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Apport des données physiopathogéniques au diagnostic des fièvres récurrentes
Archives de pédiatrie 10 (2003) 719–726 www.elsevier.com/locate/arcped
Mise au point
Apport des données physiopathogéniques au diagnostic des fièvres récurrentes Contribution of recent physiopathogenic progresses to the diagnosis of recurrent fevers I. Koné-Paut a,*, K. Bouayed b, A.M. Prieur b b
a Service de pédiatrie, hôpital Nord, chemin des Bourrelys, 13915 Marseille cedex 20, France Service d’immunohématologie et rhumatologie pédiatriques, hôpital Necker–Enfants-Malades, AP–HP, université Paris-V, France
Reçu le 23 septembre 2001 ; accepté le 26 avril 2003
Résumé Les fièvres récurrentes (FR) représentent un ensemble d’affections évoluant par poussées de quelques jours à quelques semaines, avec un intervalle libre intercritique. Leurs causes les plus fréquentes sont infectieuses et il conviendra dans un premier temps de les éliminer. Les autres FR sont qualifiées d’inflammatoires et témoignent d’affections cliniquement souvent bien identifiées, mais dont la physiopathogénie reste énigmatique. Des avancées récentes d’ordre immunogénétique viennent confirmer l’individualisation clinique de certaines de ces maladies et permettent d’en porter plus rapidement le diagnostic. Mieux comprendre ces affections est un pas en avant permettant une réflexion sur la pathogénie et une éventuelle ouverture thérapeutique. © 2003 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Recurrent fevers are characterized by fever lasting for a few days or few weeks and followed by a fever-free interval and state of well-being. It is first necessary to eliminate infections, which are the most common causes of fever. Several recurrent fevers belong to inflammatory diseases of unclear physiopathogeny. Recent advances are now available permitting to immunogenetically identify some of them. It also opens a better understanding and consequently the possibility of specific therapeutic approach. © 2003 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Fièvre récurrente ; Fièvre périodique ; Génétique ; Enfant Keywords: Fever of unknown origin; Genetics; Child
1. Introduction Les fièvres récurrentes (FR) se caractérisent par des épisodes aigus accompagnés d’un cortège de signes cliniques assez stéréotypés et de perturbations biologiques inflammatoires transitoires. Entre les poussées, l’enfant est en parfait état général et son développement staturopondéral est normal ou peu affecté. Elles recouvrent des causes diverses domi* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (I. Koné-Paut). © 2003 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/S0929-693X(03)00298-7
nées chez les très jeunes enfants par les infections. Elles peuvent plus occasionnellement révéler un déficit immunitaire ou une maladie inflammatoire chronique. Un certain nombre d’entre elles sont de nature héréditaire. Ces 4 dernières années ont été particulièrement fructueuses pour l’identification de 3 gènes impliqués dans 6 de ces désordres dont 2 sont récessifs autosomiques (la fièvre méditerranéenne familiale et le syndrome hyper IgD), les autres sont dominants (la fièvre hibernienne familiale (TRAPS), le syndrome de Muckle et Wells, l’urticaire familiale au froid et le syndrome CINCA [1–8]).
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Tableau 1 Fièvres récurrentes héréditaires à gènes identifiés
Amylose Siège du gène Gène Protéine Mutations
TRAPS Dominante œdème périorbitaire Erythème centrifuge Conjonctivite myalgies Fréquent Possible 16p13.3 12p13 MEFV TNFRSF1A Pyrine/marenostrine 55KD TNF R Exon 2 et 10 Exons 2–3–4
(points forts) Traitement
Colchicine
Transmission Signes distinctifs
FMF Récessive Ethnie Plaque érysipélat.
Corticoïdes, TNFR
HIDS Récessive Adénopathies Aphtes
SMW Dominante Urticaire Surdité
UFF Dominante Intolérance au froid
CINCA Dominante Méningite Dysmorphie Hypert. osseuses
Exceptionnelle 12q24 MVK MVKinase 1 mutation = 70–90 %
Fréquente 1q44 CIAS1 Cryopyrine Exon 3
Possible 1q44 CIAS1 Cryopyrine Exon 3
Fréquente 1q44 CIAS1 Cryopyrine Exon 3
AINS ? statines ?
?
?
?
FMF, fièvre méditerranéenne familiale ; Traps, TNF receptor associated periodic syndrome ; HIDS, syndrome hyper IgD ; SMW, syndrome de Muckle et Wells ; UFF, urticaire familiale au froid ; MVK, mévalonate kinase ; AINS, anti-inflammatoires non stéroïdiens
La démarche pour le diagnostic d’une FR comporte nécessairement un interrogatoire accompagné d’une courbe thermique et d’un examen clinique minutieux. Des examens paracliniques simples et peu coûteux : numération formule sanguine (NFS), vitesse de sédimentation (VS), protéine C réactive (CRP), examen cytobactériologique des urines (ECBU), hémoculture, réalisés en crise, sont assez souvent suffisants pour orienter l’enquête étiologique. En fonction du contexte clinique et familial, la réalisation d’examens plus sophistiqués : biochimiques, immunologiques ou génétiques pourra permettre de confirmer un diagnostic. Dans tous les cas, c’est l’impression clinique qui reste prioritaire car la génétique ne permet pas encore, à l’heure actuelle, de faire un diagnostic d’exclusion. Des tests thérapeutiques sont envisageables quand un diagnostic est fortement suspecté et qu’il n’y a pas d’autre moyen de le confirmer. Dans cet article nous passons en revue les causes des FR en insistant sur les entités pour lesquelles de nouvelles bases physiopathogéniques ont été identifiées. Seules les maladies donnant typiquement une FR seront abordées. Nous proposons également une conduite à tenir en précisant les moyens de diagnostic actuellement disponibles en France.
souvent des modifications témoignant d’une inflammation chronique de la sphère ORL. Le syndrome inflammatoire accompagnant les poussées est souvent marqué par une forte polynucléose. Les antibiotiques trop systématiquement prescrits, sont régulièrement inefficaces. La prise en charge du terrain, d’un facteur aggravant comme le reflux gastroœsophagien et/ou l’adénoïdectomie peuvent hâter la guérison qui est habituelle à la fin de la petite enfance. 2.3. Maladies inflammatoires et auto-immunes Les maladies concernées sont nombreuses mais dans l’ensemble elles sont relativement rares en pédiatrie. Contrairement aux autres causes de FR, il est rare que l’état général de l’enfant reste parfaitement conservé entre les poussées et que son examen clinique soit complètement normalisé. Les maladies occasionnant le plus de FR sont le lupus érythémateux disséminé (LED), les colites inflammatoires et la maladie de Behçet. L’arthrite juvénile idiopathique dans sa forme systémique peut débuter sous la forme d’une FR quand son évolution est polycyclique. Son diagnostic sera d’autant plus difficile au début que les signes articulaires font défaut et que les poussées sont rapidement et spontanément résolutives. 2.4. Déficits immunitaires
2. Causes des fièvres récurrentes (Tableau 1) 2.1. Infections Les infections canalaires, en particulier les infections urinaires, étant pourvoyeuses de FR chez le nourrisson et le jeune enfant, l’ECBU doit être systématique à cet âge. En cas de séjour en zone d’endémie palustre, et/ou devant une fièvre d’allure tierce ou quarte, il faudra rechercher la présence d’hématozoaires sur un frottis de sang ou par une goutte épaisse. 2.2. Le syndrome adénoïdien Classiquement il s’agit d’enfants de moins de 5 ans qui présentent des poussées fébriles durant 48–72 h, avec assez
2.4.1. Neutropénie cyclique Comme son nom l’indique, cette affection se manifeste par une neutropénie inférieure à 500/mm3 qui évolue par poussées de 3 à 4 j espacées de périodes de rémission complète de 15 à 35 j avec une moyenne de 21 j. Elle s’accompagne d’une fièvre, d’une pharyngite, d’une stomatite avec aphtes et ulcérations buccales et d’infections bactériennes. Douleurs abdominales, vomissements et adénopathies sont parfois associés. Cette neutropénie débute tôt dans l’enfance, persiste plusieurs années tendant à diminuer en sévérité. Le diagnostic est confirmé par la présence d’une neutropénie cyclique documentée par un hémogramme réalisé à raison de 2 fois par semaine pendant 6 semaines consécuti-
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ves. Le principal diagnostic différentiel est le syndrome de Marshall (PFAPA) du fait de similitudes cliniques majeures, mais le doute est vite levé grâce au recours à la biologie. 2.4.2. Déficits en immunoglobulines, déficits en fractions du complément Les déficits en anticorps : immunoglobulines et sousclasses peuvent être à l’origine d’infections bactériennes sévères atteignant préférentiellement l’arbre respiratoire et les méninges. Ils peuvent être quantitatifs avec à l’extrême le phénotype Bruton (agammaglobulinémie totale avec absence de cellules B), ou qualitatifs avec défaut de réponse à certains types d’antigènes bactériens. Ces infections peuvent évoluer pendant un certain temps « à bas bruit » et réaliser un tableau de FR, ce qui justifie la pratique systématique d’hémocultures. Le dosage pondéral des immunoglobulines et des sousclasses, complété par des tests fonctionnels (sérologies vaccinales, isohémagglutinines), permet le diagnostic. Les déficits en fractions terminales du complément affectent la formation du complexe d’attaque membranaire [C5b9] ; ils prédisposent les sujets atteints à des infections graves et répétées par des pyogènes (méningites, arthrites) dont notamment les Neisseria. Ils sont suspectés devant une baisse du complément hémolytique total CH50 et confirmés par des tests immunochimiques et/ou génétiques. 2.4.3. Anomalies des cellules phagocytaires Nous n’évoquerons ici que la granulomatose septique, affection liée au chromosome X ou plus rarement récessive autosomique comportant une anomalie biochimique des granules des cellules phagocytaires les empêchant de générer des anions superoxydes et donc d’effectuer une microbicidie efficace. Elle est suspectée devant des infections répétées à pyogène : adénites, ostéomyélites, abcès profonds ou à aspergillus. Une importante leucocytose avec polynucléose constitue un signe biologique d’appel important. Les tests fonctionnels des polynucléaires mettent en évidence un défaut de réduction du ferricytochrome C. Le diagnostic peut être confirmé par la génétique objectivant des mutations au niveau des différentes sous-unités membranaires et cytosoliques de l’oxydase de ces cellules. 2.5. FR héréditaires 2.5.1. Maladie périodique La maladie périodique encore appelée fièvre méditerranéenne familiale (FMF) se transmet sur un mode autosomique récessif. Son extension dans certaines ethnies a été favorisée par la consanguinité et l’endogamie. Au plan épidémiologique elle touche avec prédilection les juifs séfarades, les musulmans d’origine maghrébine et les arméniens. Il existe une prédominance masculine avec un sex-ratio égal à 2. Le recours à un interrogatoire minutieux est ici primordial. La notion de consanguinité et l’origine ethnique sont des arguments fondamentaux pour retenir le diagnostic de
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FMF. L’existence de cas similaires dans la famille est un argument de grande valeur mais qui devient de plus en plus rare du fait de la réduction de la taille des fratries. Son diagnostic essentiellement clinique, peut être confirmé actuellement par une étude génétique [9]. La FMF est une maladie hautement pédiatrique puisqu’elle débute tôt dans la vie, aux alentours de 4 ans. Elle se manifeste par des crises irrégulières de survenue inopinée, ou déclenchées par certains facteurs tels que le stress et les menstruations ; elle traverse une période froide au cours de la grossesse. Elle est parfois précédée d’une phase prodromique faite de grande fatigue, d’attitude voûtée et de teint grisâtre. Au cours de la crise, la fièvre augmente rapidement pour atteindre 39 à 40 °C. Elle s’associe à des frissons rappelant les accès palustres. Elle peut être de bas grade et donc peut passer quelques fois inaperçue ; elle est cependant indispensable au diagnostic. La durée des crises est variable d’un individu à l’autre et chez un même individu, pouvant être relativement courte (12 à 24 h) et durant rarement plus de 3 j. Les douleurs abdominales constituent le maître symptôme, leur absence parfois chez le jeune enfant fait longtemps errer le diagnostic. Elles sont dues à une inflammation péritonéale. Initialement localisées à l’épigastre et à l’hypochondre droit, elles se généralisent par la suite à tout l’abdomen. Elles peuvent simuler un tableau chirurgical et la majorité des séries pédiatriques révèlent un taux élevé d’appendicectomies : 30 % des patients de notre étude marseillaise [10]. À ces douleurs abdominales, s’associent des troubles du transit et moins souvent des vomissements. Des douleurs testiculaires sont rapportées à l’inflammation de la vaginale qui n’est que la continuité du sac péritonéal. Des crises thoraciques peuvent se rencontrer du fait d’une inflammation des plèvres, se manifestant par une douleur thoracique ou une gène respiratoire pas toujours évidente chez le jeune enfant. La radiographie thoracique peut objectiver un petit décollement du cul de sac pleural. Les signes cutanés sont présents dans 40 à 50 % des cas. La présence d’une plaque érysipélatoïde siégeant au dos du pied constitue le signe le plus évocateur de la maladie ; un œdème des paupières et des membres inférieurs est retrouvé dans certains cas. L’existence d’un purpura pétéchial pose le problème du diagnostic différentiel avec un purpura rhumatoïde qui est associé à la FMF dans une proportion de 10 % [11]. Les signes articulaires ne prédominent pas en pédiatrie, ils sont devancés par des myalgies, voire d’authentiques myosites invalidantes. Le syndrome des myalgies fébriles prolongées protracted febrile myalgia syndrome décrit par Langevitz et al. [12], constitue une entité rare, très particulière du fait de sa ressemblance avec la péri-artérite noueuse. Il est dominé par une fièvre prolongée associée à des myalgies intenses confinant l’enfant au lit, une éruption purpurique, une orchite et un grand syndrome inflammatoire. L’intensité du tableau algique contraste avec le taux d’enzymes et la biopsie musculaire qui sont normaux. L’atteinte articulaire proprement dite est cantonnée aux membres inférieurs se manifestant souvent
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Fig. 1. La superfamille des DDF : Death Domain Fold. FMF, fièvre méditerranéenne familiale ; TRAPS, TNF receptor associated periodic syndrome ; HIDS, syndrome hyper IgD ; SMW, syndrome de Muckle et Wells; UFF, urticaire familiale au froid ; syndrome de Blau, forme de sarcoïdose familiale ; CINCA Ed chronique infantile neurologique cutané et articulaire.
par une mono-arthrite de la cheville faisant craindre une origine septique. D’autres signes sont plus exceptionnellement décrits ; il s’agit de péricardites à répétition, de méningites aseptiques et d’uvéites. Le syndrome inflammatoire n’est pas spécifique et n’est constaté qu’au moment des crises. L’augmentation de la protéine SAA est habituelle, avec une signification péjorative car elle prédispose à l’évolution vers une amylose. Les études génétiques ont permis la localisation du gène de la FMF situé sur le chromosome 16p13.3, gène dit MEFV. Ce gène code pour une protéine appelée Marénostrine ou Pyrine qui constitue le prototype d’une nouvelle famille de protéines : les Death-Domain-Fold (DDF) intervenant dans la voie d’activation de l’inflammation et de l’apoptose [13] (Fig. 1). Ces DDF sont également contenus dans la protéine CIAS1 (cryopyrine) qui est codée par le gène correspondant aux syndromes de Muckle et Wells (SMW) et d’urticaire familiale au froid (UFF) ainsi qu’au syndrome chronique infantile neurologique cutané et articulaire (CINCA). Une soixantaine de mutations a été identifiée à ce jour dans le gène MEFV dont les 4 principales siègent dans l’exon 10 : (M694V–M694I–V726A–M680I) [1,2]. Une autre mutation se trouvant dans l’exon 2 : E148Q paraît moins spécifique de la maladie puisqu’elle est retrouvée chez des patients présentant d’autres maladies inflammatoires : péri-artérite noueuse, maladie de Behçet, polyarthrite rhumatoïde. Ces mutations sont retrouvées dans environ 70 % des formes typiques de la maladie. Seule la présence de 2 mutations chez un individu malade peut permettre d’affirmer une FMF génétique ; les patients étant soit des homozygotes soit des hétérozygotes composites. Un nombre encore important de patients ne peut être confirmé au plan génétique par les moyens actuels. En effet, en routine les mutations ne peuvent être recherchées sur l’ensemble du gène MEFV qui comporte 10 exons. L’hétérogénéité génétique de la FMF est évidente et 2 gènes modificateurs : SAA et MICA viennent d’être identifiés [14,15]. Les porteurs sains sont nombreux et peuvent porter 1, voire plus rarement 2 mutations. Le pronostic est étroitement lié à l’existence d’une amylose — dont le dépistage se fait par la recherche régulière d’une protéinurie — qui expose le patient à une insuffisance rénale chronique. Les facteurs de mauvais pronostic sont : la survenue de la maladie à un âge très précoce, la présence d’arthrites, la localisation pleurale et la constitution d’une amylose qui sont très liées à l’homozygotie M694V considérée comme un
facteur de risque d’amylose. Il n’existe pas de traitement curatif mais la colchicine proposée en 1973 par Goldfinger, a tout de même transformé le pronostic antérieurement sévère de la maladie car elle a un effet préventif sur l’installation de l’amylose. Elle permet la disparition totale des crises chez la moitié des patients, leur atténuation en fréquence et en intensité chez 25 % mais reste peu efficace chez les 25 % restants [10]. Elle doit être prescrite à dose suffisante et prise régulièrement, y compris pendant la grossesse et pendant l’allaitement. Des études récentes ont démontré l’efficacité de l’interféron alpha chez les patients en poussée qui ne répondent pas à la colchicine. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les antispasmodiques et la codéine peuvent être prescrits dans un but antalgique. 2.5.2. Fièvres périodiques dominantes (TRAPS) Ces fièvres encore appelées TRAPS (TNFR1 Associated Periodic Syndromes) regroupent l’ensemble des fièvres périodiques de transmission dominante avec un syndrome inflammatoire concomitant et un substratum génétique commun qui en l’occurrence correspond à des mutations responsables d’une anomalie du récepteur soluble p55 du TNF (TNFR1). La première famille décrite par MacDermott comportait des sujets d’origine irlandaise donnant à ce syndrome l’acronyme de fièvre hibernienne familiale [16]. Sa fréquence réelle n’est pas connue, mais les cas identifiés sont en augmentation constante avec la série française de Doddé et al. [17] comprenant 128 patients probables dont 28 ont été confirmés génétiquement. Le TRAPS se manifeste par un ensemble de symptômes et signes similaires à la FMF avec quelques différences. Suivant la description historique, la fièvre est récurrente, dure 2 à 4 semaines, et est souvent accompagnée de douleurs abdominales, thoraciques, testiculaires et articulaires avec parfois des arthrites authentiques. Certains signes distinctifs font pencher la balance vers le diagnostic de TRAPS : un début tardif dans l’enfance, des myalgies touchant un groupe musculaire de façon concomitante, à l’origine de raideurs et de limitations articulaires, un érythème extrêmement douloureux à tendance extensive centrifuge depuis les racines des membres jusqu’aux extrémités distales. Sur le plan histologique, ces myalgies ne correspondent pas à une myosite, mais plutôt à une fasciite monocytaire [18]. L’œdème palpébral souvent noté est unilatéral et s’accompagne d’une injection conjonctivale. L’étude de plusieurs familles de malades a montré des mutations localisées en 12p13 et toutes responsables d’une anomalie du TNFR1 [5]. À ce jour 23 mutations sont décrites (C30R–C33Y–T50M–C52F–C88R–C88Y) expliquant en partie l’hétérogénéité clinique et la survenue d’amylose chez 14 % des patients associée à la mutation C52F le plus souvent, ainsi que la constatation de hernies inguinales associées à la mutation C33Y. La revue des cas confirmés génétiquement montre une certaine évolution dans la présentation clinique avec des cas rapportés dans de nombreux groupes ethniques y compris ceux à risque de FMF, quelques formes ayant débuté au cours de la première année de vie, une durée
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des crises parfois réduite à 2 ou 3 j et des cas de péricardite récurrente [17]. Le TNFR1 existe sous 2 formes, membranaire et soluble. La forme soluble capte le TNF circulant l’empêchant de se fixer sur le TNFR1 cellulaire et limitant ainsi le processus inflammatoire. Les mutations décrites sont responsables de la modification d’un ectodomaine dans lequel se produit normalement un clivage aboutissant à la libération du TNFR1 soluble (p55) et résultent donc en un défaut de régulation de l’activité inflammatoire du TNF. Les symptômes ne répondent pas à la colchicine mais restent partiellement corticosensibles. Cette nouvelle approche génétique suggère une thérapeutique nouvelle à base de récepteur pour le TNF (etanercept) pouvant saturer les récepteurs TNF membranaires. 2.5.3. Fièvre périodique avec hyper immunoglobulinémie D (HIDS) L’HIDS (Hyper Immunoglobulinemia D Syndrome) est une affection héréditaire de transmission autosomique récessive décrite la première fois en 1984 [19]. Elle touche préférentiellement des patients d’origine allemande (55 %) ou française (25 %). Elle est peu connue et donc probablement sous-estimée. Son début est précoce remontant à la première année de vie. Cliniquement, elle se traduit par des poussées fébriles induites dans la moitié des cas par des stimulations antigéniques ou par un stress ; ces crises surviennent dans un intervalle de temps variant entre 2 et 8 semaines sans notion de périodicité stricte. La fièvre dure 2 à 7 j, elle s’élève durant les 3 premiers jours au-delà de 40 °C et s’accompagne de frissons. Elle est souvent précédée de signes prodromiques à type de malaises, céphalées, rhinopharyngite et irritabilité. D’autres symptômes s’y associent : des troubles digestifs à type de douleurs abdominales parfois d’intensité telle qu’elles simulent un abdomen chirurgical menant à des laparotomies blanches, des diarrhées et vomissements, des arthralgies ou encore des arthrites vraies touchant les grosses articulations des membres inférieurs. À l’examen, des adénopathies cervicales à caractère douloureux sont quasiconstantes (94 %) et une splénomégalie est retrouvée dans près de la moitié des cas. L’atteinte cutanée revêt habituellement l’aspect d’un rash maculopapuleux, mais des ulcérations buccales et génitales ont également été décrites. Après l’épisode aigu, l’état général reste quelque peu altéré, et l’enfant met quelques jours à quelques semaines à se rétablir complètement. L’analyse des données biologiques met en évidence un syndrome inflammatoire sans spécificité lors des crises. Le dosage des immunoglobulines pendant et hors de la crise retrouve une élévation des immunoglobulines D (IgD > 100 UI/ml) [19]. Il n’existe pas de corrélation entre le taux d’immunoglobulines D (IgD) et l’activité de la maladie. L’hyper IgD initialement considérée comme l’élément le plus caractéristique de la maladie est en réalité très inconstante et un certain nombre de patients confirmés génétiquement ont des taux d’IgD normaux [20]. La signification de l’hyper IgD n’est pas totalement comprise et elle n’est pas spécifique puisqu’elle est également rencontrée au cours
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d’autres maladies inflammatoires : FMF, purpura rhumatoïde et maladie de Behçet. Le diagnostic aujourd’hui n’est plus équivoque, et ce, grâce aux performances génétiques qui ont permis l’identification des mutations responsables de la maladie, sur le gène de la mévalonate kinase (MVK) localisé en position 24 du bras long du chromosome 12 (12q24) [3]. Ainsi, il existe une analogie clinique et génétique avec une maladie métabolique connue sous le nom d’acidurie mévalonique (AM) qui associe aux crises fébriles récurrentes un retard de croissance et un retard mental, une dysmorphie faciale et une cataracte. Cette acidurie mévalonique est ellemême liée à un déficit en mévalonate kinase secondaire à une mutation sévère portant sur le gène correspondant. L’HIDS et l’AM constituent donc une seule et même maladie dont l’expression phénotypique est fonction de la nature de la mutation ; ainsi, l’HIDS n’est autre qu’une variante moins sévère de la maladie métabolique. Le dépistage passe par le dosage de l’acide mévalonique urinaire préférentiellement lors des poussées et éventuellement l’appréciation de l’activité de la mévalonate dans les lymphocytes sanguins. En cas d’anomalie, l’analyse du gène de la MVK peut confirmer définitivement le diagnostic, avec dans 70 % des cas une mutation de type V377I située dans le dernier exon du gène. La relation entre une anomalie du métabolisme affectant la voie de synthèse des isoprénoïdes et l’induction de phénomènes inflammatoires n’est pas claire. Il est possible que les anomalies inflammatoires observées : élévation de l’IL-6 et de l’interféron c (IFNc) pendant les crises ainsi qu’une sécrétion anormalement élevée d’IL1b par les PBMC (peripheral blood mononuclear cells) des patients en dehors des crises, soient reliables au déficit en isoprénoïdes plutôt qu’à l’excès d’acide mévalonique [21]. Un essai thérapeutique multicentrique avec les statines, molécules inhibitrices de l’HMGCoA réductase, est en cours. L’évolution naturelle de la maladie est marquée par des poussées dont l’intensité s’atténue avec le temps. Dans la littérature ont été décrits 1 cas d’amylose rénale et 1 cas d’insuffisance rénale chronique sur glomérulonéphrite à croissants épithéliaux [22]. L’activité de la maladie semble diminuer au cours de la grossesse. Au plan thérapeutique, aucun traitement disponible à ce jour ne semble influencer l’évolution de la maladie. L’usage des anti-inflammatoires non stéroïdiens est indiqué lors des poussées ; la corticothérapie à faible dose permet le contrôle des manifestations cliniques lors des crises. 2.5.4. Syndromes d’urticaire familiale au froid, de Muckle et Wells et syndrome chronique infantile neurologique cutané et articulaire Le syndrome de Muckle et Wells (SMW) est une affection autosomique dominante caractérisée par des pics fébriles récidivants, un rash urticarien, une surdité de perception d’installation progressive et la survenue d’une amylose [23]. Elle associe également des arthralgies, des arthrites transitoires très douloureuses sans expression radiographique et des rétractions tendineuses. Son évolution se fait par crises qui
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perdurent 2 à 3 semaines. Son pronostic est étroitement lié à la constitution d’une amylose. Le gène responsable du SMW (CIAS1) vient d’être identifié sur le chromosome 1. Ce gène code pour une protéine de la famille des cryopyrines. Le domaine pyrine a été identifié pour la première fois dans la protéine « pyrine » codée par le gène MEFV. Il contient des death domains impliqués dans l’apoptose. Le gène CIAS1 étant restreint aux leucocytes, il devient évident que les phénomènes inflammatoires communs aux FR héréditaires, sont liés à une anomalie de la régulation de l’apoptose des leucocytes [14]. Le gène CIAS1 est aussi responsable de l’urticaire familiale au froid qui au plan clinique apparaît comme une forme mineure du SMW [6]. Au cours de l’année 2001, le gène CIAS1 a été identifié comme également responsable du CINCA décrit par Prieur et Griscelli comme une maladie inflammatoire à début néonatal s’accompagnant d’une fièvre hectique, d’un rash évanescent, d’une méningite aseptique chronique et d’atteintes articulaires très particulières aboutissant à des hypertrophies osseuses assez caractéristiques notamment au niveau des rotules [24]. Les enfants atteints ont une dysmorphie faciale caractéristique avec une saille des bosses frontales et une ensellure nasale. Ils décèdent assez souvent de complications infectieuses ou d’amylose [8,25]. 2.6. Divers syndromes de Marshall, syndrome PFAPA (Periodic Fever Adenitis Pharyngitis Aphtous stomatitis) C’est une maladie caractérisée par la périodicité de sa fièvre s’élevant jusqu’à 40 à 41 °C et durant 3 à 6 j selon un rythme répétitif stéréotypé, de telle façon que les parents de l’enfant sont capables de prévoir l’épisode. Les signes associés comprennent une pharyngite, des aphtes buccaux et des adénopathies cervicales non inflammatoires dans 70 à 88 % des cas. Plus rarement des vomissements et des douleurs abdominales modérées sont décrits [26–28]. Les poussées sont à l’origine d’absentéisme scolaire. Cependant l’intervalle intercritique est totalement asymptomatique ce qui permet le maintien d’une croissance staturopondérale normale. L’évolution se fait vers une régression spontanée au bout de quelques années en passant par une période durant laquelle les poussées se font de plus en plus rares avec un intervalle intercritique de plus en plus long. L’étiopathogénie de ce syndrome reste inconnue, mais plusieurs hypothèses sont discutées : des spéculations sont faites à propos d’une prédisposition génétique car il existe des cas familiaux, mais aucun gène causal n’a pour l’instant été mis en évidence. Un trouble de la régulation des mécanismes immunitaires a été soulevé devant la persistance d’épisodes stéréotypés des années durant. Dans le PFAPA syndrome, l’élévation des IgD est importante, supérieure à celle rencontrée dans l’arthrite juvénile idiopathique, tout en restant inférieure à celle observée dans le HIDS. Comme nous l’avons dit précédemment cette hyper IgD n’est pas spécifique et accompagne souvent une élévation des IgA parfois importante au cours des maladies inflammatoires touchant les muqueuses.
Sur le plan thérapeutique, le paracétamol, les antiinflammatoires non stéroïdiens, la colchicine et les antibiotiques n’ont pas montré d’effet bénéfique. Le traitement par la cimétidine préconisé il y a quelques années n’a pas d’efficacité confirmée et n’a donc pas sa place. Les corticoïdes administrés à dose unique lors des poussées permettent une régression spectaculaire des symptômes. Ce traitement reste en tête de file car il permet une franche réduction de la morbidité ; seuls ses effets secondaires sont à redouter lors d’une utilisation fréquente et répétée chez l’enfant. Le recours ultime à l’amygdalectomie avec ou sans adénoïdectomie a induit dans la majorité des cas la disparition de la maladie. 3. Conduite à tenir devant une fièvre récurrente L’interrogatoire est très important car il va permettre de porter le diagnostic de FR devant la présence d’épisodes fébriles stéréotypés, et dans la mesure du possible être argumenté par une courbe thermique quand l’enfant n’est pas vu en crise. La recherche de signes cliniques d’accompagnement : éruption cutanée, douleurs abdominales, arthrites... pendant la crise doit être minutieuse car elle peut permettre d’orienter vers une cause. La constatation d’anomalies biologiques inflammatoires à l’aide d’un bilan minimal « en crise » permettra de confirmer l’organicité des symptômes. Nous proposons un arbre décisionnel tenant compte des causes les plus fréquentes et sériant les examens complémentaires en fonction de leur niveau de complexité (Fig. 2). 3.1. Les causes infectieuses Elles doivent être évoquées les premières avec en particulier les infections urinaires qui retrouvent assez souvent une cause favorisante : avant 2 ans une anomalie anatomique ou un reflux vésico-urétéral, et après cet âge des troubles de la miction avec instabilité vésicale. Si des infections bactériennes (avec contexte septicémique) ou fungiques sont objectivées à plusieurs reprises, il faudra effectuer un bilan immunitaire pour rechercher un déficit humoral, un déficit des fractions du complément ou une anomalie des cellules phagocytaires. 3.2. En cas de normalité Le déroulement ultérieur de l’enquête dépendra du contexte familial, ethnique et de la présence de certains signes cliniques. 3.2.1. Devant des antécédents familiaux Chez un sujet originaire de France, on évoquera a priori un TRAPS. Ce diagnostic pourra être orienté en crise devant la présence de taux sanguins anormalement bas de TNFR1 en dehors et au cours des poussées, puis confirmé par la recherche de mutations dans le gène TNFR1. Si l’analyse génétique n’est pas contributive, on pourra rechercher une élévation du
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Tableau 2 Laboratoires pouvant effectuer des tests génétiques en France Référents* L. Cuisset, C. Dodé S. Amsellem G. de Saint Basile I. Touitou
MEFV + + – +
MVK + – – +
CIAS1 + – + –
TNFRSF1A + – – +
L. Cuisset et C. Dodé : institut de génétique moléculaire, hôpital Cochin, Paris, France I. Touitou : laboratoire de génétique moléculaire et chromosomique, hôpital Arnaud-de-Villeneuve, Montpellier, France S. Amselem : laboratoire de biochimie génétique, hôpital Henri-Mondor, Créteil, France G. de Saint-Basile : laboratoire d’immunologie Inserm U429, hôpital Necker–Enfants-malades, Paris, France
taux d’acide mévalonique dans les urines puis, si celle-ci est présente, mesurer l’activité de la MVK dans les lymphocytes et rechercher des mutations dans le gène de la MVK. 3.2.2. Devant un sujet appartenant à une ethnie à risque et présentant une symptomatologie caractéristique Le diagnostic de FMF peut être porté et la confirmation au plan génétique sera faite dans plus de 70 % des cas.
3.2.3. Les tests génétiques Ceux permettant de confirmer le diagnostic d’un syndrome d’urticaire au froid familiale, de Muckle et Wells et de CINCA sont maintenant disponibles en France. L’état actuel des moyens du diagnostic génétique des FR ne permet pas de diagnostic d’exclusion, c’est pourquoi la présomption clinique doit rester le repère majoritaire pour le médecin. Les tests thérapeutiques : colchicine pour la FMF et corticoïdes pour le syndrome PFAPA, gardent donc encore toute leur valeur quand tous les autres outils ont été épuisés. En cas de contexte évocateur, il ne faudra pas omettre de rechercher une neutropénie cyclique par la réalisation de NFS 3 fois par semaine pendant 6 semaines. Les laboratoires pouvant effectuer des tests spécifiques des FR héréditaires sont peu nombreux en France (Tableau 2). Les demandes doivent donc être pleinement justifiées et dans les cas difficiles, il est raisonnable de prendre l’avis d’un expert pour ces maladies.
4. Conclusion Les fièvres périodiques posent régulièrement des problèmes d’identification. La génétique a été d’un grand apport dans l’établissement de diagnostics précis. Il persiste toujours des fièvres non étiquetées. Notre espoir repose sur la recherche génétique et la découverte des mécanismes étiopathogéniques pouvant aider à la fois au diagnostic et à l’application de nouvelles thérapeutiques.
Références
Fig. 2. Conduite à tenir devant une fièvre récurrente. NFS, numération formule sanguine ; PCR, protéine C réactive ; VS, vitesse de sédimentation ; ECBU, examen cytobactériologique des urines ; Igam, dosage pondéral des IgG, IgA, IgM ; TRAPS, Tumor necrosis factor associated periodic syndrome ; TNFR1, récepteur pour le Tumor necrosis factor ; FMF, fièvre méditerranéenne familiale ; MEFV, Mediterranean Fever gene ; MVK, mévalonate kinase ; HIDS, syndrome hyper IgD ; CIAS1, Cold Induced associated syndromes ; PFAPA, syndrome de fièvre périodique avec aphtose buccale, pharyngite et adénopathies.
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Mise au point
Apport des données physiopathogéniques au diagnostic des fièvres récurrentes Contribution of recent physiopathogenic progresses to the diagnosis of recurrent fevers I. Koné-Paut a,*, K. Bouayed b, A.M. Prieur b b
a Service de pédiatrie, hôpital Nord, chemin des Bourrelys, 13915 Marseille cedex 20, France Service d’immunohématologie et rhumatologie pédiatriques, hôpital Necker–Enfants-Malades, AP–HP, université Paris-V, France
Reçu le 23 septembre 2001 ; accepté le 26 avril 2003
Résumé Les fièvres récurrentes (FR) représentent un ensemble d’affections évoluant par poussées de quelques jours à quelques semaines, avec un intervalle libre intercritique. Leurs causes les plus fréquentes sont infectieuses et il conviendra dans un premier temps de les éliminer. Les autres FR sont qualifiées d’inflammatoires et témoignent d’affections cliniquement souvent bien identifiées, mais dont la physiopathogénie reste énigmatique. Des avancées récentes d’ordre immunogénétique viennent confirmer l’individualisation clinique de certaines de ces maladies et permettent d’en porter plus rapidement le diagnostic. Mieux comprendre ces affections est un pas en avant permettant une réflexion sur la pathogénie et une éventuelle ouverture thérapeutique. © 2003 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Recurrent fevers are characterized by fever lasting for a few days or few weeks and followed by a fever-free interval and state of well-being. It is first necessary to eliminate infections, which are the most common causes of fever. Several recurrent fevers belong to inflammatory diseases of unclear physiopathogeny. Recent advances are now available permitting to immunogenetically identify some of them. It also opens a better understanding and consequently the possibility of specific therapeutic approach. © 2003 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Fièvre récurrente ; Fièvre périodique ; Génétique ; Enfant Keywords: Fever of unknown origin; Genetics; Child
1. Introduction Les fièvres récurrentes (FR) se caractérisent par des épisodes aigus accompagnés d’un cortège de signes cliniques assez stéréotypés et de perturbations biologiques inflammatoires transitoires. Entre les poussées, l’enfant est en parfait état général et son développement staturopondéral est normal ou peu affecté. Elles recouvrent des causes diverses domi* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (I. Koné-Paut). © 2003 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/S0929-693X(03)00298-7
nées chez les très jeunes enfants par les infections. Elles peuvent plus occasionnellement révéler un déficit immunitaire ou une maladie inflammatoire chronique. Un certain nombre d’entre elles sont de nature héréditaire. Ces 4 dernières années ont été particulièrement fructueuses pour l’identification de 3 gènes impliqués dans 6 de ces désordres dont 2 sont récessifs autosomiques (la fièvre méditerranéenne familiale et le syndrome hyper IgD), les autres sont dominants (la fièvre hibernienne familiale (TRAPS), le syndrome de Muckle et Wells, l’urticaire familiale au froid et le syndrome CINCA [1–8]).
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Tableau 1 Fièvres récurrentes héréditaires à gènes identifiés
Amylose Siège du gène Gène Protéine Mutations
TRAPS Dominante œdème périorbitaire Erythème centrifuge Conjonctivite myalgies Fréquent Possible 16p13.3 12p13 MEFV TNFRSF1A Pyrine/marenostrine 55KD TNF R Exon 2 et 10 Exons 2–3–4
(points forts) Traitement
Colchicine
Transmission Signes distinctifs
FMF Récessive Ethnie Plaque érysipélat.
Corticoïdes, TNFR
HIDS Récessive Adénopathies Aphtes
SMW Dominante Urticaire Surdité
UFF Dominante Intolérance au froid
CINCA Dominante Méningite Dysmorphie Hypert. osseuses
Exceptionnelle 12q24 MVK MVKinase 1 mutation = 70–90 %
Fréquente 1q44 CIAS1 Cryopyrine Exon 3
Possible 1q44 CIAS1 Cryopyrine Exon 3
Fréquente 1q44 CIAS1 Cryopyrine Exon 3
AINS ? statines ?
?
?
?
FMF, fièvre méditerranéenne familiale ; Traps, TNF receptor associated periodic syndrome ; HIDS, syndrome hyper IgD ; SMW, syndrome de Muckle et Wells ; UFF, urticaire familiale au froid ; MVK, mévalonate kinase ; AINS, anti-inflammatoires non stéroïdiens
La démarche pour le diagnostic d’une FR comporte nécessairement un interrogatoire accompagné d’une courbe thermique et d’un examen clinique minutieux. Des examens paracliniques simples et peu coûteux : numération formule sanguine (NFS), vitesse de sédimentation (VS), protéine C réactive (CRP), examen cytobactériologique des urines (ECBU), hémoculture, réalisés en crise, sont assez souvent suffisants pour orienter l’enquête étiologique. En fonction du contexte clinique et familial, la réalisation d’examens plus sophistiqués : biochimiques, immunologiques ou génétiques pourra permettre de confirmer un diagnostic. Dans tous les cas, c’est l’impression clinique qui reste prioritaire car la génétique ne permet pas encore, à l’heure actuelle, de faire un diagnostic d’exclusion. Des tests thérapeutiques sont envisageables quand un diagnostic est fortement suspecté et qu’il n’y a pas d’autre moyen de le confirmer. Dans cet article nous passons en revue les causes des FR en insistant sur les entités pour lesquelles de nouvelles bases physiopathogéniques ont été identifiées. Seules les maladies donnant typiquement une FR seront abordées. Nous proposons également une conduite à tenir en précisant les moyens de diagnostic actuellement disponibles en France.
souvent des modifications témoignant d’une inflammation chronique de la sphère ORL. Le syndrome inflammatoire accompagnant les poussées est souvent marqué par une forte polynucléose. Les antibiotiques trop systématiquement prescrits, sont régulièrement inefficaces. La prise en charge du terrain, d’un facteur aggravant comme le reflux gastroœsophagien et/ou l’adénoïdectomie peuvent hâter la guérison qui est habituelle à la fin de la petite enfance. 2.3. Maladies inflammatoires et auto-immunes Les maladies concernées sont nombreuses mais dans l’ensemble elles sont relativement rares en pédiatrie. Contrairement aux autres causes de FR, il est rare que l’état général de l’enfant reste parfaitement conservé entre les poussées et que son examen clinique soit complètement normalisé. Les maladies occasionnant le plus de FR sont le lupus érythémateux disséminé (LED), les colites inflammatoires et la maladie de Behçet. L’arthrite juvénile idiopathique dans sa forme systémique peut débuter sous la forme d’une FR quand son évolution est polycyclique. Son diagnostic sera d’autant plus difficile au début que les signes articulaires font défaut et que les poussées sont rapidement et spontanément résolutives. 2.4. Déficits immunitaires
2. Causes des fièvres récurrentes (Tableau 1) 2.1. Infections Les infections canalaires, en particulier les infections urinaires, étant pourvoyeuses de FR chez le nourrisson et le jeune enfant, l’ECBU doit être systématique à cet âge. En cas de séjour en zone d’endémie palustre, et/ou devant une fièvre d’allure tierce ou quarte, il faudra rechercher la présence d’hématozoaires sur un frottis de sang ou par une goutte épaisse. 2.2. Le syndrome adénoïdien Classiquement il s’agit d’enfants de moins de 5 ans qui présentent des poussées fébriles durant 48–72 h, avec assez
2.4.1. Neutropénie cyclique Comme son nom l’indique, cette affection se manifeste par une neutropénie inférieure à 500/mm3 qui évolue par poussées de 3 à 4 j espacées de périodes de rémission complète de 15 à 35 j avec une moyenne de 21 j. Elle s’accompagne d’une fièvre, d’une pharyngite, d’une stomatite avec aphtes et ulcérations buccales et d’infections bactériennes. Douleurs abdominales, vomissements et adénopathies sont parfois associés. Cette neutropénie débute tôt dans l’enfance, persiste plusieurs années tendant à diminuer en sévérité. Le diagnostic est confirmé par la présence d’une neutropénie cyclique documentée par un hémogramme réalisé à raison de 2 fois par semaine pendant 6 semaines consécuti-
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ves. Le principal diagnostic différentiel est le syndrome de Marshall (PFAPA) du fait de similitudes cliniques majeures, mais le doute est vite levé grâce au recours à la biologie. 2.4.2. Déficits en immunoglobulines, déficits en fractions du complément Les déficits en anticorps : immunoglobulines et sousclasses peuvent être à l’origine d’infections bactériennes sévères atteignant préférentiellement l’arbre respiratoire et les méninges. Ils peuvent être quantitatifs avec à l’extrême le phénotype Bruton (agammaglobulinémie totale avec absence de cellules B), ou qualitatifs avec défaut de réponse à certains types d’antigènes bactériens. Ces infections peuvent évoluer pendant un certain temps « à bas bruit » et réaliser un tableau de FR, ce qui justifie la pratique systématique d’hémocultures. Le dosage pondéral des immunoglobulines et des sousclasses, complété par des tests fonctionnels (sérologies vaccinales, isohémagglutinines), permet le diagnostic. Les déficits en fractions terminales du complément affectent la formation du complexe d’attaque membranaire [C5b9] ; ils prédisposent les sujets atteints à des infections graves et répétées par des pyogènes (méningites, arthrites) dont notamment les Neisseria. Ils sont suspectés devant une baisse du complément hémolytique total CH50 et confirmés par des tests immunochimiques et/ou génétiques. 2.4.3. Anomalies des cellules phagocytaires Nous n’évoquerons ici que la granulomatose septique, affection liée au chromosome X ou plus rarement récessive autosomique comportant une anomalie biochimique des granules des cellules phagocytaires les empêchant de générer des anions superoxydes et donc d’effectuer une microbicidie efficace. Elle est suspectée devant des infections répétées à pyogène : adénites, ostéomyélites, abcès profonds ou à aspergillus. Une importante leucocytose avec polynucléose constitue un signe biologique d’appel important. Les tests fonctionnels des polynucléaires mettent en évidence un défaut de réduction du ferricytochrome C. Le diagnostic peut être confirmé par la génétique objectivant des mutations au niveau des différentes sous-unités membranaires et cytosoliques de l’oxydase de ces cellules. 2.5. FR héréditaires 2.5.1. Maladie périodique La maladie périodique encore appelée fièvre méditerranéenne familiale (FMF) se transmet sur un mode autosomique récessif. Son extension dans certaines ethnies a été favorisée par la consanguinité et l’endogamie. Au plan épidémiologique elle touche avec prédilection les juifs séfarades, les musulmans d’origine maghrébine et les arméniens. Il existe une prédominance masculine avec un sex-ratio égal à 2. Le recours à un interrogatoire minutieux est ici primordial. La notion de consanguinité et l’origine ethnique sont des arguments fondamentaux pour retenir le diagnostic de
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FMF. L’existence de cas similaires dans la famille est un argument de grande valeur mais qui devient de plus en plus rare du fait de la réduction de la taille des fratries. Son diagnostic essentiellement clinique, peut être confirmé actuellement par une étude génétique [9]. La FMF est une maladie hautement pédiatrique puisqu’elle débute tôt dans la vie, aux alentours de 4 ans. Elle se manifeste par des crises irrégulières de survenue inopinée, ou déclenchées par certains facteurs tels que le stress et les menstruations ; elle traverse une période froide au cours de la grossesse. Elle est parfois précédée d’une phase prodromique faite de grande fatigue, d’attitude voûtée et de teint grisâtre. Au cours de la crise, la fièvre augmente rapidement pour atteindre 39 à 40 °C. Elle s’associe à des frissons rappelant les accès palustres. Elle peut être de bas grade et donc peut passer quelques fois inaperçue ; elle est cependant indispensable au diagnostic. La durée des crises est variable d’un individu à l’autre et chez un même individu, pouvant être relativement courte (12 à 24 h) et durant rarement plus de 3 j. Les douleurs abdominales constituent le maître symptôme, leur absence parfois chez le jeune enfant fait longtemps errer le diagnostic. Elles sont dues à une inflammation péritonéale. Initialement localisées à l’épigastre et à l’hypochondre droit, elles se généralisent par la suite à tout l’abdomen. Elles peuvent simuler un tableau chirurgical et la majorité des séries pédiatriques révèlent un taux élevé d’appendicectomies : 30 % des patients de notre étude marseillaise [10]. À ces douleurs abdominales, s’associent des troubles du transit et moins souvent des vomissements. Des douleurs testiculaires sont rapportées à l’inflammation de la vaginale qui n’est que la continuité du sac péritonéal. Des crises thoraciques peuvent se rencontrer du fait d’une inflammation des plèvres, se manifestant par une douleur thoracique ou une gène respiratoire pas toujours évidente chez le jeune enfant. La radiographie thoracique peut objectiver un petit décollement du cul de sac pleural. Les signes cutanés sont présents dans 40 à 50 % des cas. La présence d’une plaque érysipélatoïde siégeant au dos du pied constitue le signe le plus évocateur de la maladie ; un œdème des paupières et des membres inférieurs est retrouvé dans certains cas. L’existence d’un purpura pétéchial pose le problème du diagnostic différentiel avec un purpura rhumatoïde qui est associé à la FMF dans une proportion de 10 % [11]. Les signes articulaires ne prédominent pas en pédiatrie, ils sont devancés par des myalgies, voire d’authentiques myosites invalidantes. Le syndrome des myalgies fébriles prolongées protracted febrile myalgia syndrome décrit par Langevitz et al. [12], constitue une entité rare, très particulière du fait de sa ressemblance avec la péri-artérite noueuse. Il est dominé par une fièvre prolongée associée à des myalgies intenses confinant l’enfant au lit, une éruption purpurique, une orchite et un grand syndrome inflammatoire. L’intensité du tableau algique contraste avec le taux d’enzymes et la biopsie musculaire qui sont normaux. L’atteinte articulaire proprement dite est cantonnée aux membres inférieurs se manifestant souvent
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Fig. 1. La superfamille des DDF : Death Domain Fold. FMF, fièvre méditerranéenne familiale ; TRAPS, TNF receptor associated periodic syndrome ; HIDS, syndrome hyper IgD ; SMW, syndrome de Muckle et Wells; UFF, urticaire familiale au froid ; syndrome de Blau, forme de sarcoïdose familiale ; CINCA Ed chronique infantile neurologique cutané et articulaire.
par une mono-arthrite de la cheville faisant craindre une origine septique. D’autres signes sont plus exceptionnellement décrits ; il s’agit de péricardites à répétition, de méningites aseptiques et d’uvéites. Le syndrome inflammatoire n’est pas spécifique et n’est constaté qu’au moment des crises. L’augmentation de la protéine SAA est habituelle, avec une signification péjorative car elle prédispose à l’évolution vers une amylose. Les études génétiques ont permis la localisation du gène de la FMF situé sur le chromosome 16p13.3, gène dit MEFV. Ce gène code pour une protéine appelée Marénostrine ou Pyrine qui constitue le prototype d’une nouvelle famille de protéines : les Death-Domain-Fold (DDF) intervenant dans la voie d’activation de l’inflammation et de l’apoptose [13] (Fig. 1). Ces DDF sont également contenus dans la protéine CIAS1 (cryopyrine) qui est codée par le gène correspondant aux syndromes de Muckle et Wells (SMW) et d’urticaire familiale au froid (UFF) ainsi qu’au syndrome chronique infantile neurologique cutané et articulaire (CINCA). Une soixantaine de mutations a été identifiée à ce jour dans le gène MEFV dont les 4 principales siègent dans l’exon 10 : (M694V–M694I–V726A–M680I) [1,2]. Une autre mutation se trouvant dans l’exon 2 : E148Q paraît moins spécifique de la maladie puisqu’elle est retrouvée chez des patients présentant d’autres maladies inflammatoires : péri-artérite noueuse, maladie de Behçet, polyarthrite rhumatoïde. Ces mutations sont retrouvées dans environ 70 % des formes typiques de la maladie. Seule la présence de 2 mutations chez un individu malade peut permettre d’affirmer une FMF génétique ; les patients étant soit des homozygotes soit des hétérozygotes composites. Un nombre encore important de patients ne peut être confirmé au plan génétique par les moyens actuels. En effet, en routine les mutations ne peuvent être recherchées sur l’ensemble du gène MEFV qui comporte 10 exons. L’hétérogénéité génétique de la FMF est évidente et 2 gènes modificateurs : SAA et MICA viennent d’être identifiés [14,15]. Les porteurs sains sont nombreux et peuvent porter 1, voire plus rarement 2 mutations. Le pronostic est étroitement lié à l’existence d’une amylose — dont le dépistage se fait par la recherche régulière d’une protéinurie — qui expose le patient à une insuffisance rénale chronique. Les facteurs de mauvais pronostic sont : la survenue de la maladie à un âge très précoce, la présence d’arthrites, la localisation pleurale et la constitution d’une amylose qui sont très liées à l’homozygotie M694V considérée comme un
facteur de risque d’amylose. Il n’existe pas de traitement curatif mais la colchicine proposée en 1973 par Goldfinger, a tout de même transformé le pronostic antérieurement sévère de la maladie car elle a un effet préventif sur l’installation de l’amylose. Elle permet la disparition totale des crises chez la moitié des patients, leur atténuation en fréquence et en intensité chez 25 % mais reste peu efficace chez les 25 % restants [10]. Elle doit être prescrite à dose suffisante et prise régulièrement, y compris pendant la grossesse et pendant l’allaitement. Des études récentes ont démontré l’efficacité de l’interféron alpha chez les patients en poussée qui ne répondent pas à la colchicine. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les antispasmodiques et la codéine peuvent être prescrits dans un but antalgique. 2.5.2. Fièvres périodiques dominantes (TRAPS) Ces fièvres encore appelées TRAPS (TNFR1 Associated Periodic Syndromes) regroupent l’ensemble des fièvres périodiques de transmission dominante avec un syndrome inflammatoire concomitant et un substratum génétique commun qui en l’occurrence correspond à des mutations responsables d’une anomalie du récepteur soluble p55 du TNF (TNFR1). La première famille décrite par MacDermott comportait des sujets d’origine irlandaise donnant à ce syndrome l’acronyme de fièvre hibernienne familiale [16]. Sa fréquence réelle n’est pas connue, mais les cas identifiés sont en augmentation constante avec la série française de Doddé et al. [17] comprenant 128 patients probables dont 28 ont été confirmés génétiquement. Le TRAPS se manifeste par un ensemble de symptômes et signes similaires à la FMF avec quelques différences. Suivant la description historique, la fièvre est récurrente, dure 2 à 4 semaines, et est souvent accompagnée de douleurs abdominales, thoraciques, testiculaires et articulaires avec parfois des arthrites authentiques. Certains signes distinctifs font pencher la balance vers le diagnostic de TRAPS : un début tardif dans l’enfance, des myalgies touchant un groupe musculaire de façon concomitante, à l’origine de raideurs et de limitations articulaires, un érythème extrêmement douloureux à tendance extensive centrifuge depuis les racines des membres jusqu’aux extrémités distales. Sur le plan histologique, ces myalgies ne correspondent pas à une myosite, mais plutôt à une fasciite monocytaire [18]. L’œdème palpébral souvent noté est unilatéral et s’accompagne d’une injection conjonctivale. L’étude de plusieurs familles de malades a montré des mutations localisées en 12p13 et toutes responsables d’une anomalie du TNFR1 [5]. À ce jour 23 mutations sont décrites (C30R–C33Y–T50M–C52F–C88R–C88Y) expliquant en partie l’hétérogénéité clinique et la survenue d’amylose chez 14 % des patients associée à la mutation C52F le plus souvent, ainsi que la constatation de hernies inguinales associées à la mutation C33Y. La revue des cas confirmés génétiquement montre une certaine évolution dans la présentation clinique avec des cas rapportés dans de nombreux groupes ethniques y compris ceux à risque de FMF, quelques formes ayant débuté au cours de la première année de vie, une durée
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des crises parfois réduite à 2 ou 3 j et des cas de péricardite récurrente [17]. Le TNFR1 existe sous 2 formes, membranaire et soluble. La forme soluble capte le TNF circulant l’empêchant de se fixer sur le TNFR1 cellulaire et limitant ainsi le processus inflammatoire. Les mutations décrites sont responsables de la modification d’un ectodomaine dans lequel se produit normalement un clivage aboutissant à la libération du TNFR1 soluble (p55) et résultent donc en un défaut de régulation de l’activité inflammatoire du TNF. Les symptômes ne répondent pas à la colchicine mais restent partiellement corticosensibles. Cette nouvelle approche génétique suggère une thérapeutique nouvelle à base de récepteur pour le TNF (etanercept) pouvant saturer les récepteurs TNF membranaires. 2.5.3. Fièvre périodique avec hyper immunoglobulinémie D (HIDS) L’HIDS (Hyper Immunoglobulinemia D Syndrome) est une affection héréditaire de transmission autosomique récessive décrite la première fois en 1984 [19]. Elle touche préférentiellement des patients d’origine allemande (55 %) ou française (25 %). Elle est peu connue et donc probablement sous-estimée. Son début est précoce remontant à la première année de vie. Cliniquement, elle se traduit par des poussées fébriles induites dans la moitié des cas par des stimulations antigéniques ou par un stress ; ces crises surviennent dans un intervalle de temps variant entre 2 et 8 semaines sans notion de périodicité stricte. La fièvre dure 2 à 7 j, elle s’élève durant les 3 premiers jours au-delà de 40 °C et s’accompagne de frissons. Elle est souvent précédée de signes prodromiques à type de malaises, céphalées, rhinopharyngite et irritabilité. D’autres symptômes s’y associent : des troubles digestifs à type de douleurs abdominales parfois d’intensité telle qu’elles simulent un abdomen chirurgical menant à des laparotomies blanches, des diarrhées et vomissements, des arthralgies ou encore des arthrites vraies touchant les grosses articulations des membres inférieurs. À l’examen, des adénopathies cervicales à caractère douloureux sont quasiconstantes (94 %) et une splénomégalie est retrouvée dans près de la moitié des cas. L’atteinte cutanée revêt habituellement l’aspect d’un rash maculopapuleux, mais des ulcérations buccales et génitales ont également été décrites. Après l’épisode aigu, l’état général reste quelque peu altéré, et l’enfant met quelques jours à quelques semaines à se rétablir complètement. L’analyse des données biologiques met en évidence un syndrome inflammatoire sans spécificité lors des crises. Le dosage des immunoglobulines pendant et hors de la crise retrouve une élévation des immunoglobulines D (IgD > 100 UI/ml) [19]. Il n’existe pas de corrélation entre le taux d’immunoglobulines D (IgD) et l’activité de la maladie. L’hyper IgD initialement considérée comme l’élément le plus caractéristique de la maladie est en réalité très inconstante et un certain nombre de patients confirmés génétiquement ont des taux d’IgD normaux [20]. La signification de l’hyper IgD n’est pas totalement comprise et elle n’est pas spécifique puisqu’elle est également rencontrée au cours
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d’autres maladies inflammatoires : FMF, purpura rhumatoïde et maladie de Behçet. Le diagnostic aujourd’hui n’est plus équivoque, et ce, grâce aux performances génétiques qui ont permis l’identification des mutations responsables de la maladie, sur le gène de la mévalonate kinase (MVK) localisé en position 24 du bras long du chromosome 12 (12q24) [3]. Ainsi, il existe une analogie clinique et génétique avec une maladie métabolique connue sous le nom d’acidurie mévalonique (AM) qui associe aux crises fébriles récurrentes un retard de croissance et un retard mental, une dysmorphie faciale et une cataracte. Cette acidurie mévalonique est ellemême liée à un déficit en mévalonate kinase secondaire à une mutation sévère portant sur le gène correspondant. L’HIDS et l’AM constituent donc une seule et même maladie dont l’expression phénotypique est fonction de la nature de la mutation ; ainsi, l’HIDS n’est autre qu’une variante moins sévère de la maladie métabolique. Le dépistage passe par le dosage de l’acide mévalonique urinaire préférentiellement lors des poussées et éventuellement l’appréciation de l’activité de la mévalonate dans les lymphocytes sanguins. En cas d’anomalie, l’analyse du gène de la MVK peut confirmer définitivement le diagnostic, avec dans 70 % des cas une mutation de type V377I située dans le dernier exon du gène. La relation entre une anomalie du métabolisme affectant la voie de synthèse des isoprénoïdes et l’induction de phénomènes inflammatoires n’est pas claire. Il est possible que les anomalies inflammatoires observées : élévation de l’IL-6 et de l’interféron c (IFNc) pendant les crises ainsi qu’une sécrétion anormalement élevée d’IL1b par les PBMC (peripheral blood mononuclear cells) des patients en dehors des crises, soient reliables au déficit en isoprénoïdes plutôt qu’à l’excès d’acide mévalonique [21]. Un essai thérapeutique multicentrique avec les statines, molécules inhibitrices de l’HMGCoA réductase, est en cours. L’évolution naturelle de la maladie est marquée par des poussées dont l’intensité s’atténue avec le temps. Dans la littérature ont été décrits 1 cas d’amylose rénale et 1 cas d’insuffisance rénale chronique sur glomérulonéphrite à croissants épithéliaux [22]. L’activité de la maladie semble diminuer au cours de la grossesse. Au plan thérapeutique, aucun traitement disponible à ce jour ne semble influencer l’évolution de la maladie. L’usage des anti-inflammatoires non stéroïdiens est indiqué lors des poussées ; la corticothérapie à faible dose permet le contrôle des manifestations cliniques lors des crises. 2.5.4. Syndromes d’urticaire familiale au froid, de Muckle et Wells et syndrome chronique infantile neurologique cutané et articulaire Le syndrome de Muckle et Wells (SMW) est une affection autosomique dominante caractérisée par des pics fébriles récidivants, un rash urticarien, une surdité de perception d’installation progressive et la survenue d’une amylose [23]. Elle associe également des arthralgies, des arthrites transitoires très douloureuses sans expression radiographique et des rétractions tendineuses. Son évolution se fait par crises qui
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perdurent 2 à 3 semaines. Son pronostic est étroitement lié à la constitution d’une amylose. Le gène responsable du SMW (CIAS1) vient d’être identifié sur le chromosome 1. Ce gène code pour une protéine de la famille des cryopyrines. Le domaine pyrine a été identifié pour la première fois dans la protéine « pyrine » codée par le gène MEFV. Il contient des death domains impliqués dans l’apoptose. Le gène CIAS1 étant restreint aux leucocytes, il devient évident que les phénomènes inflammatoires communs aux FR héréditaires, sont liés à une anomalie de la régulation de l’apoptose des leucocytes [14]. Le gène CIAS1 est aussi responsable de l’urticaire familiale au froid qui au plan clinique apparaît comme une forme mineure du SMW [6]. Au cours de l’année 2001, le gène CIAS1 a été identifié comme également responsable du CINCA décrit par Prieur et Griscelli comme une maladie inflammatoire à début néonatal s’accompagnant d’une fièvre hectique, d’un rash évanescent, d’une méningite aseptique chronique et d’atteintes articulaires très particulières aboutissant à des hypertrophies osseuses assez caractéristiques notamment au niveau des rotules [24]. Les enfants atteints ont une dysmorphie faciale caractéristique avec une saille des bosses frontales et une ensellure nasale. Ils décèdent assez souvent de complications infectieuses ou d’amylose [8,25]. 2.6. Divers syndromes de Marshall, syndrome PFAPA (Periodic Fever Adenitis Pharyngitis Aphtous stomatitis) C’est une maladie caractérisée par la périodicité de sa fièvre s’élevant jusqu’à 40 à 41 °C et durant 3 à 6 j selon un rythme répétitif stéréotypé, de telle façon que les parents de l’enfant sont capables de prévoir l’épisode. Les signes associés comprennent une pharyngite, des aphtes buccaux et des adénopathies cervicales non inflammatoires dans 70 à 88 % des cas. Plus rarement des vomissements et des douleurs abdominales modérées sont décrits [26–28]. Les poussées sont à l’origine d’absentéisme scolaire. Cependant l’intervalle intercritique est totalement asymptomatique ce qui permet le maintien d’une croissance staturopondérale normale. L’évolution se fait vers une régression spontanée au bout de quelques années en passant par une période durant laquelle les poussées se font de plus en plus rares avec un intervalle intercritique de plus en plus long. L’étiopathogénie de ce syndrome reste inconnue, mais plusieurs hypothèses sont discutées : des spéculations sont faites à propos d’une prédisposition génétique car il existe des cas familiaux, mais aucun gène causal n’a pour l’instant été mis en évidence. Un trouble de la régulation des mécanismes immunitaires a été soulevé devant la persistance d’épisodes stéréotypés des années durant. Dans le PFAPA syndrome, l’élévation des IgD est importante, supérieure à celle rencontrée dans l’arthrite juvénile idiopathique, tout en restant inférieure à celle observée dans le HIDS. Comme nous l’avons dit précédemment cette hyper IgD n’est pas spécifique et accompagne souvent une élévation des IgA parfois importante au cours des maladies inflammatoires touchant les muqueuses.
Sur le plan thérapeutique, le paracétamol, les antiinflammatoires non stéroïdiens, la colchicine et les antibiotiques n’ont pas montré d’effet bénéfique. Le traitement par la cimétidine préconisé il y a quelques années n’a pas d’efficacité confirmée et n’a donc pas sa place. Les corticoïdes administrés à dose unique lors des poussées permettent une régression spectaculaire des symptômes. Ce traitement reste en tête de file car il permet une franche réduction de la morbidité ; seuls ses effets secondaires sont à redouter lors d’une utilisation fréquente et répétée chez l’enfant. Le recours ultime à l’amygdalectomie avec ou sans adénoïdectomie a induit dans la majorité des cas la disparition de la maladie. 3. Conduite à tenir devant une fièvre récurrente L’interrogatoire est très important car il va permettre de porter le diagnostic de FR devant la présence d’épisodes fébriles stéréotypés, et dans la mesure du possible être argumenté par une courbe thermique quand l’enfant n’est pas vu en crise. La recherche de signes cliniques d’accompagnement : éruption cutanée, douleurs abdominales, arthrites... pendant la crise doit être minutieuse car elle peut permettre d’orienter vers une cause. La constatation d’anomalies biologiques inflammatoires à l’aide d’un bilan minimal « en crise » permettra de confirmer l’organicité des symptômes. Nous proposons un arbre décisionnel tenant compte des causes les plus fréquentes et sériant les examens complémentaires en fonction de leur niveau de complexité (Fig. 2). 3.1. Les causes infectieuses Elles doivent être évoquées les premières avec en particulier les infections urinaires qui retrouvent assez souvent une cause favorisante : avant 2 ans une anomalie anatomique ou un reflux vésico-urétéral, et après cet âge des troubles de la miction avec instabilité vésicale. Si des infections bactériennes (avec contexte septicémique) ou fungiques sont objectivées à plusieurs reprises, il faudra effectuer un bilan immunitaire pour rechercher un déficit humoral, un déficit des fractions du complément ou une anomalie des cellules phagocytaires. 3.2. En cas de normalité Le déroulement ultérieur de l’enquête dépendra du contexte familial, ethnique et de la présence de certains signes cliniques. 3.2.1. Devant des antécédents familiaux Chez un sujet originaire de France, on évoquera a priori un TRAPS. Ce diagnostic pourra être orienté en crise devant la présence de taux sanguins anormalement bas de TNFR1 en dehors et au cours des poussées, puis confirmé par la recherche de mutations dans le gène TNFR1. Si l’analyse génétique n’est pas contributive, on pourra rechercher une élévation du
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Tableau 2 Laboratoires pouvant effectuer des tests génétiques en France Référents* L. Cuisset, C. Dodé S. Amsellem G. de Saint Basile I. Touitou
MEFV + + – +
MVK + – – +
CIAS1 + – + –
TNFRSF1A + – – +
L. Cuisset et C. Dodé : institut de génétique moléculaire, hôpital Cochin, Paris, France I. Touitou : laboratoire de génétique moléculaire et chromosomique, hôpital Arnaud-de-Villeneuve, Montpellier, France S. Amselem : laboratoire de biochimie génétique, hôpital Henri-Mondor, Créteil, France G. de Saint-Basile : laboratoire d’immunologie Inserm U429, hôpital Necker–Enfants-malades, Paris, France
taux d’acide mévalonique dans les urines puis, si celle-ci est présente, mesurer l’activité de la MVK dans les lymphocytes et rechercher des mutations dans le gène de la MVK. 3.2.2. Devant un sujet appartenant à une ethnie à risque et présentant une symptomatologie caractéristique Le diagnostic de FMF peut être porté et la confirmation au plan génétique sera faite dans plus de 70 % des cas.
3.2.3. Les tests génétiques Ceux permettant de confirmer le diagnostic d’un syndrome d’urticaire au froid familiale, de Muckle et Wells et de CINCA sont maintenant disponibles en France. L’état actuel des moyens du diagnostic génétique des FR ne permet pas de diagnostic d’exclusion, c’est pourquoi la présomption clinique doit rester le repère majoritaire pour le médecin. Les tests thérapeutiques : colchicine pour la FMF et corticoïdes pour le syndrome PFAPA, gardent donc encore toute leur valeur quand tous les autres outils ont été épuisés. En cas de contexte évocateur, il ne faudra pas omettre de rechercher une neutropénie cyclique par la réalisation de NFS 3 fois par semaine pendant 6 semaines. Les laboratoires pouvant effectuer des tests spécifiques des FR héréditaires sont peu nombreux en France (Tableau 2). Les demandes doivent donc être pleinement justifiées et dans les cas difficiles, il est raisonnable de prendre l’avis d’un expert pour ces maladies.
4. Conclusion Les fièvres périodiques posent régulièrement des problèmes d’identification. La génétique a été d’un grand apport dans l’établissement de diagnostics précis. Il persiste toujours des fièvres non étiquetées. Notre espoir repose sur la recherche génétique et la découverte des mécanismes étiopathogéniques pouvant aider à la fois au diagnostic et à l’application de nouvelles thérapeutiques.
Références
Fig. 2. Conduite à tenir devant une fièvre récurrente. NFS, numération formule sanguine ; PCR, protéine C réactive ; VS, vitesse de sédimentation ; ECBU, examen cytobactériologique des urines ; Igam, dosage pondéral des IgG, IgA, IgM ; TRAPS, Tumor necrosis factor associated periodic syndrome ; TNFR1, récepteur pour le Tumor necrosis factor ; FMF, fièvre méditerranéenne familiale ; MEFV, Mediterranean Fever gene ; MVK, mévalonate kinase ; HIDS, syndrome hyper IgD ; CIAS1, Cold Induced associated syndromes ; PFAPA, syndrome de fièvre périodique avec aphtose buccale, pharyngite et adénopathies.
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