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Alteraciones musculares inducidas por fármacos
Lo esencial en... Alteraciones musculares inducidas por fármacos Rosa Madridejos Moraa,* y Montse Gavagnach Bellsolàb aFarmacéutica.
Mútua Terrassa. Terrassa. Barcelona. España. de Familia. CAP Valldoreix. Mútua Terrassa. Terrassa. Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected] bMédico
Puntos clave ● En la práctica clínica, más del 10% de pacientes en
tratamiento con estatinas presentan síntomas musculares, y es una de las causas más habituales de abandono del tratamiento.
● Ante la aparición de mialgias por estatinas deben revisarse
las posibles interacciones farmacológicas y corregir las posibles deficiencias de vitamina D o hipotiroidismo. ● La miopatía por glucocorticoides es excepcional cuando se
● En los estudios clínicos, la rabdomiólisis por estatinas solo
se ha observado en pacientes con factores de riesgo.
usan dosis bajas o cuando se administran por vía inhalada o mediante infiltraciones intraarticulares.
Palabras clave: .JPQBUÓBt&TUBUJOBTt3BCEPNJØMJTJTt(MVDPDPSUJDPJEFTt&GFDUPTBEWFSTPT
L
a miopatía inducida por fármacos es una de las causas más frecuente de daño muscular1 y puede oscilar desde mialgias leves al fallo renal agudo por rabdomiólisis. En la tabla 1 se recogen las definiciones de las situaciones clínicas más frecuentes1-3. La mayoría de miopatías inducidas por fármacos son reversibles si se detectan y se subsanan en los estadios iniciales, antes de que se haya producido un daño irreversible3. El mecanismo patológico puede ser muy variable y en muchas ocasiones convergen varios mecanismos en una misma situación. La elevada exposición de los músculos al flujo sanguíneo donde circulan los fármacos predispone a dichos efectos adversos4. Los fármacos pueden afectar directamente a componentes musculares como la mitocondria, los lisosomas o las proteínas miofibrilares, produciendo reacciones inmunológicas o inflamatorias o alterando los equilibrios electrolíticos o nutricionales del tejido muscular3. Incluso las inyecciones musculares pueden causar reacciones fibróticas que produzcan contracturas y desembocar en dolores musculares1. En la tabla 2 se observan los mecanismos más comunes y los fármacos más implicados.
TABLA 1. Definiciones relacionadas con las alteraciones musculares por fármacos Término
Definición
Mialgia
Síntomas de malestar muscular (dolor, rigidez, debilidad o calambres) que cursan con niveles de CK normales. Similares a los que se presentan en un proceso vírico como la gripe
Miopatía
Enfermedad muscular que cursa con debilidad muscular, con o sin elevación de las CK
Miositis
Inflamación muscular
Mionecrosis
Elevación de los enzimas musculares. Según el grado de elevación de las CK respecto al basal se clasifican en: Leves: de 3-10 veces Moderadas: 10-50 veces Graves: > 50 veces
Rabdomiólisis
Necrosis muscular con mioglobinuria y fallo renal agudo (incremento de la creatinina sérica un mínimo de 0,5 mg/dL)
CK: creatina quinasa.
FMC. 2015;22(6):327-31
327
Madridejos Mora R y Gavagnach Bellsolà M. Alteraciones musculares inducidas por fármacos
Tabla 2. Mecanismos de toxicidad muscular y fármacos implicados Mecanismo Miotoxicidad directa
Fármacos implicados Miopatía necrotizante
Alcohol Cocaína Hipolipemiantes (estatinas, fibratos, ezetimibe)
Tipo II atrofia de las fibras musculares
Glucocorticoides
Miopatía vacuolar
Antimaláricos Colchicina Amiodarona
Miopatía mitocondrial
Zidovudina
Miopatía miofibrilar
Ipecacuana
Miopatía inflamatoria inmunológica
Daño/lesión muscular indirecta
Estatinas Interferón α D-penicilamina Procainamida Isquemia muscular por coma Hipokalemia
Diuréticos
Estados hipercinéticos (delírium trémens, convulsiones)
Alcohol
Distonías
Fenotiazinas
Hipertermia
Cocaína
Síndrome neuroléptico maligno
Neurolépticos
Los hipolipemiantes y los corticoides son los fármacos que pueden producir alteraciones musculares con mayor frecuencia en atención primaria debido básicamente a su amplia utilización. Recientemente también se han publicado casos en la literatura de mialgias por ciprofloxacino, ácido zoledrónico, inhibidores de la aromatasa, así como en el síndrome de retirada de inhibidores de la recaptación de serotonina de semivida de eliminación corta como venlafaxina o paroxetina5.
Miopatías producidas por hipolipemiantes La incidencia de mialgias por estatinas se sitúa entre el 1,53%, aunque los datos varían mucho según las fuentes consultadas2. Sin embargo, en la práctica clínica, más del 10% de pacientes en tratamiento con estatinas presentan síntomas musculares6 y es una de las causas más habituales de abandono del tratamiento. La rabdomiólisis se presenta en una frecuencia muy inferior (1,6 pacientes por 100.000 personas/año) y en los estudios clínicos solo se han observado casos de rabdomiólisis en pacientes con factores de riesgo. Se ha descrito una susceptibilidad aumentada a dichos efectos adversos en pacientes 328
FMC. 2015;22(6):327-31
hipotiroideos, en la insuficiencia renal crónica, en la patología hepática obstructiva, con el ejercicio físico muy vigoroso6 y por interacción con otros fármacos (tabla 3). Parece que la miopatía asociada a estatinas está relacionada con las dosis elevadas y con variantes genéticas que afectan de forma diferente a cada estatina, pero todavía existen dudas sobre el peso de cada factor. Una evidencia que corrobora esta teoría es que la miopatía puede presentarse con estatinas diferentes según el paciente y que en la práctica clínica en muchas ocasiones al cambiar de estatina desaparece la miopatía2,3. Algunas teorías relacionan la miopatía por estatinas con la reducción de la síntesis del coenzima Q10 (CoQ10, ubiquinona) que juega un papel importante en la producción de energía en las células musculares, aunque otros lo relacionan con los niveles elevados de esteroles como el silosterol6. Se ha sugerido que las estatinas lipofílicas (simvastatina, atorvastatina y lovastatina) producen más efectos adversos musculares que las hidrofílicas (pravastatina, rosuvastatina, pitavastatina y fluvastatina) pero este hecho puede estar sesgado por un factor de confusión relacionado con su metabolismo. Las 3 estatinas lipofílicas se metabolizan por el citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) y pueden interaccionar con algunos fármacos como los inmunosupresores (ciclosporina,
Madridejos Mora R y Gavagnach Bellsolà M. Alteraciones musculares inducidas por fármacos
TABLA 3. Fármacos que incrementan el riesgo de miotoxicidad por estatinas Fármaco
Aumento del riesgo de miopatía
Inhibidores del CIP450 3A4 Ciclosporina y otros inmunosupresores, macrólidos, antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa, amlodipino, verapamilo, diltiazem, amiodarona, wafarina, fluoxetina, diazepam Zumo de pomelo
La interacción entre estos fármacos y las estatinas que se metabolizan por el CIP 450 3A4 (simvastatina, lovastatina y atorvastatina) produce un incremento de los niveles de estatinas
Inhibidores del CIP 450 2C9 Ciclosporina
Puede interaccionar también con rosuvastatina y pitavastatina
Fibratos Ezetimibe
Los fibratos se asocian también a miopatías. Especial riesgo con lovastatina y atorvastatina junto a gemfibrozilo. Fenofibrato presenta menos riesgo
Colchicina
Especial riesgo si existe insuficiencia renal. El riesgo se incrementa con cualquier estatina (incluso con pravastatina)
Ácido fusídico
Se han descrito casos de rabdomiólisis por la interacción de atorvastatina y simvastatina con el antibiótico
El consumo de menos de 240 ml al día de zumo de pomelo no parece incrementar el riesgo
tacrolimus, sirolimus) aumentando los niveles de las estatinas y por lo tanto incrementando el riesgo de miopatía3. Diversos metanálisis han evaluado las diferencias en incidencia y frecuencia de los efectos adversos musculares de las estatinas pero no han encontrado evidencia definitiva para asegurar que un principio activo presente mayor riesgo que otro a excepción de simvastatina a dosis de 80 mg/día. En un metanálisis7 que incluía 135 estudios (abiertos, ensayos controlados y no controlados) no se encontraron diferencias en la presentación de mialgias pero sí en la elevación de la enzima creatina quinasa (CK), siendo fluvastatina la que presentaba un riesgo menor que el resto y pitavastatina el mayor. En el caso de simvastatina se encontró diferencias en la elevación de CK solo a dosis > 40 mg/día. Otro metanálisis8 que incluía comparaciones indirectas de 72 ensayos aleatorizados controlados solo encontró un incremento del riesgo de elevación de CK con simvastatina respecto a rosuvastatina. La toxicidad muscular por estatinas puede potenciarse por interacciones con fibratos y otros hipolipemiantes como ezetimibe. Estudios clínicos han demostrado que la interacción entre estatinas y fenofibrato es menor que con gemfibrozilo3. La Food and Drug Administration emitió una alerta en 2010 sobre el uso de simvastatina a dosis altas (http://www. fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm). En dicha alerta se recomendaba no iniciar nuevos tratamientos con simvastatina 80 mg ni aumentando la dosis de este fármaco a pacientes que ya lo tomaban ni empezándolo de novo. Contraindicar el uso concomitante de simvastatina junto a itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, antirretrovirales inhibidores de la proteasa, nefazodona, gemfibrozilo, ciclosporina y danazol, así como contraindicar el uso de dosis de simvastatina > 10 mg si se toma verapami-
lo o diltiazem, o de 20 mg si se toma amlodipino, amiodarona o ranolazina, y evitar la ingestión de grandes cantidades de zumo de pomelo. Las estatinas, además de su potencial efecto miotóxico directo, también pueden estar relacionadas con la potenciación de miopatías autoinmunes preexistentes (miopatía necrotizante inmunomediada, dermatomiositis y polimiositis)6. Aunque ezetimibe presenta un diferente mecanismo de acción, también se ha asociado a miopatías, sobre todo cuando se administran conjuntamente con estatinas3.
Clínica de la miopatía por estatinas La mialgia y la miopatía inducidas por estatinas se presentan como un dolor y debilidad muscular proximal y simétrico que a veces producen limitación del movimiento. El paciente lo describe habitualmente como fatiga y cansancio muscular. Pueden presentar o no elevaciones de las CK. El dolor puede aparecer a la semana de iniciar el tratamiento o meses después. En un estudio se observó que la media de inicio del dolor muscular era de 6 meses tras el inicio de la terapia con estatinas. En más del 95% de los pacientes se resolvieron todos los síntomas a los 6 meses de interrumpir el tratamiento6. La miopatía necrotizante inmunomediada se caracteriza clínicamente por la aparición de debilidad muscular proximal y niveles elevados de CK sérica que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con estatinas.
Diagnóstico de la miopatía por estatinas El diagnóstico de una miopatía por estatinas debe considerarse ante una clínica compatible y el tratamiento con el fármaco atribuible. No todos los pacientes con síntomas musculares presentan una elevación de las CK mientras están en tratamiento con estatinas. FMC. 2015;22(6):327-31
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Madridejos Mora R y Gavagnach Bellsolà M. Alteraciones musculares inducidas por fármacos
TABLA 4. Diagnóstico diferencial ante la sospecha de miopatía inducida por fármacos Hipotiroidismo Hipertiroidismo Hiperparatiroidismo Distrofias musculares Deficiencias nutricionales Miopatía mitocondrial
No existe suficiente evidencia para recomendar suplementar con Coenzyme Q10 para mejorar o prevenir la miopatía por estatinas2. Un estudio observacional reciente demostró que la mayoría de pacientes que desarrollaron síntomas mientras tomaban una estatina pudieron reiniciar posteriormente un tratamiento con estatinas sin presentar nuevos síntomas de miopatía2.
Miopatías producidas por glucocorticoides
Polimiositis Dermatomiositis Polimialgia reumática Fibromialgia
En el caso de miopatía secundaria a fármacos, las pruebas de laboratorio no suelen ser necesarias para el diagnóstico; el diagnóstico de certeza se realiza ante la resolución de la clínica una vez retirado el fármaco implicado. Existen múltiples causas de dolor y debilidad muscular que deben ser descartadas en el diagnóstico diferencial9 (tabla 4).
Seguimiento del paciente Cuando se inicia un tratamiento con estatinas debe aconsejarse al paciente que esté alerta ante cualquier síntoma de dolor o debilidad muscular. No se recomienda la monitorización rutinaria de CK en los pacientes en tratamiento con estatinas excepto ante la presencia de los síntomas musculares. Un incremento de las CK 10 veces por encima de los valores normales se considera clínicamente relevante y es un factor de riesgo de rabdomiólisis. Incrementos hasta 5 veces el límite normal son comunes y pueden estar relacionados con el ejercicio9. Ante un paciente con toxicidad muscular significativa por estatinas, se debería interrumpir la terapia. Aun en ausencia de síntomas, unas CK 10 veces por encima del nivel normal también debe ser causa de interrupción del tratamiento. Se debe recomendar una adecuada ingesta de líquidos para favorecer la excreción renal de mioglobina. Si en un paciente con miopatía (pero no rabdomiólisis ni miopatías autoinmunes) se considera imprescindible continuar con el tratamiento hipolipemiante con una estatina, en primer lugar, debe retirarse el fármaco hasta volver a alcanzar los niveles normales de CK si estaban elevados. Antes de probar otra estatina, deben revisarse las posibles interacciones farmacológicas (tabla 4) y corregir las posibles deficiencias de vitamina D o hipotiroidismo, ya que pueden incrementar el riesgo de miopatía. Si los dolores continúan al cambiar a otra estatina, se recomienda disminuir las dosis9. 330
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La miopatía es un efecto adverso reconocido de los glucocorticoides. El riesgo de miopatía se incrementa en los pacientes ancianos y en aquellos con cáncer o con un balance nitrogenado negativo previo al inicio de la terapia con corticoides1. La miopatía está relacionada con el efecto catabólico sobre el músculo esquelético, y en los enfermos críticos parece que los glucocorticoides interfieren con factores de crecimiento que aumentan la apoptosis del miocito1,10. La incidencia de miopatía en tratamientos con altas dosis de corticoides a largo plazo puede llegar al 50%1. Los glucocorticoides fluorados como dexametasona o triamcinolona aumentan el riesgo de miopatía10.
Clínica de la miopatía por glucocorticoides La miopatía por corticoides se presenta habitualmente con debilidad del músculo proximal de forma gradual seguido de atrofia muscular. No se presentan mialgias ni dolor espontáneo ni a la palpación. La debilidad muscular suele empezar por las extremidades inferiores y es más grave que en las superiores. La afectación de los músculos de la cintura pelviana es más frecuente que los de la cintura escapular10. La miopatía puede interferir con las actividades diarias ya que puede resultar en dificultades para levantarse de una silla o subir escaleras, por ejemplo. El inicio de la miopatía puede ser variable, desde semanas a meses después del inicio del tratamiento, y está muy relacionada con las dosis elevadas. La miopatía es poco frecuente si las dosis son < 10 mg/día de prednisona o su equivalente. La miopatía es excepcional cuando los glucocorticoides se administran por vía inhalada o mediante infiltraciones intraarticulares1,10.
Diagnóstico de la miopatía por glucocorticoides El diagnóstico de la miopatía por corticoides se realiza por exclusión y cuando existe una relación causal evidente. La reducción de los síntomas a las 3-4 semanas de la disminu-
Madridejos Mora R y Gavagnach Bellsolà M. Alteraciones musculares inducidas por fármacos
ción de las dosis de corticoides puede demostrar su causalidad10. En el caso de una miopatía inflamatoria tratada con glucocorticoides a dosis elevadas, la presencia de un nuevo episodio de debilidad puede hacer dudar al clínico. La creatinina urinaria debería disminuir al bajar la dosis de glucocorticoides pero puede subir si la miopatía es debida a una miopatía inflamatoria y no al fármaco10.
Errores frecuentes r%FTDBSUBSMBNJPQBUÎBQPSFTUBUJOBTQPSRVFOPFYJTUFVOB elevación de CK. r"OUFNJBMHJBTMFWFTQPSVOBFTUBUJOB DPOUSBJOEJDBSFMVTP de otras estatinas. r3FBMJ[BSNPOJUPSJ[BDJÓOSVUJOBSJBEF$,FOMPTQBDJFOUFT en tratamiento con estatinas. r.BOUFOFSEPTJTFMFWBEBTEFDPSUJDPJEFTBOUFMBBQBSJDJÓO de miopatía.
Bibliografía .JMMFS .- %SVHJOEVDFE NZPQBUIJFT &O 6Q5P%BUF 1PTU 58 &E
6Q5P%BUF 8BMUIBN ." DPOTVMUBEP&OF %FTBJ$4 .BSUJO44 #MVNFOUIBM34/PODBSEJPWBTDVMBSFGGFDUTBTTPDJBUFEXJUITUBUJOT#.+ HEPJCNKH 7BMJZJM 3 $ISJTUPQIFS4UJOF - %SVHSFMBUFE .ZPQBUIJFT PG8IJDI UIF $MJOJDJBO 4IPVME #F"XBSF $VSS 3IFVNBUPM 3FQ doi:10.1007/s11926-010-0104-3 ,MPQTUPDL 5 %SVHJOEVDFE NZPQBUIJFT $VSS 0QJO /FVSPM 21:590-5. 4INFSMJOH 3)"QQSPBDI UP UIF QBUJFOU XJUI NZBMHJB &O 6Q5P%BUF 1PTU58 &E 6Q5P%BUF 8BMUIBN ." $POTVMUBEPFMEFFOFSP de 2015). 3PTFOTPO 34 #BLFS 4, 4UBUJO NZPQBUIZ &O 6Q5P%BUF 1PTU 58 &E 6Q5P%BUF 8BMUIBN ." $POTVMUBEPFMEFFOFSPEF /BDJ) #SVHUT+ "EFT5$PNQBSBUJWF5PMFSBCJMJUZBOE)BSNTPG*OEJWJEVBM4UBUJOT"4UVEZ-FWFM/FUXPSL.FUB"OBMZTJTPG1BSUJDJQBOUT'SPN3BOEPNJ[FE $POUSPMMFE5SJBMT$JSD$BSEJPWBTD2VBM 0VUDPNFT PSJHJOBMMZQVCMJTIFEPOMJOF+VMZ EPJ $*3$065$0.&4 "MCFSUPO. 8V1 %SVZUT& #SJFM. .JMMT&+"EWFSTFFWFOUTBTTPDJBted with individual statin treatments for cardiovascular disease: an indiSFDUDPNQBSJTPONFUBBOBMZTJT2+.FE -BTLFS 44 $IPXEIVSZ5" .ZBMHJB XIJMF UBLJOH TUBUJOT #.+ 345:e5348. doi:10.1136/bmj.e5348 0MJWÊ" .JPQBUÎBT GBSNBDÓHFOBT 3FVNBUPM $MJO EPJ org/10.1016/j.reuma.2010.05.002
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Mútua Terrassa. Terrassa. Barcelona. España. de Familia. CAP Valldoreix. Mútua Terrassa. Terrassa. Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected] bMédico
Puntos clave ● En la práctica clínica, más del 10% de pacientes en
tratamiento con estatinas presentan síntomas musculares, y es una de las causas más habituales de abandono del tratamiento.
● Ante la aparición de mialgias por estatinas deben revisarse
las posibles interacciones farmacológicas y corregir las posibles deficiencias de vitamina D o hipotiroidismo. ● La miopatía por glucocorticoides es excepcional cuando se
● En los estudios clínicos, la rabdomiólisis por estatinas solo
se ha observado en pacientes con factores de riesgo.
usan dosis bajas o cuando se administran por vía inhalada o mediante infiltraciones intraarticulares.
Palabras clave: .JPQBUÓBt&TUBUJOBTt3BCEPNJØMJTJTt(MVDPDPSUJDPJEFTt&GFDUPTBEWFSTPT
L
a miopatía inducida por fármacos es una de las causas más frecuente de daño muscular1 y puede oscilar desde mialgias leves al fallo renal agudo por rabdomiólisis. En la tabla 1 se recogen las definiciones de las situaciones clínicas más frecuentes1-3. La mayoría de miopatías inducidas por fármacos son reversibles si se detectan y se subsanan en los estadios iniciales, antes de que se haya producido un daño irreversible3. El mecanismo patológico puede ser muy variable y en muchas ocasiones convergen varios mecanismos en una misma situación. La elevada exposición de los músculos al flujo sanguíneo donde circulan los fármacos predispone a dichos efectos adversos4. Los fármacos pueden afectar directamente a componentes musculares como la mitocondria, los lisosomas o las proteínas miofibrilares, produciendo reacciones inmunológicas o inflamatorias o alterando los equilibrios electrolíticos o nutricionales del tejido muscular3. Incluso las inyecciones musculares pueden causar reacciones fibróticas que produzcan contracturas y desembocar en dolores musculares1. En la tabla 2 se observan los mecanismos más comunes y los fármacos más implicados.
TABLA 1. Definiciones relacionadas con las alteraciones musculares por fármacos Término
Definición
Mialgia
Síntomas de malestar muscular (dolor, rigidez, debilidad o calambres) que cursan con niveles de CK normales. Similares a los que se presentan en un proceso vírico como la gripe
Miopatía
Enfermedad muscular que cursa con debilidad muscular, con o sin elevación de las CK
Miositis
Inflamación muscular
Mionecrosis
Elevación de los enzimas musculares. Según el grado de elevación de las CK respecto al basal se clasifican en: Leves: de 3-10 veces Moderadas: 10-50 veces Graves: > 50 veces
Rabdomiólisis
Necrosis muscular con mioglobinuria y fallo renal agudo (incremento de la creatinina sérica un mínimo de 0,5 mg/dL)
CK: creatina quinasa.
FMC. 2015;22(6):327-31
327
Madridejos Mora R y Gavagnach Bellsolà M. Alteraciones musculares inducidas por fármacos
Tabla 2. Mecanismos de toxicidad muscular y fármacos implicados Mecanismo Miotoxicidad directa
Fármacos implicados Miopatía necrotizante
Alcohol Cocaína Hipolipemiantes (estatinas, fibratos, ezetimibe)
Tipo II atrofia de las fibras musculares
Glucocorticoides
Miopatía vacuolar
Antimaláricos Colchicina Amiodarona
Miopatía mitocondrial
Zidovudina
Miopatía miofibrilar
Ipecacuana
Miopatía inflamatoria inmunológica
Daño/lesión muscular indirecta
Estatinas Interferón α D-penicilamina Procainamida Isquemia muscular por coma Hipokalemia
Diuréticos
Estados hipercinéticos (delírium trémens, convulsiones)
Alcohol
Distonías
Fenotiazinas
Hipertermia
Cocaína
Síndrome neuroléptico maligno
Neurolépticos
Los hipolipemiantes y los corticoides son los fármacos que pueden producir alteraciones musculares con mayor frecuencia en atención primaria debido básicamente a su amplia utilización. Recientemente también se han publicado casos en la literatura de mialgias por ciprofloxacino, ácido zoledrónico, inhibidores de la aromatasa, así como en el síndrome de retirada de inhibidores de la recaptación de serotonina de semivida de eliminación corta como venlafaxina o paroxetina5.
Miopatías producidas por hipolipemiantes La incidencia de mialgias por estatinas se sitúa entre el 1,53%, aunque los datos varían mucho según las fuentes consultadas2. Sin embargo, en la práctica clínica, más del 10% de pacientes en tratamiento con estatinas presentan síntomas musculares6 y es una de las causas más habituales de abandono del tratamiento. La rabdomiólisis se presenta en una frecuencia muy inferior (1,6 pacientes por 100.000 personas/año) y en los estudios clínicos solo se han observado casos de rabdomiólisis en pacientes con factores de riesgo. Se ha descrito una susceptibilidad aumentada a dichos efectos adversos en pacientes 328
FMC. 2015;22(6):327-31
hipotiroideos, en la insuficiencia renal crónica, en la patología hepática obstructiva, con el ejercicio físico muy vigoroso6 y por interacción con otros fármacos (tabla 3). Parece que la miopatía asociada a estatinas está relacionada con las dosis elevadas y con variantes genéticas que afectan de forma diferente a cada estatina, pero todavía existen dudas sobre el peso de cada factor. Una evidencia que corrobora esta teoría es que la miopatía puede presentarse con estatinas diferentes según el paciente y que en la práctica clínica en muchas ocasiones al cambiar de estatina desaparece la miopatía2,3. Algunas teorías relacionan la miopatía por estatinas con la reducción de la síntesis del coenzima Q10 (CoQ10, ubiquinona) que juega un papel importante en la producción de energía en las células musculares, aunque otros lo relacionan con los niveles elevados de esteroles como el silosterol6. Se ha sugerido que las estatinas lipofílicas (simvastatina, atorvastatina y lovastatina) producen más efectos adversos musculares que las hidrofílicas (pravastatina, rosuvastatina, pitavastatina y fluvastatina) pero este hecho puede estar sesgado por un factor de confusión relacionado con su metabolismo. Las 3 estatinas lipofílicas se metabolizan por el citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) y pueden interaccionar con algunos fármacos como los inmunosupresores (ciclosporina,
Madridejos Mora R y Gavagnach Bellsolà M. Alteraciones musculares inducidas por fármacos
TABLA 3. Fármacos que incrementan el riesgo de miotoxicidad por estatinas Fármaco
Aumento del riesgo de miopatía
Inhibidores del CIP450 3A4 Ciclosporina y otros inmunosupresores, macrólidos, antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa, amlodipino, verapamilo, diltiazem, amiodarona, wafarina, fluoxetina, diazepam Zumo de pomelo
La interacción entre estos fármacos y las estatinas que se metabolizan por el CIP 450 3A4 (simvastatina, lovastatina y atorvastatina) produce un incremento de los niveles de estatinas
Inhibidores del CIP 450 2C9 Ciclosporina
Puede interaccionar también con rosuvastatina y pitavastatina
Fibratos Ezetimibe
Los fibratos se asocian también a miopatías. Especial riesgo con lovastatina y atorvastatina junto a gemfibrozilo. Fenofibrato presenta menos riesgo
Colchicina
Especial riesgo si existe insuficiencia renal. El riesgo se incrementa con cualquier estatina (incluso con pravastatina)
Ácido fusídico
Se han descrito casos de rabdomiólisis por la interacción de atorvastatina y simvastatina con el antibiótico
El consumo de menos de 240 ml al día de zumo de pomelo no parece incrementar el riesgo
tacrolimus, sirolimus) aumentando los niveles de las estatinas y por lo tanto incrementando el riesgo de miopatía3. Diversos metanálisis han evaluado las diferencias en incidencia y frecuencia de los efectos adversos musculares de las estatinas pero no han encontrado evidencia definitiva para asegurar que un principio activo presente mayor riesgo que otro a excepción de simvastatina a dosis de 80 mg/día. En un metanálisis7 que incluía 135 estudios (abiertos, ensayos controlados y no controlados) no se encontraron diferencias en la presentación de mialgias pero sí en la elevación de la enzima creatina quinasa (CK), siendo fluvastatina la que presentaba un riesgo menor que el resto y pitavastatina el mayor. En el caso de simvastatina se encontró diferencias en la elevación de CK solo a dosis > 40 mg/día. Otro metanálisis8 que incluía comparaciones indirectas de 72 ensayos aleatorizados controlados solo encontró un incremento del riesgo de elevación de CK con simvastatina respecto a rosuvastatina. La toxicidad muscular por estatinas puede potenciarse por interacciones con fibratos y otros hipolipemiantes como ezetimibe. Estudios clínicos han demostrado que la interacción entre estatinas y fenofibrato es menor que con gemfibrozilo3. La Food and Drug Administration emitió una alerta en 2010 sobre el uso de simvastatina a dosis altas (http://www. fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm). En dicha alerta se recomendaba no iniciar nuevos tratamientos con simvastatina 80 mg ni aumentando la dosis de este fármaco a pacientes que ya lo tomaban ni empezándolo de novo. Contraindicar el uso concomitante de simvastatina junto a itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, antirretrovirales inhibidores de la proteasa, nefazodona, gemfibrozilo, ciclosporina y danazol, así como contraindicar el uso de dosis de simvastatina > 10 mg si se toma verapami-
lo o diltiazem, o de 20 mg si se toma amlodipino, amiodarona o ranolazina, y evitar la ingestión de grandes cantidades de zumo de pomelo. Las estatinas, además de su potencial efecto miotóxico directo, también pueden estar relacionadas con la potenciación de miopatías autoinmunes preexistentes (miopatía necrotizante inmunomediada, dermatomiositis y polimiositis)6. Aunque ezetimibe presenta un diferente mecanismo de acción, también se ha asociado a miopatías, sobre todo cuando se administran conjuntamente con estatinas3.
Clínica de la miopatía por estatinas La mialgia y la miopatía inducidas por estatinas se presentan como un dolor y debilidad muscular proximal y simétrico que a veces producen limitación del movimiento. El paciente lo describe habitualmente como fatiga y cansancio muscular. Pueden presentar o no elevaciones de las CK. El dolor puede aparecer a la semana de iniciar el tratamiento o meses después. En un estudio se observó que la media de inicio del dolor muscular era de 6 meses tras el inicio de la terapia con estatinas. En más del 95% de los pacientes se resolvieron todos los síntomas a los 6 meses de interrumpir el tratamiento6. La miopatía necrotizante inmunomediada se caracteriza clínicamente por la aparición de debilidad muscular proximal y niveles elevados de CK sérica que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con estatinas.
Diagnóstico de la miopatía por estatinas El diagnóstico de una miopatía por estatinas debe considerarse ante una clínica compatible y el tratamiento con el fármaco atribuible. No todos los pacientes con síntomas musculares presentan una elevación de las CK mientras están en tratamiento con estatinas. FMC. 2015;22(6):327-31
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Madridejos Mora R y Gavagnach Bellsolà M. Alteraciones musculares inducidas por fármacos
TABLA 4. Diagnóstico diferencial ante la sospecha de miopatía inducida por fármacos Hipotiroidismo Hipertiroidismo Hiperparatiroidismo Distrofias musculares Deficiencias nutricionales Miopatía mitocondrial
No existe suficiente evidencia para recomendar suplementar con Coenzyme Q10 para mejorar o prevenir la miopatía por estatinas2. Un estudio observacional reciente demostró que la mayoría de pacientes que desarrollaron síntomas mientras tomaban una estatina pudieron reiniciar posteriormente un tratamiento con estatinas sin presentar nuevos síntomas de miopatía2.
Miopatías producidas por glucocorticoides
Polimiositis Dermatomiositis Polimialgia reumática Fibromialgia
En el caso de miopatía secundaria a fármacos, las pruebas de laboratorio no suelen ser necesarias para el diagnóstico; el diagnóstico de certeza se realiza ante la resolución de la clínica una vez retirado el fármaco implicado. Existen múltiples causas de dolor y debilidad muscular que deben ser descartadas en el diagnóstico diferencial9 (tabla 4).
Seguimiento del paciente Cuando se inicia un tratamiento con estatinas debe aconsejarse al paciente que esté alerta ante cualquier síntoma de dolor o debilidad muscular. No se recomienda la monitorización rutinaria de CK en los pacientes en tratamiento con estatinas excepto ante la presencia de los síntomas musculares. Un incremento de las CK 10 veces por encima de los valores normales se considera clínicamente relevante y es un factor de riesgo de rabdomiólisis. Incrementos hasta 5 veces el límite normal son comunes y pueden estar relacionados con el ejercicio9. Ante un paciente con toxicidad muscular significativa por estatinas, se debería interrumpir la terapia. Aun en ausencia de síntomas, unas CK 10 veces por encima del nivel normal también debe ser causa de interrupción del tratamiento. Se debe recomendar una adecuada ingesta de líquidos para favorecer la excreción renal de mioglobina. Si en un paciente con miopatía (pero no rabdomiólisis ni miopatías autoinmunes) se considera imprescindible continuar con el tratamiento hipolipemiante con una estatina, en primer lugar, debe retirarse el fármaco hasta volver a alcanzar los niveles normales de CK si estaban elevados. Antes de probar otra estatina, deben revisarse las posibles interacciones farmacológicas (tabla 4) y corregir las posibles deficiencias de vitamina D o hipotiroidismo, ya que pueden incrementar el riesgo de miopatía. Si los dolores continúan al cambiar a otra estatina, se recomienda disminuir las dosis9. 330
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La miopatía es un efecto adverso reconocido de los glucocorticoides. El riesgo de miopatía se incrementa en los pacientes ancianos y en aquellos con cáncer o con un balance nitrogenado negativo previo al inicio de la terapia con corticoides1. La miopatía está relacionada con el efecto catabólico sobre el músculo esquelético, y en los enfermos críticos parece que los glucocorticoides interfieren con factores de crecimiento que aumentan la apoptosis del miocito1,10. La incidencia de miopatía en tratamientos con altas dosis de corticoides a largo plazo puede llegar al 50%1. Los glucocorticoides fluorados como dexametasona o triamcinolona aumentan el riesgo de miopatía10.
Clínica de la miopatía por glucocorticoides La miopatía por corticoides se presenta habitualmente con debilidad del músculo proximal de forma gradual seguido de atrofia muscular. No se presentan mialgias ni dolor espontáneo ni a la palpación. La debilidad muscular suele empezar por las extremidades inferiores y es más grave que en las superiores. La afectación de los músculos de la cintura pelviana es más frecuente que los de la cintura escapular10. La miopatía puede interferir con las actividades diarias ya que puede resultar en dificultades para levantarse de una silla o subir escaleras, por ejemplo. El inicio de la miopatía puede ser variable, desde semanas a meses después del inicio del tratamiento, y está muy relacionada con las dosis elevadas. La miopatía es poco frecuente si las dosis son < 10 mg/día de prednisona o su equivalente. La miopatía es excepcional cuando los glucocorticoides se administran por vía inhalada o mediante infiltraciones intraarticulares1,10.
Diagnóstico de la miopatía por glucocorticoides El diagnóstico de la miopatía por corticoides se realiza por exclusión y cuando existe una relación causal evidente. La reducción de los síntomas a las 3-4 semanas de la disminu-
Madridejos Mora R y Gavagnach Bellsolà M. Alteraciones musculares inducidas por fármacos
ción de las dosis de corticoides puede demostrar su causalidad10. En el caso de una miopatía inflamatoria tratada con glucocorticoides a dosis elevadas, la presencia de un nuevo episodio de debilidad puede hacer dudar al clínico. La creatinina urinaria debería disminuir al bajar la dosis de glucocorticoides pero puede subir si la miopatía es debida a una miopatía inflamatoria y no al fármaco10.
Errores frecuentes r%FTDBSUBSMBNJPQBUÎBQPSFTUBUJOBTQPSRVFOPFYJTUFVOB elevación de CK. r"OUFNJBMHJBTMFWFTQPSVOBFTUBUJOB DPOUSBJOEJDBSFMVTP de otras estatinas. r3FBMJ[BSNPOJUPSJ[BDJÓOSVUJOBSJBEF$,FOMPTQBDJFOUFT en tratamiento con estatinas. r.BOUFOFSEPTJTFMFWBEBTEFDPSUJDPJEFTBOUFMBBQBSJDJÓO de miopatía.
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