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Variables intermedias o subrogadas en los ensayos clínicos
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METODOLÓGICA
Variables intermedias o subrogadas en los ensayos clínicos J. Jiménez Villa Divisió d’Avaluació de Serveis. Servei Català de la Salut. Barcelona. España.
El proceso de toma de decisiones en la práctica clínica debe basarse en la mejor evidencia científica disponible. Cuando la decisión se refiere a la administración de un tratamiento, debe considerarse si existe la suficiente evidencia de calidad procedente de ensayos clínicos, aleatorizados y metodológicamente rigurosos, que evalúen los efectos del fármaco en resultados clínicamente relevantes, entendiendo por tales los que son importantes para los pacientes, como la calidad de vida relacionada con la salud, el infarto agudo de miocardio o la muerte, por ejemplo.
A
Tratamiento
Variable subrogada
Resultado clínico relevante
B Tratamiento
Variable subrogada
Resultado clínico relevante
C A menudo, la realización de ensayos que permitan evaluar el impacto del tratamiento en estos resultados requiere la inclusión de un número de sujetos muy elevado y/o un seguimiento excesivamente prolongado, por lo que los investigadores y promotores de estos estudios buscan alternativas más eficientes. Una aparente solución atractiva es el uso de variables intermedias o subrogadas como sustitutos de las variables primarias de interés, de manera que puedan realizarse observaciones con un coste inferior, con menos sujetos, en un período más breve o en circunstancias en que el resultado clínico de interés no podría estudiarse. Estas variables subrogadas corresponden habitualmente a características bioquímicas o signos físicos que pueden ser medidos objetivamente, y que se pretenden utilizar como sustitutos de un resultado clínicamente relevante al considerar que son buenos predictores de éste1,2. Son ejemplos habituales de variables de este tipo los valores de presión arterial, la colesterolemia o la densidad mineral ósea. El uso de variables subrogadas es habitual en las fases tempranas del desarrollo clínico de un fármaco, ya que se trata de determinar si puede ser potencialmente beneficioso. En fases más avanzadas, cuando la finalidad de los ensayos es confirmar la eficacia y efectividad clínicas, también podría ser beneficioso el uso de este tipo de variables para medir la respuesta terapéutica, ya que los estudios podrían ser más eficientes y contribuir a una más rápida diseminación de nuevos tratamientos eficaces. Sin embargo, dado que su uso no siempre es adecuado y que los efectos sobre estas variables no siempre se corresponden con efectos similares en los resultados clínicos, la adopción de nuevos tratamientos, basada, exclusivamente, en los resultados de ensayos clínicos que utilizan variables subrogadas (que, por otra parte, suponen una parte importante de los estudios que se publican en las revistas médicas), puede ser muy perjudicial, al conducir a la generalización del uso de nuevos fármacos en miles de pacientes en todo el mundo sin la suficiente evidencia de que tengan un verdadero beneficio clínico1. Precisamente, uno de los elementos clave del diseño de un ensayo clínico es la elección de la variable de respuesta. Idealmente, deberían utilizarse variables relevantes para los pacientes que midan los resultados importantes para los sujetos, como la calidad de vida o la recuperación de una capacidad funcional determinada. También pueden considerarse en esta categoría variables clínicas definidas sobre la base de la enfermedad en estudio, como la supervivencia en el cáncer, las fracturas vertebrales en la osteoporosis o el infarto agudo de miocardio y el accidente vascular cerebral en el área cardiovascular, por ejemplo. A veces, también se utiliza el término variables intermedias para referirse a resultados clínicos, habitualmente síntomas o medidas funcionales como la frecuencia de la angina o la tolerancia al ejercicio, que no son los resultados finales de interés, pero que se utilizan como medidas sustitutivas de éstos2. La asunción básica del uso de una variable subrogada en un ensayo clínico es que es un buen predictor del verdadero resultado de interés, de manera
Tratamiento Variable subrogada
D Tratamiento
E
Variable subrogada
Tratamiento Variable subrogada
Resultado clínico relevante
Resultado clínico relevante
Resultado clínico relevante
Figura 1. Posibles situaciones en la evaluación del efecto de una intervención en una variable subrogada y su relación con el resultado clínico de interés.
que puede utilizarse como su sustituto. Sin embargo, demostrar que lo es suele ser difícil y, aunque se han hecho algunos intentos de aproximación estadística, todavía no existen unos requisitos universalmente aceptados que permitan establecer la validez de la utilización de variables subrogadas en investigación clínica en la mayoría de situaciones. La existencia de una correlación entre la variable subrogada y el resultado clínico de interés no es suficiente para considerar que puede sustituirlo3,4. Lógicamente, cuanto más fuerte sea esta asociación, mayor es la probabilidad de que sea causal, pero la realidad es que muchas variables que se utilizan como sustitutos de los resultados de interés suelen presentar asociaciones débiles con éstos, como ocurre, por ejemplo, entre las medidas de función respiratoria en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la capacidad para realizar las actividades de la vida diaria. Además, esta asociación debería ser consistente entre diferentes estudios y haberse establecido después de ajustar por los factores de confusión conocidos, de manera que se tenga un alto grado de convicción de que la asociación existe y es independiente de otros factores. Sin embargo, este criterio, aunque es necesario, no es suficiente para considerar que es adecuado sustituir el resultado clínico por la variable subrogada. Además, debe demostrarse que existe una relación causal entre los cambios en la variable subrogada y los que se producen en el resultado clínico. Esta demostración requiere una cuidadosa evaluación de toda la evidencia disponible, tanto epidemiológica como terapéutica, patofisiológica o de cualquier tipo, lo que suele implicar la valoración de los resultados de múltiples estudios realizados con diferentes diseños. En el contexto de la evaluación del efecto de un tratamiento, también debe demostrarse que la variable subrogada refleja la totalidad, o como mínimo una gran parte, del efecto del fármaco que se evalúa5. La situación ideal es
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la que se muestra en la figura 1A, en la que la variable subrogada forma parte de la única cadena causal que conduce del efecto del tratamiento al verdadero resultado de interés, de manera que los cambios observados en ella reflejan los que se producen en la variable primaria. Sin embargo, en realidad muchos de los resultados clínicos de interés tienen una etiología multifactorial y pueden existir diversos factores de confusión que interfieran en su relación con otras variables, de manera que existen múltiples situaciones en las que los efectos en una variable subrogada pueden no reflejar fielmente los efectos en el resultado clínico de interés Por ejemplo, puede ocurrir que la variable subrogada solamente refleje la actividad del tratamiento a través de un mecanismo farmacológico, pero no indique todo el rango de acciones y efectos del medicamento, y que, por tanto, solamente refleje parcialmente el verdadero efecto (fig. 1B). Incluso podría ocurrir que existiera un efecto positivo del tratamiento tanto en la variable subrogada como en el resultado clínico, pero sin relación directa entre ellos (fig. 1C), de manera que la variable subrogada no reflejaría adecuadamente lo que ocurre con el resultado clínico. También podría existir un efecto positivo en la variable subrogada, pero sin beneficio clínico (fig. 1D), o incluso con un efecto negativo en el resultado clínico. Así, por ejemplo, se ha comprobado que algunos antidiabéticos orales, a pesar de que producen una disminución de la glucemia, conducen a un aumento de la morbimortalidad en los pacientes diabéticos. También podría ocurrir que existiera beneficio clínico sin un impacto detectable en la variable subrogada, ya que ésta no está realmente en la cadena causal que conduce de la intervención al resultado final (fig. 1E). En estos casos, la medida de los cambios observados en la variable subrogada no permite cuantificar adecuadamente la magnitud del efecto en el resultado clínico. La interpretación de los resultados de los ensayos clínicos que utilizan variables subrogadas como sustitutos de los resultados clínicos debe realizarse con precaución y deben tomarse en consideración todos los aspectos comentados anteriormente, además de los requisitos exigibles a cualquier ensayo clínico6,7. Así, la valoración de la validez de estos estudios incluye, además, la evaluación de la existencia de una asociación fuerte e independiente entre la variable subrogada y el resultado clínico de interés, y de la plausibilidad biológica de la consideración de que dicha relación es causal, de manera que pueda asumirse que los cambios en la variable subrogada conducen invariablemente a cambios en el resultado clínico. Por otro lado, cuando se trata de evaluar un fármaco en concreto, es importante considerar también el efecto de clase. Así, se considera más adecuado el uso de variables subrogadas para evaluar la eficacia de un nuevo fármaco si existen ensayos clínicos realizados con otros medicamentos de la misma clase que han verificado previamente la relación entre los efectos sobre la
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variable subrogada y el resultado clínico. Por ejemplo, dado que las tiacidas han demostrado sus efectos beneficiosos tanto en los valores de presión arterial como en la incidencia de accidentes vasculares cerebrales, la asunción de que un nuevo fármaco produce un beneficio clínico simplemente a partir de la demostración de que reduce los valores de presión arterial es más convincente cuando se trata de una nueva tiacida que si se refiere a un medicamento de otro grupo farmacológico. Hay que reconocer, sin embargo, que la variabilidad en el concepto de clase, y las indefiniciones en sus límites, pueden limitar la utilidad de este criterio. De lo que se trata en realidad es de poder asumir que la variable subrogada refleja toda la relación entre el tratamiento y el resultado clínico, lo que es más fácil cuando el mecanismo de acción es el mismo que el de otros fármacos que lo han demostrado previamente. Por ello, al evaluar la aplicabilidad práctica de los resultados de un ensayo a un caso en concreto, debe comprobarse que no existen efectos importantes de la intervención que se considere que no se reflejan suficientemente por la variable subrogada o están mediados por ella. Además, si los cambios en la variable subrogada no permiten cuantificar adecuadamente los efectos en los resultados de interés clínico, puede resultar muy difícil estimar el beneficio potencial de la administración del fármaco en un paciente concreto y, por tanto, evaluar adecuadamente la relación entre los beneficios y riesgos del tratamiento en dicha situación.
Bibliografía 1. De Gruttola VG, Clax P, DeMets DL, Downing GJ, Ellenberg SS, Friedman L, et al. Considerations in the evaluation of surrogate endpoints in clinical trials. Summary of a Nacional Institutes of health workshop. Control Clin Trials. 2001;22:485-502. 2. Argimon Pallás JM, Jiménez Villa J. Métodos de investigación clínica y epidemiológica. 3.ª ed. Madrid: Elsevier; 2004. 3. Greenhalgh T. How to read a paper: papers that report drug trials. BMJ. 1997; 315: 480-3. 4. Baker SG, Kramer BS. A perfect correlate does not a surrogate make. BMC Medical Research Methodology. 2003;3:16. 5. Fleming TR, DeMets DL. Surrogate end points in clinical trials: are we being mislead? Ann Intern Med. 1996;125:605-13. 6. Bucher HC, Guyatt GH, Cook DJ, Holbrook A, McAlister FA, for the Evidence-Based Medicine Working Group. Users’ guides to the medical literatura xix. Applying Clinical Trial Results. A. How to use an article measuring the effect o fan intervention on surrogate end points. JAMA. 1999;282:771-8. 7. Guyatt G, Rennie D, editores. Users’ Guides to the Medical Literature: a manual for evidence-based clinical practice. Chicago: American Medical Association; 2002.
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Variables intermedias o subrogadas en los ensayos clínicos J. Jiménez Villa Divisió d’Avaluació de Serveis. Servei Català de la Salut. Barcelona. España.
El proceso de toma de decisiones en la práctica clínica debe basarse en la mejor evidencia científica disponible. Cuando la decisión se refiere a la administración de un tratamiento, debe considerarse si existe la suficiente evidencia de calidad procedente de ensayos clínicos, aleatorizados y metodológicamente rigurosos, que evalúen los efectos del fármaco en resultados clínicamente relevantes, entendiendo por tales los que son importantes para los pacientes, como la calidad de vida relacionada con la salud, el infarto agudo de miocardio o la muerte, por ejemplo.
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Tratamiento
Variable subrogada
Resultado clínico relevante
B Tratamiento
Variable subrogada
Resultado clínico relevante
C A menudo, la realización de ensayos que permitan evaluar el impacto del tratamiento en estos resultados requiere la inclusión de un número de sujetos muy elevado y/o un seguimiento excesivamente prolongado, por lo que los investigadores y promotores de estos estudios buscan alternativas más eficientes. Una aparente solución atractiva es el uso de variables intermedias o subrogadas como sustitutos de las variables primarias de interés, de manera que puedan realizarse observaciones con un coste inferior, con menos sujetos, en un período más breve o en circunstancias en que el resultado clínico de interés no podría estudiarse. Estas variables subrogadas corresponden habitualmente a características bioquímicas o signos físicos que pueden ser medidos objetivamente, y que se pretenden utilizar como sustitutos de un resultado clínicamente relevante al considerar que son buenos predictores de éste1,2. Son ejemplos habituales de variables de este tipo los valores de presión arterial, la colesterolemia o la densidad mineral ósea. El uso de variables subrogadas es habitual en las fases tempranas del desarrollo clínico de un fármaco, ya que se trata de determinar si puede ser potencialmente beneficioso. En fases más avanzadas, cuando la finalidad de los ensayos es confirmar la eficacia y efectividad clínicas, también podría ser beneficioso el uso de este tipo de variables para medir la respuesta terapéutica, ya que los estudios podrían ser más eficientes y contribuir a una más rápida diseminación de nuevos tratamientos eficaces. Sin embargo, dado que su uso no siempre es adecuado y que los efectos sobre estas variables no siempre se corresponden con efectos similares en los resultados clínicos, la adopción de nuevos tratamientos, basada, exclusivamente, en los resultados de ensayos clínicos que utilizan variables subrogadas (que, por otra parte, suponen una parte importante de los estudios que se publican en las revistas médicas), puede ser muy perjudicial, al conducir a la generalización del uso de nuevos fármacos en miles de pacientes en todo el mundo sin la suficiente evidencia de que tengan un verdadero beneficio clínico1. Precisamente, uno de los elementos clave del diseño de un ensayo clínico es la elección de la variable de respuesta. Idealmente, deberían utilizarse variables relevantes para los pacientes que midan los resultados importantes para los sujetos, como la calidad de vida o la recuperación de una capacidad funcional determinada. También pueden considerarse en esta categoría variables clínicas definidas sobre la base de la enfermedad en estudio, como la supervivencia en el cáncer, las fracturas vertebrales en la osteoporosis o el infarto agudo de miocardio y el accidente vascular cerebral en el área cardiovascular, por ejemplo. A veces, también se utiliza el término variables intermedias para referirse a resultados clínicos, habitualmente síntomas o medidas funcionales como la frecuencia de la angina o la tolerancia al ejercicio, que no son los resultados finales de interés, pero que se utilizan como medidas sustitutivas de éstos2. La asunción básica del uso de una variable subrogada en un ensayo clínico es que es un buen predictor del verdadero resultado de interés, de manera
Tratamiento Variable subrogada
D Tratamiento
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Variable subrogada
Tratamiento Variable subrogada
Resultado clínico relevante
Resultado clínico relevante
Resultado clínico relevante
Figura 1. Posibles situaciones en la evaluación del efecto de una intervención en una variable subrogada y su relación con el resultado clínico de interés.
que puede utilizarse como su sustituto. Sin embargo, demostrar que lo es suele ser difícil y, aunque se han hecho algunos intentos de aproximación estadística, todavía no existen unos requisitos universalmente aceptados que permitan establecer la validez de la utilización de variables subrogadas en investigación clínica en la mayoría de situaciones. La existencia de una correlación entre la variable subrogada y el resultado clínico de interés no es suficiente para considerar que puede sustituirlo3,4. Lógicamente, cuanto más fuerte sea esta asociación, mayor es la probabilidad de que sea causal, pero la realidad es que muchas variables que se utilizan como sustitutos de los resultados de interés suelen presentar asociaciones débiles con éstos, como ocurre, por ejemplo, entre las medidas de función respiratoria en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la capacidad para realizar las actividades de la vida diaria. Además, esta asociación debería ser consistente entre diferentes estudios y haberse establecido después de ajustar por los factores de confusión conocidos, de manera que se tenga un alto grado de convicción de que la asociación existe y es independiente de otros factores. Sin embargo, este criterio, aunque es necesario, no es suficiente para considerar que es adecuado sustituir el resultado clínico por la variable subrogada. Además, debe demostrarse que existe una relación causal entre los cambios en la variable subrogada y los que se producen en el resultado clínico. Esta demostración requiere una cuidadosa evaluación de toda la evidencia disponible, tanto epidemiológica como terapéutica, patofisiológica o de cualquier tipo, lo que suele implicar la valoración de los resultados de múltiples estudios realizados con diferentes diseños. En el contexto de la evaluación del efecto de un tratamiento, también debe demostrarse que la variable subrogada refleja la totalidad, o como mínimo una gran parte, del efecto del fármaco que se evalúa5. La situación ideal es
FMC. 2006;13(6):333-54
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la que se muestra en la figura 1A, en la que la variable subrogada forma parte de la única cadena causal que conduce del efecto del tratamiento al verdadero resultado de interés, de manera que los cambios observados en ella reflejan los que se producen en la variable primaria. Sin embargo, en realidad muchos de los resultados clínicos de interés tienen una etiología multifactorial y pueden existir diversos factores de confusión que interfieran en su relación con otras variables, de manera que existen múltiples situaciones en las que los efectos en una variable subrogada pueden no reflejar fielmente los efectos en el resultado clínico de interés Por ejemplo, puede ocurrir que la variable subrogada solamente refleje la actividad del tratamiento a través de un mecanismo farmacológico, pero no indique todo el rango de acciones y efectos del medicamento, y que, por tanto, solamente refleje parcialmente el verdadero efecto (fig. 1B). Incluso podría ocurrir que existiera un efecto positivo del tratamiento tanto en la variable subrogada como en el resultado clínico, pero sin relación directa entre ellos (fig. 1C), de manera que la variable subrogada no reflejaría adecuadamente lo que ocurre con el resultado clínico. También podría existir un efecto positivo en la variable subrogada, pero sin beneficio clínico (fig. 1D), o incluso con un efecto negativo en el resultado clínico. Así, por ejemplo, se ha comprobado que algunos antidiabéticos orales, a pesar de que producen una disminución de la glucemia, conducen a un aumento de la morbimortalidad en los pacientes diabéticos. También podría ocurrir que existiera beneficio clínico sin un impacto detectable en la variable subrogada, ya que ésta no está realmente en la cadena causal que conduce de la intervención al resultado final (fig. 1E). En estos casos, la medida de los cambios observados en la variable subrogada no permite cuantificar adecuadamente la magnitud del efecto en el resultado clínico. La interpretación de los resultados de los ensayos clínicos que utilizan variables subrogadas como sustitutos de los resultados clínicos debe realizarse con precaución y deben tomarse en consideración todos los aspectos comentados anteriormente, además de los requisitos exigibles a cualquier ensayo clínico6,7. Así, la valoración de la validez de estos estudios incluye, además, la evaluación de la existencia de una asociación fuerte e independiente entre la variable subrogada y el resultado clínico de interés, y de la plausibilidad biológica de la consideración de que dicha relación es causal, de manera que pueda asumirse que los cambios en la variable subrogada conducen invariablemente a cambios en el resultado clínico. Por otro lado, cuando se trata de evaluar un fármaco en concreto, es importante considerar también el efecto de clase. Así, se considera más adecuado el uso de variables subrogadas para evaluar la eficacia de un nuevo fármaco si existen ensayos clínicos realizados con otros medicamentos de la misma clase que han verificado previamente la relación entre los efectos sobre la
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variable subrogada y el resultado clínico. Por ejemplo, dado que las tiacidas han demostrado sus efectos beneficiosos tanto en los valores de presión arterial como en la incidencia de accidentes vasculares cerebrales, la asunción de que un nuevo fármaco produce un beneficio clínico simplemente a partir de la demostración de que reduce los valores de presión arterial es más convincente cuando se trata de una nueva tiacida que si se refiere a un medicamento de otro grupo farmacológico. Hay que reconocer, sin embargo, que la variabilidad en el concepto de clase, y las indefiniciones en sus límites, pueden limitar la utilidad de este criterio. De lo que se trata en realidad es de poder asumir que la variable subrogada refleja toda la relación entre el tratamiento y el resultado clínico, lo que es más fácil cuando el mecanismo de acción es el mismo que el de otros fármacos que lo han demostrado previamente. Por ello, al evaluar la aplicabilidad práctica de los resultados de un ensayo a un caso en concreto, debe comprobarse que no existen efectos importantes de la intervención que se considere que no se reflejan suficientemente por la variable subrogada o están mediados por ella. Además, si los cambios en la variable subrogada no permiten cuantificar adecuadamente los efectos en los resultados de interés clínico, puede resultar muy difícil estimar el beneficio potencial de la administración del fármaco en un paciente concreto y, por tanto, evaluar adecuadamente la relación entre los beneficios y riesgos del tratamiento en dicha situación.
Bibliografía 1. De Gruttola VG, Clax P, DeMets DL, Downing GJ, Ellenberg SS, Friedman L, et al. Considerations in the evaluation of surrogate endpoints in clinical trials. Summary of a Nacional Institutes of health workshop. Control Clin Trials. 2001;22:485-502. 2. Argimon Pallás JM, Jiménez Villa J. Métodos de investigación clínica y epidemiológica. 3.ª ed. Madrid: Elsevier; 2004. 3. Greenhalgh T. How to read a paper: papers that report drug trials. BMJ. 1997; 315: 480-3. 4. Baker SG, Kramer BS. A perfect correlate does not a surrogate make. BMC Medical Research Methodology. 2003;3:16. 5. Fleming TR, DeMets DL. Surrogate end points in clinical trials: are we being mislead? Ann Intern Med. 1996;125:605-13. 6. Bucher HC, Guyatt GH, Cook DJ, Holbrook A, McAlister FA, for the Evidence-Based Medicine Working Group. Users’ guides to the medical literatura xix. Applying Clinical Trial Results. A. How to use an article measuring the effect o fan intervention on surrogate end points. JAMA. 1999;282:771-8. 7. Guyatt G, Rennie D, editores. Users’ Guides to the Medical Literature: a manual for evidence-based clinical practice. Chicago: American Medical Association; 2002.