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Uso de n-acetilcisteína para la prevención de la nefropatía inducida por contraste en ratas
Actas Urol Esp. 2012;36(4):210---215
Actas Urológicas Españolas www.elsevier.es/actasuro
ARTÍCULO ORIGINAL
Uso de n-acetilcisteína para la prevención de la nefropatía inducida por contraste en ratas Salk b , O. Solak b , Ü.E. Vurdem c y R. ˙Inci d M.F. ˙Inci a,∗ , ˙I. ¸ a
Elazı˘ g Harput State Hospital, Department of Radiology, Elazı˘ g, Turquía Cumhuriyet University Medical School, Department of Radiology, Sivas, Turquía c Kayseri Education and Research Hospital, Department of Radiology, Kayseri, Turquía d Fırat University Medical School, Department of Dermatology, Elazı˘ g, Turquía b
Recibido el 19 de julio de 2011; aceptado el 25 de julio de 2011 Disponible en Internet el 16 de diciembre de 2011
PALABRAS CLAVE N-acetilcisteína; Medio de contraste; Nefropatía inducida por contraste; Nefrotoxicidad
∗
Resumen Objetivo: Hasta la fecha no existe un tratamiento efectivo para la nefropatía inducida por contraste (CIN). Recientemente, la N-acetilcisteína (NAC) ha dado algunos resultados prometedores en la prevención de CIN. En este estudio se analizó los efectos estructurales de la NAC en la CIN. Material y métodos: Se asignó 40 ratas albinas Wistar macho de manera aleatoria en 4 grupos: el grupo 1 (n = 9) que recibía solo agua destilada, el grupo 2 (n = 10) que recibió medio de contraste (CM), el grupo 3 (n = 8), que recibió contraste más NAC y el último grupo (n = 10) que recibió solo NAC. Al final del tercer día se extrajo los ri˜ nones izquierdo y derecho y se les realizó un examen histopatológico. Todas las secciones de tejido fueron examinadas con un microscopio óptico por el mismo histopatólogo buscando alteraciones sin conocer el tratamiento recibido. Se calcularon las puntuaciones de da˜ no glomerular, las de da˜ no arteriolar y las de da˜ no tubulointersticial. Resultados: Hubo diferencias significativas entre las puntuaciones de da˜ no glomerular, arteriolar y tubulointersticial en todos los grupos (p < 0,05). las puntuaciones de da˜ no glomerular, arteriolar y tubulointersticial de los grupos 1 y 4 no fueron significativamente diferentes entre sí (p > 0,05). Las puntuaciones de da˜ no renal en el grupo 3 fueron mayores que en grupo 1 y en el grupo 4, pero significativamente menores que las puntuaciones del grupo 2 (p < 0,05). Conclusión: La NAC podría ser útil para evitar el da˜ no tisular renal por CIN, especialmente en pacientes de alto riesgo. © 2011 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (M.F. ˙Inci).
0210-4806/$ – see front matter © 2011 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. 10.1016/j.acuro.2011.07.023
Uso de n-acetilcisteína para la prevención de la nefropatía inducida por contraste en ratas
KEYWORDS N-acetylcysteine; Contrast medium; Contrast induced nephropathy; Nephrotoxicity
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N-Acetylcysteine for the Prevention of Contrast-Induced Nephropathy in Rats Abstract Objective: To date, there is no effective treatment of contrast induced nephropathy (CIN). N-acetylcysteine (NAC) has yielded some promising results recently in the prevention of CIN. In this study, the structural effects of NAC on CIN were analyzed. Material and methods: Fourty adult Wistar albino male rats were randomly allocated to four groups. The first group was the control group (n = 9) which received only distilled water; second group was the contrast group (n = 10) which received CM; the third group was the contrast plus NAC group (n = 8) which received CM and was treated with NAC; and the last group was NAC group (n = 10) which received only NAC. At the end of the 3rd day, the right and left kidneys were removed and reserved for histopathological examination. All tissue sections were examined with light microscope looking for histopathological changes by the same experienced renal pathologist, without knowledge of the prior treatment. Histopathological examination was conducted in a blinded fashion, and glomerular injury scores, arteriolar injury scores and tubulointerstitial injury scores were calculated. Results: There was a significant difference among the scores of glomerular injury, arteriolar injury and tubulointerstitial injury in all groups (p < 0.05). The scores of glomerular, arteriolar and tubulointerstitial injury of the group-1 and group-4 were not significantly different from each other (p < 0.05). Renal injury scores in group-3 group were higher than in group-1 and-4, but significantly lower than the scores of the Group-2 (p < 0.05). Conclusion: NAC could be useful to prevent the renal tissue from CIN, especially in high-risk patients. © 2011 AEU. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción Anualmente se realizan más de 10 millones de procedimientos con contraste intravascular y más de un millón de pacientes son sometidos a angiografía coronaria cada a˜ no1,2 . La nefropatía inducida por contraste (CIN) es una complicación común de estos procedimientos, con una incidencia que va desde cero a más del 50% dependiendo de la población estudiada3,4 . La CIN es uno de los deterioros agudos de la función renal tras medio de contraste (CM) definidos con más precisión. El fallo renal agudo (ARF), que ocurre tras procedimientos asociados con la administración de CM, puede ser causado por muchos factores diferentes que incluyen depleción de volumen, enfermedad ateroembólica, fallo cardiaco congestivo y un aumento funcional en la creatinina sérica (SCr) tras la hidratación pre-procedimiento. Debido a que no siempre es posible diferenciar clínicamente la causa de la disfunción renal, sería más apropiado denominar a esta condición «nefropatía asociada a contraste»5---7 . Está claro que las distintas causas de disfunción renal asociada a contraste requieren diferentes estrategias de prevención. La prevención del da˜ no renal que es realmente causado por el CM requiere que se investigue la fisiopatología de este desorden de una manera más clara. Las consecuencias de la exposición al CM pueden incluir la vasoconstricción renal y redistribución del flujo sanguíneo, toxicidad para las células epiteliales tubulares (disrupción de la integridad celular, generación de radicales de oxígeno y apoptosis, obstrucción intratubular y cambios en las curvas de saturación de la hemoglobina).8---10 . La N-acetilcisteína es una forma modificada del aminoácido cisteína que tiene el átomo de nitrógeno del grupo amino acoplado a un grupo acetilo. El fármaco puede ser
administrado por vía oral e intravenosa, y sus principales usos terapéuticos son la sobredosis de paracetamol y como agente mucolítico. La administración de NAC en pacientes con una sobredosis de paracetamol repone las reservas de glutatión y reduce el da˜ no hepático. La NAC es un antioxidante que podría proteger contra el da˜ no tisular oxidativo11 . El efecto antioxidante de la NAC podría estar directamente relacionado con el fármaco mismo, o ser secundario a la inducción de la producción de glutatión. Aún no están claros los mecanismos de la NAC en la prevención de la CIN. Debido a que la NAC puede funcionar como un antioxidante, se asume con frecuencia que esta acción es responsable de su efecto protector. La NAC podría reducir el efecto deletéreo de los radicales libres de oxígeno actuando como un carro˜ nero, una acción que se ha observado tras infartos de miocardio12 . La NAC podría también aumentar el efecto biológico del óxido nítrico al combinarse con este para formar Snitrosotiol, que es un dilatador estable y potente. Sin embargo, este agente podría también atenuar la vasoconstricción renal inducida por contraste, aumentando la expresión de sintetasa de óxido nítrico, incrementando de este modo el flujo sanguíneo13 . La NAC evita también la muerte celular inducida por da˜ no de isquemia-reperfusión en el ri˜ nón14 , promoviendo vías metabólicas que llevan a la reparación y supervivencia cuando las células están sometidas al estrés oxidativo11 . A pesar de que el papel de la NAC en la prevención de la CIN no se ha definido claramente, esta es aún un agente profiláctico de elección porque no es cara, es segura y bien tolerada por la mayoría de pacientes. En el presente estudio nuestra meta es investigar el efecto protector de la NAC contra la CIN basándonos en parámetros histopatológicos.
M.F. ˙Inci et al
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Material y métodos Animales Se utilizó 44 ratas albinas Wistar macho que pesaban entre 250 y 300 gramos. Una rata del grupo de control y dos ratas del grupo de contraste más NAC murieron durante el procedimiento. Todas las ratas fueron alimentadas con pienso para ratas estándar y agua, excepto por el periodo de 24 horas previo a la aleatorización, en que todos los animales fueron privados de agua. Las ratas fueron mantenidas en un cuarto donde se estabilizó la temperatura (22 ◦ C ± 2 ◦ C), la humedad (50-70%) y el ciclo de día y noche de 12 horas. Todas las ratas fueron observadas durante varios días para comprobar su estado de salud antes del experimento y se les controló el estado microbiológico. Los procedimientos experimentales en este estudio fueron aprobados por el Comité de Revisión Institucional y Utilización de Animales; y el estudio fue llevado a cabo siguiendo las guías aceptadas para el cuidado y uso de animales de laboratorio en la investigación.
Dise˜ no del experimento Antes de realizar el estudio se separó a las ratas de manera aleatoria en 4 grupos. El primero fue el grupo 1 o grupo de control (n = 9), que recibía solo agua destilada; el segundo fue el grupo 2 o grupo de contraste (n = 10) que recibía medio de contraste (CM), el tercero fue el grupo 3 o grupo de contraste y NAC (n = 8), que recibió contraste más NAC y el último fue el grupo 4 o grupo de NAC solo (n = 10), que recibió solo NAC. Después del periodo de 24 horas de deprivación de agua se administró CM al grupo 2 y grupo 3. Se administró medio de contraste estándar (iomeprol, Iomeron 300, Santa Farma, Italia) por vía vena femoral en una dosis de 10 ml/kg. Se administró NAC pura (Toprak ilac ¸, Estambul, Turquía) a los grupos 3 y 4 por vía peritoneal (i.p.) con 0,5 ml de agua destilada, en 4 dosis secuenciales separadas 12 horas; la primera dosis de NAC se dio tras 12 horas de deprivación de agua. El grupo 1 y el grupo 2 recibieron 0,5 ml de agua destilada por vía i.p. El grupo 4 recibió 10 ml/kg de NAC puro con 0,5 ml de agua destilada por vía i.p. El grupo de control no recibió CM ni NAC. Al final del tercer día se extrajeron los ri˜ nones izquierdos y derechos y se reservaron para el examen histopatológico. Todas las ratas fueron sacrificadas mediante hipovolemia.
Examen histopatológico de los ri˜ nones Se hizo secciones de 3 mm de los ri˜ nones mediante un microtomo y se les ti˜ nó con hematoxilina y eosina para el estudio histopatológico. Todas las secciones de tejido fueron examinadas con un microscopio óptico y por el mismo patólogo renal, que no poseía información acerca de los tratamientos. El examen histopatológico fue llevado a cabo de manera ciega y se calcularon las puntuaciones de da˜ no glomerular (GIS), de da˜ no arteriolar (AIS) y de da˜ no tubulointersticial (TIS)15,16 . El GIS se valoró del 0 al 3 de la siguiente manera según las lesiones y las esclerosis glomerulares: 0 no da˜ no; 1 da˜ no hasta un tercio (≤ 1/3); 2 da˜ no de 1/3 a 2/3 y 3 da˜ no mayor de dos tercios (> 2/3) de los glomérulos. El
Figura 1 Extracción quirúrgica de los ri˜ nones (izquierdo y derecho) de las ratas.
AIS fue valorado de la siguiente manera según la hialinosis y esclerosis de las arteriolas aferentes: 0 no da˜ no; 1 lesiones arteriolares demostradas hasta el 50% de la circunferencia mural; 2 lesiones demostradas entre el 50 y el 100% de la circunferencia mural, pero sí estrechamiento de la luz y 3 hialinosis mural completa con estrechamiento luminal. El TIS fue valorado como sigue: 0 no da˜ nos; 1 necrosis tubular < 10; 2 necrosis tubular entre 10 y 25%; 3 necrosis tubular entre 20 y 50%; 4 necrosis tubular entre 50 y 75% y 5 necrosis tubular > 75%.
Análisis estadístico Todos los parámetros fueron resumidos mediante estadística descriptiva. Se usó los tests de Kruskal-Wallis y de MannWhitney para la comparación entre los grupos. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p menor de 0,05.
Resultados La tabla 1 presenta las puntuaciones de da˜ no glomerular, da˜ no arteriolar y da˜ no tubulointersticial en los grupos de estudio. Hubo una diferencia significativa entre las puntuaciones de da˜ no glomerular, arteriolar y tubulointersticial en todos los grupos (p < 0,05). Las puntuaciones de da˜ no glomerular, arteriolar y tubulointersticial de los grupos 1 y 4 no fueron significativamente diferentes entre sí (p > 0,05). Las puntuaciones de GIS, AIS y TIS del grupo 2 fueron significativamente mayores que las del grupo 3 (p < 0,05). Se muestra las secciones renales de los grupos en las figuras 1 y 2. Los exámenes histopatológicos de los ri˜ nones del grupo 1 y del grupo 4 no mostraron cambios patológicos, mientras que los GIS, AIS y TIS fueron significativamente mayores en el grupo 2 que en los demás (p < 0,05). Aunque se detectaron mínimos cambios histopatológicos en el grupo 3, las puntuaciones de da˜ no renal no fueron diferentes en el grupo 4 con respecto de las del grupo 1. Las puntuaciones de da˜ no renal del grupo 3 fueron mayores que las de los grupos 1 y 4, pero significativamente menores que las del grupo 2 (p < 0,05).
Uso de n-acetilcisteína para la prevención de la nefropatía inducida por contraste en ratas Tabla 1
GIS TIS AIS
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Comparación de datos histopatológicos entre todos los grupos Grupo 1 (control) (n = 9)
Grupo 2 (contraste) (n = 10)
Grupo 3 (contraste más NAC) (n = 8)
Grupo 4 (NAC) (n = 10)
Significación estadística
0,00 ± 0,00 0,00 ± 0,00 0,00 ± 0,00
1,10 ± 0,56* 3,90 ± 0,56* 1,20 ± 0,53*
0,37 ± 0,51 2,75 ± 0,46 0,50 ± 0,53
0,00 ± 0,00 0,00 ± 0,00 0,00 ± 0,00
p < 0,05 p < 0,05 p < 0,05
El grupo 1 recibió agua destilada, el grupo 2 fue inducido con medio de contraste, el grupo 3 fue inducido con medio de contraste y tratado con NAC y el grupo 4 fue tratado con NAC. Los datos se presentan como la media ± DE. *Significativamente diferente del grupo 3 (p < 0,05). AIS: puntuación de da˜ no alveolar; GIS: puntuación de da˜ no glomerular; TIS: puntuación de da˜ no tubulointersticial.
Discusión Cada vez se reconoce más la importancia que el da˜ no oxidativo tiene en muchas enfermedades, tales como enfermedad coronaria, sida y distrés respiratorio del adulto; los agentes antioxidantes parecen ser prometedores17 . El da˜ no oxidativo también es importante en la etiopatogenia de enfermedades renales, incluyendo la CIN. El interés en la NAC como agente terapéutico ha aumentado en los últimos a˜ nos y previamente se demostró un efecto protector de la NAC en animales18---20 contra el da˜ no producido por gentamicina, ciclosporina y cadmio. Además, ciertos datos humanos no controlados sugieren que la NAC podría mejorar la función renal en el síndrome hepatorrenal21 . Se ha obtenido datos inconsistentes sobre la prevención de la CIN mediante el uso de NAC. Aunque en ciertos estudios22---28 se sugiere que es beneficiosa, otros autores29---32 no han logrado documentar su eficacia. Tepel et al.22 , en
un estudio clínico controlado con placebo, describieron que la función renal podría ser preservada administrando NAC (600 mg dos veces al día durante dos días) en el caso de pacientes con una disfunción renal de base que fueran a ser sometidos a TAC con contraste. En aquel estudio se observó un aumento en la creatinina sérica de 0,2 mg/dl en el grupo de placebo, en tanto que disminuyó 0,4 mg/dl en el grupo de NAC; esta diferencia fue significativa. Fue difícil explicar este resultado basándose únicamente en las propiedades antioxidantes, ya que la función renal no solo fue protegida, sino que mejoró. Mecanismos vasodilatadores pueden haber desempe˜ nado un papel. Otra posible explicación, que es la interferencia de la NAC disuelta en el suero con la medición de niveles séricos de creatinina, fue descartada por los autores. En otro estudio doble ciego controlado con placebo, en pacientes con disfunción renal sometidos a una cateterización cardiaca23 , los niveles séricos de creatinina
Figura 2 Tinción con hematoxilina y eosina del ri˜ nón en ratas tratadas con NAC y CM (aumento original 400x). A. Aumento moderado de la matriz glomerular mesangial. B. Proliferación de células mesangiales glomerulares y aumento de la matriz mesangial segmentaria. C. Hialinización en la pared vascular. D. Degeneración hidrópica de los túbulos y fibrosis intersticial con inflamación mononuclear.
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214 descendieron de manera significativa en el grupo de NAC, pero no cambiaron en el grupo de placebo. Se descartó un posible efecto de la NAC sobre la secreción tubular de creatinina al no observar cambios en los niveles séricos de urea (BUN). Por tanto, el mecanismo por el cual el nivel de creatinina sérica descendió en el grupo de NAC continúa siendo desconocido. Exceptuando el estudio RAPPID, en todos los estudios que han dado resultados positivos se administró la NAC por vía oral. En el estudio RAPPID27 se usó la vía i.v. (150 mg/kg de NAC en 500 cm3 de salino en 30 minutos inmediatamente antes de la administración de CM, seguido por 50 mg/kg de NAC en 500 cm3 de salino durante 4 h). Otros autores24---26 han reportado resultados similares en la prevención de la CIN mediante NAC. Todos los estudios22---28 que apoyan la administración de NAC mostraron descensos, que probablemente contribuyeron a las diferencias estadísticamente significativas en los niveles séricos de creatinina. A diferencia de estudios previos, Durham et al.31 se˜ nalaron en un ensayo aleatorizado y controlado con placebo que la NAC (1.200 mg administrados 1 hora antes y 3 horas después de la angiografía) no era efectiva en la prevención de la CIN tras la angiografía cardiaca en pacientes con niveles basales de creatinina > 1,7 mg/dl. El protocolo de hidratación y la cantidad de CM administrado fueron similares a los del estudio de Tepel et al.22 ; sin embargo, el protocolo de la NAC fue diferente. Tomando en cuenta los datos farmacocinéticos, aunque parece razonable administrar la NAC una hora antes de la angiografía, no está claro si es la NAC por sí misma o alguno de sus metabolitos el responsable de los efectos favorables. De manera similar, Vallero et al.29 reportaron que no se obtenía ninguna ventaja con la NAC en pacientes con niveles séricos de creatinina normales o levemente elevados y que fueron sometidos a angiografía o angioplastia coronaria. En aquel estudio, a pesar de que la dosis y la forma de administración fueron iguales a las que usaron Tepel et al.22 , se utilizó más CM (203 contra 75 ml). Por lo tanto, la dosis relativamente menor de NAC por volumen de CM podría haber llevado a un da˜ no tóxico sin oposición. En otro estudio prospectivo aleatorizado, Allaqaband et al.30 reportaron que el uso de NAC + solución salina, fenoldopam + solución salina y solución salina sola tuvieron resultados similares en la prevención de la CIN en pacientes sometidos a procedimientos coronarios. De manera similar, en un estudio presentado por Boccalandro et al.2 , en el que usaron una mayor dosis de CM que Tepel et al.22 (192 contra 75 ml) no se documentó beneficio de la NAC. En dos estudios diferentes en animales realizados por Yenicerioglu et al. y Colbay et al. se estudió los efectos del tratamiento previo con NAC sobre el desarrollo de cambios histopatológicos renales tras la administración de contraste. Los autores reportaron que la NAC fue beneficiosa para la prevención del CIN32,33 . Se considera que los agentes antioxidantes tales como el NAC mantienen niveles reducidos de GSH, mejoran la inmunidad celular, evitan la peroxidación de los lípidos y, por lo tanto, muestran efectos protectores contra agentes nefrotóxicos34 . Es posible que el CM cause una producción excesiva de radicales libres de oxígeno afectando la membrana mitocondrial. Se puede usar factores favorecedores tales como la deshidratación, la nefrectomía unilateral35 y la aplicación previa de indometacina36 o nitro-L-arginina metil éster37 para indu-
cir CIN en los estudios. Usar un agente extra para inducir CIN podría afectar la fisiología renal y el sistema antioxidante. Por lo tanto, preferimos el método de deshidratación para favorecer la CIN. En este estudio observamos que la NAC administrada con el CM disminuía la frecuencia de puntuaciones de da˜ no renal en comparación con la administración de CM solo. Al comparar con el grupo de CM solamente, todos las puntuaciones de da˜ no renal fueron menores en el grupo de contraste más NAC y los cambios fueron estadísticamente significativos. Los cambios en el TIS fueron más pronunciados en el grupo de contraste más NAC que en el grupo de contraste solo. Así, se ha descubierto que la NAC protege de manera efectiva la estructura renal. Este es el hallazgo más importante de nuestro estudio: el hecho de que la NAC tiene efectos nefroprotectores contra el CM. Este es uno de los más recientes reportes en relación con los efectos beneficiosos de la NAC sobre la CIN a nivel tisular. En conclusión, en este modelo animal mostramos que la aplicación de NAC antes del CM reduce el da˜ no renal. Este efecto protector puede estar relacionado con los efectos positivos de la NAC sobre el sistema oxidante-antioxidante y el renovascular. Así, la NAC podría ser útil para prevenir la CIN, especialmente en pacientes de alto riesgo, tras ensayos clínicos controlados.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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Uso de n-acetilcisteína para la prevención de la nefropatía inducida por contraste en ratas Salk b , O. Solak b , Ü.E. Vurdem c y R. ˙Inci d M.F. ˙Inci a,∗ , ˙I. ¸ a
Elazı˘ g Harput State Hospital, Department of Radiology, Elazı˘ g, Turquía Cumhuriyet University Medical School, Department of Radiology, Sivas, Turquía c Kayseri Education and Research Hospital, Department of Radiology, Kayseri, Turquía d Fırat University Medical School, Department of Dermatology, Elazı˘ g, Turquía b
Recibido el 19 de julio de 2011; aceptado el 25 de julio de 2011 Disponible en Internet el 16 de diciembre de 2011
PALABRAS CLAVE N-acetilcisteína; Medio de contraste; Nefropatía inducida por contraste; Nefrotoxicidad
∗
Resumen Objetivo: Hasta la fecha no existe un tratamiento efectivo para la nefropatía inducida por contraste (CIN). Recientemente, la N-acetilcisteína (NAC) ha dado algunos resultados prometedores en la prevención de CIN. En este estudio se analizó los efectos estructurales de la NAC en la CIN. Material y métodos: Se asignó 40 ratas albinas Wistar macho de manera aleatoria en 4 grupos: el grupo 1 (n = 9) que recibía solo agua destilada, el grupo 2 (n = 10) que recibió medio de contraste (CM), el grupo 3 (n = 8), que recibió contraste más NAC y el último grupo (n = 10) que recibió solo NAC. Al final del tercer día se extrajo los ri˜ nones izquierdo y derecho y se les realizó un examen histopatológico. Todas las secciones de tejido fueron examinadas con un microscopio óptico por el mismo histopatólogo buscando alteraciones sin conocer el tratamiento recibido. Se calcularon las puntuaciones de da˜ no glomerular, las de da˜ no arteriolar y las de da˜ no tubulointersticial. Resultados: Hubo diferencias significativas entre las puntuaciones de da˜ no glomerular, arteriolar y tubulointersticial en todos los grupos (p < 0,05). las puntuaciones de da˜ no glomerular, arteriolar y tubulointersticial de los grupos 1 y 4 no fueron significativamente diferentes entre sí (p > 0,05). Las puntuaciones de da˜ no renal en el grupo 3 fueron mayores que en grupo 1 y en el grupo 4, pero significativamente menores que las puntuaciones del grupo 2 (p < 0,05). Conclusión: La NAC podría ser útil para evitar el da˜ no tisular renal por CIN, especialmente en pacientes de alto riesgo. © 2011 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (M.F. ˙Inci).
0210-4806/$ – see front matter © 2011 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. 10.1016/j.acuro.2011.07.023
Uso de n-acetilcisteína para la prevención de la nefropatía inducida por contraste en ratas
KEYWORDS N-acetylcysteine; Contrast medium; Contrast induced nephropathy; Nephrotoxicity
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N-Acetylcysteine for the Prevention of Contrast-Induced Nephropathy in Rats Abstract Objective: To date, there is no effective treatment of contrast induced nephropathy (CIN). N-acetylcysteine (NAC) has yielded some promising results recently in the prevention of CIN. In this study, the structural effects of NAC on CIN were analyzed. Material and methods: Fourty adult Wistar albino male rats were randomly allocated to four groups. The first group was the control group (n = 9) which received only distilled water; second group was the contrast group (n = 10) which received CM; the third group was the contrast plus NAC group (n = 8) which received CM and was treated with NAC; and the last group was NAC group (n = 10) which received only NAC. At the end of the 3rd day, the right and left kidneys were removed and reserved for histopathological examination. All tissue sections were examined with light microscope looking for histopathological changes by the same experienced renal pathologist, without knowledge of the prior treatment. Histopathological examination was conducted in a blinded fashion, and glomerular injury scores, arteriolar injury scores and tubulointerstitial injury scores were calculated. Results: There was a significant difference among the scores of glomerular injury, arteriolar injury and tubulointerstitial injury in all groups (p < 0.05). The scores of glomerular, arteriolar and tubulointerstitial injury of the group-1 and group-4 were not significantly different from each other (p < 0.05). Renal injury scores in group-3 group were higher than in group-1 and-4, but significantly lower than the scores of the Group-2 (p < 0.05). Conclusion: NAC could be useful to prevent the renal tissue from CIN, especially in high-risk patients. © 2011 AEU. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción Anualmente se realizan más de 10 millones de procedimientos con contraste intravascular y más de un millón de pacientes son sometidos a angiografía coronaria cada a˜ no1,2 . La nefropatía inducida por contraste (CIN) es una complicación común de estos procedimientos, con una incidencia que va desde cero a más del 50% dependiendo de la población estudiada3,4 . La CIN es uno de los deterioros agudos de la función renal tras medio de contraste (CM) definidos con más precisión. El fallo renal agudo (ARF), que ocurre tras procedimientos asociados con la administración de CM, puede ser causado por muchos factores diferentes que incluyen depleción de volumen, enfermedad ateroembólica, fallo cardiaco congestivo y un aumento funcional en la creatinina sérica (SCr) tras la hidratación pre-procedimiento. Debido a que no siempre es posible diferenciar clínicamente la causa de la disfunción renal, sería más apropiado denominar a esta condición «nefropatía asociada a contraste»5---7 . Está claro que las distintas causas de disfunción renal asociada a contraste requieren diferentes estrategias de prevención. La prevención del da˜ no renal que es realmente causado por el CM requiere que se investigue la fisiopatología de este desorden de una manera más clara. Las consecuencias de la exposición al CM pueden incluir la vasoconstricción renal y redistribución del flujo sanguíneo, toxicidad para las células epiteliales tubulares (disrupción de la integridad celular, generación de radicales de oxígeno y apoptosis, obstrucción intratubular y cambios en las curvas de saturación de la hemoglobina).8---10 . La N-acetilcisteína es una forma modificada del aminoácido cisteína que tiene el átomo de nitrógeno del grupo amino acoplado a un grupo acetilo. El fármaco puede ser
administrado por vía oral e intravenosa, y sus principales usos terapéuticos son la sobredosis de paracetamol y como agente mucolítico. La administración de NAC en pacientes con una sobredosis de paracetamol repone las reservas de glutatión y reduce el da˜ no hepático. La NAC es un antioxidante que podría proteger contra el da˜ no tisular oxidativo11 . El efecto antioxidante de la NAC podría estar directamente relacionado con el fármaco mismo, o ser secundario a la inducción de la producción de glutatión. Aún no están claros los mecanismos de la NAC en la prevención de la CIN. Debido a que la NAC puede funcionar como un antioxidante, se asume con frecuencia que esta acción es responsable de su efecto protector. La NAC podría reducir el efecto deletéreo de los radicales libres de oxígeno actuando como un carro˜ nero, una acción que se ha observado tras infartos de miocardio12 . La NAC podría también aumentar el efecto biológico del óxido nítrico al combinarse con este para formar Snitrosotiol, que es un dilatador estable y potente. Sin embargo, este agente podría también atenuar la vasoconstricción renal inducida por contraste, aumentando la expresión de sintetasa de óxido nítrico, incrementando de este modo el flujo sanguíneo13 . La NAC evita también la muerte celular inducida por da˜ no de isquemia-reperfusión en el ri˜ nón14 , promoviendo vías metabólicas que llevan a la reparación y supervivencia cuando las células están sometidas al estrés oxidativo11 . A pesar de que el papel de la NAC en la prevención de la CIN no se ha definido claramente, esta es aún un agente profiláctico de elección porque no es cara, es segura y bien tolerada por la mayoría de pacientes. En el presente estudio nuestra meta es investigar el efecto protector de la NAC contra la CIN basándonos en parámetros histopatológicos.
M.F. ˙Inci et al
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Material y métodos Animales Se utilizó 44 ratas albinas Wistar macho que pesaban entre 250 y 300 gramos. Una rata del grupo de control y dos ratas del grupo de contraste más NAC murieron durante el procedimiento. Todas las ratas fueron alimentadas con pienso para ratas estándar y agua, excepto por el periodo de 24 horas previo a la aleatorización, en que todos los animales fueron privados de agua. Las ratas fueron mantenidas en un cuarto donde se estabilizó la temperatura (22 ◦ C ± 2 ◦ C), la humedad (50-70%) y el ciclo de día y noche de 12 horas. Todas las ratas fueron observadas durante varios días para comprobar su estado de salud antes del experimento y se les controló el estado microbiológico. Los procedimientos experimentales en este estudio fueron aprobados por el Comité de Revisión Institucional y Utilización de Animales; y el estudio fue llevado a cabo siguiendo las guías aceptadas para el cuidado y uso de animales de laboratorio en la investigación.
Dise˜ no del experimento Antes de realizar el estudio se separó a las ratas de manera aleatoria en 4 grupos. El primero fue el grupo 1 o grupo de control (n = 9), que recibía solo agua destilada; el segundo fue el grupo 2 o grupo de contraste (n = 10) que recibía medio de contraste (CM), el tercero fue el grupo 3 o grupo de contraste y NAC (n = 8), que recibió contraste más NAC y el último fue el grupo 4 o grupo de NAC solo (n = 10), que recibió solo NAC. Después del periodo de 24 horas de deprivación de agua se administró CM al grupo 2 y grupo 3. Se administró medio de contraste estándar (iomeprol, Iomeron 300, Santa Farma, Italia) por vía vena femoral en una dosis de 10 ml/kg. Se administró NAC pura (Toprak ilac ¸, Estambul, Turquía) a los grupos 3 y 4 por vía peritoneal (i.p.) con 0,5 ml de agua destilada, en 4 dosis secuenciales separadas 12 horas; la primera dosis de NAC se dio tras 12 horas de deprivación de agua. El grupo 1 y el grupo 2 recibieron 0,5 ml de agua destilada por vía i.p. El grupo 4 recibió 10 ml/kg de NAC puro con 0,5 ml de agua destilada por vía i.p. El grupo de control no recibió CM ni NAC. Al final del tercer día se extrajeron los ri˜ nones izquierdos y derechos y se reservaron para el examen histopatológico. Todas las ratas fueron sacrificadas mediante hipovolemia.
Examen histopatológico de los ri˜ nones Se hizo secciones de 3 mm de los ri˜ nones mediante un microtomo y se les ti˜ nó con hematoxilina y eosina para el estudio histopatológico. Todas las secciones de tejido fueron examinadas con un microscopio óptico y por el mismo patólogo renal, que no poseía información acerca de los tratamientos. El examen histopatológico fue llevado a cabo de manera ciega y se calcularon las puntuaciones de da˜ no glomerular (GIS), de da˜ no arteriolar (AIS) y de da˜ no tubulointersticial (TIS)15,16 . El GIS se valoró del 0 al 3 de la siguiente manera según las lesiones y las esclerosis glomerulares: 0 no da˜ no; 1 da˜ no hasta un tercio (≤ 1/3); 2 da˜ no de 1/3 a 2/3 y 3 da˜ no mayor de dos tercios (> 2/3) de los glomérulos. El
Figura 1 Extracción quirúrgica de los ri˜ nones (izquierdo y derecho) de las ratas.
AIS fue valorado de la siguiente manera según la hialinosis y esclerosis de las arteriolas aferentes: 0 no da˜ no; 1 lesiones arteriolares demostradas hasta el 50% de la circunferencia mural; 2 lesiones demostradas entre el 50 y el 100% de la circunferencia mural, pero sí estrechamiento de la luz y 3 hialinosis mural completa con estrechamiento luminal. El TIS fue valorado como sigue: 0 no da˜ nos; 1 necrosis tubular < 10; 2 necrosis tubular entre 10 y 25%; 3 necrosis tubular entre 20 y 50%; 4 necrosis tubular entre 50 y 75% y 5 necrosis tubular > 75%.
Análisis estadístico Todos los parámetros fueron resumidos mediante estadística descriptiva. Se usó los tests de Kruskal-Wallis y de MannWhitney para la comparación entre los grupos. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p menor de 0,05.
Resultados La tabla 1 presenta las puntuaciones de da˜ no glomerular, da˜ no arteriolar y da˜ no tubulointersticial en los grupos de estudio. Hubo una diferencia significativa entre las puntuaciones de da˜ no glomerular, arteriolar y tubulointersticial en todos los grupos (p < 0,05). Las puntuaciones de da˜ no glomerular, arteriolar y tubulointersticial de los grupos 1 y 4 no fueron significativamente diferentes entre sí (p > 0,05). Las puntuaciones de GIS, AIS y TIS del grupo 2 fueron significativamente mayores que las del grupo 3 (p < 0,05). Se muestra las secciones renales de los grupos en las figuras 1 y 2. Los exámenes histopatológicos de los ri˜ nones del grupo 1 y del grupo 4 no mostraron cambios patológicos, mientras que los GIS, AIS y TIS fueron significativamente mayores en el grupo 2 que en los demás (p < 0,05). Aunque se detectaron mínimos cambios histopatológicos en el grupo 3, las puntuaciones de da˜ no renal no fueron diferentes en el grupo 4 con respecto de las del grupo 1. Las puntuaciones de da˜ no renal del grupo 3 fueron mayores que las de los grupos 1 y 4, pero significativamente menores que las del grupo 2 (p < 0,05).
Uso de n-acetilcisteína para la prevención de la nefropatía inducida por contraste en ratas Tabla 1
GIS TIS AIS
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Comparación de datos histopatológicos entre todos los grupos Grupo 1 (control) (n = 9)
Grupo 2 (contraste) (n = 10)
Grupo 3 (contraste más NAC) (n = 8)
Grupo 4 (NAC) (n = 10)
Significación estadística
0,00 ± 0,00 0,00 ± 0,00 0,00 ± 0,00
1,10 ± 0,56* 3,90 ± 0,56* 1,20 ± 0,53*
0,37 ± 0,51 2,75 ± 0,46 0,50 ± 0,53
0,00 ± 0,00 0,00 ± 0,00 0,00 ± 0,00
p < 0,05 p < 0,05 p < 0,05
El grupo 1 recibió agua destilada, el grupo 2 fue inducido con medio de contraste, el grupo 3 fue inducido con medio de contraste y tratado con NAC y el grupo 4 fue tratado con NAC. Los datos se presentan como la media ± DE. *Significativamente diferente del grupo 3 (p < 0,05). AIS: puntuación de da˜ no alveolar; GIS: puntuación de da˜ no glomerular; TIS: puntuación de da˜ no tubulointersticial.
Discusión Cada vez se reconoce más la importancia que el da˜ no oxidativo tiene en muchas enfermedades, tales como enfermedad coronaria, sida y distrés respiratorio del adulto; los agentes antioxidantes parecen ser prometedores17 . El da˜ no oxidativo también es importante en la etiopatogenia de enfermedades renales, incluyendo la CIN. El interés en la NAC como agente terapéutico ha aumentado en los últimos a˜ nos y previamente se demostró un efecto protector de la NAC en animales18---20 contra el da˜ no producido por gentamicina, ciclosporina y cadmio. Además, ciertos datos humanos no controlados sugieren que la NAC podría mejorar la función renal en el síndrome hepatorrenal21 . Se ha obtenido datos inconsistentes sobre la prevención de la CIN mediante el uso de NAC. Aunque en ciertos estudios22---28 se sugiere que es beneficiosa, otros autores29---32 no han logrado documentar su eficacia. Tepel et al.22 , en
un estudio clínico controlado con placebo, describieron que la función renal podría ser preservada administrando NAC (600 mg dos veces al día durante dos días) en el caso de pacientes con una disfunción renal de base que fueran a ser sometidos a TAC con contraste. En aquel estudio se observó un aumento en la creatinina sérica de 0,2 mg/dl en el grupo de placebo, en tanto que disminuyó 0,4 mg/dl en el grupo de NAC; esta diferencia fue significativa. Fue difícil explicar este resultado basándose únicamente en las propiedades antioxidantes, ya que la función renal no solo fue protegida, sino que mejoró. Mecanismos vasodilatadores pueden haber desempe˜ nado un papel. Otra posible explicación, que es la interferencia de la NAC disuelta en el suero con la medición de niveles séricos de creatinina, fue descartada por los autores. En otro estudio doble ciego controlado con placebo, en pacientes con disfunción renal sometidos a una cateterización cardiaca23 , los niveles séricos de creatinina
Figura 2 Tinción con hematoxilina y eosina del ri˜ nón en ratas tratadas con NAC y CM (aumento original 400x). A. Aumento moderado de la matriz glomerular mesangial. B. Proliferación de células mesangiales glomerulares y aumento de la matriz mesangial segmentaria. C. Hialinización en la pared vascular. D. Degeneración hidrópica de los túbulos y fibrosis intersticial con inflamación mononuclear.
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214 descendieron de manera significativa en el grupo de NAC, pero no cambiaron en el grupo de placebo. Se descartó un posible efecto de la NAC sobre la secreción tubular de creatinina al no observar cambios en los niveles séricos de urea (BUN). Por tanto, el mecanismo por el cual el nivel de creatinina sérica descendió en el grupo de NAC continúa siendo desconocido. Exceptuando el estudio RAPPID, en todos los estudios que han dado resultados positivos se administró la NAC por vía oral. En el estudio RAPPID27 se usó la vía i.v. (150 mg/kg de NAC en 500 cm3 de salino en 30 minutos inmediatamente antes de la administración de CM, seguido por 50 mg/kg de NAC en 500 cm3 de salino durante 4 h). Otros autores24---26 han reportado resultados similares en la prevención de la CIN mediante NAC. Todos los estudios22---28 que apoyan la administración de NAC mostraron descensos, que probablemente contribuyeron a las diferencias estadísticamente significativas en los niveles séricos de creatinina. A diferencia de estudios previos, Durham et al.31 se˜ nalaron en un ensayo aleatorizado y controlado con placebo que la NAC (1.200 mg administrados 1 hora antes y 3 horas después de la angiografía) no era efectiva en la prevención de la CIN tras la angiografía cardiaca en pacientes con niveles basales de creatinina > 1,7 mg/dl. El protocolo de hidratación y la cantidad de CM administrado fueron similares a los del estudio de Tepel et al.22 ; sin embargo, el protocolo de la NAC fue diferente. Tomando en cuenta los datos farmacocinéticos, aunque parece razonable administrar la NAC una hora antes de la angiografía, no está claro si es la NAC por sí misma o alguno de sus metabolitos el responsable de los efectos favorables. De manera similar, Vallero et al.29 reportaron que no se obtenía ninguna ventaja con la NAC en pacientes con niveles séricos de creatinina normales o levemente elevados y que fueron sometidos a angiografía o angioplastia coronaria. En aquel estudio, a pesar de que la dosis y la forma de administración fueron iguales a las que usaron Tepel et al.22 , se utilizó más CM (203 contra 75 ml). Por lo tanto, la dosis relativamente menor de NAC por volumen de CM podría haber llevado a un da˜ no tóxico sin oposición. En otro estudio prospectivo aleatorizado, Allaqaband et al.30 reportaron que el uso de NAC + solución salina, fenoldopam + solución salina y solución salina sola tuvieron resultados similares en la prevención de la CIN en pacientes sometidos a procedimientos coronarios. De manera similar, en un estudio presentado por Boccalandro et al.2 , en el que usaron una mayor dosis de CM que Tepel et al.22 (192 contra 75 ml) no se documentó beneficio de la NAC. En dos estudios diferentes en animales realizados por Yenicerioglu et al. y Colbay et al. se estudió los efectos del tratamiento previo con NAC sobre el desarrollo de cambios histopatológicos renales tras la administración de contraste. Los autores reportaron que la NAC fue beneficiosa para la prevención del CIN32,33 . Se considera que los agentes antioxidantes tales como el NAC mantienen niveles reducidos de GSH, mejoran la inmunidad celular, evitan la peroxidación de los lípidos y, por lo tanto, muestran efectos protectores contra agentes nefrotóxicos34 . Es posible que el CM cause una producción excesiva de radicales libres de oxígeno afectando la membrana mitocondrial. Se puede usar factores favorecedores tales como la deshidratación, la nefrectomía unilateral35 y la aplicación previa de indometacina36 o nitro-L-arginina metil éster37 para indu-
cir CIN en los estudios. Usar un agente extra para inducir CIN podría afectar la fisiología renal y el sistema antioxidante. Por lo tanto, preferimos el método de deshidratación para favorecer la CIN. En este estudio observamos que la NAC administrada con el CM disminuía la frecuencia de puntuaciones de da˜ no renal en comparación con la administración de CM solo. Al comparar con el grupo de CM solamente, todos las puntuaciones de da˜ no renal fueron menores en el grupo de contraste más NAC y los cambios fueron estadísticamente significativos. Los cambios en el TIS fueron más pronunciados en el grupo de contraste más NAC que en el grupo de contraste solo. Así, se ha descubierto que la NAC protege de manera efectiva la estructura renal. Este es el hallazgo más importante de nuestro estudio: el hecho de que la NAC tiene efectos nefroprotectores contra el CM. Este es uno de los más recientes reportes en relación con los efectos beneficiosos de la NAC sobre la CIN a nivel tisular. En conclusión, en este modelo animal mostramos que la aplicación de NAC antes del CM reduce el da˜ no renal. Este efecto protector puede estar relacionado con los efectos positivos de la NAC sobre el sistema oxidante-antioxidante y el renovascular. Así, la NAC podría ser útil para prevenir la CIN, especialmente en pacientes de alto riesgo, tras ensayos clínicos controlados.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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