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Varón de 81 años con infecciones respiratorias de repetición, condensación pulmonar e infiltrados bilaterales
Med Clin (Barc). 2011;137(7):311–316
www.elsevier.es/medicinaclinica
Conferencia clinicopatolo´gica
˜ os con infecciones respiratorias de repeticio´n, Varo´n de 81 an condensacio´n pulmonar e infiltrados bilaterales§ Recurrent respiratory infections, pneumonia and pulmonary interstitial infiltrates in a 81 year old man Marı´a Molina a,*, Marcelo Sa´nchez b y Jose´ Ramı´rez c a b c
Servicio de Neumologı´a, Hospital de Bellvitge, IDIBELL, Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Espan˜a Servicio de Radiodiagno´stico, Centro de Diagno´stico por la Imagen, Hospital Clı´nic, Barcelona, Espan˜a Servicio de Anatomı´a Patolo´gica, Hospital Clı´nic, Barcelona, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
Historia del artı´culo: Recibido el 3 de marzo de 2011 Aceptado el 15 de marzo de 2011 On-line el 1 de junio de 2011
El paciente presentaba en el pasado un ha´bito taba´quico con un ˜ o, no tenı´a alergias y negaba consumo acumulado de 25 paquetes/an contacto con animales ni con casos conocidos de tuberculosis. Entre sus antecedentes destacaban episodios de infecciones respiratorias de repeticio´n, con buena respuesta a antibioterapia empı´rica en todos ellos. Coincidiendo con uno de estos episodios, en 1995 requirio´ un ingreso hospitalario en otro centro; en una radiografı´a de to´rax se objetivo´ la presencia de una condensacio´n ˜ o ma´s alveolar con broncograma ae´reo en la base derecha. Un an tarde, y debido a nuevos cuadros similares de fiebre, tos y expectoracio´n mucopurulenta, se realizaron sendas radiografı´as de to´rax que evidenciaron un infiltrado intersticial derecho (enero de 1996) e infiltrado intersticial en base izquierda (septiembre de 1996), respectivamente. El estudio microbiolo´gico en los dos casos fue negativo. En 2002 y a raı´z de uno de estos episodios se realizo´ una tomografı´a computerizada (TC) tora´cica que fue informada como patro´n intersticial con mu´ltiples engrosamientos septales subpleurales difusos con bronquiolectasias de traccio´n y un discreto patro´n reticular de predominio subpleural y en ambas ˜ o taman ˜ o de bases pulmonares con alguna a´rea aislada de pequen panalizacio´n, todo ello sugestivo de fibrosis tipo NIU. No se ˜o observaron adenopatı´as mediastı´nicas ni axilares de taman ˜ os ma´s tarde a raı´z patolo´gico. En una TC realizada cuatro an nuevamente de un episodio de infeccio´n respiratoria no se apreciaron cambios significativos. En esta ocasio´n, dos hemocultivos, los antı´genos en orina para neumococo y Legionella, la tincio´n
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Conferencia celebrada en el Hospital Clı´nic de Barcelona el 2 de junio de 2010. * Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (M. Molina).
de Gram y Ziehl-Neelsen y el cultivo de micobacterias en esputo fueron negativos. La enfermedad actual se habı´a iniciado en enero de 2009 con un cuadro de 3 dı´as de evolucio´n de tos escasamente productiva y fiebre de hasta 39 8C. En la exploracio´n fı´sica destacaban unos crepitantes bibasales. La analı´tica de urgencias puso de manifiesto una proteı´na C reactiva (PCR) de 4,1 mg/dl, hematı´es 3,64 1012/l, hemoglobina 106 g/l, hemato´crito 0,34 L/L, volumen corpuscular medio (VCM) 92 fl, hemoglobina corpuscular media (HCM) 29 pg, leucocitos 13,2 109/l (85% neutro´filos segmentados, 1% eosino´filos, 11% linfocitos, 3% monocitos), plaquetas 335 109/l. En la radiografı´a de to´rax se objetivo´ un discreto infiltrado en lo´bulo superior derecho, por lo que se inicio´ tratamiento con levofloxacino 500 mg/dı´a durante diez dı´as. El paciente siguio´ una buena evolucio´n clı´nica con resolucio´n del anterior cuadro. Dos hemocultivos y los antı´genos de neumococo y Legionella en orina fueron negativos. Un mes despue´s consulto´ de nuevo por un cuadro de las mismas caracterı´sticas, de 24 h de evolucio´n, con fiebre y tos no productiva, y con astenia, por lo que se decidio´ su ingreso para estudio. El paciente negaba anorexia, pe´rdida de peso, sudoracio´n ˜ ante. nocturna ni otra clı´nica acompan En la exploracio´n fı´sica el paciente estaba consciente y orientado, presentaba un estado general conservado con una temperatura axilar de 37,8 8C y el resto de constantes vitales dentro de los para´metros normales. No se palpaban adenopatı´as en ningu´n territorio. Se detecto´ una hipofonesis generalizada en la auscultacio´n pulmonar junto a crepitantes bibasales de predominio izquierdo. El resto de la exploracio´n fue normal. En los ana´lisis de sangre destacaba: velocidad de sedimentacio´n globular (VSG) 84 mm/h, PCR de 15,8 mg/dl, hematı´es 3,73 x 1012/l, hemoglobina 112 g/l, hemato´crito 0,34 L/L, VCM 90 fl, HCM 30 pg,
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2011 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2011.03.010
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leucocitos 16,5 109/l (82% neutro´filos segmentados, 2% eosino´filos, 11% linfocitos, 5% monocitos), plaquetas 384 109/l, ı´ndice de protrombina 71%, tiempo de cefalina 16 s, glucemia 106 mg/dl (5,8 mmol/l), nitro´geno ureico (BUN) 14 mg/dl (2,2 mmol/L), creatinina 0,9 mg/dl (72 mmol/l), sodio 140 mmol/l, potasio 4,9 mmol/l, calcio 9,1 mg/dl (2,1 mmol/l), fo´sforo 3,2 mg/dl (1,9 mmol/ l), aspartato aminotransferasa (ASAT) 16 U/l, alanina aminotransferasa (ALAT) 12 U/l, lactatodeshidrogenasa (LDH) 420 U/l (valores normales 250-450), gammaglutamiltranspeptidada (GGT) 21 U/l, fosfatasa alcalina 146 U/l, bilirrubina total 0,9 mg/dl (15,4 mmol/l), colesterol 176 mg/dl (2 mmol/l), triglice´ridos 43 mg/dl (0,5 mmol/ l), creatincinasa 81 U/l, ferritina 224 ng/ml (valores normales 20300), transferrina 1,8 g/l (valores normales 1,9-3,1), receptor soluble de transferrina 1,35 mg/l (valores normales 0,83-1,76), haptoglobina 3,340 g/l (valores normales 0,320-1,810) y proteı´nas totales 66 g/l (albu´mina 64%, alfa1-globulinas 4%, alfa2-globulinas 9%, betaglobulinas 10%, gammaglobulinas 13%). El proteinograma y la inmunofijacio´n en suero y orina no detectaron monoclonalidad. El sedimento de orina fue normal. La dosificacio´n de inmunoglobulinas IgM, IgA, IgG y de las subclases de e´stas, ası´ como de las fracciones del complemento, fue normal. Las hormonas tiroideas estuvieron dentro de los intervalos normales. La inmunologı´a completa, incluyendo anticuerpos anticitoplasma de neutro´filo, fue negativa. Los marcadores tumorales, incluyendo alfafetoproteı´na, antı´genos CA-153, CA-125, CA-19.9, antı´geno carcioembrionario (CEA), CYFRA 21.1, enolasa neuronal especı´fica, pro-GRP, SCC, antı´geno prosta´tico especı´fico (PSA) y TAG 72 fueron negativos. Las pruebas de funcio´n respiratoria mostraron una capacidad vital forzada (CVF) del 66%, volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) 75%, FEV1/CVF 112%, flujo medio mesoespiratorio (MMEF) 75/25 93%, volumen corriente (VC) 63%, difusio´n de mono´xido de carbono (DLCO) 48%, volumen alveolar (VA) 69% y DLCO/VA 64%. La gasometrı´a arterial a aire ambiente mostro´ un pH 7,42, presio´n parcial de oxı´geno (pO2) 64,3 mmHg, presio´n parcial de dio´xido de carbono (pCO2) 37,4 mmHg, saturacio´n arterial de oxı´geno (SaO2) 94,3%, diferencia alveoloarterial de pO2 (D(A-a)) 38,3 mmHg. En el electrocardiograma habı´a un ritmo sinusal sin alteraciones en la repolarizacio´n. La radiografı´a de to´rax evidencio´ una silueta ˜ o normal con un infiltrado intersticial bilateral, cardı´aca de taman ma´s marcado en la base izquierda. Se realizo´ una TC que puso de ˜ o taman ˜ o mediastı´nicas e manifiesto adenopatı´as de pequen hiliares con un patro´n intersticial de predominio subpleural con engrosamientos septales interlobulillares y bronquiolectasias de traccio´n ya observado en la TC previa. Adema´s, se apreciaba la aparicio´n de focos alveolares bilaterales de predominio subpleural, con bronquiolectasias en su interior. No se observaron ima´genes de ´ n. panalizacio [(Figura_1)TD$IG]
Cuatro hemocultivos y los antı´genos en orina de neumococo y Legionella fueron negativos. El cultivo de esputo incluyendo micobacterias fue tambie´n negativo, ası´ como las serologı´as plasma´ticas para los virus de hepatitis B, hepatitis C, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1 y 2, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae y Coxiella burnetti. Se practico´ una fibrobroncoscopia que no evidencio´ alteraciones a nivel de cuerdas vocales, tra´quea ni a´rbol bronquial sin lesiones endobronquiales. Se realizo´ un lavado broncoalveolar (LBA) para estudio microbiolo´gico que fue negativo, tanto para bacterias como para virus (deteccio´n del antı´geno y reaccio´n en cadena de la polimerasa de gripe A y B, adenovirus, respiratorio sincitial, parainfluenza 1, 2 y 3 y deteccio´n del antı´geno de citomegalovirus). La citologı´a del LBA mostro´ un extendido celular macrofa´gico con escaso componente inflamatorio mixto y ausencia de microorganismos. El mismo tipo de estudio en un aspirado broncoalveolar puso en evidencia una citologı´a bronquial con moderado componente inflamatorio de predominio agudo con abundantes macro´fagos alveolares y ausencia de malignidad. Finalmente se realizo´ una prueba que confirmo´ el diagno´stico. Diagno´stico diferencial Dra. Marı´a Molina. En resumen, se trata de un paciente de 81 ˜ os, ex fumador poco importante, sin antecedentes laborales ni an patolo´gicos relevantes ni historia de alergenos, que habı´a presentado infecciones respiratorias de repeticio´n e infiltrados pulmonares intersticiales bilaterales con condensaciones migra˜ os antes con tres torias. Estos episodios se habı´an iniciado quince an ingresos por fiebre y tos en 1995, 1996 y 2002. En todos los casos, la VSG estaba elevada, los estudios microbiolo´gicos fueron negativos y el paciente recibio´ tratamiento antibio´tico con mejorı´a clı´nica. En el cuadro actual, se objetivo´ un infiltrado-condensacio´n en lo´bulo superior derecho, patro´n reticular bilateral y al mes un infiltrado en lo´bulo inferior izquierdo, crepitantes secos bibasales y reactantes de fase aguda elevados con anemia leve y leucocitosis, sin eosinofilia. La inmunologı´a y los marcadores tumorales fueron negativos. Las pruebas de funcio´n respiratoria mostraron una alteracio´n ventilatoria restrictiva de intensidad moderada-grave y disminucio´n grave de la capacidad de DLCO con hipoxemia grave. Los estudios microbiolo´gicos y serolo´gicos fueron negativos. La fibrobroncoscopia fue normal y el LBA mostro´ un componente inflamatorio mixto (no se realizo´ recuento celular). Antes de proseguir, agradecere´ el comentario del radio´logo de las pruebas de imagen realizadas. Dr. Marcelo Sa´nchez. Las primeras exploraciones radiolo´gicas del paciente fueron una radiografı´a de to´rax en proyeccio´n posteroanterior (PA) y lateral (L) realizadas en 1995 (fig. 1) que
Figura 1. Radiografı´a de to´rax anteroposterior y lateral: condensacio´n alveolar en el lo´bulo inferior derecho.
[(Figura_2)TD$IG]
[(Figura_3)TD$IG]
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Figura 2. Seccio´n de TC de alta resolucio´n a nivel de arteria pulmonar izquierda con opacidades reticulares subpleurales bilaterales, tenue vidrio deslustrado en el ˜ a imagen de consolidacio´n subpleural con ectasias lo´bulo superior derecho y pequen bronquiales en el lo´bulo superior izquierdo.
mostro´ una opacidad alveolar basal derecha que borraba focalmente el diafragma en la proyeccio´n lateral, compatible con proceso neumo´nico en lo´bulo inferior derecho. La TC de alta resolucio´n (TCAR) (fig. 2) de abril de 2002 mostro´ la existencia de una afectacio´n intersticial difusa de caracterı´sticas inespecı´ficas en forma de opacidades reticulares subpleurales, engrosamientos septales interlobulillares y tenues opacidades en vidrio deslus˜ o foco de consolidacio´n en trado. Tambie´n se aprecio´ un pequen lı´ngula sin apreciarse ima´genes evidentes de panalizacio´n, pero con la existencia de bronquiolectasias de traccio´n y cierta distorsio´n parenquimatosa, signos radiolo´gicos indicativos de cambios fibro´ticos asociados al proceso intersticial. No se observo´ ˜ o signifiderrame pleural ni adenopatı´as mediastı´nicas de taman cativo. En una radiografı´a de to´rax PA y L de 2006 se observaron focos alveolares mal definidos en lı´ngula y segmento apical del lo´bulo inferior derecho. En julio de 2006 se realizo´ una segunda TCAR con persistencia de las mismas caracterı´sticas radiolo´gicas de la neumopatı´a intersticial observada en 2002, sin progresio´n de la fibrosis ni otros cambios significativos. En el proceso actual se realizo´ una nueva radiografı´a de to´rax PA y L que mostro´ nuevas opacidades alveolares mal definidas en localizaciones diferentes a las radiografı´as previas y una TCAR (fig. 3) con el mismo proceso intersticial con cambios fibro´ticos junto a la aparicio´n de mu´ltiples focos de consolidacio´n con ectasias bronquiales en su interior de distribucio´n subpleural que afectaban de forma predominante a ambos lo´bulos superiores y lı´ngula. Dra. M. Molina. La neumonı´a intersticial organizativa es una entidad englobada dentro de las neumonı´as intersticiales idiopa´ticas y que con anterioridad habı´a sido conocida como bronquiolitis obliterante con neumonı´a organizada (BONO o BOOP). El ˜ o 2000 para evitar te´rmino se modifico´ en el consenso del an confusiones con la bronquiolitis obliterante constrictiva1,2. La presentacio´n ma´s frecuente es en forma de consolidaciones parenquimatosas, bilaterales, parcheadas, subpleurales o peribroncovasculares de predominio en lo´bulos medios e inferiores. Desde el punto de vista clı´nico simula una neumonı´a bacteriana, con tos y fiebre, junto con ma´s o menos sintomatologı´a siste´mica asociada y disnea2,3. Como se refrenda desde la o´ptica del anatomopato´logo, el adjetivo «criptogene´tico» o idiopa´tico que darı´a lugar al te´rmino de
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Figura 3. Seccio´n de TC de alta resolucio´n al mismo nivel que la figura 2. Persistencia de las opacidades reticulares subpleurales y bronquiolectasias de traccio´n con aparicio´n de nuevas zonas de consolidacio´n subpleural con ectasias bronquiales (asteriscos).
neumonı´a organizativa criptogene´tica (NOC) lo ha de determinar el clı´nico una vez descartadas otras causas de neumonı´a organizada, como pueden ser las infecciones (sobre todo bacterianas o vı´ricas como gripe comu´n o incluso gripe A), colagenopatı´as o enfermedades autoinmunes siste´micas (sı´ndrome de Sjo¨gren, artritis reumatoide, poli/dermatomiositis), fa´rmacos (amiodarona, quimiotera´picos, terapia biolo´gica como los agentes anti-factor de necrosis tumoral alfa [anti-TNFa]), neoplasias o radioterapia3,4. Las formas secundarias evolucionan de forma ma´s desfavorable que las criptogene´ticas a pesar del tratamiento glucocorticoide3. El paciente no presentaba datos clı´nicos sugerentes de asma, ningu´n antecedente farmacolo´gico, parasitario, ni afectacio´n de otros o´rganos. En la exploracio´n fı´sica se apreciaron crepitantes y en las pruebas de imagen se objetivo´ la presencia de condensaciones o infiltrados en vidrio deslustrado, bilaterales, perife´ricos y migratorios. Teniendo en cuenta estas caracterı´sticas, entre las eosinofilias pulmonares como posibles causantes del cuadro clı´nico se pueden barajar las siguientes entidades, todas ellas con una escasa incidencia. En primer lugar, la neumonı´a eosino´fila cro´nica (NEC o «enfermedad de Carrington»), que, aunque es una patologı´a que presenta en un 90% de casos eosinofilia perife´rica y hasta en un 50% asociacio´n con clı´nica asma´tica, que no presentaba el paciente, es una entidad a contemplar en el diagno´stico diferencial, ya que la presentacio´n radiolo´gica habitual es en forma de parches en vidrio deslustrado o condensaciones bilaterales, perife´ricas y en ocasiones migratorias, de predominio en lo´bulos superiores. Desde el punto de vista funcional cursa con una alteracio´n ventilatoria restrictiva y desde el punto de vista clı´nico se presenta de forma subaguda con tos, disnea y fiebre5. La radiologı´a cla´sica de «alas de mariposa invertida» so´lo se da en un 20% de todos los casos6. La NEC se presenta siempre con eosinofilia en el LBA (el porcentaje de eosino´filos suele superar el 20-25%)6. La respuesta a glucocorticoides es buena, aunque con un porcentaje muy elevado de recidivas al disminuir la dosis por debajo de los 20 mg/dı´a. Si el paciente no recibe tratamiento la alteracio´n intersticial progresa en forma fibro´tica6. Una vez descartadas las causas parasitarias (Toxocara canis o Ascaris lumbricoides), ası´ como las farmacolo´gicas u otras sustancias como cocaı´na, se deberı´a pensar en la eosinofilia pulmonar simple (sı´ndrome de Lo¨ffler) de causa idiopa´tica. Es una entidad que se presenta de forma aguda, con fiebre, tos, escasa disnea e infiltrados en forma de condensaciones perife´ricas,
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migratorias y de predominio en lo´bulos superiores. Estos casos pueden resolverse de forma esponta´nea al cabo de un mes aproximadamente, por lo que a veces no requieren tratamiento con glucocorticoides6. En la neumonı´a eosino´fila aguda (NEA), los sı´ntomas son de instauracio´n aguda, con fiebre elevada, tos y disnea, que en muchas ocasiones cursa con insuficiencia respiratoria grave. Por lo general no existen antecedentes de asma o alergia previa. En la radiologı´a se objetivan infiltrados-condensaciones difusos, parcheados, perife´ricos, de predominio en lo´bulos superiores5,6. En este caso puede no existir eosinofilia perife´rica pero, a diferencia de la NEC, es habitual la eosinofilia en el LBA asociada a otra celularidad (aumento concomitante de linfocitos y neutro´filos). La respuesta a glucocorticoides suele ser muy favorable, con resolucio´n ra´pida de los infiltrados, y es poco frecuente la recidiva tras la suspensio´n del tratamiento6. Existen otras entidades a tener en cuenta, pero con menor probabilidad, como la sarcoidosis pulmonar. Desde el punto de vista radiolo´gico se puede presentar con cualquier patro´n, aunque no es frecuente la presentacio´n como en este caso, en forma de condensaciones-infiltrados pulmonares migratorias. Clı´nicamente suele cursar con escasa repercusio´n en cuanto a disnea y tos, principalmente si se compara con las ima´genes radiolo´gicas, aunque hasta el 15-20% de casos puede desarrollar una fibrosis pulmonar con insuficiencia respiratoria7. La neumonı´a lipoidea es una entidad poco frecuente, sobre todo desde la u´ltima de´cada, en la que no se utilizan pra´cticamente gotas nasales con excipiente lipoideo. Sin embargo, se debe tener en cuenta en algunos casos de homeopatı´a nasal-bucal, sustancias lipoideas de pro´tesis dentales, o en los sujetos que aspiran aceite («escupidor de fuegos o tragador de fuegos»). La presentacio´n clı´nica es indiferenciable de la neumonı´a bacteriana tı´pica (tos, fiebre, dolor tora´cico). En este caso la condensacio´n-infiltrado radiolo´gico suele ser basal, de predominio derecho, y de afectacio´n ma´s central, aunque puede existir recidiva o migracio´n de infiltrados7. La neumonitis por hipersensibilidad se puede presentar como formas agudas o subagudas con tos, fiebre y disnea, pero los infiltrados radiolo´gicos suelen ser en vidrio deslustrado, con zonas hiperclaras parcheadas, bilaterales y ma´s centrales. En la anamnesis suele ponerse de manifiesto algu´n dato epidemiolo´gico sobre posibles contactos alerge´nicos como causa del episodio y el paciente mejora al retirar la exposicio´n. En los casos cro´nicos la sintomatologı´a suele ser en forma de disnea de esfuerzo de meses de evolucio´n y la afectacio´n radiolo´gica obliga al diagno´stico diferencial con otras enfermedades pulmonares intersticiales difusas tipo fibrosis pulmonar idiopa´tica o neumonı´a intersticial no especı´fica1,2,7. En estos casos existe ma´s de un 30% de pacientes afectos en los que nunca se llega a determinar el factor causante. Otra entidad que no se puede descartar es la patologı´a intersticial pulmonar secundaria a vasculitis, en concreto la enfermedad de Wegener o la poliangitis microsco´pica, que pueden manifestarse como infiltrados-condensaciones pulmonares migratorias bilaterales. Sin embargo, son trastornos siste´micos en las que asociados a la afectacio´n pulmonar suelen presentar otros signos (afectacio´n de la mucosa rinosinusal, renal o polineuropatı´a)1,7. Existen tambie´n conectivopatı´as con diferentes tipos de afectacio´n intersticial pulmonar, como la artritis reumatoide, la esclerosis siste´mica, la enfermedad mixta del tejido conectivo o el lupus eritematoso siste´mico, pero en las que no es frecuente la presencia de infiltrados pulmonares bilaterales migratorios y recidivantes1,7. La proteinosis alveolar es una entidad poco frecuente que se puede presentar de diferentes formas, por lo que suele aparecer en el diagno´stico diferencial de la afectacio´n pulmonar intersticial. Sin embargo, la presentacio´n ma´s tı´pica es en forma de disnea progresiva, a veces con fiebre y tos. El patro´n radiolo´gico es de vidrio deslustrado en «empalizada o empedrado» (crazy
paving)1,2,7. El LBA suele ser de color blanquecino, aunque algu´n caso incipiente se ha diagnosticado sin esta caracterı´stica. El prono´stico de esta patologı´a es variable, el tratamiento con LBA masivos es poco efectivo y existen casos que progresan hacia la insuficiencia respiratoria en poco tiempo. Otras causas de fiebre y tos con infiltrados pulmonares bilaterales migratorios que se deben tener siempre en cuenta pero que en este caso se han descartado por los datos de la anamnesis, epidemiologı´a o resultados microbiolo´gicos o de la citologı´a, son las neumonitis por fa´rmacos. De forma cla´sica se han descrito en relacio´n con la nitrofurantoı´na, sales de oro, metotrexato, amiodarona y bleomicina, entre otros. En la actualidad se ha observado un incremento en las neumonitis en relacio´n a los fa´rmacos de nueva generacio´n, sobre todo la terapia biolo´gica7. Entre e´stos destacan el micofenolato, el interfero´n, los agentes anti-TNFa como etanercept o adalimumab y antilinfocitarios como rituximab. La neumonitis por irradiacio´n, frecuente en casos de ca´ncer de mama, pulmo´n o tiroides, se manifiesta como ima´genes radiolo´gicas que suelen ser en vidrio deslustrado, difusas y bilaterales, pero existe algu´n caso con condensacio´n pulmonar1,7. La broncoaspiracio´n o la microbroncoaspiracio´n deben contemplarse siempre en personas mayores o en sujetos con alteracio´n del sistema nervioso central ante la clı´nica de tos, fiebre e infiltrados-condensaciones pulmonares, sobre todo de localizacio´n derecha y basal. Por lo general, la broncoaspiracio´n es un sı´ntoma que el paciente suele referir de forma clara y puede mostrar contenido ga´strico. En bocas se´pticas, la principal causa de neumonı´as de lenta resolucio´n con tratamiento antibio´tico empı´rico convencional son las microaspiraciones por Staphylococcus aureus o anaerobios de origen bucal1. El linfoma y el carcinoma broncoalveolar pueden simular una neumonı´a, pero nunca se resuelven de forma esponta´nea ni con tratamiento antibio´tico. Adema´s, los infiltrados no son migratorios. La neumonı´a intersticial linfoidea se presenta en forma de infiltrados bilaterales de predominio central, pero a veces puede iniciarse como consolidacio´n pulmonar. Es una entidad muy poco frecuente, asociada habitualmente a conectivopatı´as (sı´ndrome de Sjo¨gren) o enfermedades vı´ricas (virus hepatotropos, VIH), que cursa con linfocitosis marcada en el LBA en todos los casos1,7. Cualquier comienzo clı´nico y radiolo´gico que haga sospechar una neumonı´a comunitaria como primera opcio´n diagno´stica obliga a descartar por microbiologı´a (esputos, hemocultivos) o serologı´as las posibles causas bacterianas, vı´ricas, fu´ngicas o parasitarias, que en este caso se han llevado a cabo y son negativas. Finalmente, la hemorragia alveolar puede debutar como tos y fiebre, a veces sin hemoptisis, pero los infiltrados suelen ser peribroncoalveolares y el LBA, caracterı´stico1,2,7. Ante todas estas opciones, los dos diagno´sticos ma´s probables son la NOC y la NEA. La ausencia de eosinofilia en el LBA hace ma´s probable la NOC, aunque por el resto ambas entidades podrı´an ser indistinguibles. El diagno´stico que debe ser histolo´gico se deberı´a realizar a trave´s de una biopsia transbronquial o quiru´rgica. Diagno´stico de la Dra. M. Molina Neumonı´a organizativa criptogene´tica. Diagno´stico clı´nico Neumonı´a organizativa criptogene´tica. Discusio´n anatomopatolo´gica La prueba diagno´stica realizada fue una biopsia transbronquial (BTB). Se obtuvieron dos fragmentos amplios de pare´nquima pulmonar con mu´ltiples alve´olos, sin bronquiolos. La arquitectura
[(Figura_4)TD$IG]
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Figura 4. Imagen microsco´pica a aumento intermedio de la biopsia transbronquial, con colapso por efecto de la biopsia y presencia de cambios inflamatorios de patro´n heteroge´neo (hematoxilina-eosina, 100).
alveolar mostraba una correcta preservacio´n, con macro´fagos alveolares abundantes, de citoplasma pa´lido, sin material pigmentario, alguno de ellos microvacuolado y a´reas de morfologı´a estrictamente normal (fig. 4). Se identificaron focos de tejido conectivo laxo, de fondo mixoide, con fibroblastos en su interior, que ocupaban luces alveolares a modo de seudopo´lipos (fig. 5). La imagen histolo´gica fue la caracterı´stica de tejido reparativo en fase de organizacio´n intraalveolar (fig. 6). El estudio completo del material tisular mostro´ un infiltrado inflamatorio mononuclear intersticial escaso, sin presencia de estructuras granulomatosas. Es interesante destacar la presencia de tejido conectivo perivascular, considerado como parte normal de la estructura pulmonar, pero que con frecuencia genera problemas de valoracio´n por el pato´logo. Este caso abre una discusio´n diagno´stica importante, por su relevancia clı´nica, ası´ como por las implicaciones terape´uticas que se derivan. La presencia de organizacio´n del exudado intraalveolar es un dato cla´sico bien conocido que siempre se habı´a relacionado con procesos infecciosos de evolucio´n clı´nica to´rpida que con frecuencia eran estudiados en el entorno de autopsias. ˜ o 1983 Davision8 y en 1985 Eppler9 describieron un En el an proceso clinicopatolo´gico idiopa´tico con morfologı´a de organizacio´n en bronquiolos, conductos alveolares y alve´olos que se ´ bronquiolitis obliterante con neumonı´a organizativa. A denomino [(Figura_5)TD$IG]
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Figura 6. Estructura pulmonar con asociacio´n, en algunos alve´olos, de residuos organizativos, con ce´lulas macrofa´gicas descamadas (flecha) (hematoxilina-eosina, 200).
partir de este momento se inicio´ una e´poca confusa en la que el te´rmino y sus implicaciones clı´nicas se aplicaron de forma muy heteroge´nea. Este cuadro clı´nico se diagnostico´ en exceso, ya que no siempre se aplicaron criterios estrictos y se incluyeron otros procesos de morfologı´a similar pero con etiologı´a conocida o con morfologı´a variada y que, por tanto, no entraban dentro del concepto de proceso idiopa´tico. ˜ os hasta que se llego´ a un acuerdo global, Pasaron casi 20 an plasmado en el denominado American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) Consensus on the Classification of Idiopathic Interstitial Pneumonias1, que clarifico´ el conjunto de enfermedades que conforman la patologı´a pulmonar intersticial ˜ os de experiencia idiopa´tica. A pesar de ello, y tras ma´s de ocho an en la aplicacio´n de los criterios de este consenso, au´n existen interpretaciones diversas para esta situacio´n con disparidad de criterios. Un aspecto fundamental a destacar en el consenso de 2002 es la necesaria integracio´n de todos los datos de un paciente para alcanzar el diagno´stico clı´nico final. Esta unio´n de datos implica tambie´n el diagno´stico anatomopatolo´gico, ya que la funcio´n del pato´logo es realizar una evaluacio´n del patro´n de afectacio´n histolo´gica pulmonar (tabla 1). El facultativo clı´nico, responsable de la integracio´n de datos, es el que conoce los antecedentes del paciente y su situacio´n clı´nica para poder llegar al diagno´stico final. En algunos casos de enfermedades intersticiales idiopa´ticas, como la neumonı´a intersticial de tipo usual, el diagno´stico de patro´n del pato´logo es el mismo que efectuara´ el clı´nico. Sin embargo, en los procesos organizativos no ocurre ası´. El diagno´stico final precisa descartar todas las posibles causas de este proceso, que se indican en la tabla 2.
Tabla 1 Consenso ATS/ERS 2002 Patro´n histopatolo´gico Neumonı´a intersticial usual Neumonı´a intersticial no especı´fica Neumonı´a organizativa ˜ o alveolar difuso idiopa´tico Dan Bronquiolitis respiratoria
Figura 5. Estructura polipoidea indicativa de organizacio´n intraalveolar (flecha) (hematoxilina-eosina, 400).
Neumonı´a intersticial descamativa Neumonı´a intersticial linfoide
Diagno´stico clı´nico Fibrosis pulmonar idiopa´tica Alveolitis fibrosante criptogene´tica Neumonı´a intersticial no especı´fica Neumonı´a organizativa criptogene´tica Neumonı´a intersticial aguda Enfermedad intersticial pulmonar asociada a bronquiolitis respiratoria Neumonı´a intersticial descamativa Neumonı´a intersticial linfoide
ATS/ERS: American Thoracic Society/European Respiratory Society.
M. Molina et al / Med Clin (Barc). 2011;137(7):311–316
Tabla 2 Causas de patro´n organizativo intraalveolar ˜ o alveolar difuso Dan Neumonı´a aguda infecciosa Pare´nquima distal a obstruccio´n bronquial Broncoaspiracio´n Reaccio´n a to´xicos Enfermedades siste´micas Alveolitis ale´rgica extrı´nseca Neumonı´as eosinofı´licas Enfermedad inflamatoria cro´nica intestinal Reaccio´n asociada a bronquiolitis cro´nica Proceso reparativo asociado a lesiones nodulares Modificada de: American Thoracic Society/European Respiratory Society1.
desaparecieron, y cuando el paciente estaba con dosis de 20 mg/dı´a reaparecio´ la clı´nica, con lo que se aumento´ de nuevo la dosis de glucocorticoides a 30 mg/dı´a, con la consiguiente mejorı´a. De nuevo unos dos meses despue´s y a dosis de 15 mg/dı´a de prednisona, la fiebre y la tos reaparecieron, con lo que se decidio´ ˜ adir al tratamiento azatioprina a dosis de 100 mg/dı´a. La an evolucio´n ha sido buena, con desaparicio´n de los sı´ntomas y mejorı´a de los infiltrados radiolo´gicos, y se ha podido reducir de forma progresiva la dosis de corticoides. Dr. Josep M.a Grau. En algunos de los ingresos anteriores el paciente habı´a recibido tratamiento con glucocorticoides? Dra. M. Cid. No, en ninguno de los ingresos anteriores el paciente habı´a sido tratado con glucocorticoides. Dr. Alfonso Lo´pez-Soto. Cua´l es en estos momentos el tratamiento inmunodepresor de eleccio´n en este tipo de patologı´a dada su habitual mala evolucio´n? Dr. Antoni Xaubet. Existe poca evidencia cientı´fica acerca del tratamiento ideal en los casos de neumonı´a organizativa. No obstante, existe cierto grado de consenso en la asociacio´n de glucocorticoides y azatioprina. De forma reciente, han aparecido trabajos descriptivos en los que los pacientes descritos se han tratado con micofenolato de mofetilo con aparente buena evolucio´n. ?
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Otro aspecto importante es clarificar la afectacio´n bronquiolar en las neumonı´as organizativas. Hay un amplio grupo de entidades inflamatorias en las que hay afectacio´n de toda la porcio´n distal de ˜ a vı´a ae´rea y que corresponde al grupo de bronquiolitis la pequen puras, sin extensio´n alveolar. Estas lesiones consisten en una reaccio´n inflamatoria con organizacio´n del exudado intrabronquiolar, conocido como bronquiolitis obliterante, con formacio´n de estructuras seudopolipoideas en la luz. El segundo grupo, de menor incidencia, da lugar a estenosis por engrosamiento inflamatorio y conectivo de la pared, se denomina bronquiolitis constrictiva y aparece en el seguimiento de pacientes trasplantados. En el caso que nos ocupa el diagno´stico se realizo´ mediante BTB. Este tipo de procedimiento poco invasivo y con baja morbilidad se halla en continuo debate entre los neumo´logos. Si se analiza en detalle el citado consenso ATS/ERS, se especifican las situaciones en las que la BTB es de mayor o menor utilidad, de forma que se generan protocolos en los que no so´lo se incluye la BTB, sino que se indica el resultado esperable de esta te´cnica10. Es interesante recordar que siempre que se realiza un procedimiento te´cnico con finalidad diagno´stica, es necesario conocer las posibilidades de la ˜ irnos a ellas. Un resumen aceptable de la te´cnica y, por tanto, cen aplicabilidad de la BTB ante la sospecha clı´nica de patologı´a intersticial es considerarla como un buen filtro11 que permite el diagno´stico de algunos procesos granulomatosos y organizativos, a la vez que descarta linfangitis carcinomatosa, cuya presentacio´n clı´nica y radiolo´gica puede asemejar patologı´a intersticial12. En las BTB se debe realizar un estudio completo del material biopsiado, ya que las lesiones pueden ser focales y con frecuencia existen problemas de valoracio´n del componente normal de tejido conectivo perivascular o de la pared externa del bronquio que se ha atravesado para realizar la biopsia durante la fibrobroncoscopia. La evolucio´n de la NOC en forma de infiltrados pulmonares migratorios es caracterı´stica y el tratamiento se basa en los glucocorticoides. Es fundamental asegurar que el proceso es idiopa´tico, ya que se deben descartar mu´ltiples entidades que cursan con patro´n de tipo organizativo intraalveolar focal13. Por u´ltimo, existen situaciones excepcionales en las que la evolucio´n es ra´pida hacia un sı´ndrome de distre´s respiratorio del adulto y en las que la causa inicial del proceso no queda clara14. Diagno´stico anatomopatolo´gico Neumonı´a organizativa. Dr. Gerard Espinosa. Podrı´a la Dra. Mariona Cid como responsable asistencial de este paciente informarnos acerca del tratamiento y su evolucio´n? Dra. M. Cid. Ante el diagno´stico anatomopatolo´gico y dado el contexto clı´nico del paciente, se decidio´ iniciar tratamiento con corticoides a dosis de 40 mg/dı´a de prednisona. La fiebre y la tos
Diagno´stico Neumonı´a organizativa criptogene´tica. Editores de la Conferencia clinicopatolo´gica Editor: Francesc Cardellach Editor asociado: Gerard Espinosa
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www.elsevier.es/medicinaclinica
Conferencia clinicopatolo´gica
˜ os con infecciones respiratorias de repeticio´n, Varo´n de 81 an condensacio´n pulmonar e infiltrados bilaterales§ Recurrent respiratory infections, pneumonia and pulmonary interstitial infiltrates in a 81 year old man Marı´a Molina a,*, Marcelo Sa´nchez b y Jose´ Ramı´rez c a b c
Servicio de Neumologı´a, Hospital de Bellvitge, IDIBELL, Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Espan˜a Servicio de Radiodiagno´stico, Centro de Diagno´stico por la Imagen, Hospital Clı´nic, Barcelona, Espan˜a Servicio de Anatomı´a Patolo´gica, Hospital Clı´nic, Barcelona, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
Historia del artı´culo: Recibido el 3 de marzo de 2011 Aceptado el 15 de marzo de 2011 On-line el 1 de junio de 2011
El paciente presentaba en el pasado un ha´bito taba´quico con un ˜ o, no tenı´a alergias y negaba consumo acumulado de 25 paquetes/an contacto con animales ni con casos conocidos de tuberculosis. Entre sus antecedentes destacaban episodios de infecciones respiratorias de repeticio´n, con buena respuesta a antibioterapia empı´rica en todos ellos. Coincidiendo con uno de estos episodios, en 1995 requirio´ un ingreso hospitalario en otro centro; en una radiografı´a de to´rax se objetivo´ la presencia de una condensacio´n ˜ o ma´s alveolar con broncograma ae´reo en la base derecha. Un an tarde, y debido a nuevos cuadros similares de fiebre, tos y expectoracio´n mucopurulenta, se realizaron sendas radiografı´as de to´rax que evidenciaron un infiltrado intersticial derecho (enero de 1996) e infiltrado intersticial en base izquierda (septiembre de 1996), respectivamente. El estudio microbiolo´gico en los dos casos fue negativo. En 2002 y a raı´z de uno de estos episodios se realizo´ una tomografı´a computerizada (TC) tora´cica que fue informada como patro´n intersticial con mu´ltiples engrosamientos septales subpleurales difusos con bronquiolectasias de traccio´n y un discreto patro´n reticular de predominio subpleural y en ambas ˜ o taman ˜ o de bases pulmonares con alguna a´rea aislada de pequen panalizacio´n, todo ello sugestivo de fibrosis tipo NIU. No se ˜o observaron adenopatı´as mediastı´nicas ni axilares de taman ˜ os ma´s tarde a raı´z patolo´gico. En una TC realizada cuatro an nuevamente de un episodio de infeccio´n respiratoria no se apreciaron cambios significativos. En esta ocasio´n, dos hemocultivos, los antı´genos en orina para neumococo y Legionella, la tincio´n
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Conferencia celebrada en el Hospital Clı´nic de Barcelona el 2 de junio de 2010. * Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (M. Molina).
de Gram y Ziehl-Neelsen y el cultivo de micobacterias en esputo fueron negativos. La enfermedad actual se habı´a iniciado en enero de 2009 con un cuadro de 3 dı´as de evolucio´n de tos escasamente productiva y fiebre de hasta 39 8C. En la exploracio´n fı´sica destacaban unos crepitantes bibasales. La analı´tica de urgencias puso de manifiesto una proteı´na C reactiva (PCR) de 4,1 mg/dl, hematı´es 3,64 1012/l, hemoglobina 106 g/l, hemato´crito 0,34 L/L, volumen corpuscular medio (VCM) 92 fl, hemoglobina corpuscular media (HCM) 29 pg, leucocitos 13,2 109/l (85% neutro´filos segmentados, 1% eosino´filos, 11% linfocitos, 3% monocitos), plaquetas 335 109/l. En la radiografı´a de to´rax se objetivo´ un discreto infiltrado en lo´bulo superior derecho, por lo que se inicio´ tratamiento con levofloxacino 500 mg/dı´a durante diez dı´as. El paciente siguio´ una buena evolucio´n clı´nica con resolucio´n del anterior cuadro. Dos hemocultivos y los antı´genos de neumococo y Legionella en orina fueron negativos. Un mes despue´s consulto´ de nuevo por un cuadro de las mismas caracterı´sticas, de 24 h de evolucio´n, con fiebre y tos no productiva, y con astenia, por lo que se decidio´ su ingreso para estudio. El paciente negaba anorexia, pe´rdida de peso, sudoracio´n ˜ ante. nocturna ni otra clı´nica acompan En la exploracio´n fı´sica el paciente estaba consciente y orientado, presentaba un estado general conservado con una temperatura axilar de 37,8 8C y el resto de constantes vitales dentro de los para´metros normales. No se palpaban adenopatı´as en ningu´n territorio. Se detecto´ una hipofonesis generalizada en la auscultacio´n pulmonar junto a crepitantes bibasales de predominio izquierdo. El resto de la exploracio´n fue normal. En los ana´lisis de sangre destacaba: velocidad de sedimentacio´n globular (VSG) 84 mm/h, PCR de 15,8 mg/dl, hematı´es 3,73 x 1012/l, hemoglobina 112 g/l, hemato´crito 0,34 L/L, VCM 90 fl, HCM 30 pg,
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2011 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2011.03.010
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M. Molina et al / Med Clin (Barc). 2011;137(7):311–316
leucocitos 16,5 109/l (82% neutro´filos segmentados, 2% eosino´filos, 11% linfocitos, 5% monocitos), plaquetas 384 109/l, ı´ndice de protrombina 71%, tiempo de cefalina 16 s, glucemia 106 mg/dl (5,8 mmol/l), nitro´geno ureico (BUN) 14 mg/dl (2,2 mmol/L), creatinina 0,9 mg/dl (72 mmol/l), sodio 140 mmol/l, potasio 4,9 mmol/l, calcio 9,1 mg/dl (2,1 mmol/l), fo´sforo 3,2 mg/dl (1,9 mmol/ l), aspartato aminotransferasa (ASAT) 16 U/l, alanina aminotransferasa (ALAT) 12 U/l, lactatodeshidrogenasa (LDH) 420 U/l (valores normales 250-450), gammaglutamiltranspeptidada (GGT) 21 U/l, fosfatasa alcalina 146 U/l, bilirrubina total 0,9 mg/dl (15,4 mmol/l), colesterol 176 mg/dl (2 mmol/l), triglice´ridos 43 mg/dl (0,5 mmol/ l), creatincinasa 81 U/l, ferritina 224 ng/ml (valores normales 20300), transferrina 1,8 g/l (valores normales 1,9-3,1), receptor soluble de transferrina 1,35 mg/l (valores normales 0,83-1,76), haptoglobina 3,340 g/l (valores normales 0,320-1,810) y proteı´nas totales 66 g/l (albu´mina 64%, alfa1-globulinas 4%, alfa2-globulinas 9%, betaglobulinas 10%, gammaglobulinas 13%). El proteinograma y la inmunofijacio´n en suero y orina no detectaron monoclonalidad. El sedimento de orina fue normal. La dosificacio´n de inmunoglobulinas IgM, IgA, IgG y de las subclases de e´stas, ası´ como de las fracciones del complemento, fue normal. Las hormonas tiroideas estuvieron dentro de los intervalos normales. La inmunologı´a completa, incluyendo anticuerpos anticitoplasma de neutro´filo, fue negativa. Los marcadores tumorales, incluyendo alfafetoproteı´na, antı´genos CA-153, CA-125, CA-19.9, antı´geno carcioembrionario (CEA), CYFRA 21.1, enolasa neuronal especı´fica, pro-GRP, SCC, antı´geno prosta´tico especı´fico (PSA) y TAG 72 fueron negativos. Las pruebas de funcio´n respiratoria mostraron una capacidad vital forzada (CVF) del 66%, volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) 75%, FEV1/CVF 112%, flujo medio mesoespiratorio (MMEF) 75/25 93%, volumen corriente (VC) 63%, difusio´n de mono´xido de carbono (DLCO) 48%, volumen alveolar (VA) 69% y DLCO/VA 64%. La gasometrı´a arterial a aire ambiente mostro´ un pH 7,42, presio´n parcial de oxı´geno (pO2) 64,3 mmHg, presio´n parcial de dio´xido de carbono (pCO2) 37,4 mmHg, saturacio´n arterial de oxı´geno (SaO2) 94,3%, diferencia alveoloarterial de pO2 (D(A-a)) 38,3 mmHg. En el electrocardiograma habı´a un ritmo sinusal sin alteraciones en la repolarizacio´n. La radiografı´a de to´rax evidencio´ una silueta ˜ o normal con un infiltrado intersticial bilateral, cardı´aca de taman ma´s marcado en la base izquierda. Se realizo´ una TC que puso de ˜ o taman ˜ o mediastı´nicas e manifiesto adenopatı´as de pequen hiliares con un patro´n intersticial de predominio subpleural con engrosamientos septales interlobulillares y bronquiolectasias de traccio´n ya observado en la TC previa. Adema´s, se apreciaba la aparicio´n de focos alveolares bilaterales de predominio subpleural, con bronquiolectasias en su interior. No se observaron ima´genes de ´ n. panalizacio [(Figura_1)TD$IG]
Cuatro hemocultivos y los antı´genos en orina de neumococo y Legionella fueron negativos. El cultivo de esputo incluyendo micobacterias fue tambie´n negativo, ası´ como las serologı´as plasma´ticas para los virus de hepatitis B, hepatitis C, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1 y 2, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae y Coxiella burnetti. Se practico´ una fibrobroncoscopia que no evidencio´ alteraciones a nivel de cuerdas vocales, tra´quea ni a´rbol bronquial sin lesiones endobronquiales. Se realizo´ un lavado broncoalveolar (LBA) para estudio microbiolo´gico que fue negativo, tanto para bacterias como para virus (deteccio´n del antı´geno y reaccio´n en cadena de la polimerasa de gripe A y B, adenovirus, respiratorio sincitial, parainfluenza 1, 2 y 3 y deteccio´n del antı´geno de citomegalovirus). La citologı´a del LBA mostro´ un extendido celular macrofa´gico con escaso componente inflamatorio mixto y ausencia de microorganismos. El mismo tipo de estudio en un aspirado broncoalveolar puso en evidencia una citologı´a bronquial con moderado componente inflamatorio de predominio agudo con abundantes macro´fagos alveolares y ausencia de malignidad. Finalmente se realizo´ una prueba que confirmo´ el diagno´stico. Diagno´stico diferencial Dra. Marı´a Molina. En resumen, se trata de un paciente de 81 ˜ os, ex fumador poco importante, sin antecedentes laborales ni an patolo´gicos relevantes ni historia de alergenos, que habı´a presentado infecciones respiratorias de repeticio´n e infiltrados pulmonares intersticiales bilaterales con condensaciones migra˜ os antes con tres torias. Estos episodios se habı´an iniciado quince an ingresos por fiebre y tos en 1995, 1996 y 2002. En todos los casos, la VSG estaba elevada, los estudios microbiolo´gicos fueron negativos y el paciente recibio´ tratamiento antibio´tico con mejorı´a clı´nica. En el cuadro actual, se objetivo´ un infiltrado-condensacio´n en lo´bulo superior derecho, patro´n reticular bilateral y al mes un infiltrado en lo´bulo inferior izquierdo, crepitantes secos bibasales y reactantes de fase aguda elevados con anemia leve y leucocitosis, sin eosinofilia. La inmunologı´a y los marcadores tumorales fueron negativos. Las pruebas de funcio´n respiratoria mostraron una alteracio´n ventilatoria restrictiva de intensidad moderada-grave y disminucio´n grave de la capacidad de DLCO con hipoxemia grave. Los estudios microbiolo´gicos y serolo´gicos fueron negativos. La fibrobroncoscopia fue normal y el LBA mostro´ un componente inflamatorio mixto (no se realizo´ recuento celular). Antes de proseguir, agradecere´ el comentario del radio´logo de las pruebas de imagen realizadas. Dr. Marcelo Sa´nchez. Las primeras exploraciones radiolo´gicas del paciente fueron una radiografı´a de to´rax en proyeccio´n posteroanterior (PA) y lateral (L) realizadas en 1995 (fig. 1) que
Figura 1. Radiografı´a de to´rax anteroposterior y lateral: condensacio´n alveolar en el lo´bulo inferior derecho.
[(Figura_2)TD$IG]
[(Figura_3)TD$IG]
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Figura 2. Seccio´n de TC de alta resolucio´n a nivel de arteria pulmonar izquierda con opacidades reticulares subpleurales bilaterales, tenue vidrio deslustrado en el ˜ a imagen de consolidacio´n subpleural con ectasias lo´bulo superior derecho y pequen bronquiales en el lo´bulo superior izquierdo.
mostro´ una opacidad alveolar basal derecha que borraba focalmente el diafragma en la proyeccio´n lateral, compatible con proceso neumo´nico en lo´bulo inferior derecho. La TC de alta resolucio´n (TCAR) (fig. 2) de abril de 2002 mostro´ la existencia de una afectacio´n intersticial difusa de caracterı´sticas inespecı´ficas en forma de opacidades reticulares subpleurales, engrosamientos septales interlobulillares y tenues opacidades en vidrio deslus˜ o foco de consolidacio´n en trado. Tambie´n se aprecio´ un pequen lı´ngula sin apreciarse ima´genes evidentes de panalizacio´n, pero con la existencia de bronquiolectasias de traccio´n y cierta distorsio´n parenquimatosa, signos radiolo´gicos indicativos de cambios fibro´ticos asociados al proceso intersticial. No se observo´ ˜ o signifiderrame pleural ni adenopatı´as mediastı´nicas de taman cativo. En una radiografı´a de to´rax PA y L de 2006 se observaron focos alveolares mal definidos en lı´ngula y segmento apical del lo´bulo inferior derecho. En julio de 2006 se realizo´ una segunda TCAR con persistencia de las mismas caracterı´sticas radiolo´gicas de la neumopatı´a intersticial observada en 2002, sin progresio´n de la fibrosis ni otros cambios significativos. En el proceso actual se realizo´ una nueva radiografı´a de to´rax PA y L que mostro´ nuevas opacidades alveolares mal definidas en localizaciones diferentes a las radiografı´as previas y una TCAR (fig. 3) con el mismo proceso intersticial con cambios fibro´ticos junto a la aparicio´n de mu´ltiples focos de consolidacio´n con ectasias bronquiales en su interior de distribucio´n subpleural que afectaban de forma predominante a ambos lo´bulos superiores y lı´ngula. Dra. M. Molina. La neumonı´a intersticial organizativa es una entidad englobada dentro de las neumonı´as intersticiales idiopa´ticas y que con anterioridad habı´a sido conocida como bronquiolitis obliterante con neumonı´a organizada (BONO o BOOP). El ˜ o 2000 para evitar te´rmino se modifico´ en el consenso del an confusiones con la bronquiolitis obliterante constrictiva1,2. La presentacio´n ma´s frecuente es en forma de consolidaciones parenquimatosas, bilaterales, parcheadas, subpleurales o peribroncovasculares de predominio en lo´bulos medios e inferiores. Desde el punto de vista clı´nico simula una neumonı´a bacteriana, con tos y fiebre, junto con ma´s o menos sintomatologı´a siste´mica asociada y disnea2,3. Como se refrenda desde la o´ptica del anatomopato´logo, el adjetivo «criptogene´tico» o idiopa´tico que darı´a lugar al te´rmino de
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Figura 3. Seccio´n de TC de alta resolucio´n al mismo nivel que la figura 2. Persistencia de las opacidades reticulares subpleurales y bronquiolectasias de traccio´n con aparicio´n de nuevas zonas de consolidacio´n subpleural con ectasias bronquiales (asteriscos).
neumonı´a organizativa criptogene´tica (NOC) lo ha de determinar el clı´nico una vez descartadas otras causas de neumonı´a organizada, como pueden ser las infecciones (sobre todo bacterianas o vı´ricas como gripe comu´n o incluso gripe A), colagenopatı´as o enfermedades autoinmunes siste´micas (sı´ndrome de Sjo¨gren, artritis reumatoide, poli/dermatomiositis), fa´rmacos (amiodarona, quimiotera´picos, terapia biolo´gica como los agentes anti-factor de necrosis tumoral alfa [anti-TNFa]), neoplasias o radioterapia3,4. Las formas secundarias evolucionan de forma ma´s desfavorable que las criptogene´ticas a pesar del tratamiento glucocorticoide3. El paciente no presentaba datos clı´nicos sugerentes de asma, ningu´n antecedente farmacolo´gico, parasitario, ni afectacio´n de otros o´rganos. En la exploracio´n fı´sica se apreciaron crepitantes y en las pruebas de imagen se objetivo´ la presencia de condensaciones o infiltrados en vidrio deslustrado, bilaterales, perife´ricos y migratorios. Teniendo en cuenta estas caracterı´sticas, entre las eosinofilias pulmonares como posibles causantes del cuadro clı´nico se pueden barajar las siguientes entidades, todas ellas con una escasa incidencia. En primer lugar, la neumonı´a eosino´fila cro´nica (NEC o «enfermedad de Carrington»), que, aunque es una patologı´a que presenta en un 90% de casos eosinofilia perife´rica y hasta en un 50% asociacio´n con clı´nica asma´tica, que no presentaba el paciente, es una entidad a contemplar en el diagno´stico diferencial, ya que la presentacio´n radiolo´gica habitual es en forma de parches en vidrio deslustrado o condensaciones bilaterales, perife´ricas y en ocasiones migratorias, de predominio en lo´bulos superiores. Desde el punto de vista funcional cursa con una alteracio´n ventilatoria restrictiva y desde el punto de vista clı´nico se presenta de forma subaguda con tos, disnea y fiebre5. La radiologı´a cla´sica de «alas de mariposa invertida» so´lo se da en un 20% de todos los casos6. La NEC se presenta siempre con eosinofilia en el LBA (el porcentaje de eosino´filos suele superar el 20-25%)6. La respuesta a glucocorticoides es buena, aunque con un porcentaje muy elevado de recidivas al disminuir la dosis por debajo de los 20 mg/dı´a. Si el paciente no recibe tratamiento la alteracio´n intersticial progresa en forma fibro´tica6. Una vez descartadas las causas parasitarias (Toxocara canis o Ascaris lumbricoides), ası´ como las farmacolo´gicas u otras sustancias como cocaı´na, se deberı´a pensar en la eosinofilia pulmonar simple (sı´ndrome de Lo¨ffler) de causa idiopa´tica. Es una entidad que se presenta de forma aguda, con fiebre, tos, escasa disnea e infiltrados en forma de condensaciones perife´ricas,
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migratorias y de predominio en lo´bulos superiores. Estos casos pueden resolverse de forma esponta´nea al cabo de un mes aproximadamente, por lo que a veces no requieren tratamiento con glucocorticoides6. En la neumonı´a eosino´fila aguda (NEA), los sı´ntomas son de instauracio´n aguda, con fiebre elevada, tos y disnea, que en muchas ocasiones cursa con insuficiencia respiratoria grave. Por lo general no existen antecedentes de asma o alergia previa. En la radiologı´a se objetivan infiltrados-condensaciones difusos, parcheados, perife´ricos, de predominio en lo´bulos superiores5,6. En este caso puede no existir eosinofilia perife´rica pero, a diferencia de la NEC, es habitual la eosinofilia en el LBA asociada a otra celularidad (aumento concomitante de linfocitos y neutro´filos). La respuesta a glucocorticoides suele ser muy favorable, con resolucio´n ra´pida de los infiltrados, y es poco frecuente la recidiva tras la suspensio´n del tratamiento6. Existen otras entidades a tener en cuenta, pero con menor probabilidad, como la sarcoidosis pulmonar. Desde el punto de vista radiolo´gico se puede presentar con cualquier patro´n, aunque no es frecuente la presentacio´n como en este caso, en forma de condensaciones-infiltrados pulmonares migratorias. Clı´nicamente suele cursar con escasa repercusio´n en cuanto a disnea y tos, principalmente si se compara con las ima´genes radiolo´gicas, aunque hasta el 15-20% de casos puede desarrollar una fibrosis pulmonar con insuficiencia respiratoria7. La neumonı´a lipoidea es una entidad poco frecuente, sobre todo desde la u´ltima de´cada, en la que no se utilizan pra´cticamente gotas nasales con excipiente lipoideo. Sin embargo, se debe tener en cuenta en algunos casos de homeopatı´a nasal-bucal, sustancias lipoideas de pro´tesis dentales, o en los sujetos que aspiran aceite («escupidor de fuegos o tragador de fuegos»). La presentacio´n clı´nica es indiferenciable de la neumonı´a bacteriana tı´pica (tos, fiebre, dolor tora´cico). En este caso la condensacio´n-infiltrado radiolo´gico suele ser basal, de predominio derecho, y de afectacio´n ma´s central, aunque puede existir recidiva o migracio´n de infiltrados7. La neumonitis por hipersensibilidad se puede presentar como formas agudas o subagudas con tos, fiebre y disnea, pero los infiltrados radiolo´gicos suelen ser en vidrio deslustrado, con zonas hiperclaras parcheadas, bilaterales y ma´s centrales. En la anamnesis suele ponerse de manifiesto algu´n dato epidemiolo´gico sobre posibles contactos alerge´nicos como causa del episodio y el paciente mejora al retirar la exposicio´n. En los casos cro´nicos la sintomatologı´a suele ser en forma de disnea de esfuerzo de meses de evolucio´n y la afectacio´n radiolo´gica obliga al diagno´stico diferencial con otras enfermedades pulmonares intersticiales difusas tipo fibrosis pulmonar idiopa´tica o neumonı´a intersticial no especı´fica1,2,7. En estos casos existe ma´s de un 30% de pacientes afectos en los que nunca se llega a determinar el factor causante. Otra entidad que no se puede descartar es la patologı´a intersticial pulmonar secundaria a vasculitis, en concreto la enfermedad de Wegener o la poliangitis microsco´pica, que pueden manifestarse como infiltrados-condensaciones pulmonares migratorias bilaterales. Sin embargo, son trastornos siste´micos en las que asociados a la afectacio´n pulmonar suelen presentar otros signos (afectacio´n de la mucosa rinosinusal, renal o polineuropatı´a)1,7. Existen tambie´n conectivopatı´as con diferentes tipos de afectacio´n intersticial pulmonar, como la artritis reumatoide, la esclerosis siste´mica, la enfermedad mixta del tejido conectivo o el lupus eritematoso siste´mico, pero en las que no es frecuente la presencia de infiltrados pulmonares bilaterales migratorios y recidivantes1,7. La proteinosis alveolar es una entidad poco frecuente que se puede presentar de diferentes formas, por lo que suele aparecer en el diagno´stico diferencial de la afectacio´n pulmonar intersticial. Sin embargo, la presentacio´n ma´s tı´pica es en forma de disnea progresiva, a veces con fiebre y tos. El patro´n radiolo´gico es de vidrio deslustrado en «empalizada o empedrado» (crazy
paving)1,2,7. El LBA suele ser de color blanquecino, aunque algu´n caso incipiente se ha diagnosticado sin esta caracterı´stica. El prono´stico de esta patologı´a es variable, el tratamiento con LBA masivos es poco efectivo y existen casos que progresan hacia la insuficiencia respiratoria en poco tiempo. Otras causas de fiebre y tos con infiltrados pulmonares bilaterales migratorios que se deben tener siempre en cuenta pero que en este caso se han descartado por los datos de la anamnesis, epidemiologı´a o resultados microbiolo´gicos o de la citologı´a, son las neumonitis por fa´rmacos. De forma cla´sica se han descrito en relacio´n con la nitrofurantoı´na, sales de oro, metotrexato, amiodarona y bleomicina, entre otros. En la actualidad se ha observado un incremento en las neumonitis en relacio´n a los fa´rmacos de nueva generacio´n, sobre todo la terapia biolo´gica7. Entre e´stos destacan el micofenolato, el interfero´n, los agentes anti-TNFa como etanercept o adalimumab y antilinfocitarios como rituximab. La neumonitis por irradiacio´n, frecuente en casos de ca´ncer de mama, pulmo´n o tiroides, se manifiesta como ima´genes radiolo´gicas que suelen ser en vidrio deslustrado, difusas y bilaterales, pero existe algu´n caso con condensacio´n pulmonar1,7. La broncoaspiracio´n o la microbroncoaspiracio´n deben contemplarse siempre en personas mayores o en sujetos con alteracio´n del sistema nervioso central ante la clı´nica de tos, fiebre e infiltrados-condensaciones pulmonares, sobre todo de localizacio´n derecha y basal. Por lo general, la broncoaspiracio´n es un sı´ntoma que el paciente suele referir de forma clara y puede mostrar contenido ga´strico. En bocas se´pticas, la principal causa de neumonı´as de lenta resolucio´n con tratamiento antibio´tico empı´rico convencional son las microaspiraciones por Staphylococcus aureus o anaerobios de origen bucal1. El linfoma y el carcinoma broncoalveolar pueden simular una neumonı´a, pero nunca se resuelven de forma esponta´nea ni con tratamiento antibio´tico. Adema´s, los infiltrados no son migratorios. La neumonı´a intersticial linfoidea se presenta en forma de infiltrados bilaterales de predominio central, pero a veces puede iniciarse como consolidacio´n pulmonar. Es una entidad muy poco frecuente, asociada habitualmente a conectivopatı´as (sı´ndrome de Sjo¨gren) o enfermedades vı´ricas (virus hepatotropos, VIH), que cursa con linfocitosis marcada en el LBA en todos los casos1,7. Cualquier comienzo clı´nico y radiolo´gico que haga sospechar una neumonı´a comunitaria como primera opcio´n diagno´stica obliga a descartar por microbiologı´a (esputos, hemocultivos) o serologı´as las posibles causas bacterianas, vı´ricas, fu´ngicas o parasitarias, que en este caso se han llevado a cabo y son negativas. Finalmente, la hemorragia alveolar puede debutar como tos y fiebre, a veces sin hemoptisis, pero los infiltrados suelen ser peribroncoalveolares y el LBA, caracterı´stico1,2,7. Ante todas estas opciones, los dos diagno´sticos ma´s probables son la NOC y la NEA. La ausencia de eosinofilia en el LBA hace ma´s probable la NOC, aunque por el resto ambas entidades podrı´an ser indistinguibles. El diagno´stico que debe ser histolo´gico se deberı´a realizar a trave´s de una biopsia transbronquial o quiru´rgica. Diagno´stico de la Dra. M. Molina Neumonı´a organizativa criptogene´tica. Diagno´stico clı´nico Neumonı´a organizativa criptogene´tica. Discusio´n anatomopatolo´gica La prueba diagno´stica realizada fue una biopsia transbronquial (BTB). Se obtuvieron dos fragmentos amplios de pare´nquima pulmonar con mu´ltiples alve´olos, sin bronquiolos. La arquitectura
[(Figura_4)TD$IG]
[(Figura_6)TD$IG]
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Figura 4. Imagen microsco´pica a aumento intermedio de la biopsia transbronquial, con colapso por efecto de la biopsia y presencia de cambios inflamatorios de patro´n heteroge´neo (hematoxilina-eosina, 100).
alveolar mostraba una correcta preservacio´n, con macro´fagos alveolares abundantes, de citoplasma pa´lido, sin material pigmentario, alguno de ellos microvacuolado y a´reas de morfologı´a estrictamente normal (fig. 4). Se identificaron focos de tejido conectivo laxo, de fondo mixoide, con fibroblastos en su interior, que ocupaban luces alveolares a modo de seudopo´lipos (fig. 5). La imagen histolo´gica fue la caracterı´stica de tejido reparativo en fase de organizacio´n intraalveolar (fig. 6). El estudio completo del material tisular mostro´ un infiltrado inflamatorio mononuclear intersticial escaso, sin presencia de estructuras granulomatosas. Es interesante destacar la presencia de tejido conectivo perivascular, considerado como parte normal de la estructura pulmonar, pero que con frecuencia genera problemas de valoracio´n por el pato´logo. Este caso abre una discusio´n diagno´stica importante, por su relevancia clı´nica, ası´ como por las implicaciones terape´uticas que se derivan. La presencia de organizacio´n del exudado intraalveolar es un dato cla´sico bien conocido que siempre se habı´a relacionado con procesos infecciosos de evolucio´n clı´nica to´rpida que con frecuencia eran estudiados en el entorno de autopsias. ˜ o 1983 Davision8 y en 1985 Eppler9 describieron un En el an proceso clinicopatolo´gico idiopa´tico con morfologı´a de organizacio´n en bronquiolos, conductos alveolares y alve´olos que se ´ bronquiolitis obliterante con neumonı´a organizativa. A denomino [(Figura_5)TD$IG]
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Figura 6. Estructura pulmonar con asociacio´n, en algunos alve´olos, de residuos organizativos, con ce´lulas macrofa´gicas descamadas (flecha) (hematoxilina-eosina, 200).
partir de este momento se inicio´ una e´poca confusa en la que el te´rmino y sus implicaciones clı´nicas se aplicaron de forma muy heteroge´nea. Este cuadro clı´nico se diagnostico´ en exceso, ya que no siempre se aplicaron criterios estrictos y se incluyeron otros procesos de morfologı´a similar pero con etiologı´a conocida o con morfologı´a variada y que, por tanto, no entraban dentro del concepto de proceso idiopa´tico. ˜ os hasta que se llego´ a un acuerdo global, Pasaron casi 20 an plasmado en el denominado American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) Consensus on the Classification of Idiopathic Interstitial Pneumonias1, que clarifico´ el conjunto de enfermedades que conforman la patologı´a pulmonar intersticial ˜ os de experiencia idiopa´tica. A pesar de ello, y tras ma´s de ocho an en la aplicacio´n de los criterios de este consenso, au´n existen interpretaciones diversas para esta situacio´n con disparidad de criterios. Un aspecto fundamental a destacar en el consenso de 2002 es la necesaria integracio´n de todos los datos de un paciente para alcanzar el diagno´stico clı´nico final. Esta unio´n de datos implica tambie´n el diagno´stico anatomopatolo´gico, ya que la funcio´n del pato´logo es realizar una evaluacio´n del patro´n de afectacio´n histolo´gica pulmonar (tabla 1). El facultativo clı´nico, responsable de la integracio´n de datos, es el que conoce los antecedentes del paciente y su situacio´n clı´nica para poder llegar al diagno´stico final. En algunos casos de enfermedades intersticiales idiopa´ticas, como la neumonı´a intersticial de tipo usual, el diagno´stico de patro´n del pato´logo es el mismo que efectuara´ el clı´nico. Sin embargo, en los procesos organizativos no ocurre ası´. El diagno´stico final precisa descartar todas las posibles causas de este proceso, que se indican en la tabla 2.
Tabla 1 Consenso ATS/ERS 2002 Patro´n histopatolo´gico Neumonı´a intersticial usual Neumonı´a intersticial no especı´fica Neumonı´a organizativa ˜ o alveolar difuso idiopa´tico Dan Bronquiolitis respiratoria
Figura 5. Estructura polipoidea indicativa de organizacio´n intraalveolar (flecha) (hematoxilina-eosina, 400).
Neumonı´a intersticial descamativa Neumonı´a intersticial linfoide
Diagno´stico clı´nico Fibrosis pulmonar idiopa´tica Alveolitis fibrosante criptogene´tica Neumonı´a intersticial no especı´fica Neumonı´a organizativa criptogene´tica Neumonı´a intersticial aguda Enfermedad intersticial pulmonar asociada a bronquiolitis respiratoria Neumonı´a intersticial descamativa Neumonı´a intersticial linfoide
ATS/ERS: American Thoracic Society/European Respiratory Society.
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Tabla 2 Causas de patro´n organizativo intraalveolar ˜ o alveolar difuso Dan Neumonı´a aguda infecciosa Pare´nquima distal a obstruccio´n bronquial Broncoaspiracio´n Reaccio´n a to´xicos Enfermedades siste´micas Alveolitis ale´rgica extrı´nseca Neumonı´as eosinofı´licas Enfermedad inflamatoria cro´nica intestinal Reaccio´n asociada a bronquiolitis cro´nica Proceso reparativo asociado a lesiones nodulares Modificada de: American Thoracic Society/European Respiratory Society1.
desaparecieron, y cuando el paciente estaba con dosis de 20 mg/dı´a reaparecio´ la clı´nica, con lo que se aumento´ de nuevo la dosis de glucocorticoides a 30 mg/dı´a, con la consiguiente mejorı´a. De nuevo unos dos meses despue´s y a dosis de 15 mg/dı´a de prednisona, la fiebre y la tos reaparecieron, con lo que se decidio´ ˜ adir al tratamiento azatioprina a dosis de 100 mg/dı´a. La an evolucio´n ha sido buena, con desaparicio´n de los sı´ntomas y mejorı´a de los infiltrados radiolo´gicos, y se ha podido reducir de forma progresiva la dosis de corticoides. Dr. Josep M.a Grau. En algunos de los ingresos anteriores el paciente habı´a recibido tratamiento con glucocorticoides? Dra. M. Cid. No, en ninguno de los ingresos anteriores el paciente habı´a sido tratado con glucocorticoides. Dr. Alfonso Lo´pez-Soto. Cua´l es en estos momentos el tratamiento inmunodepresor de eleccio´n en este tipo de patologı´a dada su habitual mala evolucio´n? Dr. Antoni Xaubet. Existe poca evidencia cientı´fica acerca del tratamiento ideal en los casos de neumonı´a organizativa. No obstante, existe cierto grado de consenso en la asociacio´n de glucocorticoides y azatioprina. De forma reciente, han aparecido trabajos descriptivos en los que los pacientes descritos se han tratado con micofenolato de mofetilo con aparente buena evolucio´n. ?
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Otro aspecto importante es clarificar la afectacio´n bronquiolar en las neumonı´as organizativas. Hay un amplio grupo de entidades inflamatorias en las que hay afectacio´n de toda la porcio´n distal de ˜ a vı´a ae´rea y que corresponde al grupo de bronquiolitis la pequen puras, sin extensio´n alveolar. Estas lesiones consisten en una reaccio´n inflamatoria con organizacio´n del exudado intrabronquiolar, conocido como bronquiolitis obliterante, con formacio´n de estructuras seudopolipoideas en la luz. El segundo grupo, de menor incidencia, da lugar a estenosis por engrosamiento inflamatorio y conectivo de la pared, se denomina bronquiolitis constrictiva y aparece en el seguimiento de pacientes trasplantados. En el caso que nos ocupa el diagno´stico se realizo´ mediante BTB. Este tipo de procedimiento poco invasivo y con baja morbilidad se halla en continuo debate entre los neumo´logos. Si se analiza en detalle el citado consenso ATS/ERS, se especifican las situaciones en las que la BTB es de mayor o menor utilidad, de forma que se generan protocolos en los que no so´lo se incluye la BTB, sino que se indica el resultado esperable de esta te´cnica10. Es interesante recordar que siempre que se realiza un procedimiento te´cnico con finalidad diagno´stica, es necesario conocer las posibilidades de la ˜ irnos a ellas. Un resumen aceptable de la te´cnica y, por tanto, cen aplicabilidad de la BTB ante la sospecha clı´nica de patologı´a intersticial es considerarla como un buen filtro11 que permite el diagno´stico de algunos procesos granulomatosos y organizativos, a la vez que descarta linfangitis carcinomatosa, cuya presentacio´n clı´nica y radiolo´gica puede asemejar patologı´a intersticial12. En las BTB se debe realizar un estudio completo del material biopsiado, ya que las lesiones pueden ser focales y con frecuencia existen problemas de valoracio´n del componente normal de tejido conectivo perivascular o de la pared externa del bronquio que se ha atravesado para realizar la biopsia durante la fibrobroncoscopia. La evolucio´n de la NOC en forma de infiltrados pulmonares migratorios es caracterı´stica y el tratamiento se basa en los glucocorticoides. Es fundamental asegurar que el proceso es idiopa´tico, ya que se deben descartar mu´ltiples entidades que cursan con patro´n de tipo organizativo intraalveolar focal13. Por u´ltimo, existen situaciones excepcionales en las que la evolucio´n es ra´pida hacia un sı´ndrome de distre´s respiratorio del adulto y en las que la causa inicial del proceso no queda clara14. Diagno´stico anatomopatolo´gico Neumonı´a organizativa. Dr. Gerard Espinosa. Podrı´a la Dra. Mariona Cid como responsable asistencial de este paciente informarnos acerca del tratamiento y su evolucio´n? Dra. M. Cid. Ante el diagno´stico anatomopatolo´gico y dado el contexto clı´nico del paciente, se decidio´ iniciar tratamiento con corticoides a dosis de 40 mg/dı´a de prednisona. La fiebre y la tos
Diagno´stico Neumonı´a organizativa criptogene´tica. Editores de la Conferencia clinicopatolo´gica Editor: Francesc Cardellach Editor asociado: Gerard Espinosa
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