Valor pronóstico del BNP y la prueba de esfuerzo cardiopulmonar en la insuficiencia cardiaca sistólica en tratamiento con bloqueadores beta

ARTÍCULO ORIGINAL

Valor pronóstico del BNP y la prueba de esfuerzo cardiopulmonar en la insuficiencia cardiaca sistólica en tratamiento con bloqueadores beta Domingo A. Pascual-Figala, Pablo Peñafiela, Francisco Nicolasb, Gonzalo de la Morenaa, Pilar Ansaldoa, Belén Redondoa, Jesús Sánchez Masa y Mariano Valdésa a Unidad de Insuficiencia Cardiaca. Servicio de Cardiología. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. España. b Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. España.

Introducción y objetivos. En pacientes con insuficiencia cardiaca y tratamiento con bloqueadores beta, el valor pronóstico a largo plazo del péptido natriurético tipo B (BNP) y la prueba de esfuerzo cardiopulmonar no está bien establecido. Métodos. Se estudió a 80 pacientes ambulatorios con insuficiencia cardiaca estable (el 78% varones; media de edad, 50 ± 11 años), disfunción ventricular severa (FEVI, 25% ± 9%), deterioro funcional intermedio (NYHA, 2,4 ± 0,6) y tratamiento optimizado que incluyera bloqueadores beta. Se midió el BNP (pg/ml) y se realizó una prueba de esfuerzo cardiopulmonar, en la que se midió el consumo máximo de oxígeno (VO2máx) y la ineficiencia ventilatoria (pendiente VE/VCO2). El seguimiento fue de 2,7 ± 0,8 años y se estudió la muerte cardiovascular, el trasplante y el ingreso hospitalario por insuficiencia cardiaca. Resultados. La concentración de BNP y la pendiente VE/VCO2 fueron mayores en los pacientes que fallecieron (n = 7) (211 [51-266] contra 46 [16-105], p = 0,017; 39 ± 3 contra 33,8 ± 5,5, p = 0,018) o presentaron cualquier evento adverso (n = 19) (139 [88-286] contra 40 [13-81], p < 0,001; 38,7 ± 4,3 contra 32,9 ± 5,2, p < 0,001). El VO2máx sólo alcanzó significación para el evento combinado (19,7 ± 5,4 contra 16,8 ± 3,9 ml/kg/min, p = 0,016). Tras el análisis multivariable, el BNP > 102 pg/ml (p = 0,002; hazard ratio [HR] = 5,2; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,8-14,8) y la pendiente VE/VCO2>35 (p = 0,012; HR = 4,3; IC del 95%, 1,4-13,2) fueron los mejores predictores de complicaciones. En presencia de ninguno, alguno o ambos predictores, la incidencia acumulada de eventos a 36 meses fue del 2, el 25 y el 63% respectivamente (log rank < 0,001). Conclusiones. En pacientes con insuficiencia cardiaca, deterioro funcional intermedio y tratamiento optimiza-

Correspondencia: Dr. D.A. Pascual Figal. Benabia, 7. 30110 Murcia. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 12 de marzo de 2007. Aceptado para publicación el 31 de octubre de 2007.

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do con bloqueadores beta, la persistencia de un BNP elevado (> 102 pg/ml) y la ineficiencia ventilatoria (pendiente VE/VCO2 > 35) identifican a los pacientes con peor pronóstico a largo plazo. Palabras clave: Péptido natriurético tipo B. Insuficiencia cardiaca. Bloqueadores beta. Prueba de esfuerzo.

Prognostic Value of BNP and Cardiopulmonary Exercise Testing in Patients With Systolic Heart Failure on Beta-Blocker Therapy Introduction and objectives. The long-term prognostic value of the B-type natriuretic peptide (BNP) level and cardiopulmonary exercise testing in patients with heart failure (HF) who are receiving beta-blocker therapy is not well established. Methods. The study involved 80 outpatients (78% male, age 50 [11] years) with stable HF, severe systolic dysfunction (left ventricular ejection fraction 25 [9]%), and intermediate functional impairment (New York Heart Association functional class 2.4 [0.6]) who were receiving optimum therapy, including beta-blockers. Their BNP levels (pg/mL) were measured and cardiopulmonary exercise testing was carried out to determine maximal oxygen uptake (VO2max) and ventilatory efficiency (VE/VCO2 slope). Patients were followed up for 2.7 (0.8) years. The study endpoints were cardiovascular death, heart transplantation, and HF hospitalization. Results. The BNP level and VE/VCO2 slope were greater in patients who died (n=7), at 211 pg/mL (51–266 pg/mL) vs. 46 pg/mL (16–105 pg/mL) (P=.017) and 39 (3) vs. 33.8 (5.5) (P=.018), respectively, or who had an adverse event (n=19), at 139 pg/mL (88–286 pg/mL) vs. 40 pg/mL (13–81 pg/mL) (P<.001) and 38.7 (4.3) vs. 32.9 (5.2) (P<.001), respectively. Only the combined endpoint was associated with a significant difference in VO2max (19.7 [5.4] vs. 16.8 [3.9] mL/kg per min, P=.016). On multivariate analysis, BNP >102 pg/mL (P=.002; hazard ratio [HR]=5.2; 95% confidence interval [CI], 1.8–14.8) and VE/VCO2 slope >35 (P=.012; HR =4.3; 95% CI, 1.4–13.2) were the best predictors of an adverse event. In patients who satisfied neither, one or both criteria, 36month cumulative adverse event rates were 2%, 25% and 63%, respectively (log rank, P<.001).

Pascual-Figal DA et al. Valor pronóstico del BNP en insuficiencia cardiaca con bloqueadores beta

Conclusions. In ambulatory HF patients with intermediate functional impairment who are receiving optimum beta-blocker therapy, the persistence of a high BNP level (>102 pg/mL) combined with poor ventilatory efficiency (VE/VCO2 slope >35) identify those with a poor long-term prognosis. Key words: B-type natriuretic peptide. Heart failure. Beta-blockers. Exercise testing.

de trasplante cardiaco se reduce en estos pacientes (≤ 12 ml/kg/min)17,21. El objetivo de este trabajo es estudiar la utilidad del BNP y la prueba de esfuerzo cardiopulmonar en la estratificación de riesgo a largo plazo en pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica, tratamiento médico optimizado con BB y un deterioro funcional intermedio.

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MÉTODOS ABREVIATURAS

Población de estudio y diseño

BB: bloqueadores beta. BNP: péptido natriurético tipo B. Curva COR: curva característica de operación del receptor. VE/VCO2: cociente ventilatorio (ventilación minuto/ producción de CO2). VO2máx: consumo máximo de oxígeno.

Se estudió a los pacientes consecutivos que de forma ambulatoria fueron remitidos a una consulta especializada de insuficiencia cardiaca avanzada, incluida en un programa de trasplante cardiaco, durante los años 2003 y 2004. El tratamiento médico fue optimizado de acuerdo con las guías de actuación vigentes22. La población de estudio la constituyeron los pacientes ambulatorios en tratamiento optimizado que incluyera un BB y un inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina (IECA) o antagonista del receptor de la angiotensina II (ARA-II) a la dosis máxima tolerada en ambos casos, en situación clínica estable (sin cambios terapéuticos ni ingresos hospitalarios en los 3 meses previos) y sometidos a una prueba de esfuerzo cardiopulmonar sin indicación de trasplante a corto plazo. En el estudio inicial se realizó una coronariografía (n = 58; 70%) en caso de no haberse descartado enfermedad coronaria. Tras el período de optimización del tratamiento, todos los procedimientos del estudio se realizaron con cada paciente en la misma mañana. La ecocardiografía y la prueba de esfuerzo fueron realizadas por un único operador en todos los pacientes. Previo a la prueba de esfuerzo y tras obtener las muestras de sangre, se realizó el estudio ecocardiográfico (Sonos 5500, Philips, Andover, Massachusetts); la fracción de eyección ventricular izquierda se calculó mediante el método modificado de Simpson usando imagen con segundo armónico; asimismo se realizaron las proyecciones y las medidas estándares para el estudio de la anatomía y la función cardiacas23.

INTRODUCCIÓN El péptido natriurético ventricular (BNP) es sintetizado y liberado en respuesta a la sobrecarga de presión y volumen, sobre todo en ventrículo izquierdo, ejerciendo acciones beneficiosas en pacientes con insuficiencia cardiaca1,2. En los últimos años, la medida del BNP ha demostrado ser de ayuda en el diagnóstico3-5 y además poseer valor pronóstico en pacientes con insuficiencia cardiaca4-6. Sin embargo, aunque diferentes trabajos han mostrado que valores de BNP aumentados se asocian a un peor pronóstico, la mayoría de la poblaciones estudiadas recibían tratamientos submáximos con bloqueadores beta (BB)6-10. El tratamiento con BB ha demostrado mejorar el pronóstico de estos pacientes11,12 y, al mismo tiempo, que afecta de forma variable a los valores de BNP13-16. Como consecuencia, el valor pronóstico del BNP no ha sido bien estudiado en pacientes con tratamiento optimizado con BB. La estratificación de riesgo forma parte de la práctica clínica en pacientes con insuficiencia cardiaca, especialmente en las unidades de trasplante cardiaco. La prueba de esfuerzo con medición de gases respiratorios o cardiopulmonar, y en particular el máximo consumo de oxígeno (VO2máx), constituye una herramienta clásica para la estratificación pronóstica y la toma de decisiones17,18. Sin embargo, dichas herramientas fueron generadas a partir de poblaciones que no recibían tratamientos optimizados con BB18. El VO2máx pierde su valor pronóstico en pacientes con un deterioro funcional intermedio y tratamiento optimizado con BB18. Así, los pacientes que reciben BB presentan un mejor pronóstico para un VO2máx equivalente19,20, de forma que el valor de corte recomendado para la indicación

BNP y parámetros de laboratorio De cada paciente en ayunas y tras un período de reposo de 20 min, se obtuvo una muestra sanguínea mediante punción en vena antecubital con sistema de vacío. Las muestras para la determinación del BNP fueron recogidas en tubos de poliestireno que contenían ácido etilendiaminotetraacético y aprotinina (500 kUI/ml), fueron inmediatamente colocadas en hielo y centrifugadas en menos de 60 min. La fracción plasmática se almacenó a –80 °C hasta su análisis. Las concentraciones de BNP plasmático se midieron por duplicado con una prueba específica de radioinmunoanálisis Rev Esp Cardiol. 2008;61(3):260-8

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en fase sólida tipo sandwich (ShionoRia BNP kit, CIS Bio International, Gif sur Yvette, Francia). El límite inferior de detección fue 2 pg/ml. La reactividad cruzada con el péptido natriurético auricular está especificada por el fabricante como < 0,001%. El coeficiente de variabilidad fue < 6%. El valor de BNP definido como normal por el fabricante era < 18,4 pg/ml. Todos los valores de BNP fueron cegados a los médicos responsables del manejo del paciente y no se dispuso de ellos para la toma de decisiones terapéuticas. El resto de las determinaciones se realizaron la misma mañana de la extracción. Las concentraciones de hemoglobina y hematocrito se determinaron con el analizador hematológico automatizado XE-2100 (Symex, Kobe, Japón) y las medidas bioquímicas se obtuvieron con un analizador Roche/Hitachi Modular (Roche diagnosis, Manheim, Alemania). La tasa de filtrado glomerular (TFG) se calculó mediante la fórmula simplificada de MDRD (ml/min/1,73 m2, 186,3 × [creatinina plasmática] – 1,154 × [edad] –0,203) (el factor de corrección para mujeres fue ×0,742). Prueba de esfuerzo cardiopulmonar Se realizó inmediatamente después de la extracción de la muestra sanguínea para la determinación de BNP, mediante el protocolo modificado de Bruce en cinta sinfín (Marquette, Milwaukee, Estados Unidos). Las variables de intercambio gaseoso y ventilación se obtuvieron mediante un neumotacógrafo y analizador (CPX System, Medical Graphics Corp., St. Paul, Minnesota, Estados Unidos), y se obtuvo consumo de oxígeno (VO2), producción de dióxido de carbono (VCO2) y ventilación por minuto (VE) cada 10 s. Se animó a los pacientes a realizar ejercicio hasta la extenuación y todos los pacientes alcanzaron el umbral anaeróbico y un cociente respiratorio > 1,05. Se usó monitorización continua con electrocardiograma de 12 derivaciones. La presión sanguínea se midió cada minuto con esfigmomanómetro de manguito. Todos los pacientes detuvieron el ejercicio por disnea o fatiga, ninguno experimentó dolor torácico ni alteraciones isquémicas del segmento ST. Se estableció el VO2máx como el mayor valor en la fase final del ejercicio y se expresó como ml/kg/min. La pendiente de la relación entre ventilación por minuto y producción de dióxido de carbono (VE/VCO2) se estableció como el cociente de la respuesta ventilatoria al ejercicio o ineficiencia ventilatoria24. El cardiólogo que realizó y analizó la prueba de esfuerzo no conocía los valores de BNP. Seguimiento clínico y eventos Los pacientes fueron seguidos durante un período de 2,7 ± 0,8 años y no hubo pérdidas de pacientes en el seguimiento. Se registró la muerte de causa cardiovascular, el trasplante cardiaco y el ingreso hospitala262

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rio por insuficiencia cardiaca. La necesidad de trasplante cardiaco urgente se consideró como muerte. Los eventos adversos principales de estudio fueron la muerte y el combinado con trasplante cardiaco y/u hospitalización por insuficiencia cardiaca. Análisis estadístico Mediante el test de Kolmogorov-Smirnov, se comprobó la normalidad de la distribución en las variables cuantitativas. Los valores de BNP mostraron una desviación de la normalidad, por lo que para el análisis estadístico se utilizó su transformación logarítmica, y sus valores se expresaron como mediana (intervalo intercuartílico). El resto de las variables se expresaron como media ± desviación estándar (DE) las variables cuantitativas y n (%) las cualitativas. La comparación entre grupos se realizó mediante el test de la t de Student para muestras independientes. El análisis de regresión de Cox univariable se usó para el estudio de posibles predictores de eventos. Se determinó como mejor punto de corte pronóstico aquel que maximizaba sensibilidad y especificidad en el análisis de la curva característica de operación del receptor (COR). En función del valor de corte obtenido se realizó un análisis de supervivencia de KaplanMeier de la población (estadístico log rank). Las variables significativas en el univariado se introdujeron en el modelo multivariable de regresión de Cox (método adelante condicional), ajustado por otros posibles factores de confusión. Se consideró significativo un valor de p < 0,05. El análisis estadístico se realizó mediante el paquete de software estadístico para ciencias sociales (SPSS v. 14.0 for Windows, SPSS Inc., Chicago, Illinois, Estados Unidos). RESULTADOS Población y eventos Se estudió a 80 pacientes (el 78% varones; media de edad, 50 ± 11 años). En la tabla 1 se muestran las características clínicas; la población presentaba disfunción ventricular sistólica severa (FEVI, 25% ± 9%), un deterioro funcional intermedio (clase NYHA I/II/III, 4/42/34 [2,4 ± 0,6]) y en la mayoría la etiología fue no isquémica (74%). El tratamiento farmacológico alcanzado se muestra en la tabla 2; los 80 pacientes (100%) recibían tratamiento optimizado con un BB y un IECA o un ARA-II. Durante el seguimiento, 7 (8,8%) pacientes fallecieron (4 de forma súbita y 3 por shock cardiogénico refractario), otros 6 (7,5%) precisaron un trasplante cardiaco y en otros 6 (7,5%) fue necesario al menos un ingreso hospitalario por insuficiencia cardiaca descompensada. En total, 19 (24%) pacientes sufrieron algún evento adverso durante el seguimiento.

Pascual-Figal DA et al. Valor pronóstico del BNP en insuficiencia cardiaca con bloqueadores beta

TABLA 1. Características basales (n = 80)

TABLA 2. Tratamiento farmacológico (n = 80)

Edad (años) Varones Hipertensión arterial Diabetes mellitus Índice de masa corporal Clase NYHA Etiología isquémica Idiopática Valvular Otras* Ritmo sinusal Bloqueo completo de rama QRS anchura (ms) FEVI (%) VTDVI (ml) Creatinina (mg/dl) TFG (ml/min/1,73 m2) Hemoglobina (g/dl) Sodio (mEq/l) Potasio (mEq/l)

Bloqueadores beta Carvedilol (70%) Bisoprolol (30%) IECA/ARA-II Ramipril (64%) Enalapril (20%) Losartán (16%) Diuréticos Furosemida (91%) Torasemia (9%) Espironolactona Digital

50 ± 11 62 (77,5) 25 (31,2) 18 (22,5) 27 ± 4 2,4 ± 0,6 21 (26,3) 40 (50) 10 (12,5) 9 (11,2) 62 (77,5) 27 (33,7) 126 ± 40 25,0 ± 9,1 202 ± 75 1,37 ± 0,46 53,2 ± 20 14,9 ± 1,5 139 ± 3,3 4,7 ± 0,6

FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; NYHA: clase funcional de la New York Heart Association; TFG: tasa de filtrado glomerular (MDRD); VTDVI: volumen telediastólico del ventrículo izquierdo. Los valores expresan n (%) y media ± desviación estándar. *Otras: hipertensiva 4 (5), familiar 3 (3,7) y miocarditis 2 (2,5).

BNP y pronóstico

600 550 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0

ARA-II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina. Los valores expresan porcentajes de uso (%) y dosis (mg/día) como media ± desviación estándar.

El área bajo la curva COR para la predicción de muerte fue 0,773 (IC del 95%, 0,670-0,859) y para cualquier evento adverso, 0,814 (IC del 95%, 0,7110,892); en ambos casos el mejor punto de corte fue 102 pg/ml (sensibilidad y especificidad del 72 y el 74%, y del 79 y el 80% respectivamente) con un valor predictivo negativo del 96 y el 93%, respectivamente. El análisis de supervivencia de Kaplan-Meier mostró que los pacientes con BNP > 102 pg/ml presentaban una menor supervivencia libre de eventos (log rank, < 0,001) (fig. 2). Prueba de esfuerzo y pronóstico Los pacientes realizaron ejercicio durante 6 ± 2,5 min, y obtuvieron valores de VO2máx de 19 ± 5 ml/kg/min y VE/VCO2 de 34 ± 6. La pendiente VE/VCO2 fue mayor en los pacientes que fallecieron (n = 7; 39 ± 3 contra 33,8 ± 5,5; p = 0,018) y en los

p = 0,017 BNP (pg/ml)

BNP (pg/ml)

La concentración de BNP fue 64 (17-130) pg/ml para toda la población; los valores fueron significativamente más elevados en los pacientes que fallecieron (n = 7; 211 [51-266] frente a 46 [16-105] pg/ml; p = 0,017) o precisaron un trasplante cardiaco (n = 6; 226 [88-527] frente a 47 [17-108] pg/ml; p = 0,006), así como para el evento combinado de muerte, trasplante o reingreso hospitalario (n = 19; 139 [88-286] frente a 40 [13-81] pg/ml; p < 0,001) (fig. 1).

No

Sí Muerte

100% 22 ± 12 4,2 ± 2,4 100% 8,9 ± 2,1 38,8 ± 5 79 ± 25 95% 44 ± 34 14,3 ± 5,3 44 (56%) 42 (53%)

600 550 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0

p < 0,001

No Sí Muerte, trasplante cardiaco o ingreso

Fig. 1. Diagrama de cajas que compara los valores de BNP (pg/ml) según la aparición de eventos en el seguimiento. Rev Esp Cardiol. 2008;61(3):260-8

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Supervivencia acumulada (%)

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100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

93%

Log rank < 0,001 45%

BNP < 102 pg/ml BNP > 102 pg/ml

0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

Tiempo (meses)

50

33

36

Fig. 2. Curvas de supervivencia acumulada sin eventos adversos, según cifras de BNP por debajo o por encima del valor óptimo de referencia.

50 p = 0,018

45 Pendiente VE/VCO2

45 Pendiente VE/VCO2

30

40 35

40 35

30

30

25

25

20

20 No

Sí Muerte

p < 0,001

No Sí Muerte, trasplante cardiaco o ingreso

Fig. 3. Diagrama de cajas que compara el valor de la pendiente VE/VCO2 en la prueba de esfuerzo cardiopulmonar según la aparición de eventos en el seguimiento.

que tuvieron algún evento adverso (n = 19; 38,7 ± 4,3 contra 32,9 ± 5,2; p < 0,001) (fig. 3). Las diferencias en el VO2máx no alcanzaron significación para la muerte (19,2 ± 5,3 y 17,2 ± 2,9; p = 0,332), pero sí para el combinado de cualquier evento adverso (19,7 ± 5,4 y 16,8 ± 3,9; p = 0,016). La pendiente VE/VCO2 mostró un área bajo la curva COR para la predicción de muerte de 0,805 (IC del 95%, 0,702-0,885), con un punto óptimo de corte de 264

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35 (sensibilidad del 100%, especificidad del 69%, valor predictivo negativo del 100%). Para el evento combinado, el área bajo la curva fue 0,814 (IC del 95%, 0,712-0,893), también 35 fue el mejor punto de corte (sensibilidad del 84%, especificidad del 71%, valor predictivo negativo del 94%). El análisis de KaplanMeier mostró una significativamente menor supervivencia sin eventos en los pacientes con VE/VCO2 ≥ 35 (log rank, < 0,001) (fig. 4).

Supervivencia acumulada (%)

Pascual-Figal DA et al. Valor pronóstico del BNP en insuficiencia cardiaca con bloqueadores beta

Fig. 4. Curvas Kaplan-Meier de supervivencia acumulada sin eventos, según el valor de la pendiente VE/VCO2 por debajo o por encima del valor óptimo de referencia.

100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

92%

55%

Log rank < 0,001

Pendiente VE/VCO2 < 35 Pendiente VE/VCO2 > 35

0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

30

33

36

Tiempo (meses)

TABLA 3. Análisis de regresión de Cox para la predicción de eventos adversos Univariable p

BNP > 102 pg/ml VE/VCO2 > 35 VO2máx Edad FEVI

< 0,001 0,001 0,043 0,937 0,210

Multivariable

HR (IC del 95%)

p

HR (IC del 95%)

7,3 (2,6-20,2) 6,4 (2,1-19,0) 0,89 (0,81-0,99) 1,0 (0,96-1,04) 0,96 (0,91-1,02)

0,002 0,012 0,986 0,152 0,804

5,2 (1,8-14,8) 4,3 (1,4-13,2) — — —

BNP: péptido natriurético tipo B; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; VE/VCO2: cociente ventilatorio; VO2máx: consumo máximo de oxígeno. Ajustado por sexo, índice de masa corporal, tasa de filtrado glomerular y ritmo sinusal (p > 0,1 para todas estas variables).

Análisis multivariable Tras el ajuste por las distintas variables en el modelo de regresión multivariable de Cox, el BNP > 102 pg/ml y la pendiente VE/VCO2 > 35 fueron los únicos predictores independientes de eventos adversos (tabla 3). Como se muestra en la figura 5, el análisis de Kaplan-Meier según la presencia de ninguno, alguno o ambos predictores mostró una incidencia acumulada del 2, el 25 y el 63% (log rank, < 0,001). DISCUSIÓN Este estudio evaluó una población ambulatoria de pacientes con insuficiencia cardiaca y disfunción sistólica severa, sin indicación de trasplante a corto plazo, con un deterioro funcional intermedio, seguimiento especializado y tratamiento optimizado con BB. En estos

pacientes, el valor de BNP y la pendiente VE/VCO2 en la prueba de esfuerzo cardiopulmonar fueron los principales marcadores de riesgo a largo plazo. La estratificación de riesgo forma parte de la práctica clínica en pacientes con insuficiencia cardiaca, especialmente en las unidades de trasplante cardiaco, donde el VO2máx ha sido una herramienta clásica18. En pacientes con un deterioro funcional intermedio como los evaluados en nuestro trabajo, la estratificación de riesgo es más difícil y adquiere importancia a medio y largo plazo. En los últimos años el BNP ha demostrado su valor pronóstico a largo plazo, si bien su dependencia de la población estudiada ha limitado su uso individualizado como herramienta pronóstica. El uso de BB podría afectar a las concentraciones de BNP, y así, algunos autores han descrito una disminución13,14 y otros, un aumento significativo15,16. Esto podría tener su explicación en que la modulación betaadrenérgica Rev Esp Cardiol. 2008;61(3):260-8

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Supervivencia acumulada (%)

Pascual-Figal DA et al. Valor pronóstico del BNP en insuficiencia cardiaca con bloqueadores beta

100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

98%

75%

Log rank < 0,001

37% BNP < 102 y VE/VCO2 < 35 BNP > 102 o VE/VCO2 > 35 BNP > 102 y VE/VCO2 > 35

0

3

6

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12

15

18

21

24

Tiempo (meses)

interacciona con la síntesis, la secreción y el aclaramiento de BNP25, lo que indica un aumento inicial y un descenso progresivo paralelo a la mejora clínica y ecocardiográfica26. En nuestro estudio, los pacientes tenían insuficiencia cardiaca estable y recibían BB desde al menos 3 meses antes, por lo que dicha interacción pudo encontrarse minimizada. En nuestro estudio el BNP fue un marcador pronóstico significativo para todos y cada uno de los eventos adversos estudiados. Otros trabajos con poblaciones ambulatorias similares han encontrado dicho valor pronóstico con diferentes porcentajes de BB: así, Koglin et al8 (n = 78; NYHA II/III, 75%) con un 79% de BB, y Stanek et al27 (n = 91; NYHA II/III, 98%) con un 55% de BB. Nuestro estudio, con un 100% de BB, muestra que el BNP tiene un importante valor pronóstico y confirma su independencia respecto al tratamiento con BB, como también lo indica el registro VAL-HEFT, donde el valor pronóstico del BNP fue independiente del grupo de tratamiento con BB e IECA7. Debido a que los valores de BNP están influidos por las caracteristicas de la población estudiada y a su asociación lineal con el incremento de riesgo, los estudios previos han descrito múltiples valores de referencia con valor pronóstico, y esto ha dificultado su aplicación práctica4-10,28,29. En nuestra población de pacientes ambulatorios con tratamiento optimizado (todos tomaban BB e IECA o ARA-II), un valor de BNP < 102 pg/ml se asoció a un buen pronóstico (un 7% de eventos adversos), mientras que la persistencia de valores 266

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Fig. 5. Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia acumulada sin eventos adversos, según hubiera o no una concentración de BNP > 102 pg/ml y/o una pendiente VE/VCO2 > 35 en la prueba de esfuerzo cardiopulmonar.

elevados se asoció a un incremento significativo del riesgo (55%) a largo plazo (36 meses). Este hallazgo concuerda con la mayor serie publicada procedente del estudio Val-HEFT, donde la mitad de pacientes «bien tratados» y ambulatorios presentaron un BNP inferior al punto de corte descrito como «diagnóstico» de insuficiencia cardiaca (100 pg/ml), lo que se asoció a un mejor pronóstico28,29. Por lo tanto, estos hallazgos indican que en poblaciones ambulatorias similares y tras un tratamiento con BB e IECA o ARA-II, cifras de BNP inferiores a las descritas como diagnósticas (100 pg/ml) se asocian con una mejora significativa del pronóstico. Sin embargo, este hallazgo sólo puede interpretarse tomando en consideración poblaciones similares a la descrita. El valor pronóstico del VO2máx se afecta por los BB, pues éstos disminuyen la capacidad de ejercicio y al mismo tiempo mejoran el pronóstico17,21. En nuestra población la pendiente VE/VCO2 presentó un valor superior al aportado por el VO2máx, lo que en parte pudo deberse a un deterioro funcional intermedio, con un VO2máx alcanzado (19 ± 5 ml/kg/min) significativamente por encima del valor de corte (12 ml/kg/min) del estudio de Peterson et al21. Diversos trabajos han sustentado el valor pronóstico de la ineficiencia ventilatoria en respuesta al ejercicio, medida a través de la pendiente VE/VCO2, incluso por encima del VO2máx y sobre todo en poblaciones con un deterioro funcional intermedio24,30-32. Estos trabajos fueron realizados en poblaciones con un escaso uso de BB, por debajo del

Pascual-Figal DA et al. Valor pronóstico del BNP en insuficiencia cardiaca con bloqueadores beta

50% en todos los casos. En nuestra población el valor medio de VE/VCO2 se situó en 34 ± 6, cercano al punto de corte pronóstico obtenido (> 35), que es además el mismo previamente publicado17,30-32. Por tanto, es interesante que nuestro trabajo indica que, en pacientes en tratamiento con BB con deterioro funcional intermedio, la pérdida de eficiencia ventilatoria durante el esfuerzo (pendiente VE/VCO2) podría ser una mejor herramienta pronóstica a largo plazo que el VO2máx. De Groote et al33, en una población amplia (n = 407) y con un elevado porcentaje de BB (93%), encuentran un valor pronóstico independiente para el BNP y el VO2máx medido como porcentaje del predicho. Este estudio coincide con nuestro trabajo en que, a pesar de que el BNP ha demostrado ser un determinante de la capacidad funcional y del VO2máx alcanzado34,35, la información pronóstica aportada por éste es complementaria a la de la prueba de esfuerzo cardiopulmonar. Sin embargo, el estudio de de Groote et al no tomó en consideración la pendiente VE/VCO2 en su análisis, que sí se incluyó en nuestro trabajo y mostró un valor superior al del VO2máx. Por otro lado, la población que estudiaron de Groote et al presentaba un mayor deterioro funcional (VO2máx, 15,2 ± 4,8 ml/kg/min), lo que es posible que determinara un mayor valor pronóstico del VO2máx. Ambos aspectos hacen que los dos estudios aporten información complementaria. Limitaciones La principal es el carácter seleccionado de la población, lo que hace que los resultados puedan no ser extrapolables a otras poblaciones distintas. Esta población incluyó a pacientes ambulatorios, jóvenes y estables, con disfunción ventricular severa y deterioro funcional intermedio, en los que adquiere importancia una correcta estratificación pronóstica a medio-largo plazo. Por ello, los hallazgos descritos pueden ayudar a su manejo en los programas de trasplante cardiaco, en los que, tras la optimización terapéutica, los pacientes sin criterios de inclusión en lista pero con un mayor riesgo deben tener un seguimiento más estrecho. Otra limitación del estudio fue el pequeño tamaño de la población, debido también al carácter seleccionado, que se compensa en parte por el largo período de seguimiento. Por último, la tasa de eventos podría parecer baja, pero refleja la esperable para poblaciones similares con el manejo terapéutico actual36. No se pudo estudiar la posible interacción con el tipo de BB por el tamaño de la población. CONCLUSIONES En pacientes ambulatorios con insuficiencia cardiaca, disfunción ventricular severa y un deterioro funcional intermedio, sin indicación de trasplante cardiaco a

corto plazo y tras optimización terapéutica con BB, la persistencia de una concentración elevada de BNP (> 102 pg/ml) y la ineficiencia ventilatoria en respuesta al ejercicio (pendiente VE/VCO2 > 35) pueden ayudar a identificar a los pacientes en mayor riesgo de complicaciones a largo plazo.

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