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Vacuna antineumocócica conjugada heptavalente en el niño: luces y alguna sombra
EDITORIAL Vacuna antineumocócica conjugada heptavalente en el niño: luces y alguna sombra F.A. Moraga Llopa y M. Campins Martíb a
Servicio de Pediatría. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona. bServicio de Medicina Preventiva y Epidemiología. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona. España.
«Ha de llegar un día, soñado por todos los pediatras del mundo, con un calendario vacunal para el niño universal» Joan Brotóns Gimeno (Cartas de un pediatra, 2003) La patomorfosis de la infección neumocócica acaecida en las últimas décadas se ha circunscrito de manera importante a cambios en sus formas clínicas, a variaciones en la sensibilidad del neumococo a los antibióticos y a progresos en su prevención, con la comercialización de la primera vacuna conjugada. La autorización en febrero de 2000 en Estados Unidos, por la Food and Drug Administration (FDA), de la primera vacuna antineumocócica conjugada, una vacuna heptavalente, para su uso en lactantes y niños menores de 5 años, fue el inicio de las vacunas de segunda generación frente a Streptococcus pneumoniae, después de la obtención de varias vacunas polisacarídicas no conjugadas o de primera generación, que había culminado en 1983 con la autorización de la vacuna 23-valente. Ésta tiene unas indicaciones y una efectividad demostrada para la prevención de la enfermedad invasiva en los adultos mayores de 65 años y en los pacientes pertenecientes a grupos de riesgo, pero sólo a partir de los 2 años de edad1. La vacuna conjugada antineumocócica heptavalente, comercializada en España en junio de 2001, es inmunógena y eficaz a partir de los 2 meses de edad y también induce memoria inmunitaria y proporciona inmunidad de mucosas, como las vacunas frente a Haemophilus influenzae tipo b (Hib) y a Neisseria meningitidis serogrupo C. Los polisacáridos capsulares son antígenos T-independientes que cuando se conjugan con proteínas se convierten en Tdependientes; estos antígenos son inmunógenos e inducen una respuesta inmune anamnésica a partir de los 2 meses de edad2. La vacuna heptavalente es la primera luz de un nuevo grupo de vacunas antineumocócicas, en el que la nonavalente y la undecavalente, con distintas proteínas transportadoras, serán una realidad a medio plazo3. Las vacunas antineumocócicas conjugadas son una medida preventiva importante para la disminución de la morbilidad y la mortalidad por enfermedades neumocócicas en el lactante y en el preescolar, y deben ser una prioridad para los países en desarrollo, donde el impacto de la enfermedad es grande. El uso de vacunas conjugadas, sobre todo de 9, 11 o 13 serotipos, en niños mayores, en adultos de riesgo y en personas mayores de 65 años, es un reto para el futuro. Por el momento, la vacuna no
conjugada 23-valente conserva todas sus indicaciones y no debe ser sustituida por la actual vacuna conjugada. La obtención de una vacuna combinada de vacunas conjugadas frente a los tres microorganismos causantes de enfermedad invasiva y de meningitis en el niño (meningococo, neumococo, Hib), y la investigación de vacunas de proteínas neumocócicas comunes, son otros dos retos futuros.
Fundamentos epidemiológicos para la vacunación antineumocócica en el niño La justificación de la vacunación antineumocócica en la infancia se basa en los siguientes hechos: – El grupo de niños menores de 2 años es el primero en la distribución etaria de morbilidad y el segundo en letalidad de la enfermedad neumocócica invasiva, después de los adultos mayores de 65 años. Además, hay que destacar también que el riesgo relativo de enfermedad invasiva en los lactantes pretérmino y en los de bajo peso al nacimiento es de 1,6 y de 2,6, en comparación con los nacidos a término y con los de peso normal, respectivamente; este riesgo se eleva a 6,7 en los recién nacidos entre 1.000 y 1.500 g de peso, y a 9,1 en los de edad gestacional inferior a 32 semanas4. – Los grupos de riesgo de enfermedad neumocócica invasiva son frecuentes en la edad pediátrica: drepanocitosis, asplenia, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (riesgo elevado > 150 casos/100.000 habitantes/año), inmunodeficiencias, fístulas de líquido cefalorraquídeo (LCR) y enfermedades crónicas (sospecha de riesgo elevado: tasa de ataque no calculada), y la asistencia a guardería (riesgo moderado > 20 casos/100.000 habitantes/año)5. – Las infecciones neumocócicas son frecuentes y su incidencia ha aumentado en los últimos años. El neumococo causa una gran variedad de situaciones clínicas en el niño, desde el estado de portador asintomático (colonización nasofaríngea) hasta formas graves, como la meningitis o la sepsis6. En España, S. pneumoniae es el primer microorganismo que causa bacteriemia sin foco o bacteriemia oculta, y neumonía adquirida en la comunidad, otitis media aguda e infección respiratoria de causa bacteriana. Además, es el segundo agente etiológico de enfermedad invasiva y de meningitis, después
Correspondencia: Dr. F.A. Moraga Llop. Servicio de Pediatría. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected] 15
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del meningococo serogrupo B. La incidencia de algunas formas clínicas de infección neumocócica ha cambiado en nuestro medio durante los últimos seis años. El diagnóstico de bacteriemia oculta ha aumentado debido a un mejor estudio etiológico del cuadro clínico de fiebre sin foco en el niño menor de 3 años de edad, al practicarse hemocultivos de forma más sistemática en los servicios de urgencias. Las neumonías con un patrón radiológico de condensación lobar pulmonar y, en especial, las que evolucionan con derrame pleural y empiema, también han aumentado. En estos casos, el diagnóstico etiológico es difícil por el bajo porcentaje de neumonías que son de tipo bacteriémico (el hemocultivo es positivo en menos del 10% de los casos)7 y porque el tratamiento antibiótico que reciben estos enfermos antes del ingreso en el hospital negativiza muchas veces los cultivos. En tercer lugar, también se ha incrementado la incidencia de mastoiditis, una complicación de la otitis media aguda. La facilidad para la realización de una tomografía computarizada de alta resolución de los huesos temporales es una ayuda importante para el diagnóstico y el tratamiento de la mastoiditis aguda8. Estos tres cambios clínicos han originado también un aumento del número de hospitalizaciones y del coste de las infecciones neumocócicas. Además, el tratamiento antibiótico de las infecciones neumocócicas se ha visto dificultado por la alta prevalencia de resistencias de S. pneumoniae a los antibióticos, en especial a la penicilina, a otros betalactámicos y a los macrólidos. – La epidemiología de la enfermedad neumocócica invasiva en España se ha enriquecido con la publicación reciente de nueve estudios de incidencia, dos de ellos sólo de meningitis, realizados en el período 1990-20019. En estos trabajos se observan datos discrepantes, con incidencias que oscilan entre 13,6 y 174,1 casos/100.000 niños menores de 2 años en la región de Murcia y Gijón, respectivamente. La tasa media de los siete estudios de enfermedad invasiva es de 67,19, cifra inferior a la de Estados Unidos, con 166,9 casos en 1995-199810. Sin embargo, la incidencia de meningitis neumocócica en España oscila entre 8,2 y 13,1 casos/100.000 niños menores de 2 años, según dos trabajos, uno retrospectivo (19982000) y otro prospectivo (2001), realizados en cinco comunidades autónomas9; la incidencia en Estados Unidos es de 8-9 casos/100.000 niños menores de 2 años (1999)11. La mayor tasa de enfermedad invasiva observada en Estados Unidos se puede explicar por la práctica más común de hemocultivos en los niños menores de 3 años que presentan fiebre elevada sin foco. La similar o incluso superior tasa de meningitis hace pensar que las diferencias encontradas en la frecuencia total de enfermedad invasiva no sean reales y que la incidencia en España sea similar a la de Estados Unidos.
Vacuna antineumocócica conjugada heptavalente: beneficios y dudas Los beneficios, por una parte, y las dudas o incertidumbres, por otra, que se manifiestan acerca de la vacuna conjugada heptavalente, sobre todo cuando se plantea su incorporación a los calendarios de vacunaciones sistemáticas, en sus aspectos más importantes, pueden resumirse en los siguientes: – Los serotipos incluidos en la vacuna heptavalente cubren en
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España el 68,1 y el 65,8% de los serotipos causantes de enfermedad invasiva en niños menores de 2 años y de 24 a 59 meses, respectivamente, según datos del Laboratorio de Referencia de Neumococos del Instituto de Salud Carlos III, correspondientes al período 19972001 (Casal y Fenoll, 2003, comunicación personal). Estas coberturas se incrementan un 6,1 y un 5,3% si se considera la inmunidad cruzada existente entre los serotipos 6A y 6B. Este fenómeno, sin embargo, no parece confirmarse con los serotipos A y F del serogrupo 1912. La cifra para niños menores de 2 años contrasta con la del período 1990-1999, en el que se estimaba una cobertura del 83% de los serotipos que causaban enfermedad invasora13. Esta diferencia con la cobertura actual se debe a que en el primer período se contabilizaron los serogrupos/serotipos vacunales, mientras que en el segundo sólo los serotipos vacunales. En Estados Unidos, la cobertura para los 7 serotipos vacunales es superior, y se estima del 80% en los niños menores de 6 años2, hecho que refleja las diferencias epidemiológicas entre los diferentes países. La inmunidad y la protección cruzadas entre serotipos de un mismo serogrupo es un tema que debe ser clarificado. – La vacuna heptavalente tiene una eficacia muy elevada para la prevención de la enfermedad invasiva causada por los serotipos incluidos en la vacuna (97,4%), según se demostró en el ensayo americano de Black et al, el más importante y con mayor número de participantes incluidos (37.868 niños del Northern California Kaiser Permanente [KP]). En este estudio no se encontró evidencia de riesgo aumentado de enfermedad neumocócica por serotipos no incluidos en la vacuna, es decir, de la existencia de remplazo de serotipos14. – La eficacia de la vacuna heptavalente en la prevención de la enfermedad invasiva en los lactantes pretérmino y en los de bajo peso al nacimiento, según el ensayo del KP, fue del 100%4. El Comité de Enfermedades Infecciosas de la Academia Americana de Pediatría, en un informe sobre la vacunación de los recién nacidos pretérmino y de bajo peso al nacimiento, de julio de 200315, recomienda que este grupo de lactantes reciban la vacuna heptavalente, a partir de los 2 meses de edad cronológica. En España, Omeñaca y García-Sicilia también incluyen esta vacuna en el calendario de vacunaciones sistemáticas del niño prematuro16. – La vacuna heptavalente tiene una eficacia moderada frente a la otitis media aguda y la neumonía, aunque se necesitan más datos para valorar su efecto en la prevención de las enfermedades neumocócicas no invasoras. No obstante, la elevada incidencia de estas enfermedades, sobre todo la otitis, hace que el impacto potencial de la vacuna pueda ser importante. En el ensayo del KP se observó una eficacia del 7% en la prevención de todos los episodios de otitis media diagnosticada por la clínica y una disminución del 8,9% en el número de visitas por esta causa. Además, se observó una reducción del 20,1% en la colocación de tubos de timpanostomía en los niños inmunizados con vacuna heptavalente14. En un ensayo clínico realizado en Finlandia por Eskola et al, la reducción del número de otitis neumocócicas confirmadas por cultivo fue del 34%, que correspondió a una eficacia del 57% frente a las otitis causadas por serotipos vacunales17. En relación a la neumonía, la eficacia fue del 33,7% cuando el diagnóstico clínico de neumonía se acompañaba de una radiografía de tórax «positiva», y la eficacia aumentaba al 73,1% cuando existía una imagen de consolidación, muy sugestiva de neumonía neumo16
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cócica18. Estos resultados esperanzadores no se han confirmado con el seguimiento de los pacientes a lo largo del tiempo. La efectividad vacunal se ha reducido al 11,9% en la neumonía diagnosticada por la clínica y por una radiografía de tórax con sólo infiltrados perihiliares, y al 20,5% cuando la radiografía mostró consolidación o empiema. Además, se observó que la efectividad tendía a disminuir con la edad, con una reducción del 32,2% en el primer año de vida (p = 0,03), que descendió al 9,1% en los mayores de 2 años (p = 0,61). La efectividad vacunal para la prevención de la neumonía bacteriémica fue del 87,5%, porcentaje similar al de la enfermedad invasora19. Esta diferencia de efectividad podría explicarse por el hecho de que la mayoría de neumonías no son bacteriémicas (90%) y por tanto sus características fisiopatológicas pueden permitir el remplazo de serotipos, como se ha observado también en la otitis17. – La efectividad de la vacuna heptavalente fue evaluada en la población del ensayo del KP al año de la autorización de la vacuna. Se observó una reducción de la enfermedad invasiva causada por los serotipos vacunales del 87,3% en los niños menores de un año, y del 58,1 y 62,4% en los menores de 2 y 5 años, respectivamente. No se encontró un aumento paralelo de enfermedad producida por serotipos relacionados o no incluidos en la vacuna, es decir, no hubo remplazo de serotipos20. Estos resultados coinciden con el alto grado de eficacia observado durante el ensayo precomercialización14. La disminución de la enfermedad fue significativamente mayor que la estimada a partir de la cobertura vacunal, lo que sugiere que la vacuna proporciona inmunidad de grupo, es decir, protege, de forma indirecta, a los niños no vacunados, de manera similar a lo observado con la vacuna conjugada del Hib. – El impacto de la vacunación antineumocócica en Estados Unidos, donde la vacuna se empezó a utilizar de forma masiva a partir de julio-octubre de 2000 y se incluyó en el calendario vacunal en enero de 2001, se ha valorado en dos estudios. En el primero, de tipo retrospectivo y realizado en el hospital de niños de Pittsburgh, en el período 2001-2002 en comparación con el de 1997-2000, se observó un descenso significativo en la incidencia de enfermedad neumocócica invasiva en los niños de 3 a 36 meses, sobre todo en los de 3 a 24 meses21. En el segundo, del Sistema de Vigilancia Activa Microbiológica de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC), se comparó el período 1998-1999 con el 2001. La disminución más importante de la incidencia de la enfermedad invasiva ocurrió en los niños menores de 2 años (69%), seguida de los de 2 años (43,8%) y de los adultos de 20-39 años (32%), de 40-64 años (8%) y de los mayores de 65 años (18%)12. La disminución de la enfermedad en la población adulta puede explicarse por la inmunidad de grupo que induce la vacuna al producir una reducción del número de portadores nasofaríngeos de serotipos vacunales y, en consecuencia, una menor transmisión. – ¿Eliminación de serotipos, remplazo por serotipos no vacunales? Las vacunas conjugadas, al contrario de lo que ocurre con las no conjugadas, disminuyen significativamente el número de portadores nasofaríngeos de serotipos vacunales, lo que se traduce en un descenso de su transmisión horizontal. Este fenómeno se ha observado con la vacuna heptavalente y con otras vacunas conjugadas no comercializadas (4, 5 y 9-valentes)3. En los adultos que conviven con niños vacunados, las tasas de colonización también disminuyen12. Al mismo tiempo, se ha observado un aumento importante de la colonización por otros serotipos no relacionados con la vacuna, 17
fenómeno conocido como «remplazo», cuando se compara con el grupo de niños no vacunados3,21-23. Este hecho también se detectó en el ensayo finlandés, con un aumento del 33% de otitis producidas por serotipos no vacunales en el grupo de vacunados17. Una incertidumbre pendiente de resolver es si la reducción de la enfermedad invasiva por serotipos vacunales se seguirá de un resurgimiento de la enfermedad por serotipos no vacunales. En un trabajo publicado recientemente por los CDC, se observa un incremento del 27% de los casos de enfermedad invasiva por serotipos no vacunales en niños menores de 2 años, aunque este aumento no es estadísticamente significativo (p = 0,14)12. – Los serotipos incluidos en la vacuna son los que tienen mayor resistencia a los antimicrobianos. Por ello, la disminución de la incidencia de enfermedad invasiva por serotipos vacunales reduce de forma importante la causada por cepas resistentes a penicilina. En Estados Unidos, por ejemplo, el 80% de los serotipos de estas cepas están incluidos en la vacuna2 y en el estudio de los CDC12 se ha observado una disminución del 35% de la enfermedad causada por neumococos resistentes. En España, la utilización sistemática de la vacuna heptavalente daría lugar a una disminución teórica de la resistencia del neumococo en la población infantil, del 62,4 al 7,5% de cepas resistentes a la penicilina, y del 35,8 al 4,3% a la eritromicina23. – La seguridad de la vacuna conjugada heptavalente está bien demostrada en los estudios precomercialización14,24, con una reactogenicidad similar a la de otras vacunas pediátricas del calendario. La vigilancia poscomercialización ha confirmado estos datos de seguridad25,26. – La eficiencia de la vacunación sistemática con vacuna conjugada heptavalente de la población menor de 2 años es motivo de debate y análisis en la actualidad27. En un estudio realizado en Estados Unidos, al considerarse tanto los costes directos como los indirectos, se produciría un ahorro de dinero con la vacunación si el precio de la vacuna fuera inferior a 46 dólares por dosis28. – Una cuestión práctica recientemente resuelta es la de la posible interacción de la vacuna heptavalente con otras del calendario de inmunizaciones sistemáticas. La coadministración o administración simultánea de la vacuna conjugada heptavalente (Prevenar®) con la vacuna meningocócica C conjugada (Meningitec®) es inmunógena y segura (ficha técnica, 2002), al igual que si se administra con la vacuna combinada hexavalente (Infanrix hexa®) (autorizada por la Agencia Europea para la Evaluación de los Medicamentos [EMEA, 2003]; ficha técnica, septiembre de 2003); en este último caso se observa un aumento de la reacción febril, en comparación a cuando las dos vacunas se administran por separado29. Actualmente, se están desarrollando ensayos clínicos para valorar la reactogenicidad de las tres vacunas administradas al mismo tiempo (neumocócica heptavalente, menigocócica C conjugada y combinada hexavalente).
Conclusiones – El impacto de la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente en el niño, valorado por la reducción de la incidencia y la mortalidad de la enfermedad neumocócica invasiva, se basa en su elevada eficacia sobre ésta y en su seguridad. La disponibilidad de un programa de inmunización, que asegure la consecución y el manteVacunas 2003;4:65-8
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nimiento de coberturas vacunales elevadas, es el otro requisito para garantizar el impacto de la vacuna. – La introducción de la vacuna conjugada heptavalente en el calendario de inmunizaciones sistemáticas es la única estrategia, por el momento, para conseguir coberturas altas, que son imprescindibles para reducir la magnitud de la enfermedad. Los resultados de los estudios de eficiencia deben analizarse cuidadosamente y valorar qué alternativa genera mayores beneficios para la salud pública con los recursos disponibles. – La vacuna heptavalente arroja, por el momento, muchas más luces que sombras, por lo que, con una vigilancia epidemiológica activa y con la aplicación de criterios de eficiencia y equidad, debe considerarse su inclusión en el calendario de vacunaciones sistemáticas del niño.
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conjugada 23-valente conserva todas sus indicaciones y no debe ser sustituida por la actual vacuna conjugada. La obtención de una vacuna combinada de vacunas conjugadas frente a los tres microorganismos causantes de enfermedad invasiva y de meningitis en el niño (meningococo, neumococo, Hib), y la investigación de vacunas de proteínas neumocócicas comunes, son otros dos retos futuros.
Fundamentos epidemiológicos para la vacunación antineumocócica en el niño La justificación de la vacunación antineumocócica en la infancia se basa en los siguientes hechos: – El grupo de niños menores de 2 años es el primero en la distribución etaria de morbilidad y el segundo en letalidad de la enfermedad neumocócica invasiva, después de los adultos mayores de 65 años. Además, hay que destacar también que el riesgo relativo de enfermedad invasiva en los lactantes pretérmino y en los de bajo peso al nacimiento es de 1,6 y de 2,6, en comparación con los nacidos a término y con los de peso normal, respectivamente; este riesgo se eleva a 6,7 en los recién nacidos entre 1.000 y 1.500 g de peso, y a 9,1 en los de edad gestacional inferior a 32 semanas4. – Los grupos de riesgo de enfermedad neumocócica invasiva son frecuentes en la edad pediátrica: drepanocitosis, asplenia, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (riesgo elevado > 150 casos/100.000 habitantes/año), inmunodeficiencias, fístulas de líquido cefalorraquídeo (LCR) y enfermedades crónicas (sospecha de riesgo elevado: tasa de ataque no calculada), y la asistencia a guardería (riesgo moderado > 20 casos/100.000 habitantes/año)5. – Las infecciones neumocócicas son frecuentes y su incidencia ha aumentado en los últimos años. El neumococo causa una gran variedad de situaciones clínicas en el niño, desde el estado de portador asintomático (colonización nasofaríngea) hasta formas graves, como la meningitis o la sepsis6. En España, S. pneumoniae es el primer microorganismo que causa bacteriemia sin foco o bacteriemia oculta, y neumonía adquirida en la comunidad, otitis media aguda e infección respiratoria de causa bacteriana. Además, es el segundo agente etiológico de enfermedad invasiva y de meningitis, después
Correspondencia: Dr. F.A. Moraga Llop. Servicio de Pediatría. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected] 15
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del meningococo serogrupo B. La incidencia de algunas formas clínicas de infección neumocócica ha cambiado en nuestro medio durante los últimos seis años. El diagnóstico de bacteriemia oculta ha aumentado debido a un mejor estudio etiológico del cuadro clínico de fiebre sin foco en el niño menor de 3 años de edad, al practicarse hemocultivos de forma más sistemática en los servicios de urgencias. Las neumonías con un patrón radiológico de condensación lobar pulmonar y, en especial, las que evolucionan con derrame pleural y empiema, también han aumentado. En estos casos, el diagnóstico etiológico es difícil por el bajo porcentaje de neumonías que son de tipo bacteriémico (el hemocultivo es positivo en menos del 10% de los casos)7 y porque el tratamiento antibiótico que reciben estos enfermos antes del ingreso en el hospital negativiza muchas veces los cultivos. En tercer lugar, también se ha incrementado la incidencia de mastoiditis, una complicación de la otitis media aguda. La facilidad para la realización de una tomografía computarizada de alta resolución de los huesos temporales es una ayuda importante para el diagnóstico y el tratamiento de la mastoiditis aguda8. Estos tres cambios clínicos han originado también un aumento del número de hospitalizaciones y del coste de las infecciones neumocócicas. Además, el tratamiento antibiótico de las infecciones neumocócicas se ha visto dificultado por la alta prevalencia de resistencias de S. pneumoniae a los antibióticos, en especial a la penicilina, a otros betalactámicos y a los macrólidos. – La epidemiología de la enfermedad neumocócica invasiva en España se ha enriquecido con la publicación reciente de nueve estudios de incidencia, dos de ellos sólo de meningitis, realizados en el período 1990-20019. En estos trabajos se observan datos discrepantes, con incidencias que oscilan entre 13,6 y 174,1 casos/100.000 niños menores de 2 años en la región de Murcia y Gijón, respectivamente. La tasa media de los siete estudios de enfermedad invasiva es de 67,19, cifra inferior a la de Estados Unidos, con 166,9 casos en 1995-199810. Sin embargo, la incidencia de meningitis neumocócica en España oscila entre 8,2 y 13,1 casos/100.000 niños menores de 2 años, según dos trabajos, uno retrospectivo (19982000) y otro prospectivo (2001), realizados en cinco comunidades autónomas9; la incidencia en Estados Unidos es de 8-9 casos/100.000 niños menores de 2 años (1999)11. La mayor tasa de enfermedad invasiva observada en Estados Unidos se puede explicar por la práctica más común de hemocultivos en los niños menores de 3 años que presentan fiebre elevada sin foco. La similar o incluso superior tasa de meningitis hace pensar que las diferencias encontradas en la frecuencia total de enfermedad invasiva no sean reales y que la incidencia en España sea similar a la de Estados Unidos.
Vacuna antineumocócica conjugada heptavalente: beneficios y dudas Los beneficios, por una parte, y las dudas o incertidumbres, por otra, que se manifiestan acerca de la vacuna conjugada heptavalente, sobre todo cuando se plantea su incorporación a los calendarios de vacunaciones sistemáticas, en sus aspectos más importantes, pueden resumirse en los siguientes: – Los serotipos incluidos en la vacuna heptavalente cubren en
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España el 68,1 y el 65,8% de los serotipos causantes de enfermedad invasiva en niños menores de 2 años y de 24 a 59 meses, respectivamente, según datos del Laboratorio de Referencia de Neumococos del Instituto de Salud Carlos III, correspondientes al período 19972001 (Casal y Fenoll, 2003, comunicación personal). Estas coberturas se incrementan un 6,1 y un 5,3% si se considera la inmunidad cruzada existente entre los serotipos 6A y 6B. Este fenómeno, sin embargo, no parece confirmarse con los serotipos A y F del serogrupo 1912. La cifra para niños menores de 2 años contrasta con la del período 1990-1999, en el que se estimaba una cobertura del 83% de los serotipos que causaban enfermedad invasora13. Esta diferencia con la cobertura actual se debe a que en el primer período se contabilizaron los serogrupos/serotipos vacunales, mientras que en el segundo sólo los serotipos vacunales. En Estados Unidos, la cobertura para los 7 serotipos vacunales es superior, y se estima del 80% en los niños menores de 6 años2, hecho que refleja las diferencias epidemiológicas entre los diferentes países. La inmunidad y la protección cruzadas entre serotipos de un mismo serogrupo es un tema que debe ser clarificado. – La vacuna heptavalente tiene una eficacia muy elevada para la prevención de la enfermedad invasiva causada por los serotipos incluidos en la vacuna (97,4%), según se demostró en el ensayo americano de Black et al, el más importante y con mayor número de participantes incluidos (37.868 niños del Northern California Kaiser Permanente [KP]). En este estudio no se encontró evidencia de riesgo aumentado de enfermedad neumocócica por serotipos no incluidos en la vacuna, es decir, de la existencia de remplazo de serotipos14. – La eficacia de la vacuna heptavalente en la prevención de la enfermedad invasiva en los lactantes pretérmino y en los de bajo peso al nacimiento, según el ensayo del KP, fue del 100%4. El Comité de Enfermedades Infecciosas de la Academia Americana de Pediatría, en un informe sobre la vacunación de los recién nacidos pretérmino y de bajo peso al nacimiento, de julio de 200315, recomienda que este grupo de lactantes reciban la vacuna heptavalente, a partir de los 2 meses de edad cronológica. En España, Omeñaca y García-Sicilia también incluyen esta vacuna en el calendario de vacunaciones sistemáticas del niño prematuro16. – La vacuna heptavalente tiene una eficacia moderada frente a la otitis media aguda y la neumonía, aunque se necesitan más datos para valorar su efecto en la prevención de las enfermedades neumocócicas no invasoras. No obstante, la elevada incidencia de estas enfermedades, sobre todo la otitis, hace que el impacto potencial de la vacuna pueda ser importante. En el ensayo del KP se observó una eficacia del 7% en la prevención de todos los episodios de otitis media diagnosticada por la clínica y una disminución del 8,9% en el número de visitas por esta causa. Además, se observó una reducción del 20,1% en la colocación de tubos de timpanostomía en los niños inmunizados con vacuna heptavalente14. En un ensayo clínico realizado en Finlandia por Eskola et al, la reducción del número de otitis neumocócicas confirmadas por cultivo fue del 34%, que correspondió a una eficacia del 57% frente a las otitis causadas por serotipos vacunales17. En relación a la neumonía, la eficacia fue del 33,7% cuando el diagnóstico clínico de neumonía se acompañaba de una radiografía de tórax «positiva», y la eficacia aumentaba al 73,1% cuando existía una imagen de consolidación, muy sugestiva de neumonía neumo16
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cócica18. Estos resultados esperanzadores no se han confirmado con el seguimiento de los pacientes a lo largo del tiempo. La efectividad vacunal se ha reducido al 11,9% en la neumonía diagnosticada por la clínica y por una radiografía de tórax con sólo infiltrados perihiliares, y al 20,5% cuando la radiografía mostró consolidación o empiema. Además, se observó que la efectividad tendía a disminuir con la edad, con una reducción del 32,2% en el primer año de vida (p = 0,03), que descendió al 9,1% en los mayores de 2 años (p = 0,61). La efectividad vacunal para la prevención de la neumonía bacteriémica fue del 87,5%, porcentaje similar al de la enfermedad invasora19. Esta diferencia de efectividad podría explicarse por el hecho de que la mayoría de neumonías no son bacteriémicas (90%) y por tanto sus características fisiopatológicas pueden permitir el remplazo de serotipos, como se ha observado también en la otitis17. – La efectividad de la vacuna heptavalente fue evaluada en la población del ensayo del KP al año de la autorización de la vacuna. Se observó una reducción de la enfermedad invasiva causada por los serotipos vacunales del 87,3% en los niños menores de un año, y del 58,1 y 62,4% en los menores de 2 y 5 años, respectivamente. No se encontró un aumento paralelo de enfermedad producida por serotipos relacionados o no incluidos en la vacuna, es decir, no hubo remplazo de serotipos20. Estos resultados coinciden con el alto grado de eficacia observado durante el ensayo precomercialización14. La disminución de la enfermedad fue significativamente mayor que la estimada a partir de la cobertura vacunal, lo que sugiere que la vacuna proporciona inmunidad de grupo, es decir, protege, de forma indirecta, a los niños no vacunados, de manera similar a lo observado con la vacuna conjugada del Hib. – El impacto de la vacunación antineumocócica en Estados Unidos, donde la vacuna se empezó a utilizar de forma masiva a partir de julio-octubre de 2000 y se incluyó en el calendario vacunal en enero de 2001, se ha valorado en dos estudios. En el primero, de tipo retrospectivo y realizado en el hospital de niños de Pittsburgh, en el período 2001-2002 en comparación con el de 1997-2000, se observó un descenso significativo en la incidencia de enfermedad neumocócica invasiva en los niños de 3 a 36 meses, sobre todo en los de 3 a 24 meses21. En el segundo, del Sistema de Vigilancia Activa Microbiológica de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC), se comparó el período 1998-1999 con el 2001. La disminución más importante de la incidencia de la enfermedad invasiva ocurrió en los niños menores de 2 años (69%), seguida de los de 2 años (43,8%) y de los adultos de 20-39 años (32%), de 40-64 años (8%) y de los mayores de 65 años (18%)12. La disminución de la enfermedad en la población adulta puede explicarse por la inmunidad de grupo que induce la vacuna al producir una reducción del número de portadores nasofaríngeos de serotipos vacunales y, en consecuencia, una menor transmisión. – ¿Eliminación de serotipos, remplazo por serotipos no vacunales? Las vacunas conjugadas, al contrario de lo que ocurre con las no conjugadas, disminuyen significativamente el número de portadores nasofaríngeos de serotipos vacunales, lo que se traduce en un descenso de su transmisión horizontal. Este fenómeno se ha observado con la vacuna heptavalente y con otras vacunas conjugadas no comercializadas (4, 5 y 9-valentes)3. En los adultos que conviven con niños vacunados, las tasas de colonización también disminuyen12. Al mismo tiempo, se ha observado un aumento importante de la colonización por otros serotipos no relacionados con la vacuna, 17
fenómeno conocido como «remplazo», cuando se compara con el grupo de niños no vacunados3,21-23. Este hecho también se detectó en el ensayo finlandés, con un aumento del 33% de otitis producidas por serotipos no vacunales en el grupo de vacunados17. Una incertidumbre pendiente de resolver es si la reducción de la enfermedad invasiva por serotipos vacunales se seguirá de un resurgimiento de la enfermedad por serotipos no vacunales. En un trabajo publicado recientemente por los CDC, se observa un incremento del 27% de los casos de enfermedad invasiva por serotipos no vacunales en niños menores de 2 años, aunque este aumento no es estadísticamente significativo (p = 0,14)12. – Los serotipos incluidos en la vacuna son los que tienen mayor resistencia a los antimicrobianos. Por ello, la disminución de la incidencia de enfermedad invasiva por serotipos vacunales reduce de forma importante la causada por cepas resistentes a penicilina. En Estados Unidos, por ejemplo, el 80% de los serotipos de estas cepas están incluidos en la vacuna2 y en el estudio de los CDC12 se ha observado una disminución del 35% de la enfermedad causada por neumococos resistentes. En España, la utilización sistemática de la vacuna heptavalente daría lugar a una disminución teórica de la resistencia del neumococo en la población infantil, del 62,4 al 7,5% de cepas resistentes a la penicilina, y del 35,8 al 4,3% a la eritromicina23. – La seguridad de la vacuna conjugada heptavalente está bien demostrada en los estudios precomercialización14,24, con una reactogenicidad similar a la de otras vacunas pediátricas del calendario. La vigilancia poscomercialización ha confirmado estos datos de seguridad25,26. – La eficiencia de la vacunación sistemática con vacuna conjugada heptavalente de la población menor de 2 años es motivo de debate y análisis en la actualidad27. En un estudio realizado en Estados Unidos, al considerarse tanto los costes directos como los indirectos, se produciría un ahorro de dinero con la vacunación si el precio de la vacuna fuera inferior a 46 dólares por dosis28. – Una cuestión práctica recientemente resuelta es la de la posible interacción de la vacuna heptavalente con otras del calendario de inmunizaciones sistemáticas. La coadministración o administración simultánea de la vacuna conjugada heptavalente (Prevenar®) con la vacuna meningocócica C conjugada (Meningitec®) es inmunógena y segura (ficha técnica, 2002), al igual que si se administra con la vacuna combinada hexavalente (Infanrix hexa®) (autorizada por la Agencia Europea para la Evaluación de los Medicamentos [EMEA, 2003]; ficha técnica, septiembre de 2003); en este último caso se observa un aumento de la reacción febril, en comparación a cuando las dos vacunas se administran por separado29. Actualmente, se están desarrollando ensayos clínicos para valorar la reactogenicidad de las tres vacunas administradas al mismo tiempo (neumocócica heptavalente, menigocócica C conjugada y combinada hexavalente).
Conclusiones – El impacto de la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente en el niño, valorado por la reducción de la incidencia y la mortalidad de la enfermedad neumocócica invasiva, se basa en su elevada eficacia sobre ésta y en su seguridad. La disponibilidad de un programa de inmunización, que asegure la consecución y el manteVacunas 2003;4:65-8
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nimiento de coberturas vacunales elevadas, es el otro requisito para garantizar el impacto de la vacuna. – La introducción de la vacuna conjugada heptavalente en el calendario de inmunizaciones sistemáticas es la única estrategia, por el momento, para conseguir coberturas altas, que son imprescindibles para reducir la magnitud de la enfermedad. Los resultados de los estudios de eficiencia deben analizarse cuidadosamente y valorar qué alternativa genera mayores beneficios para la salud pública con los recursos disponibles. – La vacuna heptavalente arroja, por el momento, muchas más luces que sombras, por lo que, con una vigilancia epidemiológica activa y con la aplicación de criterios de eficiencia y equidad, debe considerarse su inclusión en el calendario de vacunaciones sistemáticas del niño.
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