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Une drogue contre la drogue
_RECHERCHE
I
HEMATQLQQIE.
Une reserve de sang inepuisable ?
Cholesterol
L'etude du genome de personnes atteintes de la maladie de Tangier - caracterisee parun deficit en « bon» cholesterol dans Ie sang - vient d'aboutir a la decouverte du gene d'une proteine impliquee dans I'elimination cellulaire du cholesterol, ABC1. Si I'on savait comment Ie cholesterol estapporte aux cellules, Ie mecanisme deson evacuation etait en revanche inconnu. Cette decouverte devrait deboucher surI'elaboration d'une nouvelle etassedemedicaments destines a luttercontre l'arteriosclerose, en stimulant la fabrication de « bon» cholesterol. (Nat. Genet. [19991 22, 316-318 et 336-345)
S
ous la houlette de Stephen Bartelmez, a I'universite de Washington (Seattle, WA, Etats-Unis}, des chercheurs viennent de reus sir a maintenir en culture des cellules souches hernaropoietiques (CSH) durant pres de quatre mois, avant de les transplanter avec succes chez des souris. La culture de telles cellules, precurseurs de nombreuses cellules sanguines, n'est pas chose nouvelle: la societe Aastrom Bioscience, a Ann Arbor (Etats-Unis), commercialise d'ailleurs depuis peu un kit autornatise destine a amplifier les CSH destinees a des greffes. Mais il est en revanche difficile de maintenir ces cellules en vie ex vivo pendant
L Paul-Broca
a la migration des cellules
C
omment les cellules cancereuses peuvent-elles circuler dans I'organisme, provoquant ainsi I'apparition de metastases? Plusieurs enzymes participent la degradation des divers constituants de la matrice extracellulaire (collagenes, fibronectine, laminine, proteoheparanes sulfate) dans laquelle les cellules sont ancrees. En pamculier, une activite heparanasique (degradation partielle des sulfates d'heparane), mise en evidence dans les annees 1980, semble jouer un role majeur dans la migration des cellules cancereuses et dans la liberation de nombreux facteurs de croissance stockes dans la matrice. O'ou I'idee que si I'on parvenait inhiber cette activite, on pourrait sans doute reduire Ie risque d'apparition de metastases. Deux 8quipes de chercheurs, I'une dirigee par Israel V1odavsky, du service d'oncologie de "h6pital universitaire HadassahHebrew Jerusalem (Israel) (1) et I'autre par Christopher Parish, de l'Ecole John-Curtin de recherche medicale, Canberra (Aust('alle) d'isoler et de cloner, partir d'ADN de celJu1es humaines . ~ et plaquettaires, un gene codant une enzyme *.activit6h6paranasique. Pour parvenIr ce ~ Ies scientifiques ont commence par anaIyserl'ADNpr'Ovenantd$differentes cellules,normales et canet8nimaJes. lis n'ont.trowe qu'un seul gene codant Une prot4ine a activite heparanasique, OU h6patanase, dontl'~est restreinte aux cellu1es m6tastasiques. Les chercheurs QIlt. ensulte moirtre que I'integration du gene de cette h ~ dlInsde$ <:elIu1es murines augmente Ie pouvoir invasit d$ ces La d6couveI1e d$ ce g8ne devrait perrnettre Ia mise au point d'inhlbIteurs sp6cIfiques de "heparanase, destines a emp6cher la migratiOn des cellules turnonlles dans I'organisme, et a reduire Ie risque de gen6ralisation d'un cancer. • Veronique Bergeron (1)I(IO(1aVSky etat [19991 Nat. Med. 7,793-802 (2)M.D. Hulett etal. [1999} Nat. Med. 7,803-809
a
a
a
(Z),vienntmt
scientifiques de Aastrom Biosciences esperent d'ores et deja que la thrornbopoierine permettra d'ameliorer l'efficacire de leur systeme automatise de multiplication ex vivo des cellules souches hematopoietiques. Ces dernieres sont par exemple indispensables au traitement des personnes leucerniques. Mais leurs applications depassent Ie cadre du traitement du cancer: « Si l'on parvient inserer des genes dans ces cellules, on disposera d'un
a
vecteur de gene ideal pour la thetapie genique ", estime Stephen Bartelmez. A suivre ... (M. Yagi et al. [1999] PNAS 96 (14), 8126-8132). Clotilde Leger
Une drogue contre la drogue e groupe de Pierre Sokoloff et Jean-Charles Schwartz, du centre (Paris), avec Barry Everitt de l'universite de Cambridge (Grande-Bretagne), ont idenrifie un activateur specifique (le BP897) du
Halte
plusieurs mois : en culture, e!les entrent rapidement en phase de differenciation et cessent de se diviser, jusqu'a disparairre completernent en moins d'un mois. En ajoutant au milieu de culture une hormone decouverte en 1994 et connue pour induire la differenciation des plaquettes sanguines, la thrombopoietine, les Americains sont parvenus a arneliorer considerablernenr la survie des CSH. Ces resultats confirment l'action benefique de l'hormone sur la proliferation des CSH, deja evoquee il y a quelques annees dans la revue Blood. Si les rnecanismes de cette action ne sont pas encore determines, les
a
a
ciJreuses, humalnes
demieres.
12 BIOFUTUR 192 • Septemore 1999
a
recepteur de type D3 de la dopamine, capable d'en moduler l'activite et de refrener chez Ie rat Ie besoin de cocaine provoque par un signal visue! associe (par un entrainement prealable) a la prise de la substance. Pour un toxicomane en effet, la perception d'un signal associe a la prise de cocaine peut suffire a declencher la recherche effrenee du produit. Un comportement de dependance que renforce la dopamine, un neurotransmetteur agissant par Ie biais de recepteurs specifiques, et dont la cocaine provoque la liberation dans une region du cerveau riche en recepteurs D3. Ainsi, des rats auxque!s on administre Ie BP897 presentent, a la vue du signal, un comportement de recherche moins marque que des animaux traites avec un placebo. En outre, Ie compose n'agit pas lui-rneme comme une « drogue ", puisque son administration n'engendre pas une nouvelle dependance, ni ne renforce Ie besoin de cocaine, Toutefois, Ie BP897 est inefficace s'il est pris juste apres la cocaine, et ne peut en diminuer Ie besoin. Ce dernier point suggere que Ie BP897 ne pourrait etre utilise chez l'homme que pour prevenir une rechute chez des toxicomanes en cours de sevrage. Concernant Ie mode d'action du BP897, une hypothese est que par son affinite elevee pour Ie recepreur D3 doublee d'une capacite intrinseque rnoderee a activer ce!ui-ci, Ie compose agirait comme agoniste partie! en stimulant faiblement Ie recepteur D3 si la concentration de dopamine est faible, mais comme
un antagoniste du neurotransmetteur, en bloquant toute stimulation
a
La dependance des rats la cocaine Oci, en cristaux) peut etre attenuee,
excessive des recepteurs dans Ie cas contraire.
« L'interet de ces resultats depasse la seule dependance a la cocaine, et concerne d'autres formes d'addiction ", souligne Pierre Sokoloff.
Ainsi, deux essais entrepris chez I'homme visent a etudier I'effet du BP897 sur la dependance a la nicotine et a la cocaine, respectivement en France et aux Etats-Unis. (M. Pilla et al. [1999] Nature 400, 371-375 ; G. Aston-Jones, J. Druhan [1999] Nature 400, 317-318). P.L.
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HEMATQLQQIE.
Une reserve de sang inepuisable ?
Cholesterol
L'etude du genome de personnes atteintes de la maladie de Tangier - caracterisee parun deficit en « bon» cholesterol dans Ie sang - vient d'aboutir a la decouverte du gene d'une proteine impliquee dans I'elimination cellulaire du cholesterol, ABC1. Si I'on savait comment Ie cholesterol estapporte aux cellules, Ie mecanisme deson evacuation etait en revanche inconnu. Cette decouverte devrait deboucher surI'elaboration d'une nouvelle etassedemedicaments destines a luttercontre l'arteriosclerose, en stimulant la fabrication de « bon» cholesterol. (Nat. Genet. [19991 22, 316-318 et 336-345)
S
ous la houlette de Stephen Bartelmez, a I'universite de Washington (Seattle, WA, Etats-Unis}, des chercheurs viennent de reus sir a maintenir en culture des cellules souches hernaropoietiques (CSH) durant pres de quatre mois, avant de les transplanter avec succes chez des souris. La culture de telles cellules, precurseurs de nombreuses cellules sanguines, n'est pas chose nouvelle: la societe Aastrom Bioscience, a Ann Arbor (Etats-Unis), commercialise d'ailleurs depuis peu un kit autornatise destine a amplifier les CSH destinees a des greffes. Mais il est en revanche difficile de maintenir ces cellules en vie ex vivo pendant
L Paul-Broca
a la migration des cellules
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omment les cellules cancereuses peuvent-elles circuler dans I'organisme, provoquant ainsi I'apparition de metastases? Plusieurs enzymes participent la degradation des divers constituants de la matrice extracellulaire (collagenes, fibronectine, laminine, proteoheparanes sulfate) dans laquelle les cellules sont ancrees. En pamculier, une activite heparanasique (degradation partielle des sulfates d'heparane), mise en evidence dans les annees 1980, semble jouer un role majeur dans la migration des cellules cancereuses et dans la liberation de nombreux facteurs de croissance stockes dans la matrice. O'ou I'idee que si I'on parvenait inhiber cette activite, on pourrait sans doute reduire Ie risque d'apparition de metastases. Deux 8quipes de chercheurs, I'une dirigee par Israel V1odavsky, du service d'oncologie de "h6pital universitaire HadassahHebrew Jerusalem (Israel) (1) et I'autre par Christopher Parish, de l'Ecole John-Curtin de recherche medicale, Canberra (Aust('alle) d'isoler et de cloner, partir d'ADN de celJu1es humaines . ~ et plaquettaires, un gene codant une enzyme *.activit6h6paranasique. Pour parvenIr ce ~ Ies scientifiques ont commence par anaIyserl'ADNpr'Ovenantd$differentes cellules,normales et canet8nimaJes. lis n'ont.trowe qu'un seul gene codant Une prot4ine a activite heparanasique, OU h6patanase, dontl'~est restreinte aux cellu1es m6tastasiques. Les chercheurs QIlt. ensulte moirtre que I'integration du gene de cette h ~ dlInsde$ <:elIu1es murines augmente Ie pouvoir invasit d$ ces La d6couveI1e d$ ce g8ne devrait perrnettre Ia mise au point d'inhlbIteurs sp6cIfiques de "heparanase, destines a emp6cher la migratiOn des cellules turnonlles dans I'organisme, et a reduire Ie risque de gen6ralisation d'un cancer. • Veronique Bergeron (1)I(IO(1aVSky etat [19991 Nat. Med. 7,793-802 (2)M.D. Hulett etal. [1999} Nat. Med. 7,803-809
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scientifiques de Aastrom Biosciences esperent d'ores et deja que la thrornbopoierine permettra d'ameliorer l'efficacire de leur systeme automatise de multiplication ex vivo des cellules souches hematopoietiques. Ces dernieres sont par exemple indispensables au traitement des personnes leucerniques. Mais leurs applications depassent Ie cadre du traitement du cancer: « Si l'on parvient inserer des genes dans ces cellules, on disposera d'un
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vecteur de gene ideal pour la thetapie genique ", estime Stephen Bartelmez. A suivre ... (M. Yagi et al. [1999] PNAS 96 (14), 8126-8132). Clotilde Leger
Une drogue contre la drogue e groupe de Pierre Sokoloff et Jean-Charles Schwartz, du centre (Paris), avec Barry Everitt de l'universite de Cambridge (Grande-Bretagne), ont idenrifie un activateur specifique (le BP897) du
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plusieurs mois : en culture, e!les entrent rapidement en phase de differenciation et cessent de se diviser, jusqu'a disparairre completernent en moins d'un mois. En ajoutant au milieu de culture une hormone decouverte en 1994 et connue pour induire la differenciation des plaquettes sanguines, la thrombopoietine, les Americains sont parvenus a arneliorer considerablernenr la survie des CSH. Ces resultats confirment l'action benefique de l'hormone sur la proliferation des CSH, deja evoquee il y a quelques annees dans la revue Blood. Si les rnecanismes de cette action ne sont pas encore determines, les
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« L'interet de ces resultats depasse la seule dependance a la cocaine, et concerne d'autres formes d'addiction ", souligne Pierre Sokoloff.
Ainsi, deux essais entrepris chez I'homme visent a etudier I'effet du BP897 sur la dependance a la nicotine et a la cocaine, respectivement en France et aux Etats-Unis. (M. Pilla et al. [1999] Nature 400, 371-375 ; G. Aston-Jones, J. Druhan [1999] Nature 400, 317-318). P.L.