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Un adénovirus contre le cancer
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RECHERCHE QBESITEETDIABErE
Un nouveau role pour la leptine Depuis l'isolement du gene ob en 1994, on a montre que son produit, baptise leptine, peut corriger plusieurs types d'obesite chez la souris, lies ou non a une mutation de ce gene (voir Biofutur [1996] 158,3337). En laissant entrevoir d'eventuelles applications therapeutiques chez l'Hornme, cette decouverte a souleve I'enthousiasme de la comrnunaute scientifique. II se pourrait neanmoins que cet enthousiasme retombe quelque peu : les resultats de travaux realises a l'lnstitut Weizmann de science (Rehovot, Israel) suggerenr en effet que la leptine pourrait jouer un role dans Ie developpernenr d'un diabete de type II (non insulinodependant) chez les personnes obeses. Des taux cleves de leptine ayant ete trouves dans Ie sang d'individus atteints d' obesite, lesquels, on Ie sait, sont particulierement enclins a developper un diabete de type II, il etair tentant d'associer ce phenorncne a I'apparition de cette maladie. Min d'en avoir Ie coeur net, Batya Cohen et ses collegues ont etudie in vitro l'effet de la leptine sur l'activire de l'insuline. Rappelons que c'est Ie Ionctionnement, et non la production, de cette hormone hypoglycerniante qui est mis en cause dans Ie cas du diabete de type II. Resultat : l'exposition de eellules hepatiques humaines a la leptine, a un taux comparable a celui observe chez les personnes obeses, affecte plusieurs activites induites par I'insuline, en particulier la phosphorylation de l'IRS-l (insulin-receptor substrate 1) et la repression de la gluconeogenese, Meme si Ie role de la leptine dans le developpement du diabete de type II doit etre precise, il n'en reste pas moins que ces resultats laissent entrevoir une certaine roxicire de ce peptide... a « consommer » done avec moderation ! (Science 274, 1185-1188) Menachem Rubinstein, Department of Molecular Genetics, The Weizmann Institute of Science, Rehovot 76100, Israel.
VIFlLJS
Gare aux satellites! Le virus de la mosaique du concombre (CMV pour cucumber mosaic virus) est l'un des virus phytopathogenes les plus repandus, Infectant plus de 800 especes, il a un impact extremernent negatif sur
l'agriculture mondiale. Un moyen de rendre les plantes resistantes a ce virus est de les transformer avec son ARN satellite, une molecule d'ARN non genomique de 330-400 nucleotides associee a certaines souches de CMV et dont la replication est totalement dependanre du virus. En effet, generalement, les ARN satellites affeetent la multiplication du virus dans la plante et attenuent les symptomes lies a l'infection virale. Mais, dans certains cas, l'effet est contraire a celui escornpte : la presence d'ARN satellites induit chez la plante l'apparition de chloroses, voire d'une necrose generalisee. Des changements nucleoridiques portant sur quelques bases seraient responsables de cette pathogenicite.i. qui pourrait etre acquise a I'issue de passages successifs du satellite de plantes a piantes par l'interrnediaire de pucerons, vecteurs privilegies du CMY. Telle est en tout cas la conclusion de travaux realises par des chercheurs america ins. Peter Palukaitis et Marylin Roossinck ont transfere, de tabac a tabac, une souche de CMV associee a un ARN satellite non pathogene. lis montrent que dix transferts suffisent a generer une forme pathogene d'ARN satellite, ce qui se traduit par I'apparition d'une chlorose sur Ie tabac. Merrie si ce resultat a ete obtenu dans des conditions de laboratoire, il ri'en attire pas moins l'attention sur Ie risque ecologique associe a l'utilisation des ARN satellites pour lutter contre Ie CMV. (Nature Biotechnol14, 1264-1268) Marylin Roossinck, The SR Noble Foundation, Plant Biology Division, Ardmore, OK 73402, Etats-Unis.
RECHERCHE MEDICALE TUMEUR
Un adenovirus contre Ie cancer Un nouveau type de traitement du cancer faisant appel a un adenovirus vient d'etre propose par des chercheurs de la societe californienne Onyx Pharmaceuticals. On sait que Ie gene E1B de l'adenovirus code une proteine de 55 kilodaltons (EIB 55K) qui se fixe sur Ie produit du gene suppresseur de tumeurs p53 et l'inactive. Cette inactivation est une etape essentielIe de la replication virale (voir Biofutur [1995] 147, 16-22). Franck McCormick et ses collaborateurs sont partis de l'hypothese qu'un adenovirus incapable de produire la proteine EIB 55K ne devrait pas pouvoir se repliquer
dans des cellules humaines normales mais devrait Ie faire dans des cellules cancereuses deficientes en proteine p53. En vue de verifier cette hypothese, les chercheurs ont realise in vitro des experiences de transfection eellulaire avec un adenovirus mutant depourvu de la proteine EIB 55K. Resultat : si cet adenovirus se replique et lyse les cellules cancereuses deficientes en p53 (issues de cancer du sein, du poumon, du colon... ) aussi bien que son cousin sauvage, en revanche, son efficacite de replication est diminuee d'un facteur 100 dans des cellules exprimant une proteine p53 fonctionnelle. Et il y a plus. L'injection de l'adenovirus mutant dans des tumeurs de carcinome cervical humain deficientes en p53 portees par des souris nude c'est-a-dire depourvues de systerne immunitaire - induit une reduction irnportante de la taille de ces tumeurs, voire une regression complete pour 60 % d'entre elles. Ces travaux suggerenr done qu'un adenovirus depourvu de la proteine EIB 55K pourrait s'averer utile dans Ie traitement des tumeurs deficientes en p53, tumeurs souvent la radio- ou la chiresistantes miotherapie, Un essai clinique de phase I est d' ailleurs actuellement en cours avec l'adenovirus mutant de McCormick chez des patients atteints d'un cancer de la tete et du cou ne repondant pas aux traitements classiques. Neanrnoins, la prudence s'impose car aussi encourageants soient-ils, ces travaux soulevent un certain nombre de questions encore sans reponses, Ainsi, on ne sait pas iusqu'a quel point la reponse immunitaire de l'homme ri'empechera pas l'effet therapeutique de l'adenovirus, les experiences in vivo ayant ere realisees avec des souris nude. Par ailleurs, l'adenovirus ri'infectant pas les eellules murines, reste a savoir si, chez l'homme, l'infection restera circonscrite aux seules cellules tumorales (Science 274, 373-376). > Franck McCormick, Onyx Pharmaceuticals, 3031 Research Drive, Richmond, CA 94806, Etats-Unis.
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Floraison Avec la venue d'Arabidopsis dans les laboratoires, les mecanismes intimes de la morphogenese vegetale et en particulier de la 110raison (voir Biofutur [1993)122,15-21) s'eclaircissent. C'est ainsi que des chercheurs du John Innes Centre (NorWich, Royaume-Uni) viennent demontrer que I'expression dugene CO (CONSTANSj induitla floralsan chez Arabidopsis independamment de la photoperiode. Ce gene agirait en activant la transcription de LFYet TFL, deux autres genes impliques dans la merphogenese florale.
Maladie d'Alzheimer
Des chercheurs americains ontdeveloppe un nouveau modele animal de celie maladie neurodegenerative. II s'agitde souris transgeniques surexprimant une forme mutante du precurseur de la proteine ~-amylo'ide humaine (substitution d'une lysine parune asparagine enposition 670 et d'une methionine par une leucine en position 671). Ces animaux presentent les signes cliniques associes ala maladie d'Alzheimer (troubles dememoire et d'apprentissage, formation et deplit d'un nombre important deplaques amylo'ides...).
MALADIE DE PARKINSON ........... .. .
"
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Un locus identifie Deuxieme affection neurodegenerative apres la maladie d' Alzheimer, la maladie de Parkinson touche environ 1 % de la population agee de plus de 50 ans. Hereditaire pour certains ou causee par des facteurs environnementaux pour d'autres, I'origine de cette affection fait depuis longtemps l'objet de nombreux debars,
••• BIOFUTUR 163 • Janvier 1997 7
RECHERCHE QBESITEETDIABErE
Un nouveau role pour la leptine Depuis l'isolement du gene ob en 1994, on a montre que son produit, baptise leptine, peut corriger plusieurs types d'obesite chez la souris, lies ou non a une mutation de ce gene (voir Biofutur [1996] 158,3337). En laissant entrevoir d'eventuelles applications therapeutiques chez l'Hornme, cette decouverte a souleve I'enthousiasme de la comrnunaute scientifique. II se pourrait neanmoins que cet enthousiasme retombe quelque peu : les resultats de travaux realises a l'lnstitut Weizmann de science (Rehovot, Israel) suggerenr en effet que la leptine pourrait jouer un role dans Ie developpernenr d'un diabete de type II (non insulinodependant) chez les personnes obeses. Des taux cleves de leptine ayant ete trouves dans Ie sang d'individus atteints d' obesite, lesquels, on Ie sait, sont particulierement enclins a developper un diabete de type II, il etair tentant d'associer ce phenorncne a I'apparition de cette maladie. Min d'en avoir Ie coeur net, Batya Cohen et ses collegues ont etudie in vitro l'effet de la leptine sur l'activire de l'insuline. Rappelons que c'est Ie Ionctionnement, et non la production, de cette hormone hypoglycerniante qui est mis en cause dans Ie cas du diabete de type II. Resultat : l'exposition de eellules hepatiques humaines a la leptine, a un taux comparable a celui observe chez les personnes obeses, affecte plusieurs activites induites par I'insuline, en particulier la phosphorylation de l'IRS-l (insulin-receptor substrate 1) et la repression de la gluconeogenese, Meme si Ie role de la leptine dans le developpement du diabete de type II doit etre precise, il n'en reste pas moins que ces resultats laissent entrevoir une certaine roxicire de ce peptide... a « consommer » done avec moderation ! (Science 274, 1185-1188) Menachem Rubinstein, Department of Molecular Genetics, The Weizmann Institute of Science, Rehovot 76100, Israel.
VIFlLJS
Gare aux satellites! Le virus de la mosaique du concombre (CMV pour cucumber mosaic virus) est l'un des virus phytopathogenes les plus repandus, Infectant plus de 800 especes, il a un impact extremernent negatif sur
l'agriculture mondiale. Un moyen de rendre les plantes resistantes a ce virus est de les transformer avec son ARN satellite, une molecule d'ARN non genomique de 330-400 nucleotides associee a certaines souches de CMV et dont la replication est totalement dependanre du virus. En effet, generalement, les ARN satellites affeetent la multiplication du virus dans la plante et attenuent les symptomes lies a l'infection virale. Mais, dans certains cas, l'effet est contraire a celui escornpte : la presence d'ARN satellites induit chez la plante l'apparition de chloroses, voire d'une necrose generalisee. Des changements nucleoridiques portant sur quelques bases seraient responsables de cette pathogenicite.i. qui pourrait etre acquise a I'issue de passages successifs du satellite de plantes a piantes par l'interrnediaire de pucerons, vecteurs privilegies du CMY. Telle est en tout cas la conclusion de travaux realises par des chercheurs america ins. Peter Palukaitis et Marylin Roossinck ont transfere, de tabac a tabac, une souche de CMV associee a un ARN satellite non pathogene. lis montrent que dix transferts suffisent a generer une forme pathogene d'ARN satellite, ce qui se traduit par I'apparition d'une chlorose sur Ie tabac. Merrie si ce resultat a ete obtenu dans des conditions de laboratoire, il ri'en attire pas moins l'attention sur Ie risque ecologique associe a l'utilisation des ARN satellites pour lutter contre Ie CMV. (Nature Biotechnol14, 1264-1268) Marylin Roossinck, The SR Noble Foundation, Plant Biology Division, Ardmore, OK 73402, Etats-Unis.
RECHERCHE MEDICALE TUMEUR
Un adenovirus contre Ie cancer Un nouveau type de traitement du cancer faisant appel a un adenovirus vient d'etre propose par des chercheurs de la societe californienne Onyx Pharmaceuticals. On sait que Ie gene E1B de l'adenovirus code une proteine de 55 kilodaltons (EIB 55K) qui se fixe sur Ie produit du gene suppresseur de tumeurs p53 et l'inactive. Cette inactivation est une etape essentielIe de la replication virale (voir Biofutur [1995] 147, 16-22). Franck McCormick et ses collaborateurs sont partis de l'hypothese qu'un adenovirus incapable de produire la proteine EIB 55K ne devrait pas pouvoir se repliquer
dans des cellules humaines normales mais devrait Ie faire dans des cellules cancereuses deficientes en proteine p53. En vue de verifier cette hypothese, les chercheurs ont realise in vitro des experiences de transfection eellulaire avec un adenovirus mutant depourvu de la proteine EIB 55K. Resultat : si cet adenovirus se replique et lyse les cellules cancereuses deficientes en p53 (issues de cancer du sein, du poumon, du colon... ) aussi bien que son cousin sauvage, en revanche, son efficacite de replication est diminuee d'un facteur 100 dans des cellules exprimant une proteine p53 fonctionnelle. Et il y a plus. L'injection de l'adenovirus mutant dans des tumeurs de carcinome cervical humain deficientes en p53 portees par des souris nude c'est-a-dire depourvues de systerne immunitaire - induit une reduction irnportante de la taille de ces tumeurs, voire une regression complete pour 60 % d'entre elles. Ces travaux suggerenr done qu'un adenovirus depourvu de la proteine EIB 55K pourrait s'averer utile dans Ie traitement des tumeurs deficientes en p53, tumeurs souvent la radio- ou la chiresistantes miotherapie, Un essai clinique de phase I est d' ailleurs actuellement en cours avec l'adenovirus mutant de McCormick chez des patients atteints d'un cancer de la tete et du cou ne repondant pas aux traitements classiques. Neanrnoins, la prudence s'impose car aussi encourageants soient-ils, ces travaux soulevent un certain nombre de questions encore sans reponses, Ainsi, on ne sait pas iusqu'a quel point la reponse immunitaire de l'homme ri'empechera pas l'effet therapeutique de l'adenovirus, les experiences in vivo ayant ere realisees avec des souris nude. Par ailleurs, l'adenovirus ri'infectant pas les eellules murines, reste a savoir si, chez l'homme, l'infection restera circonscrite aux seules cellules tumorales (Science 274, 373-376). > Franck McCormick, Onyx Pharmaceuticals, 3031 Research Drive, Richmond, CA 94806, Etats-Unis.
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Floraison Avec la venue d'Arabidopsis dans les laboratoires, les mecanismes intimes de la morphogenese vegetale et en particulier de la 110raison (voir Biofutur [1993)122,15-21) s'eclaircissent. C'est ainsi que des chercheurs du John Innes Centre (NorWich, Royaume-Uni) viennent demontrer que I'expression dugene CO (CONSTANSj induitla floralsan chez Arabidopsis independamment de la photoperiode. Ce gene agirait en activant la transcription de LFYet TFL, deux autres genes impliques dans la merphogenese florale.
Maladie d'Alzheimer
Des chercheurs americains ontdeveloppe un nouveau modele animal de celie maladie neurodegenerative. II s'agitde souris transgeniques surexprimant une forme mutante du precurseur de la proteine ~-amylo'ide humaine (substitution d'une lysine parune asparagine enposition 670 et d'une methionine par une leucine en position 671). Ces animaux presentent les signes cliniques associes ala maladie d'Alzheimer (troubles dememoire et d'apprentissage, formation et deplit d'un nombre important deplaques amylo'ides...).
MALADIE DE PARKINSON ........... .. .
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Un locus identifie Deuxieme affection neurodegenerative apres la maladie d' Alzheimer, la maladie de Parkinson touche environ 1 % de la population agee de plus de 50 ans. Hereditaire pour certains ou causee par des facteurs environnementaux pour d'autres, I'origine de cette affection fait depuis longtemps l'objet de nombreux debars,
••• BIOFUTUR 163 • Janvier 1997 7