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Utilisation des catécholamines au cours du choc septique (adultes-enfants)
X V e CONF~'RENCE DE CONSENSUS EN REANIMATION ET MEDECINE D'URGENCE, 13 JUlN 1996
U T I L I S A T I O N D E S CA T ~ ' C H O L A M I N E S ~U COURS DU CHOC SEPTIQUE (adultes.enfants) "y du consensus : J.C. RAPHAEL, I. ANTONY, E. BELLISSANT, G. BONMARCHAND, J. CO'RING, ClEROBE, J.B. GOUYON, M. HASSELMANN, G. LELEU, B. MISSET, D. THEVENIN
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Introduction
Bien que les d4finitions, les concepts concernant le choc septique se soient consid4rablement modifi4s depuis ces vingt derni6res ann4es, le choc septique reste une pr4occupation majeure des services de r6animation darts le monde du fait de sa fr4quence et de sa gravit6 tant chez l'enfant qu 9 chez l'adulte. Chez ces derniers on estime aux Etats-Unis qu'il existe 500 000 nouveaux cas par an. Le choc septique est la cause de 3,2 p. 100 admissions en r6animation. Si on regroupe l'ensemble des publications r4centes 4valuant diff4rentes th4rapeutiques avec des d4finitions du choc septique fi peu pr6s semblables, on observe que sur 4 500 patients, la mortalit6 moyenne est de 45 p. 100. Chez l'enfant, deux pics de frfquence ont 6t4 identifi6s. Chez le nouveau-n6, le choc septique repr6sente 1 a 8 cas pour I 000 naissances. La mortalit4 est de 50 p. 100. Chez l'enfant d'~ge compris entre 1 et 4 ans l'incidence annuelle est de 0,5 pour 100 000, la mortalit4 est de 50 p. 100. Outre les mesures th4rapeutiques habituelles (antibioth4rapie, 6radication des foyers infectieux), le traitement symptomatique du choc septique repose sur l'association du remplissage vasculaire et des cat6cholamines. Une bibliographie consid6rable et contradictoire a fit6 consacr6e fi l'effet des cat4cholamines tant sur des mod61es exp6rimentaux que chez l'homme. Malgr6 tout il n'apparait pas que la mortalit6 de cette affection soit diminu6e, bien qu'il soit probable que les malades actuellement trait6s soient plus graves que ceux pris en charge il y a une vingtaine d'ann4es. I1 n'apparatt pas dans la litt4rature de rhgle pr4cise concernant l'utilisation des cat4cholamines. Les produits utilis4s, les posologies, les effets secondaires,
Correspondance : Pr J.C. Raphael, Service de R6animation M~dicale, HOpital Raymond-Poincar~, 92380 Garches.
la dur~e de la prescription, les r~gles de surveillance, et finalement leur efficacit~ respective dans la situation particttli~re du choc septique sont mal dfifinis. Pourtant ces produits sont tr~s largement utilis~s selon des modalit~s probablement tr~s difffirentes d'un service ~ l'autre. Ce sont ces difffirentes considerations qui ont fitfi la base de l'organisation de cette XV e Conference de Consensus en R6animation et Mfidecine d ' U r g e n c e (Lille, 13 juin 1996). Les cinq questions pos~es au jury ~taient les suivantes : 1 : Quels sont les objectifs du traitement du choc septique ? 2 : Ouand prescrire les catficholamines ? 3 : Quels sont les effets des cat~cholamines et de leurs associations ? 4 : Comment arr~ter un traitement par les cat6cholamines ? 5 : Quelle strat~gie d'utilisation proposer ?
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Quels sont les objectifs du traitement du choc septique ?
Le syndrome infectieux s~v~re et le choc infectieux (ou choc septique) ont fit~ d~finis par une r~cente conference de consensus am~ricaine (Tabl. 1). Les param~tres de surveillance de l'hypoxie fissulaire ont 5t6 envisagfis lors de la 3 . Conffirence de Consensus Europ6enne en R~animation (Rdan-Urg. 1996, 5 : 163-171). La distinction qui a ~t~ faite entre syndrome infectieux s~v~re et choc infectieux a pour but de dSfinir des groupes homog~nes de malades. I1 existe en fait une continuitfi fividente entre ces deux fitats. Comptetenu de la mortalit~ filevfie du choc infectieux il est nficessaire de s'int~resser pr~cocement au traitement de ces malades afin d'~viter le passage au niveau le plus grave.
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Tableau I
DOfinition de I'ACCP (Crit. Care Med., 1992, 20, 864-874) Syndrome infectieux (ou syndrome septique) : r6ponse syst6mique, se manifestant par au moins deux des signes suivants : * * * *
Temperature < 38 °C ou > 36 °C Fr~quence cardiaque > 90/ram Fr0quence respiratoire > 20/rain ou PaCO2 < 32 torr Globules blancs > 12 000/mm ~ ou < 4 000/ram ' ou 10 % de formes immatures.
Syndrome infectieux (ou syndrome septique) s~v~re. Syndrome infectieux associ~ & une dysfonction d'organe, une hypoperfusion ou une hypotension. L'hypoperfusion et les anomalies des circulations r6gionales peuvent inclure, mais ne sont pas limit#es & I'acidose lactique, roligurie, ou des troubles aigus des fonctions sup#rieures. Choc infectieux (ou septique). Syndrome infectieux avec hypotension, malgr~ un remplissage ad~quat avecpr6sence d'anomalies de perfusion qui peuvent inclure, mais ne sont pas limitOes, & une acidose lactique, une oligurie, ou des troubles aigus des fonctions sup~rieures. Les rnalades d~j& traitds par les catdcholamines peuvent ne pas ~tre hypotendus au m o m e n t o~ les anomalies de perfusion visc6rales ont 6t~ observ0es. Hypotension. Pression systolique < 90 mmHg ou rdduction > 40 mmHg par rapport aux valeurs habitue]]es, en I'absence d'autres causes d'hypotension.
Diurdse L'oligurie est reconnue comme indice de mauvais pronostic dans les 6tats septiques. N6anmoins, aucun seuil n'est d6fini. La situation id6ale serait une diur~se d'au moins 0,5 ml/kg/h sans recours ~ des diur6tiques. Pression artdrielle I1 est g~n6ralement admis qu'une pression art& rielle moyenne de 65 mmHg ou une pression systolique de 90-100 mmHg est n6cessaire et suffisante pour assurer une pression de perfusion. A l'oppos6, des valeurs de pressions art~rielles trop ~lev6es penvent etre d616t6res sur la fonction ventriculaire gauche d6j~ alt6r6e au cours du choc septique. Chez le sujet hypertendu, il est recommandfi de maintenir la pression art6rielle ft 70 p. 100 des valeurs habituelles. Chez l'enfant, la pression doit etre maintenue dans les limites normales pour l'~ge. La pression diastolique est la plus sensible, car sa chute pr6c6de souvent la chute de la pression systolique. Toutefois, la valeur optimale de la pression art6rielle doit tenir compte des ph6nom~nes d'autor6gulation. Ces ph~nom6nes sont encore peu mesurables simplement, notamment dans la situation du syndrome infectieux s6v~re.
Frdquence cardiaque Les objectifs du traitement des 6tats infectieux s6vSres et du choc septique sont d'6viter la survenue d'une hypoperfusion tissulaire, d'obtenir sa r6gression rapide quand elle existe et d'une faqon g6n6rale d'~viter le passage d'un syndrome infecfieux s6v6re vers celui du choc infectieux. Ces objecfifs n6cessitent le recueil et l'appr6ciation des param~tres cliniques et paracliniques suivants, t6moins de l'hypoperfusion tissulaire.
Signes cutands Les marbrures, la diminution de la temp4rature cutan6e, reflet d'une hypoperfusion cutan4e, sont des signes relafivement pr6coces, sensibles, mais subjectifs. Ils sont par ailleurs influenc6s par l'6tat vasculaire ant6rieur. Leur persistance ou leur aggravation dolt inciter a r46valuer la th6rapeutique. L'appr6ciation du temps de recoloration cutan6e est un bon indice de perfusion p6riph6rique chez l'enfant.
t:tat de conscience Les alt6rafions de l'6tat de conscience sont la r~sultante des perturbations circulatoires et m~taboliques secondaires ~ l'6tat infectieux. L'interf6rence d'un traitement s6datif doit etre prise en compte pour leur interpr6tation. Leur s6miologie, leur sp~cificit6 et leur sensibilit6, real connues, m6riteraient d'etre pr6cis6es. R~an. Urg., 1996,
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Une tachycardie ~ 110-120 batt/min chez l'adulte est habituelle, mais sans valeur pronostique. Des valeurs plus 61ev6es doivent inciter ~ v6rifier la vol& mie et/ou la nature etla posologie des amines vasoacfives administr6es (recherche d'un surdosage). La bradycardie est de mauvais pronostic.
Tempdrature L'hyperthermie induit une consommation d'oxyg6ne accrue qui peut etre d616t~re au cours des 6tats infectieux s6v6res. Un contr61e de l'hyperthermie peut etre n6cessaire. L'hypothermie est un facteur de mauvais pronostic tant chez l'adulte que chez l'enfant.
pH et lactates artdriels L'acidose m6tabolique, fr~quente au cours des ~tats infectieux s6v~res, est le plus souvent une acidose lactique. Ses variations constituent un marqueur d'dvolutivit6 de l'hypoxie tissulaire. En effet, si le taux initial de lactate n'est pas discriminant en terme de survie dans le choc septique, la persistance d'une lactacid6mie 6lev6e > 2 retool/1 constitue un facteur de mauvais pronosfic. Un des objectifs du traitement est un contr61e du taux des lactates.
Paramdtres d'oxygdnation Une d6pendance pathologique entre le transport d'oxyg6ne (TaO2) et la consommafion d'oxyg6ne (VO2)
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n'a pas 6t6 confirm6e au cours du choc septique, une maximalisation aveugle de TaO2 est sans doute inutile. I1 est recommand6 d'adapter le transport d'oxyg~ne ~ l'6volution des marqueurs de l'hypoxie tissulaire, en particulier aux lactates art6riels. La saturation veineuse en oxyg~ne du sang veineux mel6 (SvO2) a 6t6 propos6e comme param~tre de surveillance de l'oxyg6nation tissulaire. Toutefois, au cours des 6tats infectieux s6v6res des valeurs normales voire 61ev6es de SvO~ ne permettent pas d'61iminer une hypoxie tissulaire. Ce param~tre n'est pas indispensable en surveillance de routine.
pH intramuqueux gastrique (pHi) La tonom6trie gastrique permet, sur le plan th6orique, d'appr6cier la perfusion de la muqueuse gastrique. Reflet de la perfusion splanchnique, cette m6thode est considSr6e comme un moyen d'acc~s simple ~ une circulation r6gionale. Un pHi bas ou une chute de celui-ci serait corr416 ~ un mauvais pronostic. N6anmoins, la place de la tonom6trie gastrique doit ~tre mieux dSfinie, et les interf6rences (pr6cision de mesure, utilisation de tampons, anti-acides, nutrition) mieux maitris6es. Du fair des difficultSs techniques et d'interpr6tation, cette mesure reste du domaine de la recherche. E n rdsurnd La confrontation de l'ensemble de ces param6tres et des traitements en cours permet de classer les malades soit en syndrome infectieux s6v6re, soit en choc infectieux. Les objectifs th6rapeutiques sont d'6viter le passage &un stade plus s6v~re, et si possible de favoriser le passage vers le groupe de s6v6rit6 minimale. Dans la situation particuli6re du choc septique, l'6chec est d6fini comme l'impossibilit6 de maintenir la pression art6rielle et/ou l'aggravation de l'hypoperfusion tissulaire malgr6 les th6rapeutiques en cours.
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Quand
p r e s c r i r e les c a t 6 c h o l a m i n e s
?
D6s le passage du syndrome infectieux s6v~re au choc septique, les cat6cholamines font partie du traitement puisqu'elles sont indues dans les d6finitions ( Tabl. 1). L'hypovol6mie est constante au cours des 6tats septiques et elle contribue ~ la d6faillance circulatoire initiale. Cette hypovolfmie est d'abord absolue par augmentation de la perm6abilit6 microvasculaire, conduisant ~ une fuite plasmatique. Des pertes vol6miques peuvent 6galement etre li6es ~ la maladie sous-jacente. L'hypovolSmie est ensuite relative, secondaire ~ une modification du tonus vasculaire dont la r6sultante est le plus souvent une vasopl6gie. Le remplissage est donc l'Stape initiale primordiale et obligatoire de la prise en charge des syndromes
infectieux s6vhres. L'utilisation isol6e de cat6cholamines ~ cette phase ne permettrait pas d'atteindre les objectifs fixfs et pourrait entrainer des effets secondaires majeurs, Le choix du solut6 de remplissage a fair l'objet d'une conf6rence de consensus (Rdan. Soins Intens. Med. Urg., 1989, 5, 296-304) ; rappelons simplement la n6cessit6 de maintenir un h4matocrite aux environs de 30 p. 100 pour un transport en oxyg~ne efficace. Le remplissage vasculaire eat codifi6 chez l'enfant. L'administration de 20 ml/kg de solut4 de remplissage en 20 minutes est recommand6e ; l'6valuation de l'efficacit6 est appr4ci6e cliniquement (recherche d'une h6patom6galie, coloration cutan6e, pression artfirielle) et par la taille du cceur ~ la radiographic de thorax. En l'absence d'am41ioration, un deuxi~me remplissage de 20 ml/kg en 30 minutes est r6alisfi. Chez l'enfant, ce remplissage rapide et important (d'au moins 40 ml/kg dans la premiere heure) permet vraisemblablement d'am61iorer la survie initiale sans accroitre le risque d'oed6me pulmonaire. Son absence d'efficacit6 impose une exploration h4modynamique, non invasive (6chocardiographie-Doppler) ou invasive (pression veineuse centrale, 4ventuellement cath6ter de Swan Ganz). La constatation d'une vasopl4gie ou d'un 6tat hypokin6tique d4finit l'6tat de choc septique et conduit ~ la prescription de cat& cholamines. Chez l'adulte, il n'existe pas dans la littfirature de donn6es pr6cises d6finissant les modalit6s du remplissage vasculaire au cours du syndrome infectieux sfiv6re. Cependant on peut raisonnablement proposer une administration initiale d'au moins 500 ml d'un solutfi ~ fort pouvoir oncotique, ou de son 6quivalent volumique pour un cristalloide, en 20 minutes. Dans un pourcentage non connu de patients, ce simple traitement permet d'6viter le passage ~ l'6tat de choc infectieux. La constatation d'une pression art6rielle effondr6e, menaqant le pronostic vital, impose le recours concomitant et pr6coce aux cat6cholamines, quel que soit le niveau de remplissage, avant m~me que soient r6uhis les crit6res du choc septique. Dans les autres situations, la question permanente est de choisir entre la poursuite du remplissage et/ou l'adjonction des cat6cholamines. Les patients devant b6n6ficier des cat6cholamines sont ceux qui ont un niveau de remplissage jug6 satisfaisant associ6 &des signes cliniques d'incompdtence circulatoire ou ceux qui ont une mauvaise tol6rance au remplissage. Le niveau de remplissage satisfaisant est difficile d6finir. I1 peut etre appr6ci6 fi l'aide de la pression veineuse centrale ou des donn6es de l'6chographie cardiaque : -- La pression veineuse eentrale (PVC) ne doit pas ~tre inf6rieure ~ 10-12 cmH~O, bien qu'un remplissage puisse ~tre insuffisant malgr6 une PVC sup& rieure ~ ces chiffres en cas notamment de d6faillance ROan. Urg., 1996, 5 (4 bis), 441-450
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ventriculaire droite ou d'un trouble de la compliance ventriculaire gauche. -- L'6chographie cardiaque est une technique alternative permettant d'appr6cier le remplissage par l'6valuation des volumes ventriculaires. Cependant, cette investigation a ses limites : 6chog6nicit6 insuffisante chez environ 50 p. 100 des patients lorsqu'elle est rfalis6e par voie trans-thoracique, absence de validit6 des mesures en cas d'anomalie r~gionale de la contractilit6, et technique tr6s dfpendante de l'op~rateur. La voie cesophagienne r6sout le probl6me de la mauvaise 6chog~nicit6 mais n'est pas recommand6e chez un patient instable. Les normes des volumes ventriculaires doivent ~tre d~finies par l'6quipe ~chographique selon la technique et la m~thode de calcul utilis6es. La mauvaise tol6rance au remplissage doit ~tre en permanence recherch6e cliniquement (apparition de signes d'oed6me pulmonaire), par le monitorage de la SaO2 (dont la fiabilit6 n'est pas constante, notamment en cas de vasoconstriction cutan6e) ou par la mesure r6p6t6e de la PaO~. Ainsi, pour d6buter un traitement par les cat6cholamines il ne semble pas utile d'avoir recours ~ une 6tude hfmodynamique par cath~ter de Swan-Ganz. Sa place ult6rieure au cours du choc septique est pr6cis6e dans la strat6gie d'utilisation des cat6cholamines. Actuellement, aucune 6rude clinique ne permet de recommander la correction d'une acidose m6tabolique, d'une hypophosphor6mie ou d'une hypocalcfmie dans le but d'am6liorer les effets cardiocirculatoires des cat6cholamines.
Quels sont les effets des cat~cholamines et de leurs associations ? Les cat6cholamines sont les agonistes des r6cepteurs membranaires du syst~me adr~nergique. Dans le syst~me cardiovasculaire, trois types de r6cepteurs sont impliqu6s : les r6cepteurs alpha, b~ta et dopaminergiques (DA). Les cat6cholamines endog~nes (adr6naline, noradr6naline et dopamine), tout comme les m6dicaments sympathomim6tiques, stimulent de faqon plus ou moins pr6f6rentielle un ou plusieurs de ces types de r6cepteurs.
Leur stimulation entraine une vasoconstriction. Les r6cepteurs c~2 sont localis6s, soit en position pr6synaptique et leur stimulation entraine une diminution de la liberation de la noradr~naline dans la fente synaptique, soit sur la fibre musculaire lisse en dehors d'une terminaison nerveuse noradr6nergique et leur stimulation entraine une vasoconstriction. Ces derniers r~cepteurs sont stimul6s physiologiquement par l'adr6naline circulante d'origine surr6nalienne. -- Les r6cepteurs fll sont localis6s principalement sur la fibre myocardique (r6cepteurs postsynaptiques) et leur stimulation entraine principalement une augmentation de la force de contraction et de la fr6quence cardiaques. Les r6cepteurs ~2 sont localis6s, soit sur la fibre musculaire lisse vasculaire (r~cepteurs post-synaptiques) et leur stimulation entraine une vasodilatation, soit en position pr6synaptique et leur stimulation entra~ne une augmentation de la liberation de la noradr6naline dans la fente synaptique. -- Les r6cepteurs DA1 sont localis6s principalement sur la fibre musculaire lisse des vaisseaux r6naux et splanchniques et leur stimulation entraine une vasodilatation. Les r6cepteurs DA2 sont pr& synaptiques et leur stimulation, comme celle des r6cepteurs a2, entraine une diminution de la liberation de la noradr6naline dans la fente synaptique.
Les diff6rentes catdcholamines et leur profil d'activation des r#cepteurs La s~lectivit6 des cat~cholamines est, pour la plupart des mol6cules, largement dSpendante des doses utilis~es. Le profil observ~ chez l'individu sain est pr~sent~ dans le tableau lI. Tableau II Effe~ des caMcho~mmes sur ~sr6cep~ursadr6nergiques
Chacun des trois types de r~cepteurs adr~nergiques se subdivise en deux sous-types principaux : -- Les r6cepteurs a l sont localis6s sur la fibre musculaire lisse en regard d'une terminaison nerveuse noradr6nergique (r6cepteurs post-synapfiques). R6an. Urg., 1996, 5 (4 bis), 4 4 1 - 4 5 0
a2
~1
~2
DA1
DA2
~ + ++
+ + ++
~ ++ ++
K~ + +
+++ ++ +
+++ ++ +
++ +++ +++ ~ O +++
~ +++ +++ ~ ~ ~
+++ ++ ++ +++ + ~
++ +++ + +++ +++ ~
~ ~ ~ ~ ++ ~
Dopamine 0-3 mcg/kg/min 2-10 mcg/kg/min > 10 rncg/kg/min
Dobutamine Adr6naline Noradrenaline Isopr~naline Dopexamine Phenyl~phrine
Les diffdrents sous-types de rdcepteurs adr~nergiques
~1
E~ +
+, ++, +++ : effet agoniste faible, modern, fort. ~ : pas d'effet agoniste.
Ainsi, pour leurs effets sur la circulation p~riph~rique, on peut distinguer des amines ~ effet vasoconstricteur comme la phSnyl@hrine, la noradr~naline, l'adrdnaline et la dopamine ~ fortes doses et des amines ~ effet vasodilatateur comme l'isopr6naline, la
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dopexamine, l'adr~naline et la dopamine fi faibles doses. Ces effets vasculaires s'accompagnent, pour toutes les cat~cholamines saul pour la phfinyl~phrine, d'un effet inotrope positff plus ou moins marque en fonction de la dose utilis~e. Dans certains cas, comme par exemple celui de la dobutamine, l'effet inotrope est au premier plan, les effets vasculaires a et /3 s'~quilibrant.
La rdgulation des rdcepteurs adrdnergiques I1 existe une regulation du nombre des recepteurs adrenergiques fonctionnels, ce qui entraine une modulation de la r~ponse aux agonistes. La diminution de la rdponse, appelee desensibilisation, fait intervenir successivement plusieurs m~canismes. Elle survient lors d'une stimulation importante et/ou prolongee par les cat~cholamines et concerne probablement plus particuli~rement les recepteurs ft. Le premier mecanisme, d'apparition rapide (quelques minutes), consiste en une phosphorylation du recepteur qui entraine un d~couplage entre le recepteur et la protNne G impliqu~e dans la transmission membranaire du signal. Un deuxi~me m~canisme consiste en une internalisation du recepteur dans la membrane. Ce ph~nom~ne est r~versible dans l'heure qui suit l'arr~t de la stimulation. Enfin, lorsque l'exposition ~ l'agoniste est prolongee (plus de 48 heures), on observe une diminution du nombre de recepteurs par degradation d~finitive. La restauration d'une sensibilite cellulaire normale aux agonistes n~cessite alors une r~-expression du g~ne codant pour le recepteur, phenom~ne necessitant 36 ~ 48 heures. Dans le choc septique, plusieurs ph~nom~nes fi l'origine d'une diminution de la contractilit~ myocardique et d'une hyporeactivit~ vasculaire coexistent. D'une part, on observe une stimulation sympathique avec une augmentation majeure des cat~cholamines endog~nes, ce qui aboutit ~ une d~sensibilisation des recepteurs/31. D'autre part, on observe une stimulation importante de la synth~se du monoxyde d'azote entrainant une accumulation de guanosine monophosphate cyclique (GMPc) dans les cellules musculaires lisses vasculaires contrecarrant les effets de la stimulation ~1. Dans ce contexte, il est necessaire d'employer bien souvent des doses de cat~cholamines nettement sup~rieures ~ celles utilis~es dans les autres indications.
Effets cardio-vasculaires des catdcholamines dans le choc septique Dans le choc septique, les catecholamines traditionnellement utilis~es sont la dopamine, la noradrenaline, l'adrdnaline, la dobutamine et la phenylephrine. -- L a d o p a m i n e augmente la pression art~rielle par ses effets conjoints d'augmentation du d~bit cardiaque et des r~sistances vasculaires. A faible dose l'effet/31 est preponderant, tandis qu'fi forte dose
(> 10 mcg/kg/min), c'est l'effet a l qui l'emporte. A forte dose, ces effets peuvent s'accompagner d'une vasoconstriction pulmonaire et d'une augmentation parfois marquees du shunt intra-pulmonaire ~ l'origine d'une diminution du contenu art~riel en oxyg~ne. Chez les malades en choc septique, l'effet dopaminergique d'augmentation du d~bit r~nal ne peut pas ~tre distingud de l'am~lioration de la perfusion par effet presseur. Enfin, l'administration de dopamine entraine une diminution immediate de la s~cr~tion de prolactine, de T S H et de GH. L'impact clinique de ces modifications, notamment chez l'en~ant, reste h evaluer. -- La noradrtenaline augmente la pression art~rielle principalement par augmentation des r~sistances vasculaires. A la dose de 0,05 ~ 0,5 mcg/kg/min, le debit cardiaque varie peu. La fr~quence cardiaque reste stable ou diminue par activation du baroreflexe et les rdsistances pulmonaires augmentent. A ces doses, on n'observe pas d'augmentation de la lactat~mie. Contrairement ~ la dopamine, une diminution du pH intra-muqueux n'a pas et~ rapport~e. -- L'adr~naline ~ des doses variant de 0,05 fi 0,5 mcg/kg/min, augmente la pression art~rielle principalement par un effet d'augmentation du debit cardiaque. A c e s doses, les resistances vasculaires ne sont pas affectees et la frequence cardiaque tend fi augmenter. A des doses de 0,5 ~ 1 mcg/kg/min, la pression art~rielle augmente par effet conjoint d'augmentation du d~bit cardiaque et des r~sistances systfimiques, et la fr~quence cardiaque reste stable. I1 faut noter qu'fi ces doses, une augmentation des pressions pulmonaires a ~t~ observfie, mais sans effet dfilet~re sur le shunt intra-pulmonaire. Une augmentation de la lactatemie a ~te rapportfie. -- La dobutamine, ~ une dose de 5 fi 10 mcg/ kg/min, augmente le debit cardiaque sans affecter la pression arterielle. La frequence cardiaque reste stable et les r~sistances vasculaires tendent ~ baisser. -- La phenylephrine, ~ des doses de 0,5 9 mcg/kg/min, augmente la pression art~rielle principalement par un effet d'augmentation des resistances vasculaires. Le d~bit cardiaque et la fr~quence cardiaque peuvent augmenter. En ce qui concerne les associations de catecholamines, les donn~es sont actuellement insuffisantes pour definir des profils precis de r~ponse hemodynamique. En effet, l'utilisation clinique de ces associations r~sulte souvent de l'echec d'une des catecholamines utilis~e seule, et les ~tudes cliniques ayant test~ les doses sont trop peu nombreuses pour conclure.
Donndes pharmacocindtiques et relation dose-effet Chez l'adulte comme chez l'enfant, la demi-vie de la plupart des cat~cholamines est de quelques minutes. Elle est plus prolong~e pour la dopamine (10-30 min) R6an. Urg., 1996, 5 (4 bis), 441-450
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et la ph~nyl@hrine (2-3 heures). Le volume de distribution est faible (0,2-1 l/kg). La clairance plasmatique est ~lev~e, en raison de la d~gradation ubiquitaire des cat~cholamines. Ces caract~ristiques pharmacocin~tiques imposent en pratique d'administrer les cat~cholamines en perfusion continue, sans dose de charge et sous stricte surveillance de leurs effets pharmacologiques. Enfin, l'@uration extra-r~nale affecte tr~s peu les concentrations plasmatiques. Pour toutes les catficholamines, il existe une dose seuil en deq~ de laquelle aucun effet n'est observfi. Au-dessus de ce seuil, on observe une augmentation lin~aire des effets en fonction du logarithme de la dose administr6e. D'importantes variations interindividuelles existent aussi bien pour la dose seuil que pour la pente de la relation dose-effet. Par ailleurs, les conditions particuli~res du choc septique affectent la relation dose-effet, imposant souvent le recours ~ des doses filev6es et individualis6es.
Effets inddsirables et extra-vasculairos des catdcholamines Les cat~cholamines ~ effet vasoconstricteur doivent 6tre administr6es par voie centrale pour ~viter les n6croses cutan6es. Toutes les catficholamines sont arythmog~nes, effet secondaire d@endant de la dose administr6e et du terrain sous-jacent. L'impr~visibilit6 des doses susceptibles d'entrainer de tels effets n6cessite une surveillance tr~s attentive du rythme et de t'excitabilit@ cardiaque. L'augmentation de la consommation d'oxyg&ne myocardique induite par les cat6cholamines prdsente pour le patient coronarien un risque d'isch~mie surajout~. Avec des doses ayant pour but d'assurer un transport d'oxyg~ne supranormal, la fr6quence des signes d'isch6mie myocardique a ~t~ rapport6e etre quatre fois plus filev&e qu'~ des doses assurant un transport normal. Les effets extra-vasculaires des cat6cholamines exog~nes sont difficiles ~ ~valuer au cours du choc septique. En effet, la rdaction inflammatoire et l'augmentation des cat~cholamines endog~nes conduisent des perturbations m~taboliques, endocriniennes et immunitaires gdndralement similaires a celles rapport6es aux cat~cholamines exog~nes.
Bases pharmacologiques de I'utilisation des catdcholamines et de leurs associations dans le choc septique Dans le choc septique, l'objectif th~rapeutique des catficholamines est la correction des d~sordres hfimodynamiques en relation avec une diminution de la contractilit5 myocardique effou une vasopl~gie syst~mique. Schfimatiquement, trois situations sont possibles : -- Dans une contexte de contractilit5 myocardique effondr~e sans baisse importante des r~sistances R~an. Urg., 1996, 5 (4 bis), 4 4 1 - 4 5 0
syst~miques, le choix se portera sur une cat6cholamine gt effet inotrope positif comme la dobutamine ou la dopamine. - - Dans un contexte de vasopl~gie sans atteinte importante de la contractilit~ myocardique, le choix se portera sur la noradr~naline ou la ph~nyl@hrine. - - Dans un contexte mixte, situation la plus fr~quente dans le choc septique, on aura recours, soit la dopamine ~ forte dose, soit ~ l'adr6naline ou mieux encore & l'association dobutamine-noradr~naline. Dans cette situation, l'~valuation fine et r@6t~e des effets observes doit permettre de d~terminer individuellement les doses optimales. En effet, la recherche d'une balance ad~quate entre l'augmentation des r~sistances et le maintien d'un d~bit cardiaque suffisant repr~sente l'objectif prioritaire de l'utilisation des cat~cholamines.
En aucun cas, l'utilisation de plus de deux cat~cholamines ou de l'isopr~naline ne peut ~tre justifi~e sur le plan pharmacologique.
•
Comment arr6ter un traitement par les cat~cholamines ?
I1 n'existe pas de donn~es dans la litt~rature qui permettent de r@ondre fi cette question au cours du choc septique. Cependant, la pharmacocin~tique et la pharmacodynamie des cat~cholamines sugg~rent quelques &l~ments de r@onse. Un sevrage trop prficoce est susceptible de faire r~apparaitre une insuffisance circulatoire. La poursuite trop prolong~e du traitement peut ~tre dangereuse ou rendre le sewage plus difficile. Les considerations suivantes sont fondfies sur l'expfirience et le bon sens clinique. Elles concernent le d~but du sevrage, les modalit~s de la d~croissance des drogues et l'attitude ~ avoir en cas d'fichec. Le
d6but
du
sevrage
en
cat~eholamines
devrait se faire lorsque les objectifs cliniques et h6modynamiques sont atteints, c'est-g-dire quand le patient est gu6ri de son insuffisance circulatoire. Cette notion de gu6rison sugg6re que le sevrage soit d6but6 apr6s un d61ai minimal de stabilit6 h~modynamique. Ce d61ai minimal, bien que non d6fini, devrait 6tre de l'ordre de 12 ~ 24 heures. La d6cision d'arret s'appuie avant tout sur les signes cliniques (pression art~rielle, diur~se, perfusion cutan6e...). Une surveillance invasive n'est en r6gle pas n~cessaire. Modalit~s du sevrage : L'exp6rience clinique impose un sevrage progressif. Les caract6ristiques pharmacologiques des cat6cholamines, action puissante, d61ai et dur~e d'action courts, et la d6sensibilisation des r~cepteurs qu'elles induisent, vont dans ce sens. La rapidit~ du sevrage parait d@endre de la dur~e pr6alable du traitement eat6cholaminergique et/ou d'une d6sensibilisation des r6cepteurs adr6nergiques (donn~es exp6rimentales ou obtenues ehez
X V e Conf6rence de Consensus en R6animation et M 6 d e c i n e d ' U r g e n c e - 4 4 7 -
l'insuffisant cardiaque). La vitesse de d~croissance doit probablement 6tre plus faible pour les patients qui ont requ un traitement prolong6. Elle repose avant tout sur la tol6rance clinique de la diminution de chaque posologie. La d6croissance procSde par paliers au cours desquels une stabilit6 h~modynamique doit ~tre obtenue. I1 semble raisonnable de respecter un intervalle minimal de 30 minutes entre chaque palier.
Le traitement de la d6faillance cardiovasculaire du choc septique vise ~ restaurer la pression de perfusion, le transport d'oxyg~ne et l'oxyg6nation tissulaire. Ce traitement ne se conqoit que dans le cadre d'une strat6gie globale (antibioth6rapie, chirurgie, oxyg6noth6rapie, ventilation m6canique...).
peut etre envisag6 qu'apr~s l'~chec de l'expansion vol6mique. Toutefois, quand l'6tat du malade est d'emblfie dramatiquement alt~r6, le traitement par une cat~cholamine peut etre d6but6 avec le remplissage. La dopamine est propos~e en premiSre intention en raison de ses effets pharmacologiques (a et fl) et de sa bonne tol~rance clinique. D'autres choix sont possibles comme celui de la noradrfinaline. La posologie de la dopamine comme celles des autres cat6cholamines doit dans tous les cas ~tre individualis6e et r~valu6e r~guli~rement. - - L a d e u x i ~ m e p h a s e d6bute d&s la constatation de l'6chec de l'expansion vol6mique et de la dopamine. Elle est guidde par l'6valuation de l'6tat h6modynamique. Chez l'enfant et le nouveau-n6, cet 6tat est appr6ci6 par la PVC et l'6chocardiographie Doppler. Le cathdter de Swan-Ganz peut atre 6ventuellement ufilis6 chez le grand enfant. Chez l'adulte, l'6tat h6modynamique est appr6ci6 par les donn6es du cathdter de Swan-Ganz. Ce cath6ter permet la poursuite de l'expansion vol6mique, l'opfimisation de la th6rapeufique par l'ensemble des cat6cholamines, et un suivi frdquent. Sa pr6sence permet de r6aliser le test de remplissage : on administre en 10 minutes un volume donn6 de collo[des ou de son 6quivalent volumique pour un cristalloide. * 200 ml si PAPO < 12 mmHg * 100 ml si PAPO entre 12 et 16 mmHg Si pendant la perfusion la PAPO augmente de faqon sensible, l'administration est interrompue. - - L a t r o i s i 6 m e p h a s e est, en cas de succ~s, celle du sevrage des cat6cholamines. Quelque soit la phase du traitement, un 6chec th6rapeutique est d6fini par une correction insuffisante de la pression art6rielle et/ou par la persistance des signes d'une hypoperfusion d'organe. En cas d'6chec, on doit syst6mafiquement 6voquer : • une hypovol6mie qui fait r6aliser une expansion vol6mique ; • une erreur technique de perfusion (pousseseringue inop6rant, changement de d6bit sans prise en compte de la longueur de la tubulure) ; • une correction insuffisante de l'an6mie, de l'hypox6mie ; • une posologie insuffisante des cat6cholamines ; • une cat~cholamine inadapt6e.
Ce traitement comporte trois phases : (Fig. 1)
Cas particulier de I'enfant et du nouveau-nd
- - L a p r e m i 6 r e p h a s e est essentiellement guid6e par des param~tres cliniques. Elle associe le remplissage vasculaire ~t la dopamine. D~s le stade de syndrome septique s6v~re, l'expansion vol6mique doit etre la premiere intervention th6rapeutique ~ vis6e h6modynamique. Le traitement par la dopamine ne
L'expansion vol6mique initiale doit ~tre rapidement conduite. Elle ne doit pas etre retardfe par l'attente d'explorations compl6mentaires (PVC, 6chocardiographie). La voie trans-osseuse peut etre utilis6e chez le nourrisson lorsqu'auctm autre abord vasculaire ne peut etre rapidement obtenu.
En cas d'association de cat6cholamines, il est difficile de conseiller l'arr~t prioritaire d'une des drogues. L'adr6naline attrait un effet d616t~re sur la circulation splanchnique mais cette donn6e est controvers6e et ses cons6quences cliniques inconnues. De meme, la dopamine induit une insuffisance hypothalamo-hypophysaire biologique, sans qu'un effet clinique soit d~montr6, notamment chez l'enfant. L'arr~t d'une drogue ~ effet a avant une drogue fi effet ~3pourrait se justifier par l'absence de dfsensibilisation d6montr6e des r6cepteurs a. Le choix de la cat6cholamine arr~ter en premier repose sur l'6tat hfimodynamique, apprfici6 par l'examen clinique. L'existence d'une insuffisance cardiaque s~v~re peut n~cessiter une exploration h6modynamique compl~mentaire (6chographie, cath6t~risme droit), afin d'~viter un 6chec du sevrage. L'6chec du sevrage en cat6cholamines doit faire rechercher en priorit6 la persistance d'un foyer infectieux, d'une insuffisance cardiaque, d'une hypovo16mie masqu6e par l'effet c~. La ventilation m6canique, la s6dation ou plus rarement une insuffisance endocrinienne fonctionnelle peuvent parfois 6tre raises en cause. L'absence d'une de ces 6tiologies signifie sans doute que la diminution de la posologie a 6t6 trop rapide. Les glucocorticoides ont 6t6 propos6s comme th6rapeutique adjuvante pour faciliter le sevrage des cat& cholamines. Ils favorisent l'expression des r6cepte~s adr6nergiques, mais leur 6valuation clinique est encore trop pr61iminaire pour conseiller leur utilisation.
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Quelle strat6gie d'utilisation proposer ?
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XV ~ Conference de Consensus en R~animation et M#decine d'Urgence
Recueil des param~tres cliniques dont I'evolution va guider la therapeutique
t I 1re expansion vol~mique en 20 min ~ventuellement guid~e par une mesure I de la PVC (ex. collofde : 500 ml chez I'adulte et 20 ml/kg chez renfant)
t
Remplissage peu ou pas efficace
Remplissage d~l~t~re
2" expansion voldmique similaire & la 1re, guid~e au mieux par la PVC ou I'~chocardiographie .1n
I
Dopamine : 10 & 20 mcg/kg/min(par palier de 2 a 5 mcg/kg/mintoutes les 10 rain)
Recueil des parametres compl~mentaires dont les donn~es vont guider la th~rapeutique
I
I Remplissage insuffisant
] Doute = test de remplissage
i
I i
c~ LU
Ddfaillance cardiaque prddominante :
Defaillance vasculaire prddominante :
*IC < 2,51/min/mz PAPO > 14 mmHg, RVS > 1 100 dyn,& crn~/rn ~
*IC > 41/min/m~ 12 mmHg < PAPO < 14 mrnHg, RV8 < 1 100 dyn,& c m ' / m ~
"I"
41 ¸
¸
I UJ "I-
I
Succ~s : sevrage des cat~cholamines Echec : aucune donn6e ne perrnet de recornmander en 1996 I'utilisation d'autres therapeutiques comme le bleu de m6thyl~ne ou les inhibiteurs sp6cifiques de la NO synthase * Valeurs de l'adulte
Fig. 1. - - Stratdgie chez I'adulte et I'enfant (hors p~riode neonatale)
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Recueil des parametres dont I'~volution va guider la therapeutique 1 epreuve d'expansion vol~mique : 20 ml/kg en 20 min
I
re
I
I~valuation clinique
- Pression art~rielle, frequence cardiaque Autres signes cliniques (coloration cutanee, signes respiratoires, hepatom~galie, diurese) Radio de thorax si possible (index cardio-thoracique) -
I~chec du remplissage
..~
I~chec du rempiissage
Recueil des param~tres complementaires dont les donn~es vont guider la thdrapeutique par :
Hypertension arterielle pulmonaire oui ~
~
~
I%hocardiographie Doppler _+PVC
non
(rnesures specifiques)
L e o.iss oeins ,is.n, I
Oe ai,.ancecarO aoUeor,o in.ote O0,ai,aoce ascu..ireoroOo inan,e
_
(" (poursuite de la ~ ~-~t~l~chec---~ (" (pours surveillance)
L'efficacite de chaque adaptation th~rapeutique doit Ctre evaluee apres 15 ~ 20 rnin sur les elements suivants : pression art~rielle, fr6quence cardiaque, coloration cutan~e, signes respiratoires, diur~se, ± 6chocardiographie Doppler, ± PVC, -+ radiographic thoracique, ± lactates.
Fig. 2. -Stratdgie chez le nouveau-nd Arbre d~cisionnel de la prise en charge d'un syndrome septique s~v~re et d'un choc infectieux chez le nouveau-n~
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Bien que des 6tudes pharmacocin6tiques et pharmacodynamiques aient 6td conduites chez l'enfant et le nouveau-n6 hypotendu ou en 6tat de choc, aucune n'a 6t6 sp6cifiquement consacr6e au choc septique. La strat6gie recommand6e ici s'appuie sur les constations suivantes : • Chez l'enfant et le nouveau-n6 en 6tat de choc les 6tudes pharmacologiques ont essenfiellement port6 sur la dopamine et la dobutamine. • Des doses de dopamine sup6rieures ou 6gales 10 mcg/kg/min paraissent souvent n6cessaires au r6tablissement d'une pression art6rielle. • L'effet de la dobutamine sur la pression art6rielle est inconstant et moins marqu6 que celui de la dopamine. La dobutamine augmente le d6bit cardiaque sans 61ever les r6sistances vasculaires pulmonaires de l'enfant. En revanche, elle peut induire une chute des r6sistances vasculaires systdmiques.
Le nouveau-nd ~ terme et le pr~maturd prdsentent des spdcificitds : (Fig. 2) • Chez le nouveau-n6 infect6, le d6bit sanguin c6r6bral est totalement d6pendant du niveau de pression art6rielle car l'autor6gulation est absente. Chez le pr6matur6, les anomalies de la pression art6rielle augmentent l'incidence des isch6mies et des h6morragies c6r6brales. • I1 est souhaitable d'6valuer l'h6modynamique systdmique par 6chocardiographie Doppler de faqon pr6coce et r6p6t6e. En effet, les alt6rations de la contraction myocardique affectent la moiti6 des nouveau-n6s en 6tat de choc. Le ventricule gauche du nouveau-n6 a peu de r6serve fonctionnelle et est tr~s sensible ~ l'augmentation de la post-charge et/ou de la pr6-charge. I1 est 6galement souhaitable d'6valuer simultan~ment l'h6modynamique pulmo-
mmm
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naire par 6chocardiographie Doppler. En effet, le choc sepfique n6onatal est fr6quemment associ6 ~ un shunt extra-pulmonaire (par le canal art6riel et/ou le foramen ovale) dfi ~ une hypertension art6rielle pulmonaire par vasoconstriction. Cette situation peut aboufir ~ une hypox6mie r6fractaire n6onatale.
•
En conclusion
Compte-tenu du faible niveau de preuve, les conclusions de cette conf6rence de consensus doivent ~tre consid6r6es comme des conseils. La SRLF devrait susciter des travaux de recherche clinique sur ce th6me (Tabl. II1). Tableau III
Propositions de thames de recherche clinique pour lesquels /a SRLF devrait jouer un r61e d'initiation 1. Validation des signes cliniques de gravite~ (elaboration d'une dchelle clinique de gravitY). Les marbrures, I'oligurie, le pouls filant, les troubles de la conscience etc. sont-ils r6ellement prddictifs de la gravit~ ? QueUes sont les correlations avec les modifications hemodynamiques ? Quelles sont les variations inter-observateurs, inter-centres etc. ? 2. Quel est exactement le pronostic des malades atteints d'un syndrome infectieux s6v~re et plus prdcis6ment quel est le pourcentage de malades qui r6pondent au seul remplissage vasculaire ? 3. Dans les schemas ici pr~conis~s, les cat6cholamines sont utilis~es apr~s ~chec du remplissage vasculaire (sauf exception du patient pr~sentant une chute majeure de la pression de perfusion). Quel serait I'effet d'une utilisation plus prdcoce des cat~cholamines associ~e ~ un test de remplissage codifi6 ? 4. Des propositions d'utilisation des cat~cholamines (seules ou associ6es) ont ~t~ sugg~r6es. Pour chaque proposition on peut tr~s certainement envisager un ou des schemas diff~rents. Cela m~riterait d'etre 6valub sur des crit~res cliniques (mortalit6, morbiditY).
U T I L I S A T I O N D E S CA T ~ ' C H O L A M I N E S ~U COURS DU CHOC SEPTIQUE (adultes.enfants) "y du consensus : J.C. RAPHAEL, I. ANTONY, E. BELLISSANT, G. BONMARCHAND, J. CO'RING, ClEROBE, J.B. GOUYON, M. HASSELMANN, G. LELEU, B. MISSET, D. THEVENIN
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Introduction
Bien que les d4finitions, les concepts concernant le choc septique se soient consid4rablement modifi4s depuis ces vingt derni6res ann4es, le choc septique reste une pr4occupation majeure des services de r6animation darts le monde du fait de sa fr4quence et de sa gravit6 tant chez l'enfant qu 9 chez l'adulte. Chez ces derniers on estime aux Etats-Unis qu'il existe 500 000 nouveaux cas par an. Le choc septique est la cause de 3,2 p. 100 admissions en r6animation. Si on regroupe l'ensemble des publications r4centes 4valuant diff4rentes th4rapeutiques avec des d4finitions du choc septique fi peu pr6s semblables, on observe que sur 4 500 patients, la mortalit6 moyenne est de 45 p. 100. Chez l'enfant, deux pics de frfquence ont 6t4 identifi6s. Chez le nouveau-n6, le choc septique repr6sente 1 a 8 cas pour I 000 naissances. La mortalit4 est de 50 p. 100. Chez l'enfant d'~ge compris entre 1 et 4 ans l'incidence annuelle est de 0,5 pour 100 000, la mortalit4 est de 50 p. 100. Outre les mesures th4rapeutiques habituelles (antibioth4rapie, 6radication des foyers infectieux), le traitement symptomatique du choc septique repose sur l'association du remplissage vasculaire et des cat6cholamines. Une bibliographie consid6rable et contradictoire a fit6 consacr6e fi l'effet des cat4cholamines tant sur des mod61es exp6rimentaux que chez l'homme. Malgr6 tout il n'apparait pas que la mortalit6 de cette affection soit diminu6e, bien qu'il soit probable que les malades actuellement trait6s soient plus graves que ceux pris en charge il y a une vingtaine d'ann4es. I1 n'apparatt pas dans la litt4rature de rhgle pr4cise concernant l'utilisation des cat4cholamines. Les produits utilis4s, les posologies, les effets secondaires,
Correspondance : Pr J.C. Raphael, Service de R6animation M~dicale, HOpital Raymond-Poincar~, 92380 Garches.
la dur~e de la prescription, les r~gles de surveillance, et finalement leur efficacit~ respective dans la situation particttli~re du choc septique sont mal dfifinis. Pourtant ces produits sont tr~s largement utilis~s selon des modalit~s probablement tr~s difffirentes d'un service ~ l'autre. Ce sont ces difffirentes considerations qui ont fitfi la base de l'organisation de cette XV e Conference de Consensus en R6animation et Mfidecine d ' U r g e n c e (Lille, 13 juin 1996). Les cinq questions pos~es au jury ~taient les suivantes : 1 : Quels sont les objectifs du traitement du choc septique ? 2 : Ouand prescrire les catficholamines ? 3 : Quels sont les effets des cat~cholamines et de leurs associations ? 4 : Comment arr~ter un traitement par les cat6cholamines ? 5 : Quelle strat~gie d'utilisation proposer ?
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Quels sont les objectifs du traitement du choc septique ?
Le syndrome infectieux s~v~re et le choc infectieux (ou choc septique) ont fit~ d~finis par une r~cente conference de consensus am~ricaine (Tabl. 1). Les param~tres de surveillance de l'hypoxie fissulaire ont 5t6 envisagfis lors de la 3 . Conffirence de Consensus Europ6enne en R~animation (Rdan-Urg. 1996, 5 : 163-171). La distinction qui a ~t~ faite entre syndrome infectieux s~v~re et choc infectieux a pour but de dSfinir des groupes homog~nes de malades. I1 existe en fait une continuitfi fividente entre ces deux fitats. Comptetenu de la mortalit~ filevfie du choc infectieux il est nficessaire de s'int~resser pr~cocement au traitement de ces malades afin d'~viter le passage au niveau le plus grave.
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Tableau I
DOfinition de I'ACCP (Crit. Care Med., 1992, 20, 864-874) Syndrome infectieux (ou syndrome septique) : r6ponse syst6mique, se manifestant par au moins deux des signes suivants : * * * *
Temperature < 38 °C ou > 36 °C Fr~quence cardiaque > 90/ram Fr0quence respiratoire > 20/rain ou PaCO2 < 32 torr Globules blancs > 12 000/mm ~ ou < 4 000/ram ' ou 10 % de formes immatures.
Syndrome infectieux (ou syndrome septique) s~v~re. Syndrome infectieux associ~ & une dysfonction d'organe, une hypoperfusion ou une hypotension. L'hypoperfusion et les anomalies des circulations r6gionales peuvent inclure, mais ne sont pas limit#es & I'acidose lactique, roligurie, ou des troubles aigus des fonctions sup#rieures. Choc infectieux (ou septique). Syndrome infectieux avec hypotension, malgr~ un remplissage ad~quat avecpr6sence d'anomalies de perfusion qui peuvent inclure, mais ne sont pas limitOes, & une acidose lactique, une oligurie, ou des troubles aigus des fonctions sup~rieures. Les rnalades d~j& traitds par les catdcholamines peuvent ne pas ~tre hypotendus au m o m e n t o~ les anomalies de perfusion visc6rales ont 6t~ observ0es. Hypotension. Pression systolique < 90 mmHg ou rdduction > 40 mmHg par rapport aux valeurs habitue]]es, en I'absence d'autres causes d'hypotension.
Diurdse L'oligurie est reconnue comme indice de mauvais pronostic dans les 6tats septiques. N6anmoins, aucun seuil n'est d6fini. La situation id6ale serait une diur~se d'au moins 0,5 ml/kg/h sans recours ~ des diur6tiques. Pression artdrielle I1 est g~n6ralement admis qu'une pression art& rielle moyenne de 65 mmHg ou une pression systolique de 90-100 mmHg est n6cessaire et suffisante pour assurer une pression de perfusion. A l'oppos6, des valeurs de pressions art~rielles trop ~lev6es penvent etre d616t6res sur la fonction ventriculaire gauche d6j~ alt6r6e au cours du choc septique. Chez le sujet hypertendu, il est recommandfi de maintenir la pression art6rielle ft 70 p. 100 des valeurs habituelles. Chez l'enfant, la pression doit etre maintenue dans les limites normales pour l'~ge. La pression diastolique est la plus sensible, car sa chute pr6c6de souvent la chute de la pression systolique. Toutefois, la valeur optimale de la pression art6rielle doit tenir compte des ph6nom~nes d'autor6gulation. Ces ph~nom6nes sont encore peu mesurables simplement, notamment dans la situation du syndrome infectieux s6v~re.
Frdquence cardiaque Les objectifs du traitement des 6tats infectieux s6vSres et du choc septique sont d'6viter la survenue d'une hypoperfusion tissulaire, d'obtenir sa r6gression rapide quand elle existe et d'une faqon g6n6rale d'~viter le passage d'un syndrome infecfieux s6v6re vers celui du choc infectieux. Ces objecfifs n6cessitent le recueil et l'appr6ciation des param~tres cliniques et paracliniques suivants, t6moins de l'hypoperfusion tissulaire.
Signes cutands Les marbrures, la diminution de la temp4rature cutan6e, reflet d'une hypoperfusion cutan4e, sont des signes relafivement pr6coces, sensibles, mais subjectifs. Ils sont par ailleurs influenc6s par l'6tat vasculaire ant6rieur. Leur persistance ou leur aggravation dolt inciter a r46valuer la th6rapeutique. L'appr6ciation du temps de recoloration cutan6e est un bon indice de perfusion p6riph6rique chez l'enfant.
t:tat de conscience Les alt6rafions de l'6tat de conscience sont la r~sultante des perturbations circulatoires et m~taboliques secondaires ~ l'6tat infectieux. L'interf6rence d'un traitement s6datif doit etre prise en compte pour leur interpr6tation. Leur s6miologie, leur sp~cificit6 et leur sensibilit6, real connues, m6riteraient d'etre pr6cis6es. R~an. Urg., 1996,
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Une tachycardie ~ 110-120 batt/min chez l'adulte est habituelle, mais sans valeur pronostique. Des valeurs plus 61ev6es doivent inciter ~ v6rifier la vol& mie et/ou la nature etla posologie des amines vasoacfives administr6es (recherche d'un surdosage). La bradycardie est de mauvais pronostic.
Tempdrature L'hyperthermie induit une consommation d'oxyg6ne accrue qui peut etre d616t~re au cours des 6tats infectieux s6v6res. Un contr61e de l'hyperthermie peut etre n6cessaire. L'hypothermie est un facteur de mauvais pronostic tant chez l'adulte que chez l'enfant.
pH et lactates artdriels L'acidose m6tabolique, fr~quente au cours des ~tats infectieux s6v~res, est le plus souvent une acidose lactique. Ses variations constituent un marqueur d'dvolutivit6 de l'hypoxie tissulaire. En effet, si le taux initial de lactate n'est pas discriminant en terme de survie dans le choc septique, la persistance d'une lactacid6mie 6lev6e > 2 retool/1 constitue un facteur de mauvais pronosfic. Un des objectifs du traitement est un contr61e du taux des lactates.
Paramdtres d'oxygdnation Une d6pendance pathologique entre le transport d'oxyg6ne (TaO2) et la consommafion d'oxyg6ne (VO2)
XV e Conference de Consensus en ROanimation et M#decine d'Urgence - 443 -
n'a pas 6t6 confirm6e au cours du choc septique, une maximalisation aveugle de TaO2 est sans doute inutile. I1 est recommand6 d'adapter le transport d'oxyg~ne ~ l'6volution des marqueurs de l'hypoxie tissulaire, en particulier aux lactates art6riels. La saturation veineuse en oxyg~ne du sang veineux mel6 (SvO2) a 6t6 propos6e comme param~tre de surveillance de l'oxyg6nation tissulaire. Toutefois, au cours des 6tats infectieux s6v6res des valeurs normales voire 61ev6es de SvO~ ne permettent pas d'61iminer une hypoxie tissulaire. Ce param~tre n'est pas indispensable en surveillance de routine.
pH intramuqueux gastrique (pHi) La tonom6trie gastrique permet, sur le plan th6orique, d'appr6cier la perfusion de la muqueuse gastrique. Reflet de la perfusion splanchnique, cette m6thode est considSr6e comme un moyen d'acc~s simple ~ une circulation r6gionale. Un pHi bas ou une chute de celui-ci serait corr416 ~ un mauvais pronostic. N6anmoins, la place de la tonom6trie gastrique doit ~tre mieux dSfinie, et les interf6rences (pr6cision de mesure, utilisation de tampons, anti-acides, nutrition) mieux maitris6es. Du fair des difficultSs techniques et d'interpr6tation, cette mesure reste du domaine de la recherche. E n rdsurnd La confrontation de l'ensemble de ces param6tres et des traitements en cours permet de classer les malades soit en syndrome infectieux s6v6re, soit en choc infectieux. Les objectifs th6rapeutiques sont d'6viter le passage &un stade plus s6v~re, et si possible de favoriser le passage vers le groupe de s6v6rit6 minimale. Dans la situation particuli6re du choc septique, l'6chec est d6fini comme l'impossibilit6 de maintenir la pression art6rielle et/ou l'aggravation de l'hypoperfusion tissulaire malgr6 les th6rapeutiques en cours.
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Quand
p r e s c r i r e les c a t 6 c h o l a m i n e s
?
D6s le passage du syndrome infectieux s6v~re au choc septique, les cat6cholamines font partie du traitement puisqu'elles sont indues dans les d6finitions ( Tabl. 1). L'hypovol6mie est constante au cours des 6tats septiques et elle contribue ~ la d6faillance circulatoire initiale. Cette hypovolfmie est d'abord absolue par augmentation de la perm6abilit6 microvasculaire, conduisant ~ une fuite plasmatique. Des pertes vol6miques peuvent 6galement etre li6es ~ la maladie sous-jacente. L'hypovolSmie est ensuite relative, secondaire ~ une modification du tonus vasculaire dont la r6sultante est le plus souvent une vasopl6gie. Le remplissage est donc l'Stape initiale primordiale et obligatoire de la prise en charge des syndromes
infectieux s6vhres. L'utilisation isol6e de cat6cholamines ~ cette phase ne permettrait pas d'atteindre les objectifs fixfs et pourrait entrainer des effets secondaires majeurs, Le choix du solut6 de remplissage a fair l'objet d'une conf6rence de consensus (Rdan. Soins Intens. Med. Urg., 1989, 5, 296-304) ; rappelons simplement la n6cessit6 de maintenir un h4matocrite aux environs de 30 p. 100 pour un transport en oxyg~ne efficace. Le remplissage vasculaire eat codifi6 chez l'enfant. L'administration de 20 ml/kg de solut4 de remplissage en 20 minutes est recommand6e ; l'6valuation de l'efficacit6 est appr4ci6e cliniquement (recherche d'une h6patom6galie, coloration cutan6e, pression artfirielle) et par la taille du cceur ~ la radiographic de thorax. En l'absence d'am41ioration, un deuxi~me remplissage de 20 ml/kg en 30 minutes est r6alisfi. Chez l'enfant, ce remplissage rapide et important (d'au moins 40 ml/kg dans la premiere heure) permet vraisemblablement d'am61iorer la survie initiale sans accroitre le risque d'oed6me pulmonaire. Son absence d'efficacit6 impose une exploration h4modynamique, non invasive (6chocardiographie-Doppler) ou invasive (pression veineuse centrale, 4ventuellement cath6ter de Swan Ganz). La constatation d'une vasopl4gie ou d'un 6tat hypokin6tique d4finit l'6tat de choc septique et conduit ~ la prescription de cat& cholamines. Chez l'adulte, il n'existe pas dans la littfirature de donn6es pr6cises d6finissant les modalit6s du remplissage vasculaire au cours du syndrome infectieux sfiv6re. Cependant on peut raisonnablement proposer une administration initiale d'au moins 500 ml d'un solutfi ~ fort pouvoir oncotique, ou de son 6quivalent volumique pour un cristalloide, en 20 minutes. Dans un pourcentage non connu de patients, ce simple traitement permet d'6viter le passage ~ l'6tat de choc infectieux. La constatation d'une pression art6rielle effondr6e, menaqant le pronostic vital, impose le recours concomitant et pr6coce aux cat6cholamines, quel que soit le niveau de remplissage, avant m~me que soient r6uhis les crit6res du choc septique. Dans les autres situations, la question permanente est de choisir entre la poursuite du remplissage et/ou l'adjonction des cat6cholamines. Les patients devant b6n6ficier des cat6cholamines sont ceux qui ont un niveau de remplissage jug6 satisfaisant associ6 &des signes cliniques d'incompdtence circulatoire ou ceux qui ont une mauvaise tol6rance au remplissage. Le niveau de remplissage satisfaisant est difficile d6finir. I1 peut etre appr6ci6 fi l'aide de la pression veineuse centrale ou des donn6es de l'6chographie cardiaque : -- La pression veineuse eentrale (PVC) ne doit pas ~tre inf6rieure ~ 10-12 cmH~O, bien qu'un remplissage puisse ~tre insuffisant malgr6 une PVC sup& rieure ~ ces chiffres en cas notamment de d6faillance ROan. Urg., 1996, 5 (4 bis), 441-450
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XV ~ Conf#rence de Consensus en R#animation et M#decine d'Urgence
ventriculaire droite ou d'un trouble de la compliance ventriculaire gauche. -- L'6chographie cardiaque est une technique alternative permettant d'appr6cier le remplissage par l'6valuation des volumes ventriculaires. Cependant, cette investigation a ses limites : 6chog6nicit6 insuffisante chez environ 50 p. 100 des patients lorsqu'elle est rfalis6e par voie trans-thoracique, absence de validit6 des mesures en cas d'anomalie r~gionale de la contractilit6, et technique tr6s dfpendante de l'op~rateur. La voie cesophagienne r6sout le probl6me de la mauvaise 6chog~nicit6 mais n'est pas recommand6e chez un patient instable. Les normes des volumes ventriculaires doivent ~tre d~finies par l'6quipe ~chographique selon la technique et la m~thode de calcul utilis6es. La mauvaise tol6rance au remplissage doit ~tre en permanence recherch6e cliniquement (apparition de signes d'oed6me pulmonaire), par le monitorage de la SaO2 (dont la fiabilit6 n'est pas constante, notamment en cas de vasoconstriction cutan6e) ou par la mesure r6p6t6e de la PaO~. Ainsi, pour d6buter un traitement par les cat6cholamines il ne semble pas utile d'avoir recours ~ une 6tude hfmodynamique par cath~ter de Swan-Ganz. Sa place ult6rieure au cours du choc septique est pr6cis6e dans la strat6gie d'utilisation des cat6cholamines. Actuellement, aucune 6rude clinique ne permet de recommander la correction d'une acidose m6tabolique, d'une hypophosphor6mie ou d'une hypocalcfmie dans le but d'am6liorer les effets cardiocirculatoires des cat6cholamines.
Quels sont les effets des cat~cholamines et de leurs associations ? Les cat6cholamines sont les agonistes des r6cepteurs membranaires du syst~me adr~nergique. Dans le syst~me cardiovasculaire, trois types de r6cepteurs sont impliqu6s : les r6cepteurs alpha, b~ta et dopaminergiques (DA). Les cat6cholamines endog~nes (adr6naline, noradr6naline et dopamine), tout comme les m6dicaments sympathomim6tiques, stimulent de faqon plus ou moins pr6f6rentielle un ou plusieurs de ces types de r6cepteurs.
Leur stimulation entraine une vasoconstriction. Les r6cepteurs c~2 sont localis6s, soit en position pr6synaptique et leur stimulation entraine une diminution de la liberation de la noradr~naline dans la fente synaptique, soit sur la fibre musculaire lisse en dehors d'une terminaison nerveuse noradr6nergique et leur stimulation entraine une vasoconstriction. Ces derniers r~cepteurs sont stimul6s physiologiquement par l'adr6naline circulante d'origine surr6nalienne. -- Les r6cepteurs fll sont localis6s principalement sur la fibre myocardique (r6cepteurs postsynaptiques) et leur stimulation entraine principalement une augmentation de la force de contraction et de la fr6quence cardiaques. Les r6cepteurs ~2 sont localis6s, soit sur la fibre musculaire lisse vasculaire (r~cepteurs post-synaptiques) et leur stimulation entraine une vasodilatation, soit en position pr6synaptique et leur stimulation entra~ne une augmentation de la liberation de la noradr6naline dans la fente synaptique. -- Les r6cepteurs DA1 sont localis6s principalement sur la fibre musculaire lisse des vaisseaux r6naux et splanchniques et leur stimulation entraine une vasodilatation. Les r6cepteurs DA2 sont pr& synaptiques et leur stimulation, comme celle des r6cepteurs a2, entraine une diminution de la liberation de la noradr6naline dans la fente synaptique.
Les diff6rentes catdcholamines et leur profil d'activation des r#cepteurs La s~lectivit6 des cat~cholamines est, pour la plupart des mol6cules, largement dSpendante des doses utilis~es. Le profil observ~ chez l'individu sain est pr~sent~ dans le tableau lI. Tableau II Effe~ des caMcho~mmes sur ~sr6cep~ursadr6nergiques
Chacun des trois types de r~cepteurs adr~nergiques se subdivise en deux sous-types principaux : -- Les r6cepteurs a l sont localis6s sur la fibre musculaire lisse en regard d'une terminaison nerveuse noradr6nergique (r6cepteurs post-synapfiques). R6an. Urg., 1996, 5 (4 bis), 4 4 1 - 4 5 0
a2
~1
~2
DA1
DA2
~ + ++
+ + ++
~ ++ ++
K~ + +
+++ ++ +
+++ ++ +
++ +++ +++ ~ O +++
~ +++ +++ ~ ~ ~
+++ ++ ++ +++ + ~
++ +++ + +++ +++ ~
~ ~ ~ ~ ++ ~
Dopamine 0-3 mcg/kg/min 2-10 mcg/kg/min > 10 rncg/kg/min
Dobutamine Adr6naline Noradrenaline Isopr~naline Dopexamine Phenyl~phrine
Les diffdrents sous-types de rdcepteurs adr~nergiques
~1
E~ +
+, ++, +++ : effet agoniste faible, modern, fort. ~ : pas d'effet agoniste.
Ainsi, pour leurs effets sur la circulation p~riph~rique, on peut distinguer des amines ~ effet vasoconstricteur comme la phSnyl@hrine, la noradr~naline, l'adrdnaline et la dopamine ~ fortes doses et des amines ~ effet vasodilatateur comme l'isopr6naline, la
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dopexamine, l'adr~naline et la dopamine fi faibles doses. Ces effets vasculaires s'accompagnent, pour toutes les cat~cholamines saul pour la phfinyl~phrine, d'un effet inotrope positff plus ou moins marque en fonction de la dose utilis~e. Dans certains cas, comme par exemple celui de la dobutamine, l'effet inotrope est au premier plan, les effets vasculaires a et /3 s'~quilibrant.
La rdgulation des rdcepteurs adrdnergiques I1 existe une regulation du nombre des recepteurs adrenergiques fonctionnels, ce qui entraine une modulation de la r~ponse aux agonistes. La diminution de la rdponse, appelee desensibilisation, fait intervenir successivement plusieurs m~canismes. Elle survient lors d'une stimulation importante et/ou prolongee par les cat~cholamines et concerne probablement plus particuli~rement les recepteurs ft. Le premier mecanisme, d'apparition rapide (quelques minutes), consiste en une phosphorylation du recepteur qui entraine un d~couplage entre le recepteur et la protNne G impliqu~e dans la transmission membranaire du signal. Un deuxi~me m~canisme consiste en une internalisation du recepteur dans la membrane. Ce ph~nom~ne est r~versible dans l'heure qui suit l'arr~t de la stimulation. Enfin, lorsque l'exposition ~ l'agoniste est prolongee (plus de 48 heures), on observe une diminution du nombre de recepteurs par degradation d~finitive. La restauration d'une sensibilite cellulaire normale aux agonistes n~cessite alors une r~-expression du g~ne codant pour le recepteur, phenom~ne necessitant 36 ~ 48 heures. Dans le choc septique, plusieurs ph~nom~nes fi l'origine d'une diminution de la contractilit~ myocardique et d'une hyporeactivit~ vasculaire coexistent. D'une part, on observe une stimulation sympathique avec une augmentation majeure des cat~cholamines endog~nes, ce qui aboutit ~ une d~sensibilisation des recepteurs/31. D'autre part, on observe une stimulation importante de la synth~se du monoxyde d'azote entrainant une accumulation de guanosine monophosphate cyclique (GMPc) dans les cellules musculaires lisses vasculaires contrecarrant les effets de la stimulation ~1. Dans ce contexte, il est necessaire d'employer bien souvent des doses de cat~cholamines nettement sup~rieures ~ celles utilis~es dans les autres indications.
Effets cardio-vasculaires des catdcholamines dans le choc septique Dans le choc septique, les catecholamines traditionnellement utilis~es sont la dopamine, la noradrenaline, l'adrdnaline, la dobutamine et la phenylephrine. -- L a d o p a m i n e augmente la pression art~rielle par ses effets conjoints d'augmentation du d~bit cardiaque et des r~sistances vasculaires. A faible dose l'effet/31 est preponderant, tandis qu'fi forte dose
(> 10 mcg/kg/min), c'est l'effet a l qui l'emporte. A forte dose, ces effets peuvent s'accompagner d'une vasoconstriction pulmonaire et d'une augmentation parfois marquees du shunt intra-pulmonaire ~ l'origine d'une diminution du contenu art~riel en oxyg~ne. Chez les malades en choc septique, l'effet dopaminergique d'augmentation du d~bit r~nal ne peut pas ~tre distingud de l'am~lioration de la perfusion par effet presseur. Enfin, l'administration de dopamine entraine une diminution immediate de la s~cr~tion de prolactine, de T S H et de GH. L'impact clinique de ces modifications, notamment chez l'en~ant, reste h evaluer. -- La noradrtenaline augmente la pression art~rielle principalement par augmentation des r~sistances vasculaires. A la dose de 0,05 ~ 0,5 mcg/kg/min, le debit cardiaque varie peu. La fr~quence cardiaque reste stable ou diminue par activation du baroreflexe et les rdsistances pulmonaires augmentent. A ces doses, on n'observe pas d'augmentation de la lactat~mie. Contrairement ~ la dopamine, une diminution du pH intra-muqueux n'a pas et~ rapport~e. -- L'adr~naline ~ des doses variant de 0,05 fi 0,5 mcg/kg/min, augmente la pression art~rielle principalement par un effet d'augmentation du debit cardiaque. A c e s doses, les resistances vasculaires ne sont pas affectees et la frequence cardiaque tend fi augmenter. A des doses de 0,5 ~ 1 mcg/kg/min, la pression art~rielle augmente par effet conjoint d'augmentation du d~bit cardiaque et des r~sistances systfimiques, et la fr~quence cardiaque reste stable. I1 faut noter qu'fi ces doses, une augmentation des pressions pulmonaires a ~t~ observfie, mais sans effet dfilet~re sur le shunt intra-pulmonaire. Une augmentation de la lactatemie a ~te rapportfie. -- La dobutamine, ~ une dose de 5 fi 10 mcg/ kg/min, augmente le debit cardiaque sans affecter la pression arterielle. La frequence cardiaque reste stable et les r~sistances vasculaires tendent ~ baisser. -- La phenylephrine, ~ des doses de 0,5 9 mcg/kg/min, augmente la pression art~rielle principalement par un effet d'augmentation des resistances vasculaires. Le d~bit cardiaque et la fr~quence cardiaque peuvent augmenter. En ce qui concerne les associations de catecholamines, les donn~es sont actuellement insuffisantes pour definir des profils precis de r~ponse hemodynamique. En effet, l'utilisation clinique de ces associations r~sulte souvent de l'echec d'une des catecholamines utilis~e seule, et les ~tudes cliniques ayant test~ les doses sont trop peu nombreuses pour conclure.
Donndes pharmacocindtiques et relation dose-effet Chez l'adulte comme chez l'enfant, la demi-vie de la plupart des cat~cholamines est de quelques minutes. Elle est plus prolong~e pour la dopamine (10-30 min) R6an. Urg., 1996, 5 (4 bis), 441-450
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et la ph~nyl@hrine (2-3 heures). Le volume de distribution est faible (0,2-1 l/kg). La clairance plasmatique est ~lev~e, en raison de la d~gradation ubiquitaire des cat~cholamines. Ces caract~ristiques pharmacocin~tiques imposent en pratique d'administrer les cat~cholamines en perfusion continue, sans dose de charge et sous stricte surveillance de leurs effets pharmacologiques. Enfin, l'@uration extra-r~nale affecte tr~s peu les concentrations plasmatiques. Pour toutes les catficholamines, il existe une dose seuil en deq~ de laquelle aucun effet n'est observfi. Au-dessus de ce seuil, on observe une augmentation lin~aire des effets en fonction du logarithme de la dose administr6e. D'importantes variations interindividuelles existent aussi bien pour la dose seuil que pour la pente de la relation dose-effet. Par ailleurs, les conditions particuli~res du choc septique affectent la relation dose-effet, imposant souvent le recours ~ des doses filev6es et individualis6es.
Effets inddsirables et extra-vasculairos des catdcholamines Les cat~cholamines ~ effet vasoconstricteur doivent 6tre administr6es par voie centrale pour ~viter les n6croses cutan6es. Toutes les catficholamines sont arythmog~nes, effet secondaire d@endant de la dose administr6e et du terrain sous-jacent. L'impr~visibilit6 des doses susceptibles d'entrainer de tels effets n6cessite une surveillance tr~s attentive du rythme et de t'excitabilit@ cardiaque. L'augmentation de la consommation d'oxyg&ne myocardique induite par les cat6cholamines prdsente pour le patient coronarien un risque d'isch~mie surajout~. Avec des doses ayant pour but d'assurer un transport d'oxyg~ne supranormal, la fr6quence des signes d'isch6mie myocardique a ~t~ rapport6e etre quatre fois plus filev&e qu'~ des doses assurant un transport normal. Les effets extra-vasculaires des cat6cholamines exog~nes sont difficiles ~ ~valuer au cours du choc septique. En effet, la rdaction inflammatoire et l'augmentation des cat~cholamines endog~nes conduisent des perturbations m~taboliques, endocriniennes et immunitaires gdndralement similaires a celles rapport6es aux cat~cholamines exog~nes.
Bases pharmacologiques de I'utilisation des catdcholamines et de leurs associations dans le choc septique Dans le choc septique, l'objectif th~rapeutique des catficholamines est la correction des d~sordres hfimodynamiques en relation avec une diminution de la contractilit5 myocardique effou une vasopl~gie syst~mique. Schfimatiquement, trois situations sont possibles : -- Dans une contexte de contractilit5 myocardique effondr~e sans baisse importante des r~sistances R~an. Urg., 1996, 5 (4 bis), 4 4 1 - 4 5 0
syst~miques, le choix se portera sur une cat6cholamine gt effet inotrope positif comme la dobutamine ou la dopamine. - - Dans un contexte de vasopl~gie sans atteinte importante de la contractilit~ myocardique, le choix se portera sur la noradr~naline ou la ph~nyl@hrine. - - Dans un contexte mixte, situation la plus fr~quente dans le choc septique, on aura recours, soit la dopamine ~ forte dose, soit ~ l'adr6naline ou mieux encore & l'association dobutamine-noradr~naline. Dans cette situation, l'~valuation fine et r@6t~e des effets observes doit permettre de d~terminer individuellement les doses optimales. En effet, la recherche d'une balance ad~quate entre l'augmentation des r~sistances et le maintien d'un d~bit cardiaque suffisant repr~sente l'objectif prioritaire de l'utilisation des cat~cholamines.
En aucun cas, l'utilisation de plus de deux cat~cholamines ou de l'isopr~naline ne peut ~tre justifi~e sur le plan pharmacologique.
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Comment arr6ter un traitement par les cat~cholamines ?
I1 n'existe pas de donn~es dans la litt~rature qui permettent de r@ondre fi cette question au cours du choc septique. Cependant, la pharmacocin~tique et la pharmacodynamie des cat~cholamines sugg~rent quelques &l~ments de r@onse. Un sevrage trop prficoce est susceptible de faire r~apparaitre une insuffisance circulatoire. La poursuite trop prolong~e du traitement peut ~tre dangereuse ou rendre le sewage plus difficile. Les considerations suivantes sont fondfies sur l'expfirience et le bon sens clinique. Elles concernent le d~but du sevrage, les modalit~s de la d~croissance des drogues et l'attitude ~ avoir en cas d'fichec. Le
d6but
du
sevrage
en
cat~eholamines
devrait se faire lorsque les objectifs cliniques et h6modynamiques sont atteints, c'est-g-dire quand le patient est gu6ri de son insuffisance circulatoire. Cette notion de gu6rison sugg6re que le sevrage soit d6but6 apr6s un d61ai minimal de stabilit6 h~modynamique. Ce d61ai minimal, bien que non d6fini, devrait 6tre de l'ordre de 12 ~ 24 heures. La d6cision d'arret s'appuie avant tout sur les signes cliniques (pression art~rielle, diur~se, perfusion cutan6e...). Une surveillance invasive n'est en r6gle pas n~cessaire. Modalit~s du sevrage : L'exp6rience clinique impose un sevrage progressif. Les caract6ristiques pharmacologiques des cat6cholamines, action puissante, d61ai et dur~e d'action courts, et la d6sensibilisation des r~cepteurs qu'elles induisent, vont dans ce sens. La rapidit~ du sevrage parait d@endre de la dur~e pr6alable du traitement eat6cholaminergique et/ou d'une d6sensibilisation des r6cepteurs adr6nergiques (donn~es exp6rimentales ou obtenues ehez
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l'insuffisant cardiaque). La vitesse de d~croissance doit probablement 6tre plus faible pour les patients qui ont requ un traitement prolong6. Elle repose avant tout sur la tol6rance clinique de la diminution de chaque posologie. La d6croissance procSde par paliers au cours desquels une stabilit6 h~modynamique doit ~tre obtenue. I1 semble raisonnable de respecter un intervalle minimal de 30 minutes entre chaque palier.
Le traitement de la d6faillance cardiovasculaire du choc septique vise ~ restaurer la pression de perfusion, le transport d'oxyg~ne et l'oxyg6nation tissulaire. Ce traitement ne se conqoit que dans le cadre d'une strat6gie globale (antibioth6rapie, chirurgie, oxyg6noth6rapie, ventilation m6canique...).
peut etre envisag6 qu'apr~s l'~chec de l'expansion vol6mique. Toutefois, quand l'6tat du malade est d'emblfie dramatiquement alt~r6, le traitement par une cat~cholamine peut etre d6but6 avec le remplissage. La dopamine est propos~e en premiSre intention en raison de ses effets pharmacologiques (a et fl) et de sa bonne tol~rance clinique. D'autres choix sont possibles comme celui de la noradrfinaline. La posologie de la dopamine comme celles des autres cat6cholamines doit dans tous les cas ~tre individualis6e et r~valu6e r~guli~rement. - - L a d e u x i ~ m e p h a s e d6bute d&s la constatation de l'6chec de l'expansion vol6mique et de la dopamine. Elle est guidde par l'6valuation de l'6tat h6modynamique. Chez l'enfant et le nouveau-n6, cet 6tat est appr6ci6 par la PVC et l'6chocardiographie Doppler. Le cathdter de Swan-Ganz peut atre 6ventuellement ufilis6 chez le grand enfant. Chez l'adulte, l'6tat h6modynamique est appr6ci6 par les donn6es du cathdter de Swan-Ganz. Ce cath6ter permet la poursuite de l'expansion vol6mique, l'opfimisation de la th6rapeufique par l'ensemble des cat6cholamines, et un suivi frdquent. Sa pr6sence permet de r6aliser le test de remplissage : on administre en 10 minutes un volume donn6 de collo[des ou de son 6quivalent volumique pour un cristalloide. * 200 ml si PAPO < 12 mmHg * 100 ml si PAPO entre 12 et 16 mmHg Si pendant la perfusion la PAPO augmente de faqon sensible, l'administration est interrompue. - - L a t r o i s i 6 m e p h a s e est, en cas de succ~s, celle du sevrage des cat6cholamines. Quelque soit la phase du traitement, un 6chec th6rapeutique est d6fini par une correction insuffisante de la pression art6rielle et/ou par la persistance des signes d'une hypoperfusion d'organe. En cas d'6chec, on doit syst6mafiquement 6voquer : • une hypovol6mie qui fait r6aliser une expansion vol6mique ; • une erreur technique de perfusion (pousseseringue inop6rant, changement de d6bit sans prise en compte de la longueur de la tubulure) ; • une correction insuffisante de l'an6mie, de l'hypox6mie ; • une posologie insuffisante des cat6cholamines ; • une cat~cholamine inadapt6e.
Ce traitement comporte trois phases : (Fig. 1)
Cas particulier de I'enfant et du nouveau-nd
- - L a p r e m i 6 r e p h a s e est essentiellement guid6e par des param~tres cliniques. Elle associe le remplissage vasculaire ~t la dopamine. D~s le stade de syndrome septique s6v~re, l'expansion vol6mique doit etre la premiere intervention th6rapeutique ~ vis6e h6modynamique. Le traitement par la dopamine ne
L'expansion vol6mique initiale doit ~tre rapidement conduite. Elle ne doit pas etre retardfe par l'attente d'explorations compl6mentaires (PVC, 6chocardiographie). La voie trans-osseuse peut etre utilis6e chez le nourrisson lorsqu'auctm autre abord vasculaire ne peut etre rapidement obtenu.
En cas d'association de cat6cholamines, il est difficile de conseiller l'arr~t prioritaire d'une des drogues. L'adr6naline attrait un effet d616t~re sur la circulation splanchnique mais cette donn6e est controvers6e et ses cons6quences cliniques inconnues. De meme, la dopamine induit une insuffisance hypothalamo-hypophysaire biologique, sans qu'un effet clinique soit d~montr6, notamment chez l'enfant. L'arr~t d'une drogue ~ effet a avant une drogue fi effet ~3pourrait se justifier par l'absence de dfsensibilisation d6montr6e des r6cepteurs a. Le choix de la cat6cholamine arr~ter en premier repose sur l'6tat hfimodynamique, apprfici6 par l'examen clinique. L'existence d'une insuffisance cardiaque s~v~re peut n~cessiter une exploration h6modynamique compl~mentaire (6chographie, cath6t~risme droit), afin d'~viter un 6chec du sevrage. L'6chec du sevrage en cat6cholamines doit faire rechercher en priorit6 la persistance d'un foyer infectieux, d'une insuffisance cardiaque, d'une hypovo16mie masqu6e par l'effet c~. La ventilation m6canique, la s6dation ou plus rarement une insuffisance endocrinienne fonctionnelle peuvent parfois 6tre raises en cause. L'absence d'une de ces 6tiologies signifie sans doute que la diminution de la posologie a 6t6 trop rapide. Les glucocorticoides ont 6t6 propos6s comme th6rapeutique adjuvante pour faciliter le sevrage des cat& cholamines. Ils favorisent l'expression des r6cepte~s adr6nergiques, mais leur 6valuation clinique est encore trop pr61iminaire pour conseiller leur utilisation.
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Quelle strat6gie d'utilisation proposer ?
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Recueil des param~tres cliniques dont I'evolution va guider la therapeutique
t I 1re expansion vol~mique en 20 min ~ventuellement guid~e par une mesure I de la PVC (ex. collofde : 500 ml chez I'adulte et 20 ml/kg chez renfant)
t
Remplissage peu ou pas efficace
Remplissage d~l~t~re
2" expansion voldmique similaire & la 1re, guid~e au mieux par la PVC ou I'~chocardiographie .1n
I
Dopamine : 10 & 20 mcg/kg/min(par palier de 2 a 5 mcg/kg/mintoutes les 10 rain)
Recueil des parametres compl~mentaires dont les donn~es vont guider la th~rapeutique
I
I Remplissage insuffisant
] Doute = test de remplissage
i
I i
c~ LU
Ddfaillance cardiaque prddominante :
Defaillance vasculaire prddominante :
*IC < 2,51/min/mz PAPO > 14 mmHg, RVS > 1 100 dyn,& crn~/rn ~
*IC > 41/min/m~ 12 mmHg < PAPO < 14 mrnHg, RV8 < 1 100 dyn,& c m ' / m ~
"I"
41 ¸
¸
I UJ "I-
I
Succ~s : sevrage des cat~cholamines Echec : aucune donn6e ne perrnet de recornmander en 1996 I'utilisation d'autres therapeutiques comme le bleu de m6thyl~ne ou les inhibiteurs sp6cifiques de la NO synthase * Valeurs de l'adulte
Fig. 1. - - Stratdgie chez I'adulte et I'enfant (hors p~riode neonatale)
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Recueil des parametres dont I'~volution va guider la therapeutique 1 epreuve d'expansion vol~mique : 20 ml/kg en 20 min
I
re
I
I~valuation clinique
- Pression art~rielle, frequence cardiaque Autres signes cliniques (coloration cutanee, signes respiratoires, hepatom~galie, diurese) Radio de thorax si possible (index cardio-thoracique) -
I~chec du remplissage
..~
I~chec du rempiissage
Recueil des param~tres complementaires dont les donn~es vont guider la thdrapeutique par :
Hypertension arterielle pulmonaire oui ~
~
~
I%hocardiographie Doppler _+PVC
non
(rnesures specifiques)
L e o.iss oeins ,is.n, I
Oe ai,.ancecarO aoUeor,o in.ote O0,ai,aoce ascu..ireoroOo inan,e
_
(" (poursuite de la ~ ~-~t~l~chec---~ (" (pours surveillance)
L'efficacite de chaque adaptation th~rapeutique doit Ctre evaluee apres 15 ~ 20 rnin sur les elements suivants : pression art~rielle, fr6quence cardiaque, coloration cutan~e, signes respiratoires, diur~se, ± 6chocardiographie Doppler, ± PVC, -+ radiographic thoracique, ± lactates.
Fig. 2. -Stratdgie chez le nouveau-nd Arbre d~cisionnel de la prise en charge d'un syndrome septique s~v~re et d'un choc infectieux chez le nouveau-n~
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X V ° Conference de Consensus en R~animation et M~decine d ' U r g e n c e
Bien que des 6tudes pharmacocin6tiques et pharmacodynamiques aient 6td conduites chez l'enfant et le nouveau-n6 hypotendu ou en 6tat de choc, aucune n'a 6t6 sp6cifiquement consacr6e au choc septique. La strat6gie recommand6e ici s'appuie sur les constations suivantes : • Chez l'enfant et le nouveau-n6 en 6tat de choc les 6tudes pharmacologiques ont essenfiellement port6 sur la dopamine et la dobutamine. • Des doses de dopamine sup6rieures ou 6gales 10 mcg/kg/min paraissent souvent n6cessaires au r6tablissement d'une pression art6rielle. • L'effet de la dobutamine sur la pression art6rielle est inconstant et moins marqu6 que celui de la dopamine. La dobutamine augmente le d6bit cardiaque sans 61ever les r6sistances vasculaires pulmonaires de l'enfant. En revanche, elle peut induire une chute des r6sistances vasculaires systdmiques.
Le nouveau-nd ~ terme et le pr~maturd prdsentent des spdcificitds : (Fig. 2) • Chez le nouveau-n6 infect6, le d6bit sanguin c6r6bral est totalement d6pendant du niveau de pression art6rielle car l'autor6gulation est absente. Chez le pr6matur6, les anomalies de la pression art6rielle augmentent l'incidence des isch6mies et des h6morragies c6r6brales. • I1 est souhaitable d'6valuer l'h6modynamique systdmique par 6chocardiographie Doppler de faqon pr6coce et r6p6t6e. En effet, les alt6rations de la contraction myocardique affectent la moiti6 des nouveau-n6s en 6tat de choc. Le ventricule gauche du nouveau-n6 a peu de r6serve fonctionnelle et est tr~s sensible ~ l'augmentation de la post-charge et/ou de la pr6-charge. I1 est 6galement souhaitable d'6valuer simultan~ment l'h6modynamique pulmo-
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R~an. Urg., 1996, 5 (4 bis), 4 4 1 - 4 5 0
naire par 6chocardiographie Doppler. En effet, le choc sepfique n6onatal est fr6quemment associ6 ~ un shunt extra-pulmonaire (par le canal art6riel et/ou le foramen ovale) dfi ~ une hypertension art6rielle pulmonaire par vasoconstriction. Cette situation peut aboufir ~ une hypox6mie r6fractaire n6onatale.
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En conclusion
Compte-tenu du faible niveau de preuve, les conclusions de cette conf6rence de consensus doivent ~tre consid6r6es comme des conseils. La SRLF devrait susciter des travaux de recherche clinique sur ce th6me (Tabl. II1). Tableau III
Propositions de thames de recherche clinique pour lesquels /a SRLF devrait jouer un r61e d'initiation 1. Validation des signes cliniques de gravite~ (elaboration d'une dchelle clinique de gravitY). Les marbrures, I'oligurie, le pouls filant, les troubles de la conscience etc. sont-ils r6ellement prddictifs de la gravit~ ? QueUes sont les correlations avec les modifications hemodynamiques ? Quelles sont les variations inter-observateurs, inter-centres etc. ? 2. Quel est exactement le pronostic des malades atteints d'un syndrome infectieux s6v~re et plus prdcis6ment quel est le pourcentage de malades qui r6pondent au seul remplissage vasculaire ? 3. Dans les schemas ici pr~conis~s, les cat6cholamines sont utilis~es apr~s ~chec du remplissage vasculaire (sauf exception du patient pr~sentant une chute majeure de la pression de perfusion). Quel serait I'effet d'une utilisation plus prdcoce des cat~cholamines associ~e ~ un test de remplissage codifi6 ? 4. Des propositions d'utilisation des cat~cholamines (seules ou associ6es) ont ~t~ sugg~r6es. Pour chaque proposition on peut tr~s certainement envisager un ou des schemas diff~rents. Cela m~riterait d'etre 6valub sur des crit~res cliniques (mortalit6, morbiditY).