Vitamine D et pathologies infectieuses

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Mise au point

Vitamine D et pathologies infectieuses§ Vitamin D and infectious diseases J.-P. Viard a,*,b a

Unité fonctionnelle de thérapeutique en immuno-infectiologie, centre de diagnostic et de thérapeutique, hôpital universitaire Hôtel-Dieu, 1, place du Parvis Notre-Dame, 75004 Paris, France b EA 7327, université Paris Descartes, 75006 Paris, France Reçu le 17 juin 2015 ; accepté le 2 juillet 2015

Résumé Le rôle important que joue la vitamine D dans la régulation des réponses immunes est de plus en plus reconnu. Schématiquement, elle active l’immunité innée et régule négativement l’immunité adaptative. Ses actions sur la réponse anti-infectieuse peuvent donc se situer à différents niveaux. Plusieurs études épidémiologiques ont relié le déficit en vitamine D à un risque accru d’acquisition d’infections aiguës comme la tuberculose ou les infections respiratoires hautes ou basses. Dans des infections chroniques, caractérisées par une activation immune persistante et, en particulier, au cours de l’infection par le VIH, le déficit en vitamine D est lié à une activité inflammatoire plus importante qui pourrait expliquer l’association avec une évolution clinique défavorable. Les essais d’intervention testant la supplémentation en vitamine D dans ce contexte ne sont pas encore très nombreux, mais ne sont pas toujours concluants : difficiles à construire, ils sont également difficiles à interpréter. Cet article propose quelques clés pour mieux comprendre cette thématique complexe. # 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Vitamine D ; Infections ; Tuberculose ; Infection par le VIH ; Inflammation

Abstract Vitamin D is increasingly recognized as an important immune regulator. Schematically, vitamin D is a stimulator of innate immunity and a negative regulator of adaptive immunity. Its effects on anti-infectious responses may therefore be varied. Several epidemiological studies have linked vitamin D deficiency with the susceptibility to different acute infections, such as tuberculosis and upper and lower respiratory tract infections. In chronic infectious diseases characterized by an ongoing immune activation, in particular in HIV infection, vitamin D deficiency has been linked to increased inflammation, which could explain its association with poorer clinical outcomes. Few intervention trials have tested the effects of vitamin D supplementation in infectious diseases and the results were not always convincing. This article proposes a few guidelines that may help interprete these complex data. # 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Vitamin D; Infections; Tuberculosis; HIV infection; Inflammation

1. Introduction

§ Présentation faite du 8e symposium bioclinique. Actualités en vitamine D – 16 et 17 octobre 2014, Paris. * Correspondance. Adresse e-mail : [email protected].

De nombreuses études observationnelles ont rapporté une association épidémiologique entre le déficit en vitamine D et la susceptibilité aux infections aiguës ou l’évolution plus défavorable de certaines infections chroniques. Ces associations ont un sens car elles font référence au rôle de la vitamine D dans la régulation de l’immunité [1]. Toutefois, les études

http://dx.doi.org/10.1016/j.mednuc.2015.07.002 0928-1258/# 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Pour citer cet article : Viard J-P. Vitamine D et pathologies infectieuses. Médecine Nucléaire (2015), http://dx.doi.org/10.1016/ j.mednuc.2015.07.002

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d’intervention contrôlées publiées dans ce domaine présentent des résultats contrastés. 2. Vitamine D et immunité 2.1. Immunité innée Les cellules épithéliales et les monocytes/macrophages expriment à la fois des récepteurs « Toll-like » (TLR) qui reconnaissent des ligands issus des agents infectieux, le cytochrome CYP27B1 qui réalise l’activation de la 25hydroxyvitamine D [25(OH)D] par son hydroxylation en 1a, et le récepteur de la vitamine D (VDR) [2]. Ce système intracrine joue un rôle important dans la production de peptides anti-bactériens, comme la cathélicidine, bactéricide notamment sur le bacille tuberculeux, ou la b-défensine 4A. L’activation des TLR provoque la synthèse de ces peptides via la transcription du CYP27B1, puis la liaison de la 1,25dihydroxyvitamine D [1,25(OH)2D] au VDR et la formation, avec le récepteur X des rétinoïdes (RXR), d’un hétérodimere qui va réguler l’expression des gènes sensibles à l’action de la vitamine D, dont ceux des peptides anti-bactériens. La vitamine D induit la prolifération et la production cytokinique des cellules tueuses naturelles (cellules NK). Un rôle de la vitamine D dans l’induction de l’autophagie dans les macrophages a également été mis en évidence. L’autophagie est un phénomène finement régulé qui joue un rôle dans la défense anti-infectieuse – anti-virale en particulier – mais qui est inhibé par certains virus, dont le VIH. La 1,25(OH)2D induit, d’une manière dépendante de la dose, l’autophagie dans des macrophages dérivés des monocytes et, surtout, elle y inhibe la réplication intracellulaire du VIH et du bacille tuberculeux. L’activation du TLR8 dans les macrophages humains induit l’expression de la cathélicidine, du VDR et du CYP27B1. Des expériences utilisant des ARN interférents, des inhibiteurs chimiques et la culture en milieu pauvre en vitamine D montrent que les agonistes du TLR8 inhibent l’infection cellulaire par le VIH par un mécanisme d’autophagie dépendant de la vitamine D et de la cathélicidine [3]. Ces résultats suggèrent donc un rôle positif de la vitamine D dans les défenses anti-infectieuses de première ligne. 2.2. Immunité adaptative Les relations entre vitamine D et cellules T soutiennent l’hypothèse selon laquelle le déficit en vitamine D est un facteur de risque de l’apparition de maladies auto-immunes et de leur évolution défavorable. Il est ainsi admis que la vitamine D diminue la différenciation et la prolifération des cellules dendritiques, favorise une réponse cytokinique de type Th2 plutôt que Th1, abaisse le rapport CD4/CD8, favorise la différenciation des cellules T régulatrices (Treg), défavorise la différenciation des cellules Th17 et diminue la différenciation des lymphocytes B et leur production d’anticorps [1,4]. Ces actions peuvent apparaître a priori défavorables à la réponse immune anti-infectieuse, mais cette impression doit être nuancée par deux arguments. Premièrement, il a été montré

que le déficit en vitamine D est associé à un défaut de prolifération des cellules T, corrigé par l’adjonction de vitamine D active et surtout que le système vitamine D-VDR est impliqué dans la transduction du signal via le récepteur des cellules T pour l’antigène dans les cellules naïves [5]. Ceci suggère un rôle précoce de la vitamine, en amont de l’orientation de la réponse cytokinique. Deuxièmement, il a été récemment montré chez la souris [6] que les cellules Treg jouent un rôle important dans le « priming » des cellules T CD8. Alors que les cellules Treg sont surtout connues pour leur effet suppressif sur les réponses auto-immunes, leur déplétion induit l’activation et l’expansion d’une population de cellules CD8+ de faible avidité, liée à la surproduction des chimiokines CCL-3/4/5 qui stabilisent les interactions entre cellules dendritiques et cellules T de faible avidité. En l’absence de Treg, l’avidité de la réponse immune primaire reste limitée, résultant en une altération de la réponse immune mémoire contre Listeria monocytogenes. Ces résultats suggèrent que les Treg sont d’importants modulateurs de l’homéostasie et du « priming » des lymphocytes T CD8, jouant ainsi un rôle important dans l’induction d’une réponse primaire de haute avidité et d’une réponse mémoire efficace.

2.3. Inflammation Chez des patients ayant subi une coronarographie, le déficit en vitamine D était associé à la mortalité mais aussi à des taux élevés de marqueurs d’adhésion cellulaire, de stress oxydatif et d’inflammation comme la protéine C-réactive (CRP) et l’interleukine 6 (IL-6) [7]. Dans une étude contre placebo menée chez des sujets insuffisants cardiaques, la supplémentation en vitamine D a permis d’abaisser le taux de TNF-a et d’augmenter le taux de la cytokine anti-inflammatoire IL-10 [8]. Dans une grande cohorte de population générale, les taux bas de 25(OH)D ont aussi été associés à des taux élevés de marqueurs de l’activation de la coagulation : activateur tissulaire du plasminogène et D-dimères [9]. Ceci est à rapprocher de la valeur prédictive des marqueurs inflammatoires (CRP et IL-6) et de l’activation de la coagulation (Ddimères) sur la mortalité et les maladies opportunistes chez les patients porteurs du VIH [10]. La supplémentation en vitamine D, en sus du traitement antituberculeux, induit une correction beaucoup plus rapide des désordres immunitaires et inflammatoires induits par l’infection que le traitement anti-tuberculeux seul [11]. On peut donc émettre l’hypothèse que la vitamine D, en plus de favoriser l’activation de la réponse immune innée et adaptative, limiterait les conséquences néfastes de l’immunopathologie (activation immune et inflammation) induite par les agents pathogènes. Une étude récente menée dans un modèle murin d’infection systémique à Candida a montré que les souris traitées par de faibles doses de 1,25(OH)2D3 avaient une charge fungique plus faible et une survie plus longue que les animaux témoins, alors que les souris traitées par de fortes doses de 1,25(OH)2D3 avaient un plus mauvais pronostic : ces résultats pourraient être expliqués par le fait, inattendu, que les faibles

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doses favorisaient la réponse inflammatoire, inhibée par les fortes doses [12]. 2.4. Quel est l’effet immunologique prévisible d’une supplémentation en vitamine D ? Il est donc difficile de prévoir quel pourrait être l’effet global d’une supplémentation en vitamine D sur l’immunité antiinfectieuse. L’interprétation des résultats d’essais devrait prendre en compte le statut vitaminique des sujets inclus (carencés ou non), leur statut immunitaire (normal ou pathologique), le type de bénéfice attendu par rapport à la pathologie étudiée (renforcement de l’immunité innée ou diminution de l’inflammation induite par l’infection), les modalités et la posologie de la supplémentation. Les exemples développés ci-dessous tentent d’illustrer la complexité de ces données. 3. Vitamine D et infection aiguë Du fait de son rôle important dans la capacité des cellules macrophagiques à s’activer en présence d’un agent pathogène, la vitamine D pourrait intervenir dans la réponse contre Mycobacterium tuberculosis. En termes épidémiologiques, une revue systématique de la littérature [13] recense 15 études comparatives, dont 11 indiquent que le taux de 25(OH)D est significativement plus bas chez les personnes ayant une tuberculose active que chez les témoins, mais une étude décrit une courbe « en U » où les taux les plus bas et les plus élevés sont associés à la tuberculose maladie. La même revue [13] recense trois études où le bénéfice éventuel d’une supplémentation en vitamine D, en plus du traitement anti-tuberculeux, a été étudié : l’une d’entre elle, méthodologiquement discutable, a montré une disparition plus rapide du bacille tuberculeux dans les crachats des personnes supplémentées à forte dose, une autre retrouve cet effet uniquement chez les sujets ayant un génotype TaqI tt pour le récepteur de la vitamine D et la troisième, qui avait adopté un critère de jugement clinique composite et une posologie plus faible de vitamine D, ne montre pas d’effet. Une grande étude transversale (près de 19 000 personnes) a montré un risque d’infection respiratoire significativement majoré lorsque le taux de 25(OH)D était bas, ce risque étant encore accru en cas de bronchopathie obstructive ou d’asthme [14]. Une revue systématique avec méta-analyse [15] a pris en compte 11 études où la supplémentation en vitamine D3 par voie orale était comparée à un placebo, ce qui représente au total 5660 patients, pour moitié des hommes, d’âge moyen 16 ans. La dose de vitamine D administrée était en moyenne de 1600 UI/j et l’intervalle entre 2 administrations variait de 24 heures à 3 mois, une étude ayant opté pour une administration unique de 100 000 UI. Globalement, il apparaît que la supplémentation en vitamine D apporte un effet protecteur contre la survenue des infections respiratoires avec un odds ratio à 0,64 (IC95 % : 0,49–0,84). Il a été constaté une hétérogénéité significative entre les études, mais les analyses de sensibilité excluant les études une à une retrouvaient toujours des odds ratio entre 0,61 et 0,69. On note que ni l’âge, ni le fait

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d’être porteur d’une pathologie à l’inclusion, ni la durée d’observation dans l’essai, ni le taux initial de 25(OH)D, ni la latitude du pays considéré n’interféraient avec l’effet de la supplémentation. En revanche, la réduction du risque d’infection était significativement plus importante lorsque la vitamine D était administrée quotidiennement (odds ratio : 0,51, IC95 % : 0,39–0,67) que lorsque des doses plus importantes étaient données mensuellement ou plus rarement (odds ratio : 0,86, IC95 % : 0,62–1,20). 4. Vitamine D et infections chroniques Chez des patients porteurs du VIH non traités, le déficit en vitamine D a été associé à une évolution clinique défavorable et à l’élévation de certains marqueurs inflammatoires. Dans une étude menée en 1995–1997 en Tanzanie chez 884 femmes enceintes infectées par le VIH, non traitées, la 25(OH)D a été mesurée à l’inclusion et un suivi médian de 70 mois sans supplémentation vitaminique a été réalisé : 347 femmes avaient un taux de 25(OH)D < 32 ng/mL. Par rapport à un taux  32 ng/mL, un taux < 32 ng/mL était associé au risque de progression clinique (RR : 1,25 [IC95 % : 1,05–1,50]) et au risque d’anémie (RR : 1,46 [IC95 % : 1,09–1,96]). Un taux de 25(OH)D dans le quintile le plus haut, comparé au quintile le plus bas, était associé à une diminution de la mortalité de toute cause (RR : 0,58 [IC95 % : 0,40–0,84]). Le taux maternel de 25(OH)D était associé à un risque augmenté de morbi-mortalité chez les enfants. Ceux nés de mères ayant un taux de 25(OH)D < 32 ng/mL avaient un risque augmenté de transmission de l’infection par le VIH à 6 semaines de vie (RR : 1,50 [IC95 % : 1,02–2,20]) et pendant l’allaitement (RR : 2,03 [IC95 % : 1,08–3,82]) et également un risque augmenté de mortalité de toute cause à 24 mois (RR : 1,61 [IC95 % : 1,25– 2,07]) [16]. Une étude dans la cohorte française ANRS COPANA (patients naïfs de traitement antirétroviral, récemment diagnostiqués) [17] a montré une corrélation entre les taux bas de 25(OH)D et l’existence d’un déficit immunitaire plus marqué (CD4 < 100 ou < 200/mm3) ainsi qu’avec des taux de marqueurs inflammatoires (CRPus, TNF-R et résistine) plus élevés. Des associations similaires ont été constatées chez les patients porteurs du VIH sous antirétroviraux. L’étude menée sur un échantillon de 1985 patients de la cohorte EuroSIDA, dont 83 % sous antirétroviraux [18], a montré une forte association entre la présence d’un taux de 25(OH)D à l’inclusion dans le tertile inférieur (< 12 ng/mL) et la survenue ultérieure, sur 60 mois de suivi prospectif, des événements classant sida et des décès de toute cause, avec une réduction de l’ordre de 40 %, statistiquement significative dans une analyse multivariable, du taux d’incidence de ces événements dans les deux tertiles supérieurs de taux de 25(OH)D à l’inclusion [19] (Tableau 1). Une étude cas-témoin nichée menée à partir de ces mêmes patients de la cohorte indique que les personnes (majoritairement sous antirétroviraux) présentant un déficit sévère en vitamine D étaient exposées à une élévation significative de marqueurs inflammatoires (IL-6 et CRP) et à une moins bonne restauration du compte des lymphocytes T

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Tableau 1 Taux d’incidence (pour 100 patients-années [PA] de suivi) des évènements en fonction du niveau de la 25(OH)D (en ng/mL) à l’inclusion chez 1985 patients porteurs du VIH, majoritairement traités par antirétroviraux, de la cohorte EuroSIDA. Incidence rates (per 100 patient-years of follow-up) of events according to baseline 25(OH) levels (ng/mL) in 1985 HIV-infected patients, most of whom on antiretroviral treatment, from the EuroSIDA cohort study. Évènements

Total

25(OH)D  12

12 < 25(OHD)  20

25(OHD) > 20

Sida n PA Incidence (IC95 %)

159 11 720 1,36 (1,15–1,87)

73 3737 1,95 (1,51–2,40)

39 3654 1,07 (0,73–1,40)

47 4329 1,09 (0,78–1,40)

De´ce`s n PA Incidence (IC95 %)

188 12 225 1,54 (1,32–1,76)

87 3963 2,20 (1,73–2,66)

47 3780 1,24 (0,89–1,60)

54 4482 1,20 (0,88–1,53)

n : nombre d’évènements.

CD4 au cours du temps [19]. Dans un contexte très différent (en Tanzanie), des constatations très voisines ont été faites chez des patients suivis au cours de la première année de leur traitement antirétroviral : le déficit en vitamine D était associé à une plus forte mortalité de toute cause et à une plus forte incidence d’événements classant sida (tuberculose, candidose, syndrome cachectique) [20]. Dans la cohorte italienne ICONA, le déficit en vitamine D a été en outre un facteur indépendant associé à la survenue d’événements cliniques « non classants sida » (diabète, maladies cardiovasculaires, insuffisance rénale) [21] et une étude réalisée aux États-Unis chez 674 hommes porteurs du VIH, afro-américains, fumeurs montre que les facteurs de risque indépendants d’avoir une sténose coronarienne supérieure à 50 % (appréciée par un angio-scanner des artères coronaires) étaient : l’âge, la pression artérielle diastolique, le taux de cholestérol LDL, l’usage de cocaïne, la prise d’antirétroviraux et un taux de 25-hydroxyvitamine D inférieur à 10 ng/mL [22]. Il est frappant que dans un contexte de risque cardiovasculaire aussi élevé, le déficit en vitamine D « ressorte » de façon indépendante en association avec un critère aussi « dur ». Même si on sort ici du cadre de la pathologie infectieuse stricto sensu, ces données soulignent les effets inflammatoires délétères des infections chroniques et le rôle aggravant que le déficit en vitamine D pourrait y jouer. De fait, une étude ouverte chez des personnes porteuses du VIH efficacement traitées par les antirétroviraux, mais carencées en vitamine D, a montré que la supplémentation permettait d’obtenir une diminution des marqueurs d’activation et de prolifération CD38 et Ki67 par les cellules T CD8 [23]. Une étude observationnelle menée en Italie [24] a recherché une éventuelle association entre le taux sérique de 25(OH)D et le score de fibrose hépatique chez près de 200 personnes ayant une hépatite C chronique réplicative de génotype 1. Le taux sérique de 25(OH)D était significativement plus bas chez ces personnes que chez des témoins non infectés par le VHC, appariés sur l’âge et le sexe. Dans le groupe porteur de l’hépatite C, un taux bas de 25(OH)D était significativement associé à une fibrose hépatique histologique plus sévère (F3– F4) en analyse multivariée. Enfin, dans un sous-groupe de patients ayant ensuite reçu un traitement par interféron pégylé et ribavirine, le taux sérique de 25(OH)D était un facteur

indépendant significativement associé, positivement, à la réponse virologique soutenue après arrêt du traitement [24]. Ce type de résultats a fait émettre l’hypothèse qu’une supplémentation en vitamine D pourrait améliorer la réponse virologique au traitement de l’hépatite C par interféron et ribavirine, ce qui n’a pas été confirmé [25] : reconnaissons que cette question a perdu de son acuité avec la mise à disposition des nouveaux traitements de l’hépatite C, infiniment plus efficaces. 5. Conclusion et perspectives En raison de ses différents points d’impact sur la régulation de l’immunité, il semble pertinent de distinguer le rôle que pourrait jouer la vitamine D (et une éventuelle supplémentation) dans les infections aiguës d’une part (où l’activation de l’immunité innée joue un rôle clé) et dans les infections chroniques d’autre part (où l’inflammation persistante est un élément physiopathologique important). Dans les infections aiguës, des données épidémiologiques relient de façon convaincante le déficit en vitamine D à la fréquence ou à la gravité de certaines infections aiguës. Les études d’intervention ne sont pas toujours concluantes, mais ces essais sont difficiles à construire et à interpréter : le nombre de sujets nécessaire pour mettre en évidence une différence d’incidence ou d’évolution peut être très élevé et le critère de jugement difficile à définir (les infections sont par ailleurs en général efficacement traitées. . .). Enfin, il n’est pas certain que la supplémentation en vitamine D doive bénéficier à tout le monde (il pourrait être nécessaire de définir des groupes « à risque ») et le taux de vitamine D circulante qu’il serait souhaitable d’atteindre dans ce contexte n’est pas connu. Dans les infections chroniques, il faut certainement poursuivre la recherche sur les effets anti-inflammatoires et antiactivation immune de la vitamine D : il est plausible que la supplémentation en vitamine D puisse contribuer à diminuer les conséquences à long terme de l’immunopathologie induite par la persistance d’un agent pathogène. Déclaration d’intérêt L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

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