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Une évolution bien inquiétante
Ce qu’il faut avoir lu ©John Libbey Eurotext
Une évolution bien inquiétante Pour citer cet article : Blay JY. Une évolution bien inquiétante. Bull Cancer 2012 ; 99 : 511. doi : 10.1684/bdc.2012.1568.
D
mutations dans le domaine d’auto-inhibition de mammalian target of rapamycin (mTOR), qui est retrouvé associé à la phosphorylation de S6 et 4EBP et à l’activation de mTOR. L’hétérogénéité intratumorale concerne également de multiples gènes suppresseurs de tumeurs conduisant à des pertes de fonction. Ainsi, SETD2, PTEN et KDM5C présentent des mutations en divers sites tumoraux distincts pour un même patient, ce qui suggère une évolution phénotypique convergente. Les profils d’expression, notamment à valeur pronostique, varient selon les régions de la tumeur. Il en est de même pour les variations de nombre de copie et les variations de ploïdie : 26 des 30 échantillons de quatre tumeurs différentes présentent des déséquilibres alléliques discordants et les variations de ploïdie sont observées dans les différents échantillons de deux des quatre tumeurs testées. Il apparaît donc qu’une biopsie unique risque de présenter un portrait très imparfait d’une tumeur. Cela constitue une barrière potentielle pour le développement des thérapeutiques personnalisées. En outre, cette hétérogénéité peut favoriser l’émergence de résistances clonales par une sélection darwinienne induite par les thérapeutiques employées en association ou successivement. Conflits d’intérêts :
Jean-Yves Blay
aucun.
doi : 10.1684/bdc.2012.1568
ans le plus récent numéro du NEJM, l’article de Gerlinger et al., intitulé Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing, met en évidence l’évolution rapide de l’hétérogénéité tumorale dans les différents sites métastatiques. Cette hétérogénéité intratumorale dans les différents sites tumoraux est un des écueils potentiels des thérapies ciblées guidés sur la caractérisation de l’anomalie moléculaire. Elle est due tant aux erreurs d’échantillonnage potentielles du prélèvement, qu’en raison de l’émergence potentielle de sous clones résistants. Pour étudier ce phénomène, Gerlinger et al. ont systématiquement séquencé l’exome, les aberrations chromosomiques et la ploïdie dans des échantillons multiples correspondants à des sites distincts de carcinomes rénaux primitifs et métastatiques. Les auteurs ont ensuite analysé les conséquences de l’hétérogénéité retrouvée tant sur l’expression en immunohistochimie des protéines que sur la présence de mutations et le profil d’expression des ARN. La reconstruction phylogénétique qui est présentée est impressionnante. Elle permet de reconstituer les branches de l’évolution de la croissance tumorale. Soixante-trois à 69 % des mutations somatiques ne sont pas détectables dans toutes les régions tumorales. Cette hétérogénéité tumorale est observée pour des
Bull Cancer vol. 99 • N◦ 5 • mai 2012
511
Une évolution bien inquiétante Pour citer cet article : Blay JY. Une évolution bien inquiétante. Bull Cancer 2012 ; 99 : 511. doi : 10.1684/bdc.2012.1568.
D
mutations dans le domaine d’auto-inhibition de mammalian target of rapamycin (mTOR), qui est retrouvé associé à la phosphorylation de S6 et 4EBP et à l’activation de mTOR. L’hétérogénéité intratumorale concerne également de multiples gènes suppresseurs de tumeurs conduisant à des pertes de fonction. Ainsi, SETD2, PTEN et KDM5C présentent des mutations en divers sites tumoraux distincts pour un même patient, ce qui suggère une évolution phénotypique convergente. Les profils d’expression, notamment à valeur pronostique, varient selon les régions de la tumeur. Il en est de même pour les variations de nombre de copie et les variations de ploïdie : 26 des 30 échantillons de quatre tumeurs différentes présentent des déséquilibres alléliques discordants et les variations de ploïdie sont observées dans les différents échantillons de deux des quatre tumeurs testées. Il apparaît donc qu’une biopsie unique risque de présenter un portrait très imparfait d’une tumeur. Cela constitue une barrière potentielle pour le développement des thérapeutiques personnalisées. En outre, cette hétérogénéité peut favoriser l’émergence de résistances clonales par une sélection darwinienne induite par les thérapeutiques employées en association ou successivement. Conflits d’intérêts :
Jean-Yves Blay
aucun.
doi : 10.1684/bdc.2012.1568
ans le plus récent numéro du NEJM, l’article de Gerlinger et al., intitulé Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing, met en évidence l’évolution rapide de l’hétérogénéité tumorale dans les différents sites métastatiques. Cette hétérogénéité intratumorale dans les différents sites tumoraux est un des écueils potentiels des thérapies ciblées guidés sur la caractérisation de l’anomalie moléculaire. Elle est due tant aux erreurs d’échantillonnage potentielles du prélèvement, qu’en raison de l’émergence potentielle de sous clones résistants. Pour étudier ce phénomène, Gerlinger et al. ont systématiquement séquencé l’exome, les aberrations chromosomiques et la ploïdie dans des échantillons multiples correspondants à des sites distincts de carcinomes rénaux primitifs et métastatiques. Les auteurs ont ensuite analysé les conséquences de l’hétérogénéité retrouvée tant sur l’expression en immunohistochimie des protéines que sur la présence de mutations et le profil d’expression des ARN. La reconstruction phylogénétique qui est présentée est impressionnante. Elle permet de reconstituer les branches de l’évolution de la croissance tumorale. Soixante-trois à 69 % des mutations somatiques ne sont pas détectables dans toutes les régions tumorales. Cette hétérogénéité tumorale est observée pour des
Bull Cancer vol. 99 • N◦ 5 • mai 2012
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