Untersuchungen über das schicksal , die verteilung im organismus des peroral oder parenteral verabreichten vitamin B12

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CLINICA CHIMICA ACTA

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~NTER~~~H~NGEN~~BERDASSCHICKSALUNDDIEVERTEILUNG IMORGANISMUS DES PERORAL ODER PARENTERAL VERABREICHTEN VITAMIN B,,

B. JASIkKI,

Medizinische

G. E. STIEFEL,

H. FREI

Abteilung des Kantonsspitals

UND

F. WUHRMANS

Winterthur (Kt. ZOvich, Schweiz)

Wir haben in mit radioaktivem Vitamin B,, (I Gamma = 0.2 &) durchgeftihrten Untersuchungen, deren Ergebnisse autoradiographisch veranschaulicht wurden, folgendes festgestellt.1 (I) Das Vitamin B,, wandert im elektrischen Feld ungefahr mit der Geschwindigkeit der Gamma-Globuline. (2) Radioaktives Vitamin B,, enthaltende Sera, elektrophoretisch in Fraktionen getrennt, laBen eine Radioaktivitat ausschlieL3lich auf der Hijhe der Gamma-Globuline erkennen. (3) Das parenteral verabreichte Vitamin B,, wird nicht nur durch die Nieren ausgeschieden, es erscheint such in den Faeces. Wie wir annehmen, wird es durch die Leber ins Duodenum abgesondert (Fig. I). %irntlichen Untersuchungen der RetentionsgroDe von Vitamin B,,, die dieser bis jetzt unbekannten Tatsache keine Rechnung tragen, haftet somit eine beachtliche Fehlerquelle an. Aus diesen Feststellungen haben wir gefolgert, da13 den Plasmaproteinen zweifel10s im Vitamin B,,-Transport eine Bedeutung zuerkannt werden miiBe, die Bindung dieses Vitamins an die Plasmaproteine jedoch lediglich als ein unspezifisches Ph%nomen zu werten sei, dem allem Anschein nach nur eine lose Anlagerung an die GammaGlobuline, bzw. die darin enthaltenen Unterfraktionen (Mukoproteine) zu Grunde liege. Daftir spricht such die Tatsache, daL3 das Vitamin B,, selbst dann im Harn erscheint, wenn die verabreichte Dosis im Rahmen der physiologischen, therapeutisch wirksamen Mengen (cu. IO Gamma) gehalten wird. Die Bindung von Vitamin B,, an die Plasmaproteine hat unter anderem den Zweck, den Organismus vor Verlusten mit den Ex- und Sekreten zu bewahren; diese kann zum Teil so stark sein, da13 das Vitamin B,, in freier Phase fehlt, was bei gewissen Mikroorganismen (Lactobacillus leichmanii, Euglena gracilis) zu einem Wachstumsstillstand ftihrt. Auf diesem Prinzip beruht ja die mikrobiologische, sehr empfindliche Bestimmung des freien und des proteingebundenen Vitamins B,,, die gestattet, Mengen von Vitamin B,, in der GrGBenordnung von I mpGamma m=10-15 g Vit. B,,/ml noch zu erfassen (HEINRICH UND LAHANN~). Tierversuche beztiglich Speicherungsvermogen verschiedener Organe des parenteral oder oral zugeftihrten Vitamin B,, haben recht einheitliche Resultate ergeben. Autoradiographisch haben wir feststellen konnen, daB weitaus die gr613te Menge von Vitamin B,, in Nierenschnitten enthalten ist. Als vie1 geringer hat sich die Radioaktivitat der Leberschnitte erwiesen. Sie entspricht ungefahr der Radioaktivitatsintensitat des Magens (Antrum), dessen Affinitat zum Vitamin B,, jedoch entschieden Literatur s. 19.5

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H. FREI,

F. ~V~HRMA~N

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gr613er ist, als diejenige anderer Organe (Milz, Lunge, d&tale Abschnitte des MagenDarmtraktus, wie Diinndarm, Dickdarm). Die auffallig grol3e Anreicherung von Vitamin B,, im Nierengewebe stellt einen ausgesprochenen ijberraschungsbefund dar, der zunachst im Widerspruch zu stehen scheint zu den bekannten Untersuchungsergebnissen von GLASS und Mitarbeiter,“j 4, 3 Faeces Narn wonach der Leber eine beinahe spezifische Affinitat zum Vitamin ES,, zukommen ~011. Diese o-6 Std. Eigenschaft der Leber veranlaote die Verfasser, eine ~ntersuchungsmethode auszuarbeiten (hepatic uptake), die es ermiiglicht, die Resorption ader deren Ausbleiben nach oraler Belastung mit geringen Mengen von radioaktivem -12 Std. Vitamin B,, in der GrSWenordnung van I-Z Gamma beim Menschen zu bestimmen.

-24 Std.

-3’

Std.

Unsere Untersuchungen veranschaulichen die seit langer Z&t postulierte und heutzutage als erwiesen zu betrachtende Tatsache, da6 die Magenschleimhaut Stoffe produziert (intrinsic factor), die als kleinmolekulare Mukoproteine klassifiziert werden und mit dem Vitamin B,,-Stoffwechsel aufs engste verkniipft sind. Es hat sich aber jetzt schon erwiesen, dal3 diese Erkenntnisse in praktischer Hinsicht entschieden iiberwe&et werden, weil die Kombinationspr~parate van Vitamm B,, nnd “Intrinsic Faktor” sich als Danertherapie nicht bewghrt haben. 7 WEITERE

TIERVEKSCCHE

UND XETHODIK

-48 Std.

Die erwahnten Ergebnisse wurden bei Versuchstieren (Ratten) erhoben, die tine einmalige unphysioiogisch hohe Dosis von Vitamin B,, in q Vitamin B,, subkutan der ;iMenge von 5 Gamma und sogar mehr erFig. 1. Autoradiogramme van Harn und halten haben und nach der relativ kurzen Zeit Faeces nach Gabe van 2 Gamma Vitamin R,, subcutan. Das Vitamin wird sofort in van 12-36 Stunden entblutet und anschliessend Harn ausgescbieden. Nach einer Latenzmit physiologischer Kochsalziosung perfundiert zeit van einigen Stunden erscheint es in Der Einwand, da13 unsere Ergcbnisse betrachtlichten Mengen anch in den Fae- wurden. ces, nachdem es die Leber passierte und fur einen kurzfristigen Versuch mit unp~l~rsiolomit der Galle in den Darmtraktus ausgisch hohen Vitamin B,,-&Mengen zwar zugeschieden wurde. treffend sind, eine anders angelegte Versuchsanordnung mit taglichen Gaben physiologischer Mengen von Vitamin K,, weniger tiberraschende Resultate in Bezug auf die Speicherung und Verteilung van Vitamin B,, im Organismus ergeben konnte, schien uns durchaus angebracht. Wir haben daher neue Versuche angesetzt. 6 Rattcn van einem durchschnittlichen Korpergewicht van 18o--220 g erhielten tgglich subcutan 0.05 Gamma Vitamin R,,, weitere L Tiere die gleiche Menge, jedoch oral per Sonde. Der Urin wurde tsglich gesammelt und die Tagesportionen bis znr Trockenheit eingedickt. Am 15. Versuchstag wurden die Tiere entblutet und mit physiologischer KochsalzlGsung perfundiert. Es wurden wiederum Organschnitte van 3 mm Dicke aus Nieren, Leber, Milz, resp. gleich groBe Stiicke x~erschiedener Abschnite des Maven-~armtraktus auf Objekttrkger aufgetragen, getrocknet und anschliessend autoradiographiert. Die Expositionsdauer hetrug 3 bzw. 5 Mnnate. In unsere lintersuchnungen wurden nun such verschiedene weitere Organe einbezogen, namlich : Myocard. Skclettmnskulatnr, I’ankrcas und Him. :Zus dieser

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Versuchsreihe wurden die Ergebnisse, die im Prinzip alle gleichsinnig subcutan und I peroral mit radioaktivem Vitamin B,, behandelten tibergestellt und in den Fig. za und zb wiedergegeben.

ausgefallen sind, van 3 Tieren einander gegen-

BESPRECHUNG DER ERGEBNISSE

Bei der von uns gewshlten langfristigen Versuchsanordnung sehen wir grundsgtzlich die bereits oben beschriebenen Ergebnisse. (Fig. za und zb). Die Autoradiographie zeigt wiederum eine auffallend hohe Anhgufung von Vitamin B,, im A

-e

B

C

D Oral

Subkutan

Niere Magen Duodenum Piinndarm Dickdarm Pancreas

THglich 0.05~ Vit. B,, subkutan ‘4 Tage lang (A, B, C) D.-Gleiche Dosis oral per Sonde. Entblutet am rj. Versuchstag A

B

C

Subkutan Leber Milz Skelettmu skel

Myocard

Mirn Wirbel Taglich o,ojy Vit. B,, subkutan 14 Tage lang (.4. B, C) D.-Gleiche Do& oral per Sonde. Entblutet am 15 Versuchstag Fig. ra und zb. Autoradiogramme der Organe van 4 Ratten, die 14 Tage lang taglich 0.05 Gamma Vitamin B,, subcutan (A, B, C) resp. oral per Sonde (D) erhielten. Sie veranschaulichen die Verteilung van Vitamin B,, im Organismus. Die Nieren lassen die hijchste Radioaktivitat erkennen, die erheblich grosser ist als diejenige der Leberschnitte. Myocard und Gehirn nehmen Vitamin B,, ebenfalls in betrichtlichen Mengen auf. Demgegeniiber ist die Radioaktivitat der Skelettmuskulatur nur andeutungsweise nachweisbar.

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Nierengewebe. Daraus 1aBt sich mit Sicherheit folgern, la13 von allen Organen des Organismus das Nierengewebe, bezogen auf die Gewichtseinheit, das groBte Vitamin B,,-Speicherungsvermogen besitzt. Da die Leber aber mindestens 5 ma1 grosser ist als die Nieren, so ist es durchaus moglich, da13 die absolute Menge des in der Leber vorhandenen Vitamin B,, hoher ist, als diejenige der Nieren. Unsere Befunde wiedersprechen somit nicht unbedingt denjenigen von GLASS und Mitarbeitern. Die Deutung unserer Befunde ist nicht einfach. Wir miichten lediglich annehmen, da,8 die Niere fdihig sei, das in den Primiirharn ausgeschiedene Vitamin B,, riickzuresorhieren. Es diirfte sich dabei urn einen wesentlichen Regulationsmechanismus im intermediiiren Vitamin B,,-Sto@echsel handeln. Nimmt man an, dal3 die Retentionsgrosse von Vitamin B,,, wie wir gesehen haben, von Organ zu Organ verschieden ist, von der Intensitat des Stoffwechsels des betreffenden Organs und vielleicht von dessen Reichturn an Kernsubstanzen mal3geblich abhangt, so ware damit eine WeitereErklarung der Vitamin B,,-Anhaufung in der Niere gegeben, denn es steht aul3er Zweifel, dal3 das Nierengewebe zu den stoffwechselintensivsten Geweben des Organismus gehort. Abgesehen davon ist es durchaus denkbar, da0 das Vitamin B,, im Nierengewebe wichtige Funktionen zu erfiillen hat, namentlich im Bereich der Synthese auf unteren Stufen des Stickstofjwechsels.

Wendet man sich den Autoradiogrammen anderer Organe zu, so sieht man, dal3, abgesehen vom recht betrachtlichen Vitamin B,, -Gehalt der Bauchspeicheldrtise, die Radioaktivitat der Organe in der Reihenfolge Leber und Magen, Duodenum, Dickdarm, Hirn, Myocard abnimmt, wobei sich in Skelettmuskeln, im Vergleich zum Myocard, nur andeutungsweise eine Radioaktivitat nachweisen la&. (Fig. zb). Im Rahmen unserer klinischen und elektrokardiographischen Untersuchungen konnten wir bei schweren Fallen von Perniciosa pathologische EKG-Veranderungen beobachten, die sich unter der spezifischen Behandlung rasch zurtickbildeten und zwar bereits in einem Zeitpunkt, bevor ein therapeutisch bewirkter Hamoglobinanstieg erfolgte (JASI&KI~). Wir schlossen daraus, daI3 derartige reversible EKG-Veranderungen von einer Transporthypoxie ganzlich unabhangig sind und somit als Folge von Vitamin B,,-Mange1 bedingten Stoffwechselentgleisung des Myocards selbst zu deuten sind. Jedem Kliniker ist such die funikulare Myelose der Perniciosakranken gelaufig. KRUMP~ hat zu dieser Frage einen wichtigen klinisch-experimentellen Beitrag geliefert, indem er nachgewiesen hat, daB die Perniciosa als einzige Anamieform schwere Veranderungen im Elektroencephalogramm erkennen 1aiWt. AuWer dem Knochenmark sind also das Myocard und vor allem das zentrale Nervensystem auf Vitamin B,,-Mange1 besonders empfindlich. Dies sind such die Griinde, welche uns veranlaBten, unsere Untersuchungen auf Myocard, Hirn, Skelettmuskulatur auszudehnen mit der Fragestellung, ob sich diese Gewebe durch eine besondere Affinitat zum Vitamin B,, auszeichnen. Die Ergebnisse unserer Untersuchungen zeigen eindeutig, da13 das Myocard und das zentrale Nervensystem, selbst in physiologischen Dieser Wirkstoff muB somit fur Verhaltnissen, das Vitamin B 12 gierig aufnehmen. den physiologischen Ablauf des Stoffwechsels dieser Organe unerlal3lich sein, wogegen dieses Vitamin im Stoffwechsel des Skelettmuskels eine vie1 geringere Rolle zu spielen scheint. Angesichts dieser Befunde nehmen wir an, dal3 der Stoffwechsel des Myocards und des Skelettmuskels sich voneinander, sowohl quantitativ (Intensitat des Stoffwechsels), vermutlich aber such qualitativ unterscheidet. Unsere Befundc beziiglich des Anreicherungsvermogens von Vitamin B, Bvcrschiedener Gewehe oraler VersuchsIAcratlrv

S.

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anordnung differieren von denjenigen der parenteralen Versuche lediglich in quantitativer Hinsicht. Darin widerspiegeln sich klar die bekannten Schwierigkeiten, welche sich dem Organismus in bezug auf die Vitamin B,,-Resorption entgegen stellen. Wie aus den Ausfiihrungen hervorgeht, war die Vitamin B,,-Affinitat verschiedener Organe und Gewebe bei verschiedener Dosierung Gegenstand unserer Untersuchungen. Wir haben dabei zeigen konnen, dal3 bei parenteraler Verabreichung physiologischer Vitamin B,,-Mengen von taglich 0.05 Gamma in der Gesamtdosis von 0.70 Gamma etwa die gleiche Radioaktivitatsintensitat der Organe erreicht werden kann, wie bei einmaliger tiberschwemmung des Organismus mit massiven Vitamin B,,-Mengen. Unsere Befunde besagen somit, daL3 die protrahierte Verabreichung kleiner Vitamin B1,-Mengen den physiologischen Verwendungsmiiglichkeiten des Organismus am ehesten entspricht. Die Uberflutung des Organismus mit unphysiologisch hohen Vitamin B,,-Mengen von IOOO Gamma und mehr, bezogen auf den menschlichen Organismus, ist schon deswegen abzulehnen, weil etwa 99% des verabreichten Vitamins ausgeschieden werden und somit verloren gehen. Der Vollstandigkeit halber haben wir in den geschilderten Versuchen such die Ausscheidung van Vitamin B,, im Harn und in den Faeces verfolgt. Die Autoradiogramme des eingedickten Harnes und der Faeces zeigen, da0 selbst bei der van uns gewahlten tiefen Dosierung erhebliche Vitamin B,,-Mengen mit dem Harn und in den Faeces wlhrend der ganzen Versuchsdauer ausgeschieden werden. In oralen Versuchen erfolgt die Ausscheidung selbstverstlndlich in der Hauptsache mit den Faeces, bei parenteraler Verabreichung hingegen im Harn. Die Radioaktivitlt der Exkremente war jedoch geringer als diejenige der Organe, insbesondere der Niere. Daraus ist zu schliessen, da0 bei geringer Dosierung das zugefiihrte Vitamin B,, in der Hauptsache retiniert wird. Auch diese Befunde deuten erneut darauf hin, da0 die protrahierte Therapie mit kleinen Vitamin B,,-Mengen der unphysiologischen Therapie mit Riesendosen vorzuziehen ist. WIRKUNGSMECHANISMUS

Fragt man sich nach dem biochemischen Wirkungsmechanismus von Vitamin B,,, so 1aBt sich hiezu beim heutigen Stand unseres Wissens sagen, daB diesem Wirkstoff eine tiberragende Rolle im Kernstoffwechsel zukommt. Der Kern der Zellen ist, nebst den Mitochondrien, als der eigentliche Sitz von Fermentsystemen zu betrachten. Auf den Wege tiber den Kernstoffwechsel wird such der Stoffwechsel des Zellplasmas beeinflul3t. Die Aktivierung der Synthese von Thymonucleinsauren, femer die Transmethylierungen, d.h. die Fahigkeiten, Methylgruppen an den Orten des Bedarfes freizusetzen, gehijren in den Bereich heute gut fundierter Erkenntnisse. Die Wirkungen von Vitamin B,, setzen also auf einer tiefen Stufe des Stickstoffwechsels ein (Uracil, Thymin, Thymidin) und dies in Zusammenarbeit mit der Folsaure, seinem unerlal3lichen Wirkungspartner. Die von WILD et al. lo beschriebene Resorptionsfijrderung von Aminosauren durch Vitamin B,, ist offenbar Ausdruck einer stimulierenden Wirkung auf den Stoffwechsel des Epithels des Magen-Darmtraktus. Der Bedarf an Vitamin B,, ist allem Anschein nach von Gewebe zu Gewebe verschieden, worin sich such teilweise die qualitativen Unterschiede im Stoffwechsel verschiedener Zellarten wiederspiegeln. Der Vitamin B,,-Bedarf des lymphatischen Gewebes scheint besonders gering zu sein. Dies erklart such die Tatsache, daB selbst bei schweren Vitamin B,,-Mangelzustanden an den Lymphocyten keine nennenswerten morphologischen Ver?inderungen erkennbar sind. ZUSAMMENFASSUNG I. Literatur

In Fortsetzung S. 195

von Untersuchungen

mit radioaktivem

Vitamin

B,,

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wurde festgestellt, daI3 such bei langfristiger Versuchsanordnung iiber 14 Tag-e lang mit taglichen Gaben physiologischer Vitamin B ,,-Mengen (0.05 Gamma) subcutan oder peroral, im Nierengewebe eine auffallend starke Anhaiufung dieses Vitamins stattfindet. 2. Die erhobenen Befunde zeigen, dal3 die protrahierte Zufuhr geringer Mengen Vitamin B,, die physiologische ist und den einmalig verabreichten Riesendosen (1000 Gamma Vitamin B,,) vorzuziehen ist. 3. Daraus wird geschlossen, da13die Niere das in den Primarharn ausgeschiedene Vitamin B,, rtickzuresorbieren vermag. 4. Die Vitamin B,,-Aufnahme der Leber hat sich im Vergleich mit dem Vitamin B,,-Retentionsvermdgen der Nieren als vie1 geringer erwiesen. 5. Auch das Nervengewebe (Gehirn) und das Myocard wiesen ein starkes Aufnahmevermiigen von Vitamin B,, auf, wogegen dieses Phanomen sich autoradiographisch in der Skelettmuskulatur hochstens andeutungsweise nachweisen liel3. 6. Diese experimentellen Befunde erhellen die bedeutende Aufgabe, welche dieses Vitamin im Stoffwechsel des Nervengewebes und des Myocards zu erfiillen hat und stehen im Einklang mit den klinischen Beobachtungen bei Vitamin B,,Mangelzustanden (funiculare Myelose, sowie Myocardose, nach WUHRMANN”). SUMMARY I. In the course of continued research with radioactive vitamin B,, (““Co) it was established that with long-term experiments lasting over 14 days andinvolving administration of daily physiological doses of vitamin B,, (0.05 y) subcutaneously or orally, a strikingly large quantity of this vitamin accumulates in the kidney tissue. 2. The results obtained show that the protracted supply of smaller quantities of vitamin B,, is physiologically correct and is to be preferred to single huge doses. 3. It can thus be concluded that the kidney is capable of reabsorbing the vitamin B,, excreted in the primary urine. 4. The vitamin B,, absorption of the liver is shown to be much less in comparison with the vitamin B,, retention capacity of the kidney. 5. Both the nerve tissue (brain) and the myocardium show a great ability to take up vitamin B,,, whereas this phenomenon could at most only be detected slightly in autoradiography of the skeletal muscle. 6. These experimental findings throw light on the important task which this vitamin fulfils in the metabolism of nerve tissues and myocardium, and we are in agreement with the clinical observations on conditions of vitamin B,, deficiency (funicular myelosis, as well as myocardosis, according to WUHRMANN~~).

I. En poursuivant nos recherches a l’aide de vitamine B,, radioactive (““Co) nous avons pu demontrer par des experiences de longue duree (14 jours) sur animaux, en appliquant de petites doses de 0.05 ,+g par voie parent&ale ou perorale, que les tissus renaux retiennent fortement la vitamine B,,. 2. Nos resultats - en ce qui concerne la posologie - plaident en faveur d’une therapeutique par petites doses rCpCtCesqui sont plus efficaces que l’administration d’une seule forte dose de IOOO,u,ugou plus. Literatur

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B,,

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3. Les reins sont done capables de r&absorber la vitamine B,, excrCtCe avec l’urine primaire. 4. La rktention de la vitamine B,, des reins est sensiblement plus ClevCe que celle du foie. 5. Le syst&me nerveux central (cerveau) ainsi que le myocarde se caractkrisent Cgalement par une forte rktention de la vitamine BIz; dans les muscles striks, par contre, on ne d&%e qu’une radioactivitk minime. 6. Nos rksultats expkrimentaux font ressortir l’importance du r61e que joue la vitamine B,, dans le mktabolisme du systhme nerveux et du myocarde; ils confirment ainsi les don&es cliniques (myelose funiculaire, myocardose) dans les carences de vitamine B,,. PE3IOME I. npi

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Eingegangen

den 2. Februar

1956