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Un espoir pour les patients atteints d’Alzheimer ?
Actualités pharmaceutiques Ř n° 478 Ř Octobre 2008
actualités 8
Recherche
Décrétée comme grande priorité nationale par le président Nicolas Sarkozy, la recherche contre la maladie d’Alzheimer semble avoir franchi un grand pas. C’est cependant une équipe écossaise et une société de biotechnologies de Singapour qui s’illustrent en découvrant une molécule ciblant directement les protéines Tau. Les résultats de ces recherches ont été présentés à l’occasion de la Conférence internationale sur la maladie d’Alzheimer qui s’est tenue fin juillet à Chicago.
L
a maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative responsable de démence qui touche près de 860 000 personnes en France et, selon une estimation datant de 2006, 26,6 millions dans le monde. Nul doute qu’avec l’allongement de l’espérance de vie et le vieillissement des populations occidentales – l’Organisation mondiale de la santé (OMS) prévoit que plus d’un milliard de personnes auront plus de 65 ans en 2050 –, sa prévalence ne va cesser de croître, l’OMS tablant même sur
un doublement du nombre de sujets atteints tous les 20 ans. Les efforts à accomplir sont donc considérables, d’autant qu’actuellement, à peine 30 % des malades sont traités en France.
Décrite depuis plus d’une décennie, mais encore mal connue La maladie fut décrite dès 1907 par le docteur Aloïs Alzheimer mais sa pathogénie exacte, caractérisée par un déclin progressif de la mémoire, de l’idéation, de la compréhension, du calcul, du langage, de la capacité d’apprendre et du jugement, n’est pas encore clairement élucidée. Néanmoins, l’intervention d’un certain nombre de mécanismes (dépôt de substance bêta-amyloïde, dégénérescences neurofibrillaires constituées de protéines Tau hyperphosphorylées, mécanismes inflammatoires et oxydatifs, apoptose cellulaire...) est à ce jour identifiée. L’agrégation des protéines Tau est une cible fondamentale pour le contrôle de la maladie d’Alzheimer. Bien que leur rôle ne soit pas exactement connu, c’est justement vers ces agrégats de protéines Tau qu’un nouveau traitement est ciblé. Il est simplement supposé que ces protéines Tau hyperphosphorylées forment des enchevêtrements fibrillaires dans le système nerveux central des patients atteints d’Alzheimer, avant de détruire les cellules nerveuses.
Une thérapeutique actuelle en mal d’efficacité Deux types de traitements sont actuellement commercialisés, les anticholinestérasiques et
les antagonistes des récepteurs NMDA au glutamate. Il faut reconnaître que ces traitements ne sont pas satisfaisants pour les malades et leur entourage, en proie à des situations de grande détresse. En effet, les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, indiqués dans les formes mineures de la maladie comme les antagonistes des récepteurs glutamatergiques plutôt réservés aux formes sévères ne font que légèrement retarder l’évolution inéluctable de la maladie.
De nouvelles études prometteuses Le professeur Claude Wischik et ses collègues de l’Université d’Aberdeen en Écosse ont identifié, en collaboration avec la société TauRx Therapeutics, basée à Singapour, des molécules capables de dissoudre les protéines Tau agrégées. L’une de ces molécules au mécanisme original de première génération, le chlorure de méthylthioninium, testée sous le nom de Rember®, pourrait à la fois diminuer les effets de la maladie mais également en prévenir les symptômes. Le chlorure de méthylthioninium est une petite molécule biodisponible qui, d’une part, bloque la formation d’oligomères Tau et leur polymérisation en hélices filamenteuses, et qui, d’autre part, a une capacité à solubiliser ou à dissoudre les oligomères Tau et les filaments en hélices en monomères tronqués stables. Une fois réduits, ces monomères Tau sont sensibles aux protéases et sont susceptibles d’être éliminés par le protéasome. Un essai clinique de phase II a comparé l’effet de Rember® à la
© BSIP/SGO
Un espoir pour les patients atteints d’Alzheimer ?
Ř Maladie d’Alzheimer. Scanner.
dose de 60 mg versus placebo chez 321 patients de GrandeBretagne et de Singapour, présentant des troubles légers ou modérés. Durant les 19 mois de l’étude, les patients du groupe ayant reçu le chlorure de méthylthioninium ont vu les symptômes de la maladie (estimés par les capacités cognitives et des radiologies cérébrales) rester quasiment stables alors qu’ils s’aggravaient chez les patients sous placebo. L’équipe estime ainsi que ce médicament réduit la progression de la maladie de 81 %. Des scanners cérébraux montrent même que Rember®, qui évite l’accumulation de la protéine Tau dans le cerveau, est efficace dans les localisations les plus touchées par les amas de protéines Tau.
Actualités pharmaceutiques Ř n° 478 Ř Octobre 2008
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De nouvelles pistes Sachant que l’AAA (American Alzheimer’s Association) prévoit que plus de 100 millions de personnes seront atteintes de la maladie d’Alzheimer en 2050, et donc qu’une personne sur 85 vivra avec la maladie, l’espoir suscité par Rember® est colossal.
Effets secondaires
Mais déjà une seconde génération d’inhibiteurs de l’agrégation des protéines Tau est en développement préclinique avec le LMT-X, également utilisable par voie orale, et qui a montré des effets puissants sur des modèles animaux transgéniques. D’autres pistes contre l’Alzheimer sont à l’étude, reposant en particulier sur un diagnostic précoce, un vaccin ou encore la thérapie cellulaire. Ces recherches se basent essentiellement sur une autre protéine toxique, la bêta-amyloïde, qui joue un rôle fondamental dans le développement de la maladie.
Risque de survenue d’un diabète au cours des traitements antirétroviraux Les traitements combinés antirétroviraux ont permis de réduire considérablement la morbidité et la mortalité liées au VIH. Cependant, ces thérapies sont associées à des perturbations métaboliques.
Sébastien Faure Maître de conférences des Université, Faculté de pharmacie, Angers (49) [email protected]
L’
Références Ř Mukaetova-Ladinska EB, Harrington CR, Roth M, Wischik CM. Biochemical and anatomical redistribution of tau protein in Alzheimer’s disease. Am J Pathol 1993; 143(2): 565-78. Ř International conference of Alzheimer disease. Chicago, 26-31 juillet 2008. http://www.alz.org/icad/ Ř Rapport de l’Organisation mondiale de la santé sur la maladie d’Alzheimer. http://www.who.int/mediacentre/news/ releases/2007/pr04/fr/index.html Ř Compagnie tauRX Therapeutics Ltd. http://www.taurx.com
Ř L’Organisation mondiale de la santé envisage, en raison du vieillissement de la population, un doublement du nombre de sujets atteints par la maladie d’Alzheimer tous les 20 ans.
© BSIP/Phototake/Menashe
Bien que les tests préliminaires de ce nouveau traitement soient pour le moment prometteurs, il faut maintenant mener des essais à plus grande échelle pour confirmer – ou non – l’intérêt et l’innocuité de ce nouveau médicament, et savoir dans quelle mesure il pourrait bénéficier aux milliers de personnes atteintes de cette maladie encore incurable. TauRx envisage donc de mettre en place, d’ici le deuxième trimestre de l’année 2009, un essai clinique de phase III, c’est-à-dire mené sur un grand nombre de patients volontaires. Si les résultats sont positifs, Rember® pourrait être commercialisé à l’horizon 2012. La compagnie TauRx prévoit de lancer un autre essai concernant le chlorure de méthylthioninium, mais, cette fois, dans la maladie de Parkinson. Il semblerait en effet que la molécule ait une activité sur les fibres de synucléine.
objectif de l’étude menée par l’équipe de De Wit1 était de déterminer l’incidence du diabète parmi les patients inclus dans la cohorte D:A:D (Data collection on Adverse Events of antiHIV Drugs). Il s’agit d’une étude observationnelle prospective regroupant 11 cohortes suivies dans 212 centres situés en Europe, États-Unis, Argentine et Australie. Sur les 33 389 patients VIH concernés, 952 avaient un diabète à l’entrée dans l’étude et n’ont pas été pris en compte ; 744 ont développé un diabète, soit une incidence de 5,72 pour 1 000 personnesannées. L’incidence du diabète augmentait avec la durée du traitement combiné antirétroviral. La prise en compte de l’âge, du sexe, du mode de transmission du VIH, de l’ethnie, de l’indice de masse corporelle (IMC), du tabagisme, de la durée de l’infection par le VIH et du décompte des
CD4 ne modifiait pas cette association. Parmi les antirétroviraux, c’est la stavudine qui était la plus fortement associée à la survenue d’un diabète mais l’exposition à la zidovudine et au didanosine augmentait également ce risque. Les autres facteurs significativement associés à la survenue du diabète étaient l’augmentation du taux de cholestérol total et de triglycérides, la diminution du taux de HDLcholestérol et l’existence de lipodystrophies. Le lien physiopathologique entre les analogues des nucléosides et le risque de diabète repose sur l’implication de ce traitement dans l’insulinorésistance, les lipodystrophies et la dysfonction mitochondriale. Les études ayant analysé antérieurement la relation entre le risque de survenue d’un diabète et les traitements antirétroviraux avaient mis l’accent sur les effets métaboliques du traitement par antiprotéases ; la cohorte D:A:D retrouve une incidence du diabète plus faible et un risque cumulatif lié aux analogues de la thymidine.
Laurence Du Pasquier © jim.fr
Note 1. De Wit S et coll. Incidence and risk factors for new-onset diabetes in HIVinfected patients: the Data collection on Adverse Events of anti-HIV Drugs (D:A:D) study. Diabetes Care 2008; 31: 1224-9.
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Décrétée comme grande priorité nationale par le président Nicolas Sarkozy, la recherche contre la maladie d’Alzheimer semble avoir franchi un grand pas. C’est cependant une équipe écossaise et une société de biotechnologies de Singapour qui s’illustrent en découvrant une molécule ciblant directement les protéines Tau. Les résultats de ces recherches ont été présentés à l’occasion de la Conférence internationale sur la maladie d’Alzheimer qui s’est tenue fin juillet à Chicago.
L
a maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative responsable de démence qui touche près de 860 000 personnes en France et, selon une estimation datant de 2006, 26,6 millions dans le monde. Nul doute qu’avec l’allongement de l’espérance de vie et le vieillissement des populations occidentales – l’Organisation mondiale de la santé (OMS) prévoit que plus d’un milliard de personnes auront plus de 65 ans en 2050 –, sa prévalence ne va cesser de croître, l’OMS tablant même sur
un doublement du nombre de sujets atteints tous les 20 ans. Les efforts à accomplir sont donc considérables, d’autant qu’actuellement, à peine 30 % des malades sont traités en France.
Décrite depuis plus d’une décennie, mais encore mal connue La maladie fut décrite dès 1907 par le docteur Aloïs Alzheimer mais sa pathogénie exacte, caractérisée par un déclin progressif de la mémoire, de l’idéation, de la compréhension, du calcul, du langage, de la capacité d’apprendre et du jugement, n’est pas encore clairement élucidée. Néanmoins, l’intervention d’un certain nombre de mécanismes (dépôt de substance bêta-amyloïde, dégénérescences neurofibrillaires constituées de protéines Tau hyperphosphorylées, mécanismes inflammatoires et oxydatifs, apoptose cellulaire...) est à ce jour identifiée. L’agrégation des protéines Tau est une cible fondamentale pour le contrôle de la maladie d’Alzheimer. Bien que leur rôle ne soit pas exactement connu, c’est justement vers ces agrégats de protéines Tau qu’un nouveau traitement est ciblé. Il est simplement supposé que ces protéines Tau hyperphosphorylées forment des enchevêtrements fibrillaires dans le système nerveux central des patients atteints d’Alzheimer, avant de détruire les cellules nerveuses.
Une thérapeutique actuelle en mal d’efficacité Deux types de traitements sont actuellement commercialisés, les anticholinestérasiques et
les antagonistes des récepteurs NMDA au glutamate. Il faut reconnaître que ces traitements ne sont pas satisfaisants pour les malades et leur entourage, en proie à des situations de grande détresse. En effet, les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, indiqués dans les formes mineures de la maladie comme les antagonistes des récepteurs glutamatergiques plutôt réservés aux formes sévères ne font que légèrement retarder l’évolution inéluctable de la maladie.
De nouvelles études prometteuses Le professeur Claude Wischik et ses collègues de l’Université d’Aberdeen en Écosse ont identifié, en collaboration avec la société TauRx Therapeutics, basée à Singapour, des molécules capables de dissoudre les protéines Tau agrégées. L’une de ces molécules au mécanisme original de première génération, le chlorure de méthylthioninium, testée sous le nom de Rember®, pourrait à la fois diminuer les effets de la maladie mais également en prévenir les symptômes. Le chlorure de méthylthioninium est une petite molécule biodisponible qui, d’une part, bloque la formation d’oligomères Tau et leur polymérisation en hélices filamenteuses, et qui, d’autre part, a une capacité à solubiliser ou à dissoudre les oligomères Tau et les filaments en hélices en monomères tronqués stables. Une fois réduits, ces monomères Tau sont sensibles aux protéases et sont susceptibles d’être éliminés par le protéasome. Un essai clinique de phase II a comparé l’effet de Rember® à la
© BSIP/SGO
Un espoir pour les patients atteints d’Alzheimer ?
Ř Maladie d’Alzheimer. Scanner.
dose de 60 mg versus placebo chez 321 patients de GrandeBretagne et de Singapour, présentant des troubles légers ou modérés. Durant les 19 mois de l’étude, les patients du groupe ayant reçu le chlorure de méthylthioninium ont vu les symptômes de la maladie (estimés par les capacités cognitives et des radiologies cérébrales) rester quasiment stables alors qu’ils s’aggravaient chez les patients sous placebo. L’équipe estime ainsi que ce médicament réduit la progression de la maladie de 81 %. Des scanners cérébraux montrent même que Rember®, qui évite l’accumulation de la protéine Tau dans le cerveau, est efficace dans les localisations les plus touchées par les amas de protéines Tau.
Actualités pharmaceutiques Ř n° 478 Ř Octobre 2008
actualités 9
De nouvelles pistes Sachant que l’AAA (American Alzheimer’s Association) prévoit que plus de 100 millions de personnes seront atteintes de la maladie d’Alzheimer en 2050, et donc qu’une personne sur 85 vivra avec la maladie, l’espoir suscité par Rember® est colossal.
Effets secondaires
Mais déjà une seconde génération d’inhibiteurs de l’agrégation des protéines Tau est en développement préclinique avec le LMT-X, également utilisable par voie orale, et qui a montré des effets puissants sur des modèles animaux transgéniques. D’autres pistes contre l’Alzheimer sont à l’étude, reposant en particulier sur un diagnostic précoce, un vaccin ou encore la thérapie cellulaire. Ces recherches se basent essentiellement sur une autre protéine toxique, la bêta-amyloïde, qui joue un rôle fondamental dans le développement de la maladie.
Risque de survenue d’un diabète au cours des traitements antirétroviraux Les traitements combinés antirétroviraux ont permis de réduire considérablement la morbidité et la mortalité liées au VIH. Cependant, ces thérapies sont associées à des perturbations métaboliques.
Sébastien Faure Maître de conférences des Université, Faculté de pharmacie, Angers (49) [email protected]
L’
Références Ř Mukaetova-Ladinska EB, Harrington CR, Roth M, Wischik CM. Biochemical and anatomical redistribution of tau protein in Alzheimer’s disease. Am J Pathol 1993; 143(2): 565-78. Ř International conference of Alzheimer disease. Chicago, 26-31 juillet 2008. http://www.alz.org/icad/ Ř Rapport de l’Organisation mondiale de la santé sur la maladie d’Alzheimer. http://www.who.int/mediacentre/news/ releases/2007/pr04/fr/index.html Ř Compagnie tauRX Therapeutics Ltd. http://www.taurx.com
Ř L’Organisation mondiale de la santé envisage, en raison du vieillissement de la population, un doublement du nombre de sujets atteints par la maladie d’Alzheimer tous les 20 ans.
© BSIP/Phototake/Menashe
Bien que les tests préliminaires de ce nouveau traitement soient pour le moment prometteurs, il faut maintenant mener des essais à plus grande échelle pour confirmer – ou non – l’intérêt et l’innocuité de ce nouveau médicament, et savoir dans quelle mesure il pourrait bénéficier aux milliers de personnes atteintes de cette maladie encore incurable. TauRx envisage donc de mettre en place, d’ici le deuxième trimestre de l’année 2009, un essai clinique de phase III, c’est-à-dire mené sur un grand nombre de patients volontaires. Si les résultats sont positifs, Rember® pourrait être commercialisé à l’horizon 2012. La compagnie TauRx prévoit de lancer un autre essai concernant le chlorure de méthylthioninium, mais, cette fois, dans la maladie de Parkinson. Il semblerait en effet que la molécule ait une activité sur les fibres de synucléine.
objectif de l’étude menée par l’équipe de De Wit1 était de déterminer l’incidence du diabète parmi les patients inclus dans la cohorte D:A:D (Data collection on Adverse Events of antiHIV Drugs). Il s’agit d’une étude observationnelle prospective regroupant 11 cohortes suivies dans 212 centres situés en Europe, États-Unis, Argentine et Australie. Sur les 33 389 patients VIH concernés, 952 avaient un diabète à l’entrée dans l’étude et n’ont pas été pris en compte ; 744 ont développé un diabète, soit une incidence de 5,72 pour 1 000 personnesannées. L’incidence du diabète augmentait avec la durée du traitement combiné antirétroviral. La prise en compte de l’âge, du sexe, du mode de transmission du VIH, de l’ethnie, de l’indice de masse corporelle (IMC), du tabagisme, de la durée de l’infection par le VIH et du décompte des
CD4 ne modifiait pas cette association. Parmi les antirétroviraux, c’est la stavudine qui était la plus fortement associée à la survenue d’un diabète mais l’exposition à la zidovudine et au didanosine augmentait également ce risque. Les autres facteurs significativement associés à la survenue du diabète étaient l’augmentation du taux de cholestérol total et de triglycérides, la diminution du taux de HDLcholestérol et l’existence de lipodystrophies. Le lien physiopathologique entre les analogues des nucléosides et le risque de diabète repose sur l’implication de ce traitement dans l’insulinorésistance, les lipodystrophies et la dysfonction mitochondriale. Les études ayant analysé antérieurement la relation entre le risque de survenue d’un diabète et les traitements antirétroviraux avaient mis l’accent sur les effets métaboliques du traitement par antiprotéases ; la cohorte D:A:D retrouve une incidence du diabète plus faible et un risque cumulatif lié aux analogues de la thymidine.
Laurence Du Pasquier © jim.fr
Note 1. De Wit S et coll. Incidence and risk factors for new-onset diabetes in HIVinfected patients: the Data collection on Adverse Events of anti-HIV Drugs (D:A:D) study. Diabetes Care 2008; 31: 1224-9.