B (NEM2B). La NEM2A (in passato denominata «sindrome di Sipple») associa CMT, feocromocitoma e adenomi paratiroidei. La NEM2B (in passato chiamata «sindrome di Gorlin») associa CMT di comparsa precoce, feocromocitoma, un aspetto marfanoide (anomalie muscoloscheletriche con alta statura e arti molto lunghi) e dei ganglioneuromi sottomucosi del tratto digestivo. La diagnosi può essere posta in seguito al bilancio realizzato per un nodulo tiroideo (CT e citologia) o un’adenopatia cervicale oppure al momento dello screening sistematico in un paziente portatore di una mutazione del gene RET in un contesto familiare. Il trattamento si basa su una tiroidectomia totale con gli svuotamenti linfonodali terapeutici o profilattici eseguiti secondo il bilancio preoperatorio. Il bilancio preoperatorio deve sempre ricercare un feocromocitoma, che deve essere trattato prima di qualsiasi altro intervento, a causa del rischio cardiovascolare in rapporto con la secrezione di metanefrine e di normetanefrine (adrenalina, noradrenalina). Il bilancio deve anche ricercare un’anomalia della calcemia nel contesto di un adenoma paratiroideo. L’incidenza di metastasi linfonodali è legata al tasso preoperatorio di CT; sotto i 20 pg/ml il rischio è basso. Tra i 20 e i 200 pg/ml i linfonodi dei gruppi VI e II-III-IV omolaterali (o, anche, bilaterali) sono spesso interessati. Oltre i 200 pg/ml i linfonodi laterali bilaterali sono spesso interessati. La prognosi di guarigione laboratoristica (CT non rilevabile) è legata al numero di adenopatie metastatiche (solo 4% di guarigione laboratoristica se < 10 adenopatie metastatiche) [59] e al tasso iniziale di CT: solo 50% di guarigione se CT tra 300 e 500 pg/ml e poca probabilità di guarigione oltre i 500 pg/ml [60] . Lo svuotamento linfonodale terapeutico o profilattico dei gruppi VI ± II, III e IV (secondo i dati della CT e dell’ecografia) è, quindi, consigliato se la CT preoperatoria si situa tra i 50 e i 400 pg/ml, in quanto è sempre possibile una guarigione laboratoristica [61] . Oltre i 400 pg/ml, la chirurgia si discute in funzione dell’estensione della malattia cervicale e metastatica, con l’obiettivo di resecare tutta la malattia cervicale, se possibile, riducendo al minimo la morbilità, per ottimizzare la qualità di vita ed evitare un’evoluzione locoregionale sfavorevole (trachea, arterie). Non vi è alcun trattamento complementare postoperatorio per i CMT (le cellule C non captano lo iodio). La radioterapia esterna è generalmente riservata alle situazioni palliative locali, ma potrebbe discutersi in RCP come trattamento adiuvante. La CT e l’antigene carcinoembrionario (ACE) devono essere dosati regolarmente e associati a un bilancio morfologico che comporta una diagnostica per immagini ossea (RM o scintigrafia), una TC cervico-toraco-addomino-pelvica, un’ecografia cervicale e una RM epatica. Il «test alla pentagastrina» per dosare la CT non è più eseguito. La 18 FDG-PET è meno sensibile per la localizzazione di metastasi a distanza rispetto al bilancio morfologico [62] . La prognosi è strettamente legata alla pendenza evolutiva misurata con il tempo di raddoppio della CT. Per un tempo di raddoppio superiore a due anni, il tasso di progressione morfologica è inferiore al 15%, mentre un tempo di raddoppio inferiore a due anni (e, soprattutto, < 1 anno) è predittivo di una malattia morfologicamente evolutiva [63] . In ogni paziente portatore di un CMT, deve essere ricercata una mutazione germinale del gene RET (su linfociti circolanti), salvo rifiuto del paziente. In caso di mutazione germinale, si raccomanda fortemente di disegnare un albero genealogico e di ricercare la mutazione negli ascendenti, nei discendenti e nei collaterali del caso indice. Spetta al paziente indice, e non al medico, informare i membri della sua famiglia dell’iter di screening. La comunicazione del risultato dei test genetici deve avvenire a quattrocchi al momento di una visita e non per posta o per telefono. La chirurgia profilattica nel bambino portatore di una mutazione del gene RET permette di prevenire lo sviluppo del carcinoma midollare della tiroide attraverso l’asportazione precoce della tiroide, prima della comparsa del carcinoma, addirittura prima della comparsa di un’iperplasia delle cellule C della tiroide, da cui l’interesse di uno screening genetico nella famiglia [64] (Tabella 9). Secondo la mutazione, la comparsa del CMT è più o meno precoce; esso può insorgere anche in utero nei pazienti portatori di una NEM2B. La prognosi nel bambino è in funzione EMC - Otorinolaringoiatria

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Tabella 9. Classificazione dell’American Thyroid Association (ATA) in funzione della mutazione germinale del gene RET

[61] .

Gruppo di rischio secondo l’ATA

Malattia

Codoni più frequentemente interessati

Aspetti clinici

Età per chirurgia profilattica

D

NEM 2B

918

Cancro precoce, aggressivo, prognosi negativa

< 1 anno

C

NEM 2A

634

Età di esordio variabile secondo le famiglie

< 5 anni

B

NEM 2A

609, 611, 618, 620, 630

Malattia meno aggressiva

< 5 anni, ma può essere ritardata secondo l’età di esordio nella famiglia e monitoraggio

A

NEM 2A

Esoni 13, 14 e 15

Malattia meno aggressiva, prognosi migliore

< 5 anni, ma può essere ritardata secondo l’età di esordio nella famiglia e monitoraggio

NEM: neoplasia endocrina multipla.

del tasso preoperatorio della CT (eccellente se < 31 pg/ml), della dimensione del tumore (eccellente se < 10 mm) e dello stato linfonodale (eccellente se N0) [65] . Il tasso di sopravvivenza a 30 anni è dell’ordine dell’86%, e i portatori di una NEM2B hanno una un prognosi sfavorevole [64] .

 Pazienti metastatici La gestione dei pazienti affetti da un carcinoma tiroideo con metastasi a distanza va oltre lo scopo di questo capitolo, ma è indispensabile conoscere le possibilità terapeutiche e i progressi recenti, così come la rete nazionale stabilita per la gestione dei TUmori della Tiroide REFrattari (TUTHYREF). In prima linea, la chemioterapia citostatica classica non è più raccomandata [25] . Studi terapeutici recenti hanno permesso di dimostrare l’efficacia di diverse molecole ad attività antitirosina chinasi nel miglioramento della sopravvivenza senza progressione dei carcinomi tiroidei. Queste terapie sono rivolte alle vie di segnalazione cellulare implicate nella genesi e nella crescita tumorale, in particolare, per i cancri della tiroide, i recettori del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (vascular endothelial growth factor receptor [VEGFR]), la tirosina chinasi RET, la serina treonina chinasi BRAF, il recettore del fattore di crescita dell’epidermide (epidermal growth factor receptor [EGFR]), il recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (platelet-derived growth factor receptor [PDGFR]) e altri [66, 67] . Per richiedere un trattamento sistemico, piuttosto che un semplice monitoraggio, si raccomanda che le metastasi siano evolutive secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) e non accessibili ad altre terapie efficaci (chirurgia, radiofrequenze, cementoterapia, radioterapia esterna, ecc.). I casi devono essere discussi in RCP (locale, regionale e/o nazionale). Il rapporto beneficirischi deve sempre essere discusso, tenuto conto degli effetti secondari di questi trattamenti, in particolare cardiovascolari. Deve anche essere discussa un’eventuale inclusione in uno studio terapeutico. Per i CDT di ceppo follicolare, varie molecole testate in studi terapeutici di fase II hanno dimostrato un’efficacia sulla sopravvivenza senza progressione nei pazienti metastatici e con una malattia in progressione, ma, attualmente, non esiste alcuna autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) per queste molecole nei CDT. Questi casi refrattari rappresentano circa 200 casi per anno in Francia. Il sorafenib (Nexavar® ) è un inibitore di VEGFR, PDGFR, RET e BRAF, efficace per migliorare la sopravvivenza senza progressione soprattutto per i carcinomi papillari che comportano una mutazione somatica di BRAF. Uno studio di fase III contro placebo è attualmente in corso per determinare l’efficacia del sorafenib contro placebo nei carcinomi papillari metastatici e progressivi. Anche altre molecole hanno mostrato una certa efficacia, in particolare il vandetanib, il sunitinib, l’axitinib e il pazopanib. Tutte queste molecole comportano una certa tossicità, variabile a seconda dei bersagli molecolari. Una tossicità cardiovascolare è comune agli inibitori di VEGFR, con ipertensione arteriosa, allungamento del QT o, anche, complicanze emorragiche o tromboemboliche. Sono frequenti anche una tossicità EMC - Otorinolaringoiatria

cutanea, un’astenia e dei disturbi digestivi. Essa è da prendere in considerazione soprattutto quando le sopravvivenze sono lunghe [68] . In seguito a uno studio prospettico randomizzato che dimostra un aumento della sopravvivenza senza progressione, il vandetanib (Caprelsa® ), un inibitore di VEGFR, EGFR e RET, ha ottenuto l’AIC nel giugno del 2012 per il trattamento del carcinoma midollare della tiroide «aggressivo e sintomatico allo stadio avanzato e inoperabile o metastatico» [69] . Le indicazioni sono limitate a questi tumori, tenuto conto di una tossicità non trascurabile che comprende un’ipertensione arteriosa, un allungamento del segmento QT all’elettrocardiogramma, delle diarree, un’astenia e un rash cutaneo.

 Carcinoma anaplastico della tiroide Il carcinoma anaplastico o indifferenziato della tiroide è raro, con circa 100 nuovi casi per anno in Francia, ma è responsabile del 50% della mortalità per cancro della tiroide. L’incidenza è in diminuzione nei paesi industrializzati. Esso colpisce peferenzialmente le donne (rapporto fra i sessi 1/1,5) tra i 60 e gli 80 anni e sembra svilupparsi su gozzo preesistente [70] . Si presenta, nella maggioranza dei casi, come un tumore tiroideo voluminoso, che aumenta rapidamente di volume e responsabile di segni di compressione. Le metastasi, in particolare polmonari, ossee, epatiche e/o cerebrali, sono presenti fin dalla diagnosi in quasi il 50% dei casi. La diagnosi si basa su un esame istologico, e non citologico, con immunoistochimica. È necessaria una microbiopsia guidata dall’ecografia o una biopsia chirurgica sotto anestesia locale. Le diagnosi differenziali da escludere sono il linfoma, una metastasi tiroidea di un altro tumore primitivo, la tiroidite di Reidel, il carcinoma poco differenziato della tiroide e il carcinoma midollare della tiroide. La 18 FDG-PET-TC è l’esame più affidabile per il bilancio di estensione iniziale e il follow-up [71] . La TC e/o la RM permettono di precisare i rapporti con gli elementi cervicomediastinici, in particolare i vasi e l’asse viscerale del collo. Secondo la settima edizione della classificazione TNM, tutti i carcinomi anaplastici sono di stadio IV: stadio IVA, se localmente resecabile, stadio IVB, se non resecabile, e stadio IVC, in caso di metastasi a distanza [43] . Un trattamento locale, allo scopo di controllare la malattia cervicale e di evitare le complicanze compressive, è associato a un trattamento sistemico allo scopo di prolungare la sopravvivenza. La chirurgia può essere discussa nei pazienti in buono stato generale e senza metastasi a distanza, a condizione di farla seguire rapidamente da un trattamento mediante radioterapia e chemioterapia. In pratica, la chirurgia è raramente realizzabile con una resezione completa (R0) o macroscopicamente completa (R1) [43] , senza mutilazione eccessiva, ma questi rari casi (circa 10% dei carcinomi anaplastici) comportano una prognosi migliore [72, 73] . Degli studi retrospettivi su piccole coorti di pazienti hanno dimostrato delle risposte tumorali oggettive ottenute mediante trattamento con doxorubicina associata al cisplatino, che è attualmente il trattamento di riferimento in prima linea. La radioterapia

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accelerata iperfrazionata sembra più efficace della radioterapia standard per ottenere una risposta tumorale locale, parziale o completa, per evitare la morte per asfissia. Il protocollo dell’Istituto Gustave-Roussy comporta due cicli (a quattro settimane di intervallo) di chemioterapia, la radioterapia accelerata iperfrazionata di almeno 40 Gy, poi due cicli supplementari di chemioterapia, con un controllo locale in circa due terzi dei pazienti [72] . Lo iodio radioattivo non ha alcuna indicazione in questa patologia tiroidea. Malgrado questi trattamenti aggressivi, la mediana di sopravvivenza è di tre mesi e la sopravvivenza a un anno è del 20% [74–76] . I nuovi trattamenti, taxani e terapie mirate a effetto antiangiogenico, non hanno dimostrato un miglioramento della prognosi. Lo sviluppo di nuove terapie mirate sembra la sola speranza per migliorare la sorte di questi pazienti nel futuro.

“ Punti importanti • Ecografia da parte di un radiologo esperto; interesse della classificazione TIRADS. • Bilancio laboratoristico: TSH e calcitoninemia in prima intenzione per un nodulo. • Scintigrafia solo se ipertiroidismo. • Citologia in funzione della dimensione del nodulo e/o degli aspetti ecografici, classificazione di Bethesda. • Nessun trattamento «frenante» con L-tiroxina per i tumori benigni. • Tiroidectomia totale per carcinomi differenziati > 10 mm. • Trattamento delle aree linfonodali se cN1; ruolo controverso dello svuotamento linfonodale profilattico per pazienti cN0. • Il trattamento e la prognosi dei carcinomi midollari dipendono dalla calcitoninemia preoperatoria. • Le molecole antitirosina chinasi sono il trattamento di prima intenzione dei carcinomi metastatici progressivi; l’inclusione del paziente in uno studio terapeutico che implica delle terapie mirate è da discutere caso per caso in RCP.

 Tumori rari La tiroidite di Reidel si presenta sotto forma di un gozzo duro, rapidamente progressivo, che può clinicamente evocare un carcinoma anaplastico o un linfoma tiroideo. Si tratta di una tiroidite fibrosante, che può estendersi alle strutture anatomiche vicine, ma generalmente di evoluzione benigna con la possibilità di una regressione spontanea. Può essere presente una sindrome infiammatoria laboratoristica. Circa due terzi dei pazienti sono eutiroidei, ma può essere presente un ipotiroidismo in un terzo dei casi, a causa di una distruzione del parenchima tiroideo. La citologia è difficile da realizzare e difficile da interpretare a causa della fibrosi: la diagnosi si basa su una biopsia. Il trattamento è medico (ma può essere necessaria una chirurgia a scopo diagnostico) con terapia corticosteroidea sistemica a lungo corso, benché non esista alcun consenso riguardo alle dosi e alla durata. Il tamoxifene sembra avere un’efficacia anche sulla dimensione del gozzo e sui sintomi. Delle lesioni fibrotizzanti a distanza, come la fibrosi retroperitoneale o mediastinica, possono essere associate a questa malattia, in maniera sincrona o metacrona. Per questo motivo, la tiroidite di Reidel può, attualmente, essere considerata una manifestazione della sindrome di iperimmunoglobulinemia G4 (IgG4-related systemic disease) [77] . La tiroide può essere sede di cancri primitivi più rari, di origine ghiandolare o epiteliale (carcinomi mucoepidermoidi o epidermoidi) o, anche, neuroendocrina, diversa dal carcinoma midollare. Prima di poter concludere per un tumore primitivo, occorre assolutamente escludere una lesione tiroidea da parte di un tumore adiacente (laringe, trachea, esofago) o una metastasi di un tumore primitivo a distanza. In effetti, i carcinomi del rene, del polmone e del seno sono i siti primitivi più frequentemente riscontrati, seguiti dal melanoma, dal colon e dai sarcomi [13] . La diagnosi citologica può essere difficile e richiedere una microbiopsia o una biopsia aperta. Secondo il tumore primitivo, l’estensione delle metastasi e la prognosi, può essere proposto un trattamento chirurgico (lobectomia o tiroidectomia totale), dopo discussione multidisciplinare. In questo caso, uno svuotamento linfonodale profilattico (in assenza di metastasi linfonodali evidenti) non è indicato. I linfomi della tiroide, rari, pongono un problema di diagnosi differenziale clinica e istopatologica: essi possono far sospettare, in primo luogo, un carcinoma anaplastico. È, quindi, prudente confermare la diagnosi su una microbiopsia ecoguidata, una biopsia aperta o una biopsia di adenopatia, per un’analisi istopatologica, immunoistologica o, anche, genetica. Il trattamento del linfoma va oltre l’obiettivo di questo capitolo.

 Conclusioni I tumori della tiroide sono frequenti e principalmente degli adenomi. È opportuno realizzare un bilancio che comporta un’ecografia e una citologia, permettendo di evitare una chirurgia inutile per i noduli benigni. La tiroide è la sede dei cancri più indolenti, i microadenomi papillari, e di quelli più aggressivi, i carcinomi anaplastici.

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