- Email: [email protected]
Zapalenia górnych dróg oddechowych u dzieci – leczenie immunostymulujące
pediatria polska 87 (2012) 579–584
Dostępne online www.sciencedirect.com
journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Praca poglądowa/Review
Zapalenia górnych dróg oddechowych u dzieci – leczenie immunostymulujące The upper respiratory tract infections in children – immunostimulating treatment Alina Morawiec-Sztandera * Klinika Chirurgii Nowotworów Głowy i Szyi, Kierownik: prof. dr hab. med. Alina Morawiec-Sztandera, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Poland
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
This paper is a review of publications about viral infections of the upper respiratory tract
Otrzymano: 19.10.2012
in children with regard to recurring infections which can be consequence of a lack of
Zaakceptowano: 22.10.2012
treatment, inappropriate therapy or accompanying diseases. Perhaps an impaired condi-
Dostępne online: 26.10.2012
tion of immunity may lead to recurring infections. In this review a great deal of attention has been given to the mechanisms and the varies stages of viral infection and the onset
Słowa kluczowe: infekcja wirusowa
of an organism's defence mechanisms against viruses. The below function of the immu-
odporność organizmu pranobeks inozyny inosiplex
been described in in vitro and in vivo studies. A review has been presented of the antiviral
nomodulatory and immunostimulatory medicinal product, namely inosine pranobex has activity of inosine pranobex and the onset of cellular and humoral immunity. © 2012 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All
Groprinosin
rights reserved.
Keywords: Viral infection Organism immunity Inosine pranobex Inosiplex Groprinosin
Zapalenia dróg oddechowych u dzieci, szczególnie nawracające, są częstym problemem dla dziecka, jego rodziców i lekarzy prowadzących ich terapię. Wystepują one głównie u dzieci w wieku przedszkolnym i wczesnoszkolnym, a porami predysponującymi do pojawienia się objawów w postaci nieżytu nosa, bólów gardła, stanów podgorączkowych lub gorączki, często z męczącym kaszlem, są okresy przejściowe między latem i jesienią oraz zimą i wiosną. Rodziców nie
tylko interesuje, czy dziecko wyzdrowieje, ale przede wszystkim, czy nie będzie nawrotu choroby i jak się przed tym uchronić. Stany zapalne górnego odcinka dróg oddechowych są w większości przypadków efektem zakażenia wirusowego. Ocenia się, iż u 60–90% dzieci zgłaszających się do lekarza, bezpośrednią przyczyną zachorowania było wirusowe zakażenie dróg oddechowych [1]. Najczęściej atakującymi są
* Adres do korespondencji: Klinika Chirurgii Nowotworów Głowy i Szyi, ul. Paderewskiego 4, 93-509 Łódź. Tel.: +42 6895479; fax: +42 689 54 78. Adres email: [email protected]. 0031-3939/$ – see front matter © 2012 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved. http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2012.10.011
580
pediatria polska 87 (2012) 579–584
rynowirusy, wirusy RS, adenowirusy, wirusy grypy, paragrypy, Coxackie. W przypadku infekcji wirusowych jednym z podstawowych sposobów postępowania jest leżenie w łóżku, aplikacja środków rozgrzewających lub napotnych, spożywanie dużej ilość płynów, wietrzenie pomieszczenia, w którym chory przebywa. Renesans przeżywają metody dawne, wymienić tu należy stawianie baniek. Dostępne na rynku bańki z wentylem umożliwiają bezpieczne spowodowanie wynaczynień krwi do skóry i pobudzenie mechanizmów odpornościowych. Niestety z uwagi na trudności utrzymania w łóżku chorego dziecka, któremu należy poświęcić wówczas wiele uwagi i czasu, większość rodziców lub opiekunów chętnie podając antybiotyk, zlecony najczęściej zapobiegawczo, pozwala dziecku biegać po mieszkaniu lub nawet wysyła do przedszkola czy szkoły. Aplikacja antybiotyku lub preparatów przeciwzapalnych bez umotywowania zasadności ich podawania często bardziej szkodzi niż pomaga. Antybiotyki szeroko widmowe stosowane przez okres wielu dni powodują znaczne spustoszenie wśród bakterii saprofitycznych przewodu pokarmowego, których obecność nie tylko utrzymuje odpowiednią biocenozę, ale także jest źródłem stymulacji dla rozwijającego się układu odpornościowego dziecka. Nie jest tajemnicą, że nadużywanie antybiotyków przybiera znaczne rozmiary nie tylko w Polsce i w postępie geometrycznym wzrasta antybiotykooporność bakterii [2]. Antybiotyki podawane ,,na wszelki wypadek’’ są przyczyną osłabienia odporności organizmu. Może dochodzić do wytworzenia błędnego koła, kiedy to właśnie po antybiotykowej kuracji i po okresie wyzdrowienia pojawia się kolejna infekcja, warunkująca zalecenie ponownej aplikacji antybiotyku, a wywołany tym spadek odporności ułatwia kolejne zakażenie [2]. W przypadkach zakażeń bakteryjnych o charakterze nawrotowym lub przewlekłym znajdują zastosowanie szczepionki bakteryjne. Te nieswoiste szczepionki mają działanie stymulujące naturalną odporność organizmu. Polega ono na pobudzeniu nieswoistych mechanizmów obronnych organizmu, co może uchronić przed kolejnymi zakażeniami. Coraz większym powodzeniem cieszą się szczepionki przeciwwirusowe zapobiegające zachorowaniu lub łagodzące symptomy choroby, z których należy wymienić między innymi szczepionki przeciw grypie, odrze, śwince, różyczce. Na podstawie wielu obserwacji wykazano, że stosowanie nieswoistych leków immunostymulujących jest skuteczne we wtórnych zaburzeniach odporności, mniejsza jest wówczas częstość nawrotów, a i infekcja przebiega krócej oraz w łagodniejszej formie [3–5]. Trudność leczenia zakażeń wirusowych, tych o charakterze nawracającym, ma związek z różnorodnością zakaźnych wirusów, ale przede wszystkim z brakiem skutecznego, przyczynowego środka leczniczego. Nie należy zapominać, że infekcja wirusowa może mieć różne nasilenie, od praktycznie bezobjawowego do ciężkiej infekcji płucnej, nie mówiąc już o grożącym nadkażeniu bakteryjnym. Proponowane leczenie objawowe musi uwzględniać wiek pacjenta, jego stan ogólny i nasilenie objawów klinicznych. Leczenie objawowe w infekcji wirusowej dróg oddechowych ma na celu zmniejszenie dolegliwości bólowych, obniżenie gorączki, udrożnienie nosa i ograniczenie
obfitego surowiczego kataru, jak również opanowanie początkowo suchego, napadowego kaszlu, a w późniejszym okresie z odksztuszaniem gęstej śluzowej wydzieliny. Śledząc kolejne etapy infekcji wirusowej, należy zacząć od reakcji po wniknięciu wirusa do organizmu, kiedy to dochodzi do jego namnażania się w komórkach limfoepitelialnych grudek chłonnych. W pierwszej kolejności ma miejsce tzw. faza naczyniowa, w której ulegają martwicy komórki nabłonka dróg oddechowych i porażone zostają rzęski układu śluzowo-rzęskowego. Następstwem infekcji jest uruchomienie pierwotnych i wtórnych mediatorów zapalenia. Uwalniany jest czynnik martwicy guza (TNF; tumor necrosis factor), interleukiny 1, 6, 8, bradykinina, histamina, prostaglandyny, leukotrieny oraz tlenek azotu [6, 7]. Nagromadzenie tych związków w ognisku zapalnym prowadzi do rozszerzenia naczyń, obrzęku, bólu i podwyższenia temperatury ciała. Wzrost przepuszczalności naczyń przyczynia się do powstania wodnistego wycieku z nosa. W podwyższeniu ciepłoty ciała bierze udział interleukina 6 (IL-6), która pobudza podwzgórze [8]. Wskutek uszkodzenia komórek przez wirusy następuje aktywacja fosfolipazy A i uwolnienie kwasu arachidonowego z błon komórkowych. Kwas arachidonowy pod wpływem cyklooksygenazy 2 (COX2) przekształca się w prostacykliny i prostaglandyny, które odpowiadają za rozszerzenie naczyń i wzrost ich przepuszczalności. Podobny efekt wywołuje fosfatydylocholina (PAF). Zarówno prostaglandyny, jak i uwalniane leukotrieny (LTC4, LTD4 LTE4) oraz PAF zwiększają kurczliwość mięśni gładkich oskrzeli [8]. Podobnie działają mediatory zapalenia: histamina oraz bradykinina. Bradykinina obniża ponadto próg pobudliwości nocyceptorów, czyli zwiększa wrażliwość na ból oraz przyciąga granulocyty do ogniska zapalnego. Rozszerzenie naczyń oraz odczucie bólu jest też uwarunkowane syntezą tlenku azotu [6]. Drugą fazą zakażenia wirusowego jest tzw. faza komórkowa, charakteryzująca się wytworzeniem gęstej wydzieliny i powstawaniem nacieku komórkowego. Płynny śluz dróg oddechowych zagęszcza się wskutek powstawania kompleksów mukopolisacharydowo-białkowych i polimeryzacji mukopolisacharydów wskutek tworzenia mostków dwusiarczkowych. Lepki śluz skleja rzęski aparatu śluzowo-rzęskowego i utrudnia znacznie oczyszczanie dróg oddechowych, przez co dochodzi do zalegania wydzieliny. Ta ostatnia może łatwo ulec nadkażeniu bakteryjnemu. Pojawia się kolejna faza infekcji – bakteryjne zakażenie dróg oddechowych [5]. W śledzeniu rozwoju infekcji wirusowej należy pamiętać, że wirusy nie mogą namnażać się poza komórkami, stąd można nazwać je pasożytami wewnątrzkomórkowymi. Przed wniknięciem do wnętrza wirus łączy się z komórką za pośrednictwem receptora. Wirus, przykładowo wirus grypy, składa się z RNA (genomu), białkowego kapsydu, zawierającego enzymy glikoproteinowe na swojej powierzchni, czyli neuraminidazę (N) i hemaglutyninę (H), oraz otoczki lipoproteinowej. Schemat budowy wirusa grypy przedstawiono na rycinie 1 [9]. W pierwszej kolejności ma miejsce absorpcja, kiedy wirus przylega do powierzchni komórki w wyniku połączenia ze specyficznym receptorem za pośrednictwem białka wiążącego receptor. Dalej następuje proces penetracji, czyli wirus wnika
pediatria polska 87 (2012) 579–584
[(Ryc._1)TD$FIG]
Ryc. 1 – Schemat budowy wirusa grypy [9] Fig. 1 – Diagram of flu virus structure
do komórki, co może się odbywać w różny sposób – na drodze fuzji wirus swoją błoną lipidową zlewa się z błoną komórkową, natomiast w przypadku wiropeksji, kiedy istnieje podobieństwo białek komórki i wypustek wirusa, możliwe jest wchłonięcie wirusa do cytoplazmy. Wirus bezotoczkowy może również wniknąć do komórki bezpośrednio na drodze endocytozy. Kolejnym etapem jest odpłaszczenie wirusa, czyli uwolnienie materiału genetycznego. Zanim genom zostanie
581
zreplikowany, dochodzi do produkcji białek wczesnych potrzebnych do replikacji i zmiany metabolizmu komórki. Replikacja genomu zachodzi w różny sposób, co jest uzależnione od rodzaju materiału genetycznego. Może mieć miejsce integracja genomu wirusa z genomem gospodarza. Produkcja białek późnych zachodzi już na podstawie nowopowstałego kodu genetycznego Są to zwykle białka strukturalne, wchodzące w skład kapsydu, oraz białka umożliwiające prawidłowe złożenie wirionów z powstaniem nukleokapsydów. Uwalnianie wirionów z komórki następuje po ich złożeniu. Wirusy bezotoczkowe zwykle uwalniają się po śmierci komórki i jej rozpadzie, natomiast wirusy otoczkowe pączkują z powierzchni komórki. Otoczka lipidowa wirusa to zwykle pozyskany na tym etapie fragment błony komórkowej gospodarza [10]. Schemat replikacji wirusa przedstawiono na rycinie 2 [11]. Mechanizmy obronne organizmu przed infekcją wirusową to bariery anatomiczne i fizjologiczne, uaktywnione mechanizmy odporności wrodzonej oraz mechanizmy odporności nabytej, które rozwijają się znacznie wolniej. Rozwój odpowiedzi nabytej w znacznym stopniu jest stymulowany mechanizmami odporności wrodzonej. Niewątpliwie do zapoczątkowania rozwoju odporności nabytej jest konieczne rozpoznanie wnikającego do komórki wirusa. Wirusy, podobnie jak i inne patogeny, identyfikowane są poprzez charakterystyczne molekularne wzorce związane z patogenami (PAMP) rozpoznawane przez odpowiednie receptory (PRR) [12]. Organizm broni się przed infekcją wirusową na kilku etapach inwazji patogenu. W każdym z nich ma miejsce hamowanie którejś ze stacji proliferacji wirusa. W pierwszym etapie następuje odpowiedź wrodzonego układu odpornościowego w postaci reakcji nieswoistej, zależnej
[(Ryc._2)TD$FIG]
Ryc. 2 – Ogólny schemat mechanizmu zakażenia wirusowego [11] Fig. 2 – General diagram of viral infection mechanism
582
pediatria polska 87 (2012) 579–584
głównie od limfocytów Th1, dochodzi do fagocytozy, aktywacji komórek NK (natural killer cells), wzmożonej aktywności limfocytów cytotoksycznych, produkcji interferonu (szczególnie IFN-g), syntezy cytokin oraz chemokin i wzrostu temperatury ciała (gorączka ma działanie wirusostatyczne). Najważniejszymi z nich są interferony (IFN) typu I, które na wielu etapach regulują rozwój odpowiedzi immunologicznej w odpowiedzi na infekcję wirusową [13, 14]. Drugim etapem jest reakcja komórek immunokompetentnych. Ma miejsce dalsza aktywacja makrofagów, wzmożona aktywność fagocytarna, uwalnianie limfokin i wzmożona cytotoksyczność związana z reakcją przeciwciał. Dochodzi do wydzielania wielu cytokin prozapalnych, w tym czynnika martwicy nowotworu (TNF), interleukin IL-6, IL-12 i wielu chemokin oraz do syntezy w inflamasomach IL-1b, IL-18 i IL-33 [13, 15, 16]. Te czynniki humoralne aktywują zarówno komórki biorące udział w mechanizmach odporności wrodzonej, jak i komórki istotne w procesach odpowiedzi nabytej, indukują rozwój zapalenia i w różnorodny sposób regulują przebieg odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko wirusom. W mechanizmach odporności przeciwwirusowej istotną rolę odgrywają ponadto plazmacytoidalne komórki dendrytyczne, stanowiące w pierwszym etapie zakażenia główne źródło IFN typu I, limfocyty T CD8+, limfocyty Th i limfocyty B. Coraz więcej danych wskazuje, że w mechanizmach obronnych skierowanych przeciwko wirusom biorą także udział komórki tuczne (mastocyty). Niektóre informacje sugerują, że mastocyty współuczestniczą również w patogenezie chorób wywołanych przez wirusy [17]. Kolejnym, trzecim poziomem reakcji na infekcję wirusową jest nasilona odpowiedź humoralna, zależna od limfocytów Th2, głównie charakteryzująca się produkcją i uwalnianiem przeciwciał. Natomiast układ dopełniacza przyczynia się do rozpadu komórek, indukuje wydzielanie mediatorów zapalnych i opsonizację antygenów [16]. Zasadniczo odpowiedzią immunologiczną w infekcji wirusowej kieruje wiele mediatorów, niemniej jednak dominującą rolę wydają się odgrywać sprzężone mechanizmy procesów regulacji zależne od limfocytów Th1 i Th2. Istnieje tu system wzajemnego oddziaływania polegający na hamowaniu reakcji zależnych od limfocytów Th1 przez interleukinę 10 uwalnianą przez limfocyty Th2. I odwrotnie, za pośrednictwem INF-g, uwalnianego przez limfocyty Th2 dochodzi do hamowania reakcji wyzwalanych przez limfocyty Th1. Wzajemne hamowanie i selektywna stymulacja umożliwia równowagę w aktywności tych dwóch układów w warunkach infekcji wirusowej. W proces odporności komórkowej i humoralnej zaangażowane są różne immunocyty. Kaskadowa reakcja wyzwalana jest wskutek aktywowania komórki docelowej [16]. Makrofagi, aktywowane przez INF-g oraz TNF-b, uwalniane przez limfocyty Th1 stymulują te ostatnie za pośrednictwem uwalnianej IL-12. Ma tu miejsce również sprzężenie zwrotne, niezbędne dla procesów autoregulacyjnych. Z kolei limfocyty Th2 są aktywowane przez komórki tuczne, a za pośrednictwem uwalnianych interleukin 3, 4 i 10 limfocyty Th2 stymulują komórki tuczne. Komórki tuczne występują licznie w błonie śluzowej dróg oddechowych, lokalizując się tuż pod nabłonkiem, blisko naczyń krwionośnych. Umożliwia to łatwy i szybki kontakt z wnikającymi wirusami [17].
Wiele danych wskazuje, że mastocyty to komórki docelowe dla niektórych wirusów (np. wirus dengi, adenowirusy, reowirusy), a nawet niektóre z wirusów mogą się w nich replikować. Pod wpływem infekcji wirusowej może mieć miejsce degranulacja komórek tucznych i uwalnianie silnych mediatorów prozapalnych. Rozwijający się proces zapalny jest do pewnego momentu obroną organizmu, ale nadmiernie nasilony może doprowadzić do zmian patologicznych [12]. U ludzi z prawidłowo funkcjonującym systemem odpornościowym (immunokompetentnych) infekcje kończą się wyzdrowieniem, ale wirus może przetrwać w organizmie w formie ,,uśpienia’’, od kilku godzin do kilkudziesięciu lat. W okresie latencji wirus trwa w formie prowirusa, czyli jego materiał genetyczny jest wbudowany w genom gospodarza. W warunkach spadku odporności wirus może się uaktywnić oraz replikować w komórkach gospodarza i zaatakować wiele komórek jednocześnie. W ten sposób mogą powstawać niektóre z nowotworów (chłoniaki) [18]. Leczenie infekcji wirusowej w ostrej fazie zapalenia, trwającej od 3 do 5 dni, jest wyłącznie objawowe. Znajdują tu przede wszystkim zastosowanie leki obkurczające naczynia, zmniejszające obrzęk oraz przepuszczalność naczyń, a tym samym ograniczające wysięk, oraz szeroka gama leków przeciwzapalnych. Aplikuje się a-sympatykomimetyki, paracetamol, leki antyhistaminowe, niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ), preparaty przeciwkaszlowe lub łagodzące kaszel. Większość metod terapii polega na ograniczeniu dalszego rozwoju infekcji, przekształcającego chorobę wirusową w chorobę przewlekłą. Zakażenia mogą nawracać (latencja wirusa) lub też ujawniać się po bardzo długim czasie, doprowadzając nawet do śmierci [18]. Medycyna dysponuje niewielką ilością metod, które mogą prowadzić do zahamowania proliferacji wirusów. Wynika to przede wszystkim z wewnątrzkomórkowej lokalizacji wirusa (jeśli dotyczy komórek układu odpornościowego, to znacznie osłabia organizm), jego mutacji, hamowania ekspresji MHC (major histocompatibility complex – główny układ zgodności tkankowej) – przez wniknięcie do komórki niektóre wirusy hamują prezentację swoich cech przez MHC i nie mogą być zniszczone przez limfocyty cytotoksyczne, a także zjawiska odrzucania przeciwciał, kiedy wirus odłącza przeciwciało z nim związane [12]. Leczenie objawowe niekiedy działa korzystnie na rozwój wirusów, przykładem jest obniżanie temperatury ciała, a przez to zmniejszenie skuteczności obrony przeciwwirusowej organizmu. Znoszenie objawów zapalenia daje choremu jedynie subiektywną poprawę, zaś w efekcie hamuje jego reakcje obronne. We wszelkich infekcjach, w tym wirusowych, ważna jest odporność organizmu, która pozwala walczyć z mikroorganizmami w ostrym stanie zapalnym, a przede wszystkim zapobiega nawrotom lub przejściu w stan przewlekły. Stąd tak duże zainteresowanie stosowaniem leków immunostymulująch. Wiele badań laboratoryjnych i klinicznych prowadzonych od lat 80. ocenia pozytywnie przydatność i skuteczność pranobeksu inozyny (inosine pranobex) w infekcjach wirusowych. Badania prowadzone in vitro i in vivo wykazują jej
pediatria polska 87 (2012) 579–584
działanie przeciwwirusowe oraz udział w stymulowaniu odporności komórkowej i humoralnej. Pranobeks inozyny, inosiplex (Groprinosin) jest syntetycznym związkiem, utworzonym z 1 cząsteczki inozyny oraz 3 cząsteczek 4-acetyloamidobenzoesanu i 1-dwuetyloamino-2-propanolu, czyli w stosunku 1:3 [19, 20]. Lek ten ma złożone działanie. Z jednej strony ma zdolność hamowania replikacji wirusa, z drugiej zaś ma działanie immunomodulujące. Inosiplex aktywuje zarówno limfocyty T, jak i fagocytarną funkcję komórkową. Ponadto zwiększa mitogenowo zależną i antygenowo zależną syntezę DNA w limfocytach [21]. Wpływa to na pojawienie się fenotypowych markerów różnicowania się niedojrzałych prekursorów komórek T, wzmocnienie funkcji supresorowych i pomocniczych komórek T oraz na wzrost produkcji limfotoksyn. Badania kliniczne skuteczności inozyny koncentrowały się głównie wokół infekcji wirusowych, takich jak infekcja wirusem opryszki zwykłej, grypy, półpaśca, zapalenia wątroby A i B oraz infekcja HIV [21]. Badania kliniczne udokumentowały znaczne zmniejszenie liczby terapii antybiotykowej u dzieci z nawracającymi infekcjami dróg oddechowych, którym aplikowano Groprinosin w dawce 50 mg/kg m.c./dobę w okresie 10 dni [20]. W badaniach laboratoryjnych ujawniono pod wpływem terapii Groprinosinem wzrost liczby limfocytów oraz poprawę ich funkcji. Obserwowano zwiększenie limfocytów populacji CD3+ i subpopulacji CD3+/CD4+ (helper) oraz CD3 +/CD8+ (cytotoksyczne), CD19+ (limfocyty B), CD16+ CD56 + (natural killer cells; NK), CD3+ /HLA-DR (aktywne limfocyty T). Odnotowano również tendencję wzrostową immunoglobulin IgG, IgA i IgM [20]. Potwierdzono, że wzrost LCD3+ i TCD4+ może korzystnie zapobiegać nawrotowym zakażeniom wirusowym z uwagi na swoje przeciwwirusowe i immunostymulujące działanie [22, 23]. Inosiplex penetruje do wnętrza limfocytów i zmniejsza syntezę wirusowego RNA [24]. Skuteczność inosiplex według wielu autorów zależy od zastosowanej dawki, a szczególnie częstości jej aplikowania. Wykazano znacznie większą efektywność, kiedy była podawana sześć razy dziennie niż dwa, trzy lub cztery razy dziennie [25]. Pranobeks inozyny, jak wskazują ostatnie badania, jest nie tylko silnym immunomodulatorem, ale także ma działanie neuroprotekcyjne. Zwiększa degradację komórek tucznych, osłabia wytwarzanie prozapalnych mediatorów przez makrofagi, limfocyty i neutrofile [26]. Purynowe nukleozydy, takie jak adenozyna i jej najważniejszy metabolit inozyna, biorą udział w wewnątrzkomórkowych procesach i służą jako monomeryczne prekursory RNA oraz DNA. Nukleozydy te są obecne w przestrzeni zewnątrzkomórkowej w małych ilościach, ale w sytuacjach infekcji lub niedotlenienia ich stężenie znacznie wzrasta. Po związaniu się z purynowymi receptorami inozyna może przekazywać informacje do wnętrza komórki. Ponadto może ona wpływać na funkcję komórki również pozareceptorowo [27]. Immunomodulacyjny wpływ inozyny wyraża się w stymulowaniu degradacji mastocytów przez selektywne wiązanie się z ich receptorem purynowym A3. Potwierdza to brak takiego wpływu u myszy, u których nie stwierdzono
583
obecności receptora A3 [28]. W przeciwieństwie do prozapalnego wpływu komórek tucznych inozyna jest silnym przeciwzapalnym czynnikiem w makrofagach i limfocytach obserwowanych in vitro [28, 29]. Pranobeks inozyny (Groprinosin) indukuje interferon, stymuluje aktywność makrofagów i proliferację limfocytów oraz aktywuje limfocyty cytotoksyczne (NK) [30]. Przeciwwirusowe właściwości Groprinosinu wykazano u pacjentów z ostrym wirusowym zapaleniem wątroby o średnim nasileniu. Dzięki kombinacji klasycznego leczenia z tym lekiem u pacjentów uzyskano lepszy efekt terapeutyczny, szybki regres objawów i normalizację wyników biochemicznych funkcji wątroby oraz skrócenie czasu hospitalizacji [31]. W badaniach in vitro wykazano po terapii inozyną powrót do wartości prawidłowych lub blisko prawidłowych IL-2, ekspresji genu Tac i absorbcji IL-1 u większości pacjentów z nabytym zespołem niedoboru odporności (AIDS), co sugeruje immunostymulujące jej działanie [32]. Dzięki działaniu przeciwwirusowym Groprinosin znajduje zastosowanie w leczeniu lub wspomaganiu terapii następujących chorób: grypa, ostre i przewlekłe wirusowe zapalenie dróg oddechowych, infekcja adenowirusem typu 6, wirusowe zapalenie ucha środkowego, zapalenie wirusowe rogówki i spojówki, wirusowy nieżyt nosa, świnka, infekcja parwowirusem, odra, półpasiec, wścieklizna, zapalenie wątroby typu A, B i C, opryszczka zwykła, spowodowana wirusem typu 1 i 2, HIV, gorączka krwotoczna, ostre zapalenie mózgu, podostre stwardniające zapalenie mózgu i inne [7, 19, 30].
Finansowanie/Financial support Nie występuje.
Wkład autorów/Authors' contributions Według kolejności.
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
pi smiennictwo/references
[1] Albrecht P, Radzikowski A. Leczenie objawowe zakażeń dróg oddechowych dzieci. Standardy Med 2001;3:6–35. [2] Jankowski A. Immunosupresyjne działanie antybiotyków. Pediatr Pol 1990;9(10):90–95. [3] Botulińska E, Hofman J, Tobolczyk J. Wpływ rybosomów bakteryjnych na stan kliniczny i parametry immunologiczne u dzieci z nawrotowymi zapaleniami dróg oddechowych z odczynem bronchospastycznym. Pol Merk Lek 2001;59:353–356. [4] Spisek R, Brazova J, Rozkova D, Zapletalova K, Sediva A, Bartunkowa J. Maturation of dendritic cells by bacterial immunomodulators. Vaccine 2004;29(22):2768-2768.
584
pediatria polska 87 (2012) 579–584
[5] Jankowski A, Mleczko J. Stosowanie immunostymulacji w nawracających zakażeniach dróg oddechowych u dzieci. Nowa Medycyna 2009;2:79–83. [6] Albrecht P. Zasady leczenia przeciwgorączkowego, przeciwbólowego dzieci. Pediatria po Dyplomie wyd specj 2000;14–19. [7] Chonmaitree T. Viral and bacterial interaction in acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2000;19:24–30. [8] Matysiak M, Radzikowski A. Standardy postępowania przeciwgorączkowego i przeciwbólowego. Stand Med 2000;2:18–35. [9] http://www.docedu.klrwp.pl/index.php? kat=191&id=151&token=&strona=1. [10] Schlegel HG. Mikrobiologia ogólna. Warszawa: Wydawnictwo Naukowe PWN; 2003, 173-174. [11] http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Zakazenie_ wirusowe_komorki.svg&page=1&filetimestamp=201008121 33232. [12] Witczak P, Brzezińska-Błaszczyk E. Komórki tuczne w infekcjach wirusowych. Postepy Hig Med Dosw (online) 2012;66:231–241. [13] Kadowaki N, Liu YJ. Natural type I interferon-producing cells as a link between innate and adaptive immunity. Hum Immuno 2002;63:1126–1132. [14] Takeuchi O, Akira S. Innate immunity to virus infection. Immunol Rev 2009;227:75–86. [15] Bauernfeind F, Ablasser A, Bartok E, Kim S, Schmid-Burgk J, Cavlar T, Hornung V. Inflammasomes: current understanding and open questions. Cell Mol Life Sci 2010;68:765–783. [16] Thompson MR, Kaminski JJ, Kurt-Jones EA, Fitzgerald KA. Pattern recognition receptors and the innate immune response to viral infection. Viruses 2011;3:920–940. [17] Kalesnikoff J, Galli SJ. New developments in mast cell biology. Nat Immunol 2008;9:1215–1223. [18] Zdziarska B. Zespoły limfoproliferacyjne u chorych z przewlekłym zakażeniem wirusowym. Acta Haematologica Polonica 2009;40(2):451–453. [19] Dębicka A. Izoprinozyna w leczeniu wirusowego zakażenia układu wzrokowego. Klin Oczna 1987;89:308–309. [20] Gołębiowska-Wawrzyniak M, Markiewicz K, Kozar A, Derentowicz P, Czerwińska-Kartowicz I, Jastrzębska-Janas K, et al. Immunologiczne i kliniczne badania nad przydatnością terapeutyczną inozyny pranobeks. Pol Merk Lek 2005;19 (111):379. [21] Campoli-Richards DM, Sorkin EM, Heel RC. Inosine pranobex. A preliminary review of its pharmacodynamic
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
[28]
[29]
[30]
[31]
[32]
and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy. Drugs 1986;32:383–424. Femiano F, Gombos F, Scully C. Oral proliferative verrucous leukoplakia (PVL); open trial of surgery compared with combined therapy using surgery and methisoprinol in papilloma virus-related PVL. Int J Oral Maxillofac Surg 2001;30:318–322. Siwińska-Gołębiowska H, Piekarczyk A. Pharmacological and toxicological Expert Report on Groprinosin. Warszawa: IMiD; 2004. Ohnishi H, Kosuzume H, Inaba H, Okura M, Morita Y, Mochizuki H, et al. Mechanism of Host Defense Suppression Induced by Viral Infection: Mode of Action of Inosiplex as an Antiviral Agent. Infect Immun 1982; 38(1):243–250. Khakoo RA, Watson GW, Waldman RH, Ganguly R. Effect of inosiplex (Isoprinosine)on induced human A infection. J Antimicrob Chemother 1981;7:389–397. Haskó G, Sitkovsky MV, Szabó C. Immunomodulatory and neuroprotective effects of inosine. Trends Pharmacol Sci 2004;25(3):152–157. Gomez G, Sitkovsky MV. Differential requirement for A2a and A3 adenosine receptors for the protective effect of inosine in vivo. Blood 2003;102:4472–4478. Morton A, Pacher P, Murthy KG, Nemeth ZH, Hascó G, Szabo C. Anti-inflammatory effects of inosine in human monocytes, neutrophils and epithelial cells in vitro. Inter J Mol Med 2001;8:617–621. Hasko G, Kuhel DG, Németh ZH, Mabley JG, Stachlewitz RF, Virág L, et al. Inosine inhibits inflammatory cytokine production by a posttranscriptional mechanism and protects against endotoxin-induced shock. J Immunol 2000;164:1013–1019. Aydin OF, Enbil NS, Kuyucu N, Gürer Y. Combined Treatment With Subcutaneous Interferon – Oral Isoprinosine, and Lamivudine for Subacute Sclerosing Panencephalitis. J Child Neurol 2003;18:2. Silin DS, Lyubomska OV, Ershov FI, Frolov VM, Kutsyna GA. Synthetic and natural immunomodulators acting as interferon inducers. Curr Pharm Des 2009;15(11): 1238–1247. Tsang KY, Fudenberg HH, Galbraith GMP, Donnelly RP, Bishop LR, Koopmann WR. Partial Restoration of Impaired Interleukin-2 Production and Tac Antigen (Putative Interleukin-2 Receptor) Expression in Patients with Acquired Immune Deficiency Syndrome by Isoprinosine Treatment In Vitro. J Clin Invest 1985;75:1538–1544.
Dostępne online www.sciencedirect.com
journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Praca poglądowa/Review
Zapalenia górnych dróg oddechowych u dzieci – leczenie immunostymulujące The upper respiratory tract infections in children – immunostimulating treatment Alina Morawiec-Sztandera * Klinika Chirurgii Nowotworów Głowy i Szyi, Kierownik: prof. dr hab. med. Alina Morawiec-Sztandera, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Poland
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
This paper is a review of publications about viral infections of the upper respiratory tract
Otrzymano: 19.10.2012
in children with regard to recurring infections which can be consequence of a lack of
Zaakceptowano: 22.10.2012
treatment, inappropriate therapy or accompanying diseases. Perhaps an impaired condi-
Dostępne online: 26.10.2012
tion of immunity may lead to recurring infections. In this review a great deal of attention has been given to the mechanisms and the varies stages of viral infection and the onset
Słowa kluczowe: infekcja wirusowa
of an organism's defence mechanisms against viruses. The below function of the immu-
odporność organizmu pranobeks inozyny inosiplex
been described in in vitro and in vivo studies. A review has been presented of the antiviral
nomodulatory and immunostimulatory medicinal product, namely inosine pranobex has activity of inosine pranobex and the onset of cellular and humoral immunity. © 2012 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All
Groprinosin
rights reserved.
Keywords: Viral infection Organism immunity Inosine pranobex Inosiplex Groprinosin
Zapalenia dróg oddechowych u dzieci, szczególnie nawracające, są częstym problemem dla dziecka, jego rodziców i lekarzy prowadzących ich terapię. Wystepują one głównie u dzieci w wieku przedszkolnym i wczesnoszkolnym, a porami predysponującymi do pojawienia się objawów w postaci nieżytu nosa, bólów gardła, stanów podgorączkowych lub gorączki, często z męczącym kaszlem, są okresy przejściowe między latem i jesienią oraz zimą i wiosną. Rodziców nie
tylko interesuje, czy dziecko wyzdrowieje, ale przede wszystkim, czy nie będzie nawrotu choroby i jak się przed tym uchronić. Stany zapalne górnego odcinka dróg oddechowych są w większości przypadków efektem zakażenia wirusowego. Ocenia się, iż u 60–90% dzieci zgłaszających się do lekarza, bezpośrednią przyczyną zachorowania było wirusowe zakażenie dróg oddechowych [1]. Najczęściej atakującymi są
* Adres do korespondencji: Klinika Chirurgii Nowotworów Głowy i Szyi, ul. Paderewskiego 4, 93-509 Łódź. Tel.: +42 6895479; fax: +42 689 54 78. Adres email: [email protected]. 0031-3939/$ – see front matter © 2012 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved. http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2012.10.011
580
pediatria polska 87 (2012) 579–584
rynowirusy, wirusy RS, adenowirusy, wirusy grypy, paragrypy, Coxackie. W przypadku infekcji wirusowych jednym z podstawowych sposobów postępowania jest leżenie w łóżku, aplikacja środków rozgrzewających lub napotnych, spożywanie dużej ilość płynów, wietrzenie pomieszczenia, w którym chory przebywa. Renesans przeżywają metody dawne, wymienić tu należy stawianie baniek. Dostępne na rynku bańki z wentylem umożliwiają bezpieczne spowodowanie wynaczynień krwi do skóry i pobudzenie mechanizmów odpornościowych. Niestety z uwagi na trudności utrzymania w łóżku chorego dziecka, któremu należy poświęcić wówczas wiele uwagi i czasu, większość rodziców lub opiekunów chętnie podając antybiotyk, zlecony najczęściej zapobiegawczo, pozwala dziecku biegać po mieszkaniu lub nawet wysyła do przedszkola czy szkoły. Aplikacja antybiotyku lub preparatów przeciwzapalnych bez umotywowania zasadności ich podawania często bardziej szkodzi niż pomaga. Antybiotyki szeroko widmowe stosowane przez okres wielu dni powodują znaczne spustoszenie wśród bakterii saprofitycznych przewodu pokarmowego, których obecność nie tylko utrzymuje odpowiednią biocenozę, ale także jest źródłem stymulacji dla rozwijającego się układu odpornościowego dziecka. Nie jest tajemnicą, że nadużywanie antybiotyków przybiera znaczne rozmiary nie tylko w Polsce i w postępie geometrycznym wzrasta antybiotykooporność bakterii [2]. Antybiotyki podawane ,,na wszelki wypadek’’ są przyczyną osłabienia odporności organizmu. Może dochodzić do wytworzenia błędnego koła, kiedy to właśnie po antybiotykowej kuracji i po okresie wyzdrowienia pojawia się kolejna infekcja, warunkująca zalecenie ponownej aplikacji antybiotyku, a wywołany tym spadek odporności ułatwia kolejne zakażenie [2]. W przypadkach zakażeń bakteryjnych o charakterze nawrotowym lub przewlekłym znajdują zastosowanie szczepionki bakteryjne. Te nieswoiste szczepionki mają działanie stymulujące naturalną odporność organizmu. Polega ono na pobudzeniu nieswoistych mechanizmów obronnych organizmu, co może uchronić przed kolejnymi zakażeniami. Coraz większym powodzeniem cieszą się szczepionki przeciwwirusowe zapobiegające zachorowaniu lub łagodzące symptomy choroby, z których należy wymienić między innymi szczepionki przeciw grypie, odrze, śwince, różyczce. Na podstawie wielu obserwacji wykazano, że stosowanie nieswoistych leków immunostymulujących jest skuteczne we wtórnych zaburzeniach odporności, mniejsza jest wówczas częstość nawrotów, a i infekcja przebiega krócej oraz w łagodniejszej formie [3–5]. Trudność leczenia zakażeń wirusowych, tych o charakterze nawracającym, ma związek z różnorodnością zakaźnych wirusów, ale przede wszystkim z brakiem skutecznego, przyczynowego środka leczniczego. Nie należy zapominać, że infekcja wirusowa może mieć różne nasilenie, od praktycznie bezobjawowego do ciężkiej infekcji płucnej, nie mówiąc już o grożącym nadkażeniu bakteryjnym. Proponowane leczenie objawowe musi uwzględniać wiek pacjenta, jego stan ogólny i nasilenie objawów klinicznych. Leczenie objawowe w infekcji wirusowej dróg oddechowych ma na celu zmniejszenie dolegliwości bólowych, obniżenie gorączki, udrożnienie nosa i ograniczenie
obfitego surowiczego kataru, jak również opanowanie początkowo suchego, napadowego kaszlu, a w późniejszym okresie z odksztuszaniem gęstej śluzowej wydzieliny. Śledząc kolejne etapy infekcji wirusowej, należy zacząć od reakcji po wniknięciu wirusa do organizmu, kiedy to dochodzi do jego namnażania się w komórkach limfoepitelialnych grudek chłonnych. W pierwszej kolejności ma miejsce tzw. faza naczyniowa, w której ulegają martwicy komórki nabłonka dróg oddechowych i porażone zostają rzęski układu śluzowo-rzęskowego. Następstwem infekcji jest uruchomienie pierwotnych i wtórnych mediatorów zapalenia. Uwalniany jest czynnik martwicy guza (TNF; tumor necrosis factor), interleukiny 1, 6, 8, bradykinina, histamina, prostaglandyny, leukotrieny oraz tlenek azotu [6, 7]. Nagromadzenie tych związków w ognisku zapalnym prowadzi do rozszerzenia naczyń, obrzęku, bólu i podwyższenia temperatury ciała. Wzrost przepuszczalności naczyń przyczynia się do powstania wodnistego wycieku z nosa. W podwyższeniu ciepłoty ciała bierze udział interleukina 6 (IL-6), która pobudza podwzgórze [8]. Wskutek uszkodzenia komórek przez wirusy następuje aktywacja fosfolipazy A i uwolnienie kwasu arachidonowego z błon komórkowych. Kwas arachidonowy pod wpływem cyklooksygenazy 2 (COX2) przekształca się w prostacykliny i prostaglandyny, które odpowiadają za rozszerzenie naczyń i wzrost ich przepuszczalności. Podobny efekt wywołuje fosfatydylocholina (PAF). Zarówno prostaglandyny, jak i uwalniane leukotrieny (LTC4, LTD4 LTE4) oraz PAF zwiększają kurczliwość mięśni gładkich oskrzeli [8]. Podobnie działają mediatory zapalenia: histamina oraz bradykinina. Bradykinina obniża ponadto próg pobudliwości nocyceptorów, czyli zwiększa wrażliwość na ból oraz przyciąga granulocyty do ogniska zapalnego. Rozszerzenie naczyń oraz odczucie bólu jest też uwarunkowane syntezą tlenku azotu [6]. Drugą fazą zakażenia wirusowego jest tzw. faza komórkowa, charakteryzująca się wytworzeniem gęstej wydzieliny i powstawaniem nacieku komórkowego. Płynny śluz dróg oddechowych zagęszcza się wskutek powstawania kompleksów mukopolisacharydowo-białkowych i polimeryzacji mukopolisacharydów wskutek tworzenia mostków dwusiarczkowych. Lepki śluz skleja rzęski aparatu śluzowo-rzęskowego i utrudnia znacznie oczyszczanie dróg oddechowych, przez co dochodzi do zalegania wydzieliny. Ta ostatnia może łatwo ulec nadkażeniu bakteryjnemu. Pojawia się kolejna faza infekcji – bakteryjne zakażenie dróg oddechowych [5]. W śledzeniu rozwoju infekcji wirusowej należy pamiętać, że wirusy nie mogą namnażać się poza komórkami, stąd można nazwać je pasożytami wewnątrzkomórkowymi. Przed wniknięciem do wnętrza wirus łączy się z komórką za pośrednictwem receptora. Wirus, przykładowo wirus grypy, składa się z RNA (genomu), białkowego kapsydu, zawierającego enzymy glikoproteinowe na swojej powierzchni, czyli neuraminidazę (N) i hemaglutyninę (H), oraz otoczki lipoproteinowej. Schemat budowy wirusa grypy przedstawiono na rycinie 1 [9]. W pierwszej kolejności ma miejsce absorpcja, kiedy wirus przylega do powierzchni komórki w wyniku połączenia ze specyficznym receptorem za pośrednictwem białka wiążącego receptor. Dalej następuje proces penetracji, czyli wirus wnika
pediatria polska 87 (2012) 579–584
[(Ryc._1)TD$FIG]
Ryc. 1 – Schemat budowy wirusa grypy [9] Fig. 1 – Diagram of flu virus structure
do komórki, co może się odbywać w różny sposób – na drodze fuzji wirus swoją błoną lipidową zlewa się z błoną komórkową, natomiast w przypadku wiropeksji, kiedy istnieje podobieństwo białek komórki i wypustek wirusa, możliwe jest wchłonięcie wirusa do cytoplazmy. Wirus bezotoczkowy może również wniknąć do komórki bezpośrednio na drodze endocytozy. Kolejnym etapem jest odpłaszczenie wirusa, czyli uwolnienie materiału genetycznego. Zanim genom zostanie
581
zreplikowany, dochodzi do produkcji białek wczesnych potrzebnych do replikacji i zmiany metabolizmu komórki. Replikacja genomu zachodzi w różny sposób, co jest uzależnione od rodzaju materiału genetycznego. Może mieć miejsce integracja genomu wirusa z genomem gospodarza. Produkcja białek późnych zachodzi już na podstawie nowopowstałego kodu genetycznego Są to zwykle białka strukturalne, wchodzące w skład kapsydu, oraz białka umożliwiające prawidłowe złożenie wirionów z powstaniem nukleokapsydów. Uwalnianie wirionów z komórki następuje po ich złożeniu. Wirusy bezotoczkowe zwykle uwalniają się po śmierci komórki i jej rozpadzie, natomiast wirusy otoczkowe pączkują z powierzchni komórki. Otoczka lipidowa wirusa to zwykle pozyskany na tym etapie fragment błony komórkowej gospodarza [10]. Schemat replikacji wirusa przedstawiono na rycinie 2 [11]. Mechanizmy obronne organizmu przed infekcją wirusową to bariery anatomiczne i fizjologiczne, uaktywnione mechanizmy odporności wrodzonej oraz mechanizmy odporności nabytej, które rozwijają się znacznie wolniej. Rozwój odpowiedzi nabytej w znacznym stopniu jest stymulowany mechanizmami odporności wrodzonej. Niewątpliwie do zapoczątkowania rozwoju odporności nabytej jest konieczne rozpoznanie wnikającego do komórki wirusa. Wirusy, podobnie jak i inne patogeny, identyfikowane są poprzez charakterystyczne molekularne wzorce związane z patogenami (PAMP) rozpoznawane przez odpowiednie receptory (PRR) [12]. Organizm broni się przed infekcją wirusową na kilku etapach inwazji patogenu. W każdym z nich ma miejsce hamowanie którejś ze stacji proliferacji wirusa. W pierwszym etapie następuje odpowiedź wrodzonego układu odpornościowego w postaci reakcji nieswoistej, zależnej
[(Ryc._2)TD$FIG]
Ryc. 2 – Ogólny schemat mechanizmu zakażenia wirusowego [11] Fig. 2 – General diagram of viral infection mechanism
582
pediatria polska 87 (2012) 579–584
głównie od limfocytów Th1, dochodzi do fagocytozy, aktywacji komórek NK (natural killer cells), wzmożonej aktywności limfocytów cytotoksycznych, produkcji interferonu (szczególnie IFN-g), syntezy cytokin oraz chemokin i wzrostu temperatury ciała (gorączka ma działanie wirusostatyczne). Najważniejszymi z nich są interferony (IFN) typu I, które na wielu etapach regulują rozwój odpowiedzi immunologicznej w odpowiedzi na infekcję wirusową [13, 14]. Drugim etapem jest reakcja komórek immunokompetentnych. Ma miejsce dalsza aktywacja makrofagów, wzmożona aktywność fagocytarna, uwalnianie limfokin i wzmożona cytotoksyczność związana z reakcją przeciwciał. Dochodzi do wydzielania wielu cytokin prozapalnych, w tym czynnika martwicy nowotworu (TNF), interleukin IL-6, IL-12 i wielu chemokin oraz do syntezy w inflamasomach IL-1b, IL-18 i IL-33 [13, 15, 16]. Te czynniki humoralne aktywują zarówno komórki biorące udział w mechanizmach odporności wrodzonej, jak i komórki istotne w procesach odpowiedzi nabytej, indukują rozwój zapalenia i w różnorodny sposób regulują przebieg odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko wirusom. W mechanizmach odporności przeciwwirusowej istotną rolę odgrywają ponadto plazmacytoidalne komórki dendrytyczne, stanowiące w pierwszym etapie zakażenia główne źródło IFN typu I, limfocyty T CD8+, limfocyty Th i limfocyty B. Coraz więcej danych wskazuje, że w mechanizmach obronnych skierowanych przeciwko wirusom biorą także udział komórki tuczne (mastocyty). Niektóre informacje sugerują, że mastocyty współuczestniczą również w patogenezie chorób wywołanych przez wirusy [17]. Kolejnym, trzecim poziomem reakcji na infekcję wirusową jest nasilona odpowiedź humoralna, zależna od limfocytów Th2, głównie charakteryzująca się produkcją i uwalnianiem przeciwciał. Natomiast układ dopełniacza przyczynia się do rozpadu komórek, indukuje wydzielanie mediatorów zapalnych i opsonizację antygenów [16]. Zasadniczo odpowiedzią immunologiczną w infekcji wirusowej kieruje wiele mediatorów, niemniej jednak dominującą rolę wydają się odgrywać sprzężone mechanizmy procesów regulacji zależne od limfocytów Th1 i Th2. Istnieje tu system wzajemnego oddziaływania polegający na hamowaniu reakcji zależnych od limfocytów Th1 przez interleukinę 10 uwalnianą przez limfocyty Th2. I odwrotnie, za pośrednictwem INF-g, uwalnianego przez limfocyty Th2 dochodzi do hamowania reakcji wyzwalanych przez limfocyty Th1. Wzajemne hamowanie i selektywna stymulacja umożliwia równowagę w aktywności tych dwóch układów w warunkach infekcji wirusowej. W proces odporności komórkowej i humoralnej zaangażowane są różne immunocyty. Kaskadowa reakcja wyzwalana jest wskutek aktywowania komórki docelowej [16]. Makrofagi, aktywowane przez INF-g oraz TNF-b, uwalniane przez limfocyty Th1 stymulują te ostatnie za pośrednictwem uwalnianej IL-12. Ma tu miejsce również sprzężenie zwrotne, niezbędne dla procesów autoregulacyjnych. Z kolei limfocyty Th2 są aktywowane przez komórki tuczne, a za pośrednictwem uwalnianych interleukin 3, 4 i 10 limfocyty Th2 stymulują komórki tuczne. Komórki tuczne występują licznie w błonie śluzowej dróg oddechowych, lokalizując się tuż pod nabłonkiem, blisko naczyń krwionośnych. Umożliwia to łatwy i szybki kontakt z wnikającymi wirusami [17].
Wiele danych wskazuje, że mastocyty to komórki docelowe dla niektórych wirusów (np. wirus dengi, adenowirusy, reowirusy), a nawet niektóre z wirusów mogą się w nich replikować. Pod wpływem infekcji wirusowej może mieć miejsce degranulacja komórek tucznych i uwalnianie silnych mediatorów prozapalnych. Rozwijający się proces zapalny jest do pewnego momentu obroną organizmu, ale nadmiernie nasilony może doprowadzić do zmian patologicznych [12]. U ludzi z prawidłowo funkcjonującym systemem odpornościowym (immunokompetentnych) infekcje kończą się wyzdrowieniem, ale wirus może przetrwać w organizmie w formie ,,uśpienia’’, od kilku godzin do kilkudziesięciu lat. W okresie latencji wirus trwa w formie prowirusa, czyli jego materiał genetyczny jest wbudowany w genom gospodarza. W warunkach spadku odporności wirus może się uaktywnić oraz replikować w komórkach gospodarza i zaatakować wiele komórek jednocześnie. W ten sposób mogą powstawać niektóre z nowotworów (chłoniaki) [18]. Leczenie infekcji wirusowej w ostrej fazie zapalenia, trwającej od 3 do 5 dni, jest wyłącznie objawowe. Znajdują tu przede wszystkim zastosowanie leki obkurczające naczynia, zmniejszające obrzęk oraz przepuszczalność naczyń, a tym samym ograniczające wysięk, oraz szeroka gama leków przeciwzapalnych. Aplikuje się a-sympatykomimetyki, paracetamol, leki antyhistaminowe, niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ), preparaty przeciwkaszlowe lub łagodzące kaszel. Większość metod terapii polega na ograniczeniu dalszego rozwoju infekcji, przekształcającego chorobę wirusową w chorobę przewlekłą. Zakażenia mogą nawracać (latencja wirusa) lub też ujawniać się po bardzo długim czasie, doprowadzając nawet do śmierci [18]. Medycyna dysponuje niewielką ilością metod, które mogą prowadzić do zahamowania proliferacji wirusów. Wynika to przede wszystkim z wewnątrzkomórkowej lokalizacji wirusa (jeśli dotyczy komórek układu odpornościowego, to znacznie osłabia organizm), jego mutacji, hamowania ekspresji MHC (major histocompatibility complex – główny układ zgodności tkankowej) – przez wniknięcie do komórki niektóre wirusy hamują prezentację swoich cech przez MHC i nie mogą być zniszczone przez limfocyty cytotoksyczne, a także zjawiska odrzucania przeciwciał, kiedy wirus odłącza przeciwciało z nim związane [12]. Leczenie objawowe niekiedy działa korzystnie na rozwój wirusów, przykładem jest obniżanie temperatury ciała, a przez to zmniejszenie skuteczności obrony przeciwwirusowej organizmu. Znoszenie objawów zapalenia daje choremu jedynie subiektywną poprawę, zaś w efekcie hamuje jego reakcje obronne. We wszelkich infekcjach, w tym wirusowych, ważna jest odporność organizmu, która pozwala walczyć z mikroorganizmami w ostrym stanie zapalnym, a przede wszystkim zapobiega nawrotom lub przejściu w stan przewlekły. Stąd tak duże zainteresowanie stosowaniem leków immunostymulująch. Wiele badań laboratoryjnych i klinicznych prowadzonych od lat 80. ocenia pozytywnie przydatność i skuteczność pranobeksu inozyny (inosine pranobex) w infekcjach wirusowych. Badania prowadzone in vitro i in vivo wykazują jej
pediatria polska 87 (2012) 579–584
działanie przeciwwirusowe oraz udział w stymulowaniu odporności komórkowej i humoralnej. Pranobeks inozyny, inosiplex (Groprinosin) jest syntetycznym związkiem, utworzonym z 1 cząsteczki inozyny oraz 3 cząsteczek 4-acetyloamidobenzoesanu i 1-dwuetyloamino-2-propanolu, czyli w stosunku 1:3 [19, 20]. Lek ten ma złożone działanie. Z jednej strony ma zdolność hamowania replikacji wirusa, z drugiej zaś ma działanie immunomodulujące. Inosiplex aktywuje zarówno limfocyty T, jak i fagocytarną funkcję komórkową. Ponadto zwiększa mitogenowo zależną i antygenowo zależną syntezę DNA w limfocytach [21]. Wpływa to na pojawienie się fenotypowych markerów różnicowania się niedojrzałych prekursorów komórek T, wzmocnienie funkcji supresorowych i pomocniczych komórek T oraz na wzrost produkcji limfotoksyn. Badania kliniczne skuteczności inozyny koncentrowały się głównie wokół infekcji wirusowych, takich jak infekcja wirusem opryszki zwykłej, grypy, półpaśca, zapalenia wątroby A i B oraz infekcja HIV [21]. Badania kliniczne udokumentowały znaczne zmniejszenie liczby terapii antybiotykowej u dzieci z nawracającymi infekcjami dróg oddechowych, którym aplikowano Groprinosin w dawce 50 mg/kg m.c./dobę w okresie 10 dni [20]. W badaniach laboratoryjnych ujawniono pod wpływem terapii Groprinosinem wzrost liczby limfocytów oraz poprawę ich funkcji. Obserwowano zwiększenie limfocytów populacji CD3+ i subpopulacji CD3+/CD4+ (helper) oraz CD3 +/CD8+ (cytotoksyczne), CD19+ (limfocyty B), CD16+ CD56 + (natural killer cells; NK), CD3+ /HLA-DR (aktywne limfocyty T). Odnotowano również tendencję wzrostową immunoglobulin IgG, IgA i IgM [20]. Potwierdzono, że wzrost LCD3+ i TCD4+ może korzystnie zapobiegać nawrotowym zakażeniom wirusowym z uwagi na swoje przeciwwirusowe i immunostymulujące działanie [22, 23]. Inosiplex penetruje do wnętrza limfocytów i zmniejsza syntezę wirusowego RNA [24]. Skuteczność inosiplex według wielu autorów zależy od zastosowanej dawki, a szczególnie częstości jej aplikowania. Wykazano znacznie większą efektywność, kiedy była podawana sześć razy dziennie niż dwa, trzy lub cztery razy dziennie [25]. Pranobeks inozyny, jak wskazują ostatnie badania, jest nie tylko silnym immunomodulatorem, ale także ma działanie neuroprotekcyjne. Zwiększa degradację komórek tucznych, osłabia wytwarzanie prozapalnych mediatorów przez makrofagi, limfocyty i neutrofile [26]. Purynowe nukleozydy, takie jak adenozyna i jej najważniejszy metabolit inozyna, biorą udział w wewnątrzkomórkowych procesach i służą jako monomeryczne prekursory RNA oraz DNA. Nukleozydy te są obecne w przestrzeni zewnątrzkomórkowej w małych ilościach, ale w sytuacjach infekcji lub niedotlenienia ich stężenie znacznie wzrasta. Po związaniu się z purynowymi receptorami inozyna może przekazywać informacje do wnętrza komórki. Ponadto może ona wpływać na funkcję komórki również pozareceptorowo [27]. Immunomodulacyjny wpływ inozyny wyraża się w stymulowaniu degradacji mastocytów przez selektywne wiązanie się z ich receptorem purynowym A3. Potwierdza to brak takiego wpływu u myszy, u których nie stwierdzono
583
obecności receptora A3 [28]. W przeciwieństwie do prozapalnego wpływu komórek tucznych inozyna jest silnym przeciwzapalnym czynnikiem w makrofagach i limfocytach obserwowanych in vitro [28, 29]. Pranobeks inozyny (Groprinosin) indukuje interferon, stymuluje aktywność makrofagów i proliferację limfocytów oraz aktywuje limfocyty cytotoksyczne (NK) [30]. Przeciwwirusowe właściwości Groprinosinu wykazano u pacjentów z ostrym wirusowym zapaleniem wątroby o średnim nasileniu. Dzięki kombinacji klasycznego leczenia z tym lekiem u pacjentów uzyskano lepszy efekt terapeutyczny, szybki regres objawów i normalizację wyników biochemicznych funkcji wątroby oraz skrócenie czasu hospitalizacji [31]. W badaniach in vitro wykazano po terapii inozyną powrót do wartości prawidłowych lub blisko prawidłowych IL-2, ekspresji genu Tac i absorbcji IL-1 u większości pacjentów z nabytym zespołem niedoboru odporności (AIDS), co sugeruje immunostymulujące jej działanie [32]. Dzięki działaniu przeciwwirusowym Groprinosin znajduje zastosowanie w leczeniu lub wspomaganiu terapii następujących chorób: grypa, ostre i przewlekłe wirusowe zapalenie dróg oddechowych, infekcja adenowirusem typu 6, wirusowe zapalenie ucha środkowego, zapalenie wirusowe rogówki i spojówki, wirusowy nieżyt nosa, świnka, infekcja parwowirusem, odra, półpasiec, wścieklizna, zapalenie wątroby typu A, B i C, opryszczka zwykła, spowodowana wirusem typu 1 i 2, HIV, gorączka krwotoczna, ostre zapalenie mózgu, podostre stwardniające zapalenie mózgu i inne [7, 19, 30].
Finansowanie/Financial support Nie występuje.
Wkład autorów/Authors' contributions Według kolejności.
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
pi smiennictwo/references
[1] Albrecht P, Radzikowski A. Leczenie objawowe zakażeń dróg oddechowych dzieci. Standardy Med 2001;3:6–35. [2] Jankowski A. Immunosupresyjne działanie antybiotyków. Pediatr Pol 1990;9(10):90–95. [3] Botulińska E, Hofman J, Tobolczyk J. Wpływ rybosomów bakteryjnych na stan kliniczny i parametry immunologiczne u dzieci z nawrotowymi zapaleniami dróg oddechowych z odczynem bronchospastycznym. Pol Merk Lek 2001;59:353–356. [4] Spisek R, Brazova J, Rozkova D, Zapletalova K, Sediva A, Bartunkowa J. Maturation of dendritic cells by bacterial immunomodulators. Vaccine 2004;29(22):2768-2768.
584
pediatria polska 87 (2012) 579–584
[5] Jankowski A, Mleczko J. Stosowanie immunostymulacji w nawracających zakażeniach dróg oddechowych u dzieci. Nowa Medycyna 2009;2:79–83. [6] Albrecht P. Zasady leczenia przeciwgorączkowego, przeciwbólowego dzieci. Pediatria po Dyplomie wyd specj 2000;14–19. [7] Chonmaitree T. Viral and bacterial interaction in acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2000;19:24–30. [8] Matysiak M, Radzikowski A. Standardy postępowania przeciwgorączkowego i przeciwbólowego. Stand Med 2000;2:18–35. [9] http://www.docedu.klrwp.pl/index.php? kat=191&id=151&token=&strona=1. [10] Schlegel HG. Mikrobiologia ogólna. Warszawa: Wydawnictwo Naukowe PWN; 2003, 173-174. [11] http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Zakazenie_ wirusowe_komorki.svg&page=1&filetimestamp=201008121 33232. [12] Witczak P, Brzezińska-Błaszczyk E. Komórki tuczne w infekcjach wirusowych. Postepy Hig Med Dosw (online) 2012;66:231–241. [13] Kadowaki N, Liu YJ. Natural type I interferon-producing cells as a link between innate and adaptive immunity. Hum Immuno 2002;63:1126–1132. [14] Takeuchi O, Akira S. Innate immunity to virus infection. Immunol Rev 2009;227:75–86. [15] Bauernfeind F, Ablasser A, Bartok E, Kim S, Schmid-Burgk J, Cavlar T, Hornung V. Inflammasomes: current understanding and open questions. Cell Mol Life Sci 2010;68:765–783. [16] Thompson MR, Kaminski JJ, Kurt-Jones EA, Fitzgerald KA. Pattern recognition receptors and the innate immune response to viral infection. Viruses 2011;3:920–940. [17] Kalesnikoff J, Galli SJ. New developments in mast cell biology. Nat Immunol 2008;9:1215–1223. [18] Zdziarska B. Zespoły limfoproliferacyjne u chorych z przewlekłym zakażeniem wirusowym. Acta Haematologica Polonica 2009;40(2):451–453. [19] Dębicka A. Izoprinozyna w leczeniu wirusowego zakażenia układu wzrokowego. Klin Oczna 1987;89:308–309. [20] Gołębiowska-Wawrzyniak M, Markiewicz K, Kozar A, Derentowicz P, Czerwińska-Kartowicz I, Jastrzębska-Janas K, et al. Immunologiczne i kliniczne badania nad przydatnością terapeutyczną inozyny pranobeks. Pol Merk Lek 2005;19 (111):379. [21] Campoli-Richards DM, Sorkin EM, Heel RC. Inosine pranobex. A preliminary review of its pharmacodynamic
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
[28]
[29]
[30]
[31]
[32]
and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy. Drugs 1986;32:383–424. Femiano F, Gombos F, Scully C. Oral proliferative verrucous leukoplakia (PVL); open trial of surgery compared with combined therapy using surgery and methisoprinol in papilloma virus-related PVL. Int J Oral Maxillofac Surg 2001;30:318–322. Siwińska-Gołębiowska H, Piekarczyk A. Pharmacological and toxicological Expert Report on Groprinosin. Warszawa: IMiD; 2004. Ohnishi H, Kosuzume H, Inaba H, Okura M, Morita Y, Mochizuki H, et al. Mechanism of Host Defense Suppression Induced by Viral Infection: Mode of Action of Inosiplex as an Antiviral Agent. Infect Immun 1982; 38(1):243–250. Khakoo RA, Watson GW, Waldman RH, Ganguly R. Effect of inosiplex (Isoprinosine)on induced human A infection. J Antimicrob Chemother 1981;7:389–397. Haskó G, Sitkovsky MV, Szabó C. Immunomodulatory and neuroprotective effects of inosine. Trends Pharmacol Sci 2004;25(3):152–157. Gomez G, Sitkovsky MV. Differential requirement for A2a and A3 adenosine receptors for the protective effect of inosine in vivo. Blood 2003;102:4472–4478. Morton A, Pacher P, Murthy KG, Nemeth ZH, Hascó G, Szabo C. Anti-inflammatory effects of inosine in human monocytes, neutrophils and epithelial cells in vitro. Inter J Mol Med 2001;8:617–621. Hasko G, Kuhel DG, Németh ZH, Mabley JG, Stachlewitz RF, Virág L, et al. Inosine inhibits inflammatory cytokine production by a posttranscriptional mechanism and protects against endotoxin-induced shock. J Immunol 2000;164:1013–1019. Aydin OF, Enbil NS, Kuyucu N, Gürer Y. Combined Treatment With Subcutaneous Interferon – Oral Isoprinosine, and Lamivudine for Subacute Sclerosing Panencephalitis. J Child Neurol 2003;18:2. Silin DS, Lyubomska OV, Ershov FI, Frolov VM, Kutsyna GA. Synthetic and natural immunomodulators acting as interferon inducers. Curr Pharm Des 2009;15(11): 1238–1247. Tsang KY, Fudenberg HH, Galbraith GMP, Donnelly RP, Bishop LR, Koopmann WR. Partial Restoration of Impaired Interleukin-2 Production and Tac Antigen (Putative Interleukin-2 Receptor) Expression in Patients with Acquired Immune Deficiency Syndrome by Isoprinosine Treatment In Vitro. J Clin Invest 1985;75:1538–1544.