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Absence d’effet de TREM-1 dans le modèle murin de psoriasis induit par l’imiquimod
S476 Leo, Novartis, Tolmar, Novo Nordisk, Warner Chilcott and Wyeth, Consultant pour : Abbvie, Amgen, Dermira, Janssen, Eli Lilly, Leo, Sandoz, UCB and Pfizer, Conflit d’intérêt : Speaker’s Bureau Abbvie, B. Augendre-Ferrante (Presenter Only) Actionnaire de : Eli Lilly and Company, Employé de : Eli Lilly and Company.
JDP 2015 Mots clés Anti-TNF-alpha ; Psoriasis induit ; Réaction paradoxale ; Réaction psoriasiforme Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2015.10.105
http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2015.10.104 CO105 CO104
Classification des réactions psoriasiformes sous anti-TNF-alpha selon le grade de sévérité A.-S. Darrigade 1,∗ , B. Milpied 1 , T. Schaeverbeke 2 , D. Laharie 3 , M. Beylot-Barry 1 , A. Taïeb 1 , F. Zerbib 3 , K. Ezzedine 1 , J. Seneschal 1 1 Service de dermatologie, CHU de Bordeaux, France 2 Service de rhumatologie, CHU de Bordeaux, France 3 Service de gastro-entérologie, CHU de Bordeaux, France ∗ Auteur correspondant. Introduction Les anti-TNF␣ sont utilisés dans de nombreuses maladies inflammatoires chroniques. Ils peuvent s’accompagner d’effets secondaires cutanés comme les éruptions psoriasiformes. La prévalence des réactions psoriasiformes sous anti-TNF␣ est évaluée entre 0,6 et 5,3 %. Cependant, les aspects cliniques et la sévérité de ces réactions sont variés avec une présentation en plaques, palmo-plantaire, inversée ou alopéciante entraînant parfois des difficultés diagnostiques et thérapeutiques. Notre étude a pour objectif de classifier ces atteintes cliniques en fonction de leur sévérité et d’identifier des profils associés à certaines pathologies et/ou à la biothérapie utilisée. Matériel et méthodes Étude prospective monocentrique réalisée entre 2012 et 2015. Les patients suivis en gastro-entérologie, rhumatologie présentant une éruption psoriasiforme sous anti-TNF␣ étaient recrutés dans le service de dermatologie pour recueillir les données médicales du patient et réaliser des clichés. Les réactions psoriasiformes étaient classées en type : kératodermie palmo-plantaire (PP), pustulose PP ou généralisée, atteintes en plaques, inversées, pseudo-alopéciantes. Quatre dermatologues ont évalué à 2 reprises à 15 j d’intervalle les photographies des patients afin de grader la sévérité de chaque type. Le grade 0 était l’absence de lésion, le grade 1 une atteinte modérée et le grade 2 une atteinte sévère. Un test de Kappa inter- et intra-individuel était réalisé pour tester la robustesse de l’échelle photographique. Par la suite les scores de sévérité étaient comparés au type d’éruption et à leur sévérité. Résultats Quatre-vingt-quatre patients ont été inclus, 60 avec des plaques psoriasiformes, 44 une atteinte PP, 35 une atteinte des plis, 26 avec une atteinte du cuir chevelu, et 12 une pustulose généralisée. Parmi ces patients, 44 étaient suivis en rhumatologie, 42 étaient suivis en gastro-entérologie, 7 pour un psoriasis cutané et 4 pour d’autres pathologies inflammatoires. L’analyse des photographies montrait que tous les grades de sévérité étaient représentés. La concordance inter-individuelle entre les 4 examinateurs 2 à 2 variait de 0,6 à 0,95 pour les différents scores. La concordance intra-individuelle était supérieure à 0,7 chez les 4 examinateurs. Par ailleurs, une sous-analyse montre que 90 % des atteintes du cuir chevelu et 81,3 % des atteintes inversées de grade 2 touchent des patients suivis pour une maladie inflammatoire chronique de l’intestin. Conclusion Nous proposons un score de sévérité des différents types de lésions psoriasiformes avec une bonne concordance inter et intra-individuelle. Un tel score a un double intérêt : aider à la décision thérapeutique (maintien ou relai) et une gradation plus fine de cet effet secondaire dans les cohortes et protocoles thérapeutiques. Par ailleurs ce score semble montrer que certaines pathologies traitées par anti-TNF␣ sont associées à un certain type d’éruption avec plus grande sévérité.
Absence d’effet de TREM-1 dans le modèle murin de psoriasis induit par l’imiquimod夽 E. Hau 1,2,∗ , J. Joffre 3 , H. Le Buanec 2 , M. Battistella 4 , A. De Masson 1,2 , M. Bagot 1,2 , A. Bensussan 2 , H. Ait-Oufella 3 , J.-D. Bouaziz 1,2 1 Dermatologie, hôpital Saint-Louis, Paris, France 2 Centre de recherche sur la peau, Inserm, U976, Paris, France 3 Centre de recherche cardiovasculaire, Inserm, U970, Paris, France 4 Anatomie pathologie, hôpital Saint-Louis, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Introduction Le psoriasis est une dermatose inflammatoire impliquant les cytokines interleukine-17 (IL17) et l’interféron gamma (IFNg). TREM-1 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells type 1) est un récepteur membranaire exprimé par les monocytes, les macrophages et les polynucléaires neutrophiles. L’activation de TREM-1 par son ligand non connu amplifie l’inflammation de l’immunité innée, notamment la voie des Toll-like receptors (TLRs2, 4, 7 et 8). Chez l’homme, l’expression de TREM-1 était plus élevée dans la peau psoriasique comparée à la peau saine et l’inhibition de TREM-1 dans un système de culture mixte lymphocytaire allogénique diminuait la production d’IL17 (Hyder et al. JID 2013). Les auteurs de ce travail concluaient que TREM-1 était une cible potentielle dans le psoriasis. Nous avons étudié l’effet de l’inhibition de TREM-1 dans un modèle murin de psoriasis induit par l’imiquimod (IMQ), molécule qui active la voie des TLR-7. Matériel et méthodes L’IMQ (62.5 mg, 5 %, Aldara® ; 3 M Pharmaceuticals) (ou la vaseline comme témoin) était appliqué sur le dos rasé et l’oreille de souris sauvages (wild type = WT) ou invalidées pour le gène de TREM-1 (TREM-1KO). Résultats L’application d’IMQ induisait une forte expression de TREM-1 dans les leucocytes circulants. Il n’y avait pas de différence significative du score de sévérité clinique (érythème, squames, épaisseur) ni de l’épaisseur de l’oreille entre les groupes sauvages et TREM-1KO traités par IMQ. Il n’y avait pas non plus d’effet sur la sévérité histologique (épaisseur épiderme, infiltrat, hyperkératose, micro-abcès) ni le profil cytokinique dans la peau (IFNg, IL17, IL10, IL23) mesuré par PCR quantitative et cytométrie de flux. Dans la rate, on constatait une augmentation significative des LT CD4+ produisant de l’IFNg et de l’IL-10 chez les souris TREM-1 KO comparées aux souris sauvages traitées. Discussion Le modèle de psoriasis induit par l’IMQ semblait le plus adapté pour détecter un effet préclinique de l’inhibition de TREM-1 dans un modèle murin. En effet, l’IMQ active les TLR-7, induit une forte expression de TREM-1 et TREM-1 a un effet pro-inflammatoire via la voie des TLRs. Conclusion Nous n’avons pas mis en évidence de rôle de TREM1 dans le psoriasis induit par l’IMQ, n’excluant cependant pas son rôle potentiellement modulateur dans d’autres modèles murins de psoriasis (souris hypomorphes CD18, souris double KO JunB/c-Jun, modèle de greffe de psoriasis humain) et dans le psoriasis humain. Mots clés Psoriasis ; TLR ; TREM-1 Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. 夽 Iconographie disponible à l’adresse : http://www.em-consulte. com/pf/125/JDP2015iconographies.pdf.
http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2015.10.106
JDP 2015 Mots clés Anti-TNF-alpha ; Psoriasis induit ; Réaction paradoxale ; Réaction psoriasiforme Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2015.10.105
http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2015.10.104 CO105 CO104
Classification des réactions psoriasiformes sous anti-TNF-alpha selon le grade de sévérité A.-S. Darrigade 1,∗ , B. Milpied 1 , T. Schaeverbeke 2 , D. Laharie 3 , M. Beylot-Barry 1 , A. Taïeb 1 , F. Zerbib 3 , K. Ezzedine 1 , J. Seneschal 1 1 Service de dermatologie, CHU de Bordeaux, France 2 Service de rhumatologie, CHU de Bordeaux, France 3 Service de gastro-entérologie, CHU de Bordeaux, France ∗ Auteur correspondant. Introduction Les anti-TNF␣ sont utilisés dans de nombreuses maladies inflammatoires chroniques. Ils peuvent s’accompagner d’effets secondaires cutanés comme les éruptions psoriasiformes. La prévalence des réactions psoriasiformes sous anti-TNF␣ est évaluée entre 0,6 et 5,3 %. Cependant, les aspects cliniques et la sévérité de ces réactions sont variés avec une présentation en plaques, palmo-plantaire, inversée ou alopéciante entraînant parfois des difficultés diagnostiques et thérapeutiques. Notre étude a pour objectif de classifier ces atteintes cliniques en fonction de leur sévérité et d’identifier des profils associés à certaines pathologies et/ou à la biothérapie utilisée. Matériel et méthodes Étude prospective monocentrique réalisée entre 2012 et 2015. Les patients suivis en gastro-entérologie, rhumatologie présentant une éruption psoriasiforme sous anti-TNF␣ étaient recrutés dans le service de dermatologie pour recueillir les données médicales du patient et réaliser des clichés. Les réactions psoriasiformes étaient classées en type : kératodermie palmo-plantaire (PP), pustulose PP ou généralisée, atteintes en plaques, inversées, pseudo-alopéciantes. Quatre dermatologues ont évalué à 2 reprises à 15 j d’intervalle les photographies des patients afin de grader la sévérité de chaque type. Le grade 0 était l’absence de lésion, le grade 1 une atteinte modérée et le grade 2 une atteinte sévère. Un test de Kappa inter- et intra-individuel était réalisé pour tester la robustesse de l’échelle photographique. Par la suite les scores de sévérité étaient comparés au type d’éruption et à leur sévérité. Résultats Quatre-vingt-quatre patients ont été inclus, 60 avec des plaques psoriasiformes, 44 une atteinte PP, 35 une atteinte des plis, 26 avec une atteinte du cuir chevelu, et 12 une pustulose généralisée. Parmi ces patients, 44 étaient suivis en rhumatologie, 42 étaient suivis en gastro-entérologie, 7 pour un psoriasis cutané et 4 pour d’autres pathologies inflammatoires. L’analyse des photographies montrait que tous les grades de sévérité étaient représentés. La concordance inter-individuelle entre les 4 examinateurs 2 à 2 variait de 0,6 à 0,95 pour les différents scores. La concordance intra-individuelle était supérieure à 0,7 chez les 4 examinateurs. Par ailleurs, une sous-analyse montre que 90 % des atteintes du cuir chevelu et 81,3 % des atteintes inversées de grade 2 touchent des patients suivis pour une maladie inflammatoire chronique de l’intestin. Conclusion Nous proposons un score de sévérité des différents types de lésions psoriasiformes avec une bonne concordance inter et intra-individuelle. Un tel score a un double intérêt : aider à la décision thérapeutique (maintien ou relai) et une gradation plus fine de cet effet secondaire dans les cohortes et protocoles thérapeutiques. Par ailleurs ce score semble montrer que certaines pathologies traitées par anti-TNF␣ sont associées à un certain type d’éruption avec plus grande sévérité.
Absence d’effet de TREM-1 dans le modèle murin de psoriasis induit par l’imiquimod夽 E. Hau 1,2,∗ , J. Joffre 3 , H. Le Buanec 2 , M. Battistella 4 , A. De Masson 1,2 , M. Bagot 1,2 , A. Bensussan 2 , H. Ait-Oufella 3 , J.-D. Bouaziz 1,2 1 Dermatologie, hôpital Saint-Louis, Paris, France 2 Centre de recherche sur la peau, Inserm, U976, Paris, France 3 Centre de recherche cardiovasculaire, Inserm, U970, Paris, France 4 Anatomie pathologie, hôpital Saint-Louis, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Introduction Le psoriasis est une dermatose inflammatoire impliquant les cytokines interleukine-17 (IL17) et l’interféron gamma (IFNg). TREM-1 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells type 1) est un récepteur membranaire exprimé par les monocytes, les macrophages et les polynucléaires neutrophiles. L’activation de TREM-1 par son ligand non connu amplifie l’inflammation de l’immunité innée, notamment la voie des Toll-like receptors (TLRs2, 4, 7 et 8). Chez l’homme, l’expression de TREM-1 était plus élevée dans la peau psoriasique comparée à la peau saine et l’inhibition de TREM-1 dans un système de culture mixte lymphocytaire allogénique diminuait la production d’IL17 (Hyder et al. JID 2013). Les auteurs de ce travail concluaient que TREM-1 était une cible potentielle dans le psoriasis. Nous avons étudié l’effet de l’inhibition de TREM-1 dans un modèle murin de psoriasis induit par l’imiquimod (IMQ), molécule qui active la voie des TLR-7. Matériel et méthodes L’IMQ (62.5 mg, 5 %, Aldara® ; 3 M Pharmaceuticals) (ou la vaseline comme témoin) était appliqué sur le dos rasé et l’oreille de souris sauvages (wild type = WT) ou invalidées pour le gène de TREM-1 (TREM-1KO). Résultats L’application d’IMQ induisait une forte expression de TREM-1 dans les leucocytes circulants. Il n’y avait pas de différence significative du score de sévérité clinique (érythème, squames, épaisseur) ni de l’épaisseur de l’oreille entre les groupes sauvages et TREM-1KO traités par IMQ. Il n’y avait pas non plus d’effet sur la sévérité histologique (épaisseur épiderme, infiltrat, hyperkératose, micro-abcès) ni le profil cytokinique dans la peau (IFNg, IL17, IL10, IL23) mesuré par PCR quantitative et cytométrie de flux. Dans la rate, on constatait une augmentation significative des LT CD4+ produisant de l’IFNg et de l’IL-10 chez les souris TREM-1 KO comparées aux souris sauvages traitées. Discussion Le modèle de psoriasis induit par l’IMQ semblait le plus adapté pour détecter un effet préclinique de l’inhibition de TREM-1 dans un modèle murin. En effet, l’IMQ active les TLR-7, induit une forte expression de TREM-1 et TREM-1 a un effet pro-inflammatoire via la voie des TLRs. Conclusion Nous n’avons pas mis en évidence de rôle de TREM1 dans le psoriasis induit par l’IMQ, n’excluant cependant pas son rôle potentiellement modulateur dans d’autres modèles murins de psoriasis (souris hypomorphes CD18, souris double KO JunB/c-Jun, modèle de greffe de psoriasis humain) et dans le psoriasis humain. Mots clés Psoriasis ; TLR ; TREM-1 Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. 夽 Iconographie disponible à l’adresse : http://www.em-consulte. com/pf/125/JDP2015iconographies.pdf.
http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2015.10.106