- Email: [email protected]
Atopowe zapalenie skóry – leczenie przeciwzapalne jest bardzo ważne
alergologia polska- polish journal of allergology 1 (2014) 119–126
Dostępne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/alergo
Praca poglądowa/Review
Atopowe zapalenie skóry – leczenie przeciwzapalne jest bardzo ważne Atopic dermatitis – an anti-inflammatory approach is crucial Rafał Pawliczak * Zakład Immunopatologii Katedra Alergologii, Dermatologii i Immunologii Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Polska
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
Atopic dermatitis despite the years of research is still a big challenge for all doctors.
Otrzymano: 28.08.2014
Errors committed by healthcare professionals as well as by patients and their parents are
Zaakceptowano: 04.09.2014
the major sources of therapeutic failures. Two aspects of atopic dermatitis treatment are
Dostępne online: 13.09.2014
crucial: maintaining the skin barrier and anti-inflammatory treatment. In this paper we have concentrated on the latter aspects of treatment.
Słowa kluczowe: atopowe zapalenie skóry leczenie
© 2014 Polish Society of Allergology. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.
bariera skórno-naskórkowa Keywords: Atopic dermatitis Therapy Skin barrier
Wprowadzenie
Epidemiologia
Atopowe zapalenie skóry jest zapalną, przewlekłą, nawracającą chorobą skóry u dzieci. Często używany jest także termin wyprysk atopowy (eczema, z greckiego εkzesv – wykipieć). Historyczną nazwą jest także ,,prurigo Besniera’’ [1, 2]. Mimo nazwy, zaledwie połowa pacjentów wykazuje cechy atopii [3]. Choroba ma złożoną, wielowątkową etiologię, która powoduje, że jej rozpoznanie, a w szczególności leczenie jest dla wielu lekarzy, bez względu na specjalność, prawdziwym wyzwaniem.
W drugiej połowie ubiegłego wieku wyraźnie wzrosła zachorowalność na AZS. Ten wzrost utrzymuje się w większości rozwiniętych krajów cywilizacji zachodniej. Istnieją wstępne dane epidemiologiczne wskazujące na zmniejszenie częstości występowania AZS w Wielkiej Brytanii lub Nowej Zelandii. 50% pacjentów ujawnia pierwsze objawy we wczesnym dzieciństwie, u prawie 95% pacjentów pierwsze objawy występują do 5. roku życia. Dane epidemiologiczne wskazują, że w krajach rozwiniętych nawet do 20% dzieci
* Adres do korespondencji: Katedra Alergologii, Immunologii i Dermatologii Zakład Immunopatologii UM w Łodzi, ul. Żeligowskiego 7/9, 90-752 Łódź, Polska. Adres email: [email protected]. http://dx.doi.org/10.1016/j.alergo.2014.09.003 2353-3854/© 2014 Polish Society of Allergology. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.
120
alergologia polska- polish journal of allergology 1 (2014) 119–126
może chorować na AZS. Zwykle przebieg choroby jest samoograniczający się i choroba stosunkowo rzadko występuje poza okresem dzieciństwa [4]. Częstość występowania u dorosłych jest oceniana na 2–10%. Niemniej jednak, u pacjentów dorosłych u których AZS trwa od dzieciństwa, zwykle przebieg choroby jest cięższy. W tej grupie występuje też znaczna oporność na leczenie [5].
Choroby współistniejące Tradycyjnie z AZS współistnieje szczególnie często astma i nieżyt nosa, często stanowiąc razem marsz alergiczny. W ostatnich latach, w związku z lepszym definiowaniem astmy wczesnodziecięcej, klasyczna hipoteza marszu alergicznego jest kwestionowana. Często mówi się o odwróconym marszu alergicznym. Ostatnie lata badań epidemiologicznych przyniosły dobre dane na temat współistnienia AZS z nowotworami (w tym skóry), chorobami autoimmunologicznymi, epilepsją czy niektórymi chorobami psychicznymi [4, 5].
Genetyka Nie ulega żadnej wątpliwości, że podłożem genetycznym w co najmniej części przypadków AZS jest szereg mutacji genu kodującego filagrynę (FLG) i/lub formy polimorficzne genów odpowiadających za szlak przekazywania sygnału STAT6 [6]. Uszkodzenie FLG powoduje rozluźnienie połączeń między komórkami naskórka i utratę wody, co prowadzi do rozwoju zapalenia i typowych zmian skórnych. Filagryna jest ważnym składnikiem koperty rogowej komórki. U człowieka białko FLG jest metabolizowane do naturalnego czynnika nawilżającego (NMF): wolnych kwasów tłuszczowych i pirolidonowego kwasu tłuszczowego [7]. Mutacje FLG występują szczególnie często u pacjentów z ciężkim i bardzo ciężkim AZS. Badania typu GWAS wskazały na istnienie co najmniej kilku dodatkowych loci związanych ze wzrostem ryzyka wystąpienia AZS. Część z loci zwiera geny kodujące białka biorące udział w regulacji proliferacji naskórka, część koduje cząsteczki adhezyjne lub cytokiny prozapalne. Wiele z tych genów nie ma jasno zdefiniowanej funkcji. Mimo wyraźnego tła genetycznego, czynniki środowiskowe wydają się być tak samo ważne w patogenezie AZS jak podłoże genetyczne [7]. Czynniki środowiskowe [4] Cięcie cesarskie zwiększa ryzyko AZS Klimat (niskie temperatury zewnętrzne i niska wilgotność oraz niska ekspozycja na światło UV sprzyjają rozwojowi i zaostrzeniom choroby) [8] Miejsce zamieszkania miasto – zwiększa ryzyko AZS Ekspozycja na zanieczyszczenia środowiska związane z ruchem samochodowym zwiększa ryzyko zachorowania na AZS Ekspozycja na trzodę chlewną zmniejsza ryzyko AZS Ekspozycja na endotoksyny bakteryjne zmniejsza ryzyko AZS nawet o 50% Wczesna ekspozycja na psa chroni przed AZS Palenie tytoniu
Dieta (wysoce przetworzone zboża, czerwone mięso oraz nasycone kwasy tłuszczowe zwiększają ryzyko AZS, natomiast ryby, orzechy i nieprzetworzone zboża, warzywa i owoce zmniejszają ryzyko AZS) Karmienie piersią jest znanym czynnikiem protekcyjnym w AZS Otyłość – zwieksza ryzyko AZS (adypokiny pełnią ważne funkcje w zapaleniu w AZS) Stosowanie środków higieny zawierających proteazy lub alkohole zwiększa ryzyko AZS Żłobek, przedszkole – dane na temat wpływu na AZS sprzeczne Ospa wietrzna – przechorowanie w okresie 0–8 lat zmniejsza ryzyko AZS Każda terapia antybiotykami w dzieciństwie zwiększa ryzyko AZS o 7% [9].
Patogeneza AZS Choroba niewątpliwie ma podłoże genetyczne, niemniej jednak środowisko ma co najmniej równorzędne znaczenie w patogenezie AZS. W patogenezie AZS biorą udział następujące czynniki [9]: – uszkodzenie warstwy rogowej i, co za tym idzie, uszkodzenie bariery skórno-naskórkowej związane z poluźnieniem połączeń między komórkami naskórka (obniżenie i/lub zaburzenie funkcji filagryny, białek LEKTI oraz peptydów o właściwościach bakteriobójczych), co zwiększa podatność skóry na zakażenia, utratę wody i może aktywować procesy zapalne; – śródkomórkowy obrzęk naskórka (spongioza); – przeznaskórkowa utrata wody; – kolonizacja bakteryjna oraz aktywacja odpowiedzi immunologicznej przez superantygeny bakteryjne, głównie gronkowiec złocisty; – aktywacja ścieżki zapalnej przekazywania sygnału via STAT6; – zapalenie alergiczne zależne od IgE i degranulacji komórek tucznych skóry (zapalenie zależne od limfocytów Th2); – nasilenie zapalenia zależnego od odpowiedzi immunologicznej wrodzonej; – niedobory witaminy D, która ma znaczenie regulacyjne w odpowiedzi immunologicznej; – wtórna do uszkodzenia bariery skórno-naskórkowej alergizacja alergenami wysokocząsteczkowymi i kontaktowymi; – co najmniej w części przypadków może występować aktywacja odpowiedzi typu opóźnionego [10]; – utrata endogennych lipidów w obrębie powierzchownych warstw skóry i naskórka. Uproszczony schemat patogenezy AZS przedstawiono na rycinie 1.
Postępowanie w atopowym zapaleniu skóry Prewencja Dane epidemiologiczne dostarczają ważnych informacji wskazujących na skuteczność prewencji pierwotnej, takich
alergologia polska- polish journal of allergology 1 (2014) 119–126
121
Ryc. 1 – Podstawowe mechanizmy patogenetyczne w AZS Fig. 1 – Basic pathogenetic mechanisms in AD
jak: poród naturalny, wczesna ekspozycja na endotoksyny, karmienie piersią itp. [11]. Prace dotyczące prewencji wtórnej są w większości przypadków raczej negatywne i wskazują na ograniczone znaczenie tej formy prewencji.
Unikanie ekspozycji na alergeny i dieta Ze względu na znaczenie zapalenia IgE-zależnego w AZS, unikanie ekspozycji na alergeny, które odgrywają rolę w wywoływaniu AZSu lub jego zaostrzeń, jest uzasadnione. Należy jednak zawsze pamiętać, że nawet w takich sytuacjach alergia IgE-zależna zwykle jest tylko jednym z wielu elementów składających się na patogenezę choroby i w związku z tym takie postępowanie może okazać się całkowicie nieskuteczne bez farmakoterapii. Immunoterapia alergenowa ma rację bytu i może być zalecana w terapii AZS, tylko jeśli zachodzi uzasadnione podejrzenie, że uczulenie i ekspozycja na alergen pełnią co najmniej podstawową rolę w patogenezie AZS. Postępowanie to wzbudza uzasadnione dyskusje i kontrowersje, niemniej jednak w wybranych przypadkach i przy precyzyjnie wykonanej kwalifikacji może być zalecane. Znaczenie alergii pokarmowej, a co za tym idzie rola diety eliminacyjnej w AZS, jest co najmniej dyskusyjne [5]. Przede wszystkim należy zwrócić uwagę na dwa fakty. Częstość występowania alergii pokarmowej w kontynentalnej Europie jest niska. Choroba dotyczy niewielkiego procenta populacji i dorosłych. Diagnostyka alergii pokarmowej przekracza ramy niniejszej pracy, a precyzyjne algorytmy znajdują się w innych publikacjach. Warto je stosować. Nie ulega natomiast najmniejszych wątpliwości, że częstość występowania
alergii pokarmowej (także w Europie i Europie kontynentalnej) rośnie. W związku z powyższym nie należy ignorować i niedostrzegać problemu. Niemniej jednak, ma on znaczenie zdecydowanie mniejsze niż się powszechnie uważa. Z praktyki klinicznej i nielicznych badań wynika, że w wielu przypadkach AZS mamy do czynienia z nadwrażliwością pokarmową, a nie z alergią na pokarmy. W związku z powyższym zalecenia dietetyczne, jeśli są uzasadnione, mogą mieć znaczenie w terapii tej choroby. Należy jednak zadbać o precyzyjną i troskliwą identyfikację pokarmu/ów wywołujących objawy choroby lub je zaostrzających.
Farmakoterapia Leczenie atopowego zapalenia skóry musi mieć zawsze charakter kompleksowy. Brak choćby jednego z elementów terapii czy nieprzestrzeganie zaleceń terapeutycznych zawsze skutkuje zaostrzeniem choroby lub wręcz pojawieniem się zupełnie nowych objawów, nierzadko gorszych niż na początku leczenia i często trudnych do terapii. Leczenie wymaga zawsze pisemnego planu i upewnienia się, czy pacjent i jego rodzice czy opiekunowie rozumieją zalecenia i czy są przez nich akceptowane. Niezbędne jest także ustalenie i przestrzeganie planu wizyt kontrolnych. Plan powinien również zawierać możliwe postępowanie podczas zaostrzenia czy nawrotu dolegliwości. Pacjenta i jego opiekunów należy uczulić również na fakt, że skóra bez wykwitów nie jest zdrowa i wymaga określonego postępowania pielęgnacyjnego, a niekiedy także profilaktyki przeciwzapalnej. Te same zalecenia muszą dotyczyć diety.
122
alergologia polska- polish journal of allergology 1 (2014) 119–126
Ryc. 2 – Mechanizmy działania przeciwzapalnego GKS w atopowym zapaleniu skóry Fig. 2 – Mechanisms of action of anti-inflammatory glucocorticosteroids in atopic dermatitis
Leczenie przeciwzapalne Nie ulega żadnych wątpliwości, że podstawą terapii w pełni rozwiniętym AZS jest leczenie przeciwzapalne. W leczeniu tym wykorzystuje się przede wszystkim leki stosowane miejscowo: – glikokortykosteroidy (GKS) – inhibitory kalcyneuryny (IK). Obie grupy leków charakteryzują się wysoką skutecznością i dużym bezpieczeństwem.
Glikokortykosteroidy (GKS) Mechanizm działania miejscowych GKS obejmuje: – zmniejszenie aktywności komórek dendrytycznych skóry – obniżenie zdolności do prezentacji antygenu przez komórki prezentujące antygen – zahamowanie migracji limfocytów Th do miejsca prezentacji antygenu – zaburzenie odczytu procesu prezentacji antygenu przez limfocyty T – supresje mechanizmów wytwarzania cytokin prozapalnych – zmniejszenie przepuszczalności naczyń w miejscu objętym zapaleniem – zahamowanie tworzenia nacieku zapalnego – zahamowanie zapalenia neurogennego. Dane na temat mechanizmów przeciwzapalnego działania GKS zaprezentowano na rycinie 2. Wszystkie te elementy powodują zmniejszenie wykładników immunologicznych i klinicznych zapalenia w AZS, bez
względu na pierwotną patogenezę. Wszechstronne i wieloczynnikowe działanie glikokortykosteroidów zapewnia szybką i trwałą poprawę stanu skóry. Istnieją także dane kliniczne wskazujące na działanie GKS zmniejszające kolonizację bakteryjną i wirusową w AZS. GKS stosowane w typowych dawkach miejscowo nie mają zwykle działania immunosupresyjnego, przy zachowaniu ich pełnej aktywności przeciwzapalnej. Nie ulega wątpliwości, że leki te obecnie są terapią pierwszego wyboru w większości przypadków atopowego zapalenia skóry. Wybór GKS jest trudny nawet dla doświadczonego lekarza alergologa czy dermatologa. Na rynku istnieje wiele preparatów różnych typów i rozmaitych producentów – podstawowe GKS zarejestrowane w Polsce przedstawiono w tabeli I. W wyborze leku należy kierować się następującymi elementami: wiekiem pacjenta stopniem ciężkości choroby lokalizacją zmian i ich charakterem powierzchnią skóry, która będzie poddawana leczeniu farmakoekonomiką. W Polsce u dzieci poniżej 1. roku życia zarejestrowano octan i maślan hydrokortizonu, powyżej 2. roku życia furoinian mometazonu oraz propionian flutikazonu. Pozostałe GKS są zarejestrowane powyżej 12. roku życia. Siła działania GKS zależy nie tylko od samej cząsteczki leku, ale też od stężenia leku w preparacie oraz od postaci, w jakiej jest podana. Najsłabiej działającą formulacją jest postać płynna lub krem, najsilniejszą zaś maść i żel. Siła działania leku zależy też od ilości stosowanego preparatu oraz od częstości jego stosowania.
alergologia polska- polish journal of allergology 1 (2014) 119–126
123
Tabela I – Klasyfikacja glikokortykosteroidów wg siły działania (amerykańska) Table I – Classification of corticosteroids by potency (American) Klasa I GKS o bardzo dużej sile działania
Klasa II GKS o dużej sile działania
Klasa III GKS o większej niż umiarkowanej sile działania
Klasa IV GKS o umiarkowanej sile działania
Klasa V GKS o mniejszeszej niż umiarkwoana sile działania
Klasa VI GKS o słabej sile działania
Klasa VII GKS o bardzo słabej sile działania
klobetazol dipropionian betametazonu dioctan diflorazonu propionian halobetazolu amcynonid furoinian mometazonu dioctan diflorazonu dezoksymetazon dezoksymetazon dipropionian betametazonu walerianian betametazonu walerianian betametazonu octan triamcynolonu propionian flutykazonu furoinian mometazonu octan flucynolonu octan triamcynolonu benzoesan betametazonu walerianian hydrokortizonu propionian flutykazonu dipropionian betametazonu octan triamcynolonu maślan hydrokortizonu benzoesan betametazonu octan flucynolonu walerianian betametazonu walerianian hydrokortizonu dipropionian aklometazonu octan flucynolonu walerian betametazonu hydrokortizon metylprednizolon prednizolon
I tak przy zmianach łagodnych, świeżych celowe jest stosowanie stosunkowo słabych GKS (o umiarkowanej sile działania), najchętniej w płynie lub kremie, rzadziej w maści. W zależności od preparatu stosuje się te leki 1 lub 2 razy dziennie, nakładając cienką warstwą na nieposmarowaną skórę. Na twarz, okolice krocza, zgięcia i fałdy skórne stosuje się najsłabsze dostępne GKS (np. aklometazon) i jak najkrócej lub wybiera się zamiast GKS – IK. W pozostałych przypadkach warto wybrać lek, który będzie miał dobry stosunek siły działania do bezpieczeństwa. Z GKS o średniej sile działania należy wspomnieć o furoinianie mometazonu, który jest obecny na rynku od wielu lat [12]. Charakteryzuje go wysoka skuteczność i doskonała tolerancja. Jest preparatem na tyle silnym, że może być stosowany jeden raz dziennie, i na tyle bezpiecznym, że niezwykle rzadko wywołuje działania niepożądane. Furoinian mometazonu ma długie, bo sięgające nawet 6 miesięcy badania skuteczności i bezpieczeństwa. Powodował u 90% pacjentów leczonych z powodu AZS ustąpienie zmian skórnych [13]. Ponadto zmniejszał istotnie kolonizację skóry przez Staphylococcus aureus i Pityrosporum ovale [13]. Znany alergologom z leków donosowych furoinian mometazonu jest równie skutecznym i niemniej bezpiecznym lekiem do stosowania miejscowego w AZS. Z danych pojawiających się w literaturze można wnioskować, że jest to jeden z najbezpieczniejszych steroidów w swojej kategorii siły [14]. Furoinian mometazonu może
0,05% 0,05% 0,05% 0,05% 0,1% 0,1% 0,05% 0,25% 0,05% 0,05% 0,1% 0,12% 0,1% 0,005% 0,1% 0,025% 0,1% 0,025% 0,2% 0,05% 0,05% 0,1% 0,1% 0,025% 0,025% 0,1% 0,2% 0,05% 0,01% 0,1%
roztwór, maść, krem, pianka maść, żel maść maść, krem maść maść, krem krem, maść żel krem, roztwór maść pianka maść maść krem maść krem, maść, spray żel maść krem roztwór roztwór krem krem, roztwór krem maść, krem krem krem, maść krem, roztwór krem krem maść, krem maść, krem
być stosowany w sytuacjach, gdy pacjenci słabo lub niewystarczająco odpowiadają na terapię innymi glikokortykosteroidami [15]. Jest także lekiem, który może być z powodzeniem stosowany jako składnik mokrych opatrunków [16]. Potwierdza to jego wysokie bezpieczeństwo. Jest lekiem stosowanym raz dziennie i w typowych dawkach nie wywołuje supresji wydzielania endogennego kortyzolu u dzieci, jak dzieje się to podczas stosowania np. hydrokortizonu dwa razy dziennie [17]. Warto także podkreślić, że stosowanie GKS w AZS raz dziennie zwiększa przestrzeganie zaleceń terapeutycznych i umożliwia jednoczesne efektywne stosowanie terapii emolientami. Podczas stosowania GKS miejscowych warto nie zapominać o tym, że leki te powinny być stosowane okresowo – maksymalnie 10–15 dni. Częste wątpliwości budzi ilość leku stosowanego miejscowo. W tym kontekście, przypomnijmy tzw. jednostkę opuszkową steroidu (FTU), czyli pasek wyciśniętego leku długości opuszki palca. Jeśli lek jest wyciskany ze znormalizowanego otworu tubki o średnicy 5 mm, to jedna długość paska leku równa opuszce palca zawiera 0,5 g. Na rycinie 3. przedstawiono aplikację steroidu w jednostkach opuszkowych w zależności od wieku pacjenta i miejsca zmian chorobowych. Istnieją rozmaite strategie stosowania GKS w AZS, zwykle wybiera się jedną z najczęstszych: 5–7 dni stosowania leku, 2 dni przerwy, 5–7 dni leczenie (tzw. strategia przerwy weekendowej);
124
alergologia polska- polish journal of allergology 1 (2014) 119–126
Ryc. 3 – Liczba jednostek opuszkowych (FTU) steroidu w zależności od wieku i miejsca zmian chorobowych Fig. 3 – Number of units of steroid bulbar depending on the age and location of lesions
14 dni stosowania GKS co drugi dzień (np. w dni parzyste, strategia ta jest chętnie stosowana przez lekarzy w USA). Strategie te zwykle zapewniają wystarczającą skuteczność terapii miejscowej, nie powodując przy tym działań niepożądanych. Nowoczesne (takie jak np. furoinian mometazonu) steroidy do stosowania miejscowego przy rozważnym i zgodnym z zasadami leczenia AZS stosowaniu nie powodują zwykle działań niepożądanych związanych z trwałym rozszerzeniem naczyń czy zaburzeniem wytwarzania kolagenu (ścienienie skóry). Nie zwiększają też ryzyka miejscowych zakażeń wirusowych i bakteryjnych skóry.
Inhibitory kalcyneuryny Ta grupa leków zawiera substancję o działaniu podobnym do cyklosporyny. Hamują one aktywność kalcyneuryny, uniemożliwiając proces przekazywania sygnału podczas odczytu prezentacji antygenu przez limfocyty Th [18–21]. W związku z powyższym nie dochodzi do aktywacji limfocytów T i zablokowana jest aktywacja co najmniej swoistej odpowiedzi zapalnej. Takrolimus i pimekrolimus, dwa inhibitory obecne na rynku charakteryzują się wysokim bezpieczeństwem i dobrą skutecznością w leczeniu AZS u dzieci i u nastolatków. Oba leki mają także wysokie bezpieczeństwo stosowania. U osób immunokompetentnych praktycznie nie powodują żadnych poważnych działań niepożądanych. Niestety, zwykle po ich zastosowaniu pojawia się silne pieczenie skory, które ma przelotny charakter, ale zniechęca część pacjentów i ich rodziców do dalszej terapii. O ile
skuteczność IK nie budzi wątpliwości u małych dzieci i dzieci w wieku przedszkolnym, bywa ona kwestionowana u nastolatków i dorosłych. Ze względu na brak dużych badań oceniających skuteczność IK u pacjentów w różnych grupach wiekowych, należy stosować zasadę indywidualizacji terapii [7, 22, 23]. W odniesieniu do takrolimusa istnieją dane na skuteczność terapii proaktywnej, czyli po okresie opanowanywania ostrych zmian zapalnych lek stosuje się 2 razy w tygodniu przez rok [24, 25]. Takie postępowanie zmniejsza liczbę nawrotów [26, 27]. Inhibitory kalcyneuryny nie stanowią jednak leku uniwersalnego, w wielu sytuacjach nie są dobrze tolerowane przez pacjentów, bywają też nieskuteczne, podobnie jak wszystkie leki. Opanowanie ostrego stanu zapalenia jest podstawą terapii w AZS. Bez tego elementu nie udaje się uzyskać ustąpienia ostrych objawów klinicznych. Oczywiście opanowanie ostrych objawów AZS nie wystarcza do uzyskania znaczącej poprawy klinicznej choroby. Dlatego też następnym elementem (często stosowanym równolegle i jednocześnie z terapią przeciwzapalną) jest odpowiednia pielęgnacja skóry, czyli stosowanie maści i kremów uzupełniających endogenne lipidy oraz emolienty stosowane podczas kąpieli.
Emolienty Dawkowanie i stosowanie emolientów musi być indywidualizowane w zależności od suchości naskórka, aktywności pacjenta, pogody, wilgotności otoczenia. Nowoczesne emolienty powinny być stosowane regularnie, co najmniej 3–4
alergologia polska- polish journal of allergology 1 (2014) 119–126
razy dziennie aż do uzyskania stanu nawilżenia naskórka jak u osoby zdrowej. Oczywiście potem należy stosować dalej emolienty, aby utrzymać prawidłowe nawilżenie naskórka. Typowa dawka emolientów waha się 250–500 g na tydzień. Dane z badań klinicznych sugerują, że prawidłowa terapia emolientami może zmniejszać całkowitą ekspozycję na GKS. Najnowsze dane dotyczące emolientów wskazują na fakt, że ich stosowanie u dzieci z ryzykiem AZS zmniejsza częstość i ciężkość choroby [11].
Terapia światłem (fototerapia) Fototerapia jest także jednym z mechanizmów zmniejszania zapalenia w obrębie skóry, ma działanie przeciwzapalne, zmniejsza znacząco aktywność komórek dendrytycznych w zakresie prezentacji antygenów, zmniejsza też aktywację limfocytów T pomocniczych. W praktyce stosuje się w wybranych przypadkach szerokopasmowe UVB/UVA lub wąskopasmowe UVB (311 nm) i UVA-1 (340–400 nm). W przypadkach ciężkiego i/lub opornego na leczenie konwencjonalne AZS można stosować terapię PUVA. Ten rodzaj postępowania może być stosowany wyłącznie u dorosłych.
125
nego. Ta dodatkowa terapia bywa praktycznie przydatna w leczeniu dzieci z AZD. Należy pamiętać, że leki przeciwhistaminowe stosowane u dzieci powinny być przepisywane w roztworach i zgodnie z wiekiem rejestracyjnym. Z nowoczesnych leków przeciwhistaminowych desloratadyna ma rejestrację po 1. roku życia [28–30].
Podsumowanie Atopowe zapalenie skóry jest przewlekłą i nawrotową dermatozą o bardzo złożonych przyczynach. Część z nich nie jest do końca poznana. Leczenie AZS powinno mieć charakter kompleksowy. Niemniej jednak podstawowym postępowaniem w AZS, szczególnie gdy objawy mają charakter ostry, jest leczenie przeciwzapalne. Co bardzo ważne i godne podkreślenia, leczenie to nie tylko poprawia wygląd skóry, ale także ma silne działanie przeciwświądowe, głównie przez redukcję zapalenie neurogennego.
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
Terapia ogólna AZS Finansowanie/Financial support W ciężkim i opornym na leczenie konwencjonalne AZS stosuje się terapię ogólną. Typowe jest stosowanie doustnych GKS, w niektórych sytuacjach cyklosporyny, metotreksatu czy azatiopryny. Z nowoczesnych leków można także podać mykofenolan mofetilu. W praktyce klinicznie nawet w bardzo ciężkich przypadkach terapia bardzo rzadko wykracza poza GKS doustne albo cyklosporynę. Jak widać, nawet w tych najcięższych przypadkach AZS podstawą terapii jest także leczenie przeciwzapalne.
Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
Leki przeciwhistaminowe
pi smiennictwo/references
Ewolucja standardów spowodowała wyparcie leków przeciwhistaminowych z terapii AZS. Niemniej jednak są one niezwykle często stosowane w praktyce klinicznej. Lekarze doceniają ich działanie przeciwhistaminowe oraz pozareceptorowe działania przeciwzapalne. Często są stosowane w łączonej terapii małego alergika, który obok AZS choruje też na inne choroby alergiczne, np. na alergiczny nieżyt nosa czy alergiczne zapalenie spojówek. Wiele leków przeciwhistaminowych ma badania i rejestrację do leczenia dodanego w AZS. W leczeniu atopowego zapalenia skóry wykorzystuje się nie tyle ich działanie przeciwhistaminowe (histamina jest względnie słabym mediatorem w AZS) czy działanie przeciwświądowe (świąd likwiduje się, lecząc przyczynowo, czyli przeciwzapalnie), ale działanie przeciwzapalne pozareceptorowe. Jest ono szczególnie dobrze zbadane w odniesieniu do lewocetyryzyny i desloratadyny. Działanie pozareceptorowe występuje u wszystkich przedstawicieli leków przeciwhistaminowych II generacji, dotyczy równięż np. feksofenadyny. Desloratadyna hamuje wytwarzanie IL-6, IL-3, IL-8, GM-CSF, LTC4. Tak więc ma znaczenie w hamowaniu nacieku zapal-
Nie występuje.
Etyka/Ethics
[1] Kornerup T, Lodin A. Ocular changes in 100 cases of Besnier's prurigo (atopic dermatitis). Acta Ophthalmol (Copenh) 1959;37:508–521. [2] Atopic Dermatitis (Eczema). Can Med Assoc J 1962;87 (18):978–979. [3] Flohr C, Johansson SG, Wahlgren CF, Williams H. How atopic is atopic dermatitis? J Allergy Clin Immunol 2004;114 (1):150–158. [4] Flohr C, Mann J. New insights into the epidemiology of childhood atopic dermatitis. Allergy 2014;69(1): 3–16. [5] Weidinger S, Novak N. Atopic dermatitis revisited. Allergy 2014;69(1):1–2. [6] Weidinger S, Rodriguez E, Stahl C, Wagenpfeil S, Klopp N, Illig T, et al. Filaggrin mutations strongly predispose to early-onset and extrinsic atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2007;127(3):724–726. [7] Weidinger S, Willis-Owen SA, Kamatani Y, Baurecht H, Morar N, Liang L, et al. A genome-wide association study of atopic dermatitis identifies loci with overlapping effects on asthma and psoriasis. Hum Mol Genet 2013;22 (23):4841–4856.
126
alergologia polska- polish journal of allergology 1 (2014) 119–126
[8] Baiz N, Dargent-Molina P, Wark JD, Souberbielle JC, AnnesiMaesano I. Cord serum 25-hydroxyvitamin D and risk of early childhood transient wheezing and atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2014;133(1):147–153. [9] Arkwright PD, Stafford JC, Sharma V. Atopic dermatitis in children. J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2(4):388–395. [10] Aquino M, Fonacier L. The Role of Contact Dermatitis in Patients with Atopic Dermatitis. J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2(4):382–387. [11] Flohr C, Mann J. New approaches to the prevention of childhood atopic dermatitis. Allergy 2014;69(1):56–61. [12] Di Nardo A, Giusti G, Mantovani L, Bianchi B, Seidenari S. Inhibition of elicitation of contact dermatitis in humans by mometasone furoate: evaluation by means of 20-MHz B scanning associated with image analysis. Dermatology 1997;195(2):137–141. [13] Faergemann J, Christensen O, Sjovall P, Johnsson A, Hersle K, Nordin P, et al. An open study of efficacy and safety of long-term treatment with mometasone furoate fatty cream in the treatment of adult patients with atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2000;14(5):393–396. [14] Grandolfo M, Vena GA, Angelini G, Bianchi B. Mometasone furoate versus betamethasone vale-rate in the treatment of allergic contact dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 1999;12(2):178–180. [15] Lebwohl M. A comparison of once-daily application of mometasone furoate 0.1% cream compared with twicedaily hydrocortisone valerate 0.2% cream in pediatric atopic dermatitis patients who failed to respond to hydrocortisone: mometasone furoate study group. Int J Dermatol 1999;38(8):604–606. [16] Pei AY, Chan HH, Ho KM. The effectiveness of wet wrap dressings using 0.1% mometasone furoate and 0.005% fluticasone proprionate ointments in the treatment of moderate to severe atopic dermatitis in children. Pediatr Dermatol 2001;18(4):343–348. [17] Vernon HJ, Lane AT, Weston W. Comparison of mometasone furoate 0.1% cream and hydrocortisone 1.0% cream in the treatment of childhood atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 1991;24(4):603–607. [18] Topical tacrolimus for treatment of atopic dermatitis. Med Lett Drugs Ther 2001;43(1102):33–34. [19] Abramovits W, Fleischer Jr AB, Jaracz E, Breneman D. Adult patients with moderate atopic dermatitis: tacrolimus
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
[28] [29]
[30]
ointment versus pimecrolimus cream. J Drugs Dermatol 2008;7(12):1153–1158. Allen BR. Tacrolimus ointment: its place in the therapy of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2002;109(3): 401–403. Arkwright PD, Gillespie MC, Ewing CI, David TJ. Blinded side-to-side comparison of topical corticosteroid and tacrolimus ointment in children with moderate to severe atopic dermatitis. Clin Exp Dermatol 2007;32(2):145–147. Meurer M, Folster-Holst R, Wozel G, Weidinger G, Junger M, Brautigam M. Pimecrolimus cream in the long-term management of atopic dermatitis in adults: a six-month study. Dermatology 2002;205(3):271–277. Meurer M, Fartasch M, Albrecht G, Vogt T, Worm M, Ruzicka T, et al. Long-term efficacy and safety of pimecrolimus cream 1% in adults with moderate atopic dermatitis. Dermatology 2004;208(4):365–372. Thaci D, Reitamo S, Gonzalez Ensenat MA, Moss C, Boccaletti V, Cainelli T, et al. Proactive disease management with 0.03% tacrolimus ointment for children with atopic dermatitis: results of a randomized, multicentre, comparative study. Br J Dermatol 2008;159 (6):1348–1356. Wollenberg A, Bieber T. Proactive therapy of atopic dermatitis–an emerging concept. Allergy 2009;64(2): 276–278. Ashcroft DM, Dimmock P, Garside R, Stein K, Williams HC. Efficacy and tolerability of topical pimecrolimus and tacrolimus in the treatment of atopic dermatitis: metaanalysis of randomised controlled trials. BMJ 2005;330 (7490):516. Baldo A, Cafiero M, Di Caterino P, Di Costanzo L. Tacrolimus ointment in the management of atopic dermatitis. Clin Cosmet Investig Dermatol 2009;2:1–7. Phillips Jr RL, Koenig CJ. Antihistamines for atopic dermatitis. J Fam Pract 2000;49(3):267. Dimson S, Nanayakkara C. Do oral antihistamines stop the itch of atopic dermatitis? Arch Dis Child 2003;88 (9):832–833. Imaizumi A, Kawakami T, Murakami F, Soma Y, Mizoguchi M. Effective treatment of pruritus in atopic dermatitis using H1 antihistamines (second-generation antihistamines): changes in blood histamine and tryptase levels. J Dermatol Sci 2003;33(1):23–29.
Dostępne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/alergo
Praca poglądowa/Review
Atopowe zapalenie skóry – leczenie przeciwzapalne jest bardzo ważne Atopic dermatitis – an anti-inflammatory approach is crucial Rafał Pawliczak * Zakład Immunopatologii Katedra Alergologii, Dermatologii i Immunologii Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Polska
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
Atopic dermatitis despite the years of research is still a big challenge for all doctors.
Otrzymano: 28.08.2014
Errors committed by healthcare professionals as well as by patients and their parents are
Zaakceptowano: 04.09.2014
the major sources of therapeutic failures. Two aspects of atopic dermatitis treatment are
Dostępne online: 13.09.2014
crucial: maintaining the skin barrier and anti-inflammatory treatment. In this paper we have concentrated on the latter aspects of treatment.
Słowa kluczowe: atopowe zapalenie skóry leczenie
© 2014 Polish Society of Allergology. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.
bariera skórno-naskórkowa Keywords: Atopic dermatitis Therapy Skin barrier
Wprowadzenie
Epidemiologia
Atopowe zapalenie skóry jest zapalną, przewlekłą, nawracającą chorobą skóry u dzieci. Często używany jest także termin wyprysk atopowy (eczema, z greckiego εkzesv – wykipieć). Historyczną nazwą jest także ,,prurigo Besniera’’ [1, 2]. Mimo nazwy, zaledwie połowa pacjentów wykazuje cechy atopii [3]. Choroba ma złożoną, wielowątkową etiologię, która powoduje, że jej rozpoznanie, a w szczególności leczenie jest dla wielu lekarzy, bez względu na specjalność, prawdziwym wyzwaniem.
W drugiej połowie ubiegłego wieku wyraźnie wzrosła zachorowalność na AZS. Ten wzrost utrzymuje się w większości rozwiniętych krajów cywilizacji zachodniej. Istnieją wstępne dane epidemiologiczne wskazujące na zmniejszenie częstości występowania AZS w Wielkiej Brytanii lub Nowej Zelandii. 50% pacjentów ujawnia pierwsze objawy we wczesnym dzieciństwie, u prawie 95% pacjentów pierwsze objawy występują do 5. roku życia. Dane epidemiologiczne wskazują, że w krajach rozwiniętych nawet do 20% dzieci
* Adres do korespondencji: Katedra Alergologii, Immunologii i Dermatologii Zakład Immunopatologii UM w Łodzi, ul. Żeligowskiego 7/9, 90-752 Łódź, Polska. Adres email: [email protected]. http://dx.doi.org/10.1016/j.alergo.2014.09.003 2353-3854/© 2014 Polish Society of Allergology. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.
120
alergologia polska- polish journal of allergology 1 (2014) 119–126
może chorować na AZS. Zwykle przebieg choroby jest samoograniczający się i choroba stosunkowo rzadko występuje poza okresem dzieciństwa [4]. Częstość występowania u dorosłych jest oceniana na 2–10%. Niemniej jednak, u pacjentów dorosłych u których AZS trwa od dzieciństwa, zwykle przebieg choroby jest cięższy. W tej grupie występuje też znaczna oporność na leczenie [5].
Choroby współistniejące Tradycyjnie z AZS współistnieje szczególnie często astma i nieżyt nosa, często stanowiąc razem marsz alergiczny. W ostatnich latach, w związku z lepszym definiowaniem astmy wczesnodziecięcej, klasyczna hipoteza marszu alergicznego jest kwestionowana. Często mówi się o odwróconym marszu alergicznym. Ostatnie lata badań epidemiologicznych przyniosły dobre dane na temat współistnienia AZS z nowotworami (w tym skóry), chorobami autoimmunologicznymi, epilepsją czy niektórymi chorobami psychicznymi [4, 5].
Genetyka Nie ulega żadnej wątpliwości, że podłożem genetycznym w co najmniej części przypadków AZS jest szereg mutacji genu kodującego filagrynę (FLG) i/lub formy polimorficzne genów odpowiadających za szlak przekazywania sygnału STAT6 [6]. Uszkodzenie FLG powoduje rozluźnienie połączeń między komórkami naskórka i utratę wody, co prowadzi do rozwoju zapalenia i typowych zmian skórnych. Filagryna jest ważnym składnikiem koperty rogowej komórki. U człowieka białko FLG jest metabolizowane do naturalnego czynnika nawilżającego (NMF): wolnych kwasów tłuszczowych i pirolidonowego kwasu tłuszczowego [7]. Mutacje FLG występują szczególnie często u pacjentów z ciężkim i bardzo ciężkim AZS. Badania typu GWAS wskazały na istnienie co najmniej kilku dodatkowych loci związanych ze wzrostem ryzyka wystąpienia AZS. Część z loci zwiera geny kodujące białka biorące udział w regulacji proliferacji naskórka, część koduje cząsteczki adhezyjne lub cytokiny prozapalne. Wiele z tych genów nie ma jasno zdefiniowanej funkcji. Mimo wyraźnego tła genetycznego, czynniki środowiskowe wydają się być tak samo ważne w patogenezie AZS jak podłoże genetyczne [7]. Czynniki środowiskowe [4] Cięcie cesarskie zwiększa ryzyko AZS Klimat (niskie temperatury zewnętrzne i niska wilgotność oraz niska ekspozycja na światło UV sprzyjają rozwojowi i zaostrzeniom choroby) [8] Miejsce zamieszkania miasto – zwiększa ryzyko AZS Ekspozycja na zanieczyszczenia środowiska związane z ruchem samochodowym zwiększa ryzyko zachorowania na AZS Ekspozycja na trzodę chlewną zmniejsza ryzyko AZS Ekspozycja na endotoksyny bakteryjne zmniejsza ryzyko AZS nawet o 50% Wczesna ekspozycja na psa chroni przed AZS Palenie tytoniu
Dieta (wysoce przetworzone zboża, czerwone mięso oraz nasycone kwasy tłuszczowe zwiększają ryzyko AZS, natomiast ryby, orzechy i nieprzetworzone zboża, warzywa i owoce zmniejszają ryzyko AZS) Karmienie piersią jest znanym czynnikiem protekcyjnym w AZS Otyłość – zwieksza ryzyko AZS (adypokiny pełnią ważne funkcje w zapaleniu w AZS) Stosowanie środków higieny zawierających proteazy lub alkohole zwiększa ryzyko AZS Żłobek, przedszkole – dane na temat wpływu na AZS sprzeczne Ospa wietrzna – przechorowanie w okresie 0–8 lat zmniejsza ryzyko AZS Każda terapia antybiotykami w dzieciństwie zwiększa ryzyko AZS o 7% [9].
Patogeneza AZS Choroba niewątpliwie ma podłoże genetyczne, niemniej jednak środowisko ma co najmniej równorzędne znaczenie w patogenezie AZS. W patogenezie AZS biorą udział następujące czynniki [9]: – uszkodzenie warstwy rogowej i, co za tym idzie, uszkodzenie bariery skórno-naskórkowej związane z poluźnieniem połączeń między komórkami naskórka (obniżenie i/lub zaburzenie funkcji filagryny, białek LEKTI oraz peptydów o właściwościach bakteriobójczych), co zwiększa podatność skóry na zakażenia, utratę wody i może aktywować procesy zapalne; – śródkomórkowy obrzęk naskórka (spongioza); – przeznaskórkowa utrata wody; – kolonizacja bakteryjna oraz aktywacja odpowiedzi immunologicznej przez superantygeny bakteryjne, głównie gronkowiec złocisty; – aktywacja ścieżki zapalnej przekazywania sygnału via STAT6; – zapalenie alergiczne zależne od IgE i degranulacji komórek tucznych skóry (zapalenie zależne od limfocytów Th2); – nasilenie zapalenia zależnego od odpowiedzi immunologicznej wrodzonej; – niedobory witaminy D, która ma znaczenie regulacyjne w odpowiedzi immunologicznej; – wtórna do uszkodzenia bariery skórno-naskórkowej alergizacja alergenami wysokocząsteczkowymi i kontaktowymi; – co najmniej w części przypadków może występować aktywacja odpowiedzi typu opóźnionego [10]; – utrata endogennych lipidów w obrębie powierzchownych warstw skóry i naskórka. Uproszczony schemat patogenezy AZS przedstawiono na rycinie 1.
Postępowanie w atopowym zapaleniu skóry Prewencja Dane epidemiologiczne dostarczają ważnych informacji wskazujących na skuteczność prewencji pierwotnej, takich
alergologia polska- polish journal of allergology 1 (2014) 119–126
121
Ryc. 1 – Podstawowe mechanizmy patogenetyczne w AZS Fig. 1 – Basic pathogenetic mechanisms in AD
jak: poród naturalny, wczesna ekspozycja na endotoksyny, karmienie piersią itp. [11]. Prace dotyczące prewencji wtórnej są w większości przypadków raczej negatywne i wskazują na ograniczone znaczenie tej formy prewencji.
Unikanie ekspozycji na alergeny i dieta Ze względu na znaczenie zapalenia IgE-zależnego w AZS, unikanie ekspozycji na alergeny, które odgrywają rolę w wywoływaniu AZSu lub jego zaostrzeń, jest uzasadnione. Należy jednak zawsze pamiętać, że nawet w takich sytuacjach alergia IgE-zależna zwykle jest tylko jednym z wielu elementów składających się na patogenezę choroby i w związku z tym takie postępowanie może okazać się całkowicie nieskuteczne bez farmakoterapii. Immunoterapia alergenowa ma rację bytu i może być zalecana w terapii AZS, tylko jeśli zachodzi uzasadnione podejrzenie, że uczulenie i ekspozycja na alergen pełnią co najmniej podstawową rolę w patogenezie AZS. Postępowanie to wzbudza uzasadnione dyskusje i kontrowersje, niemniej jednak w wybranych przypadkach i przy precyzyjnie wykonanej kwalifikacji może być zalecane. Znaczenie alergii pokarmowej, a co za tym idzie rola diety eliminacyjnej w AZS, jest co najmniej dyskusyjne [5]. Przede wszystkim należy zwrócić uwagę na dwa fakty. Częstość występowania alergii pokarmowej w kontynentalnej Europie jest niska. Choroba dotyczy niewielkiego procenta populacji i dorosłych. Diagnostyka alergii pokarmowej przekracza ramy niniejszej pracy, a precyzyjne algorytmy znajdują się w innych publikacjach. Warto je stosować. Nie ulega natomiast najmniejszych wątpliwości, że częstość występowania
alergii pokarmowej (także w Europie i Europie kontynentalnej) rośnie. W związku z powyższym nie należy ignorować i niedostrzegać problemu. Niemniej jednak, ma on znaczenie zdecydowanie mniejsze niż się powszechnie uważa. Z praktyki klinicznej i nielicznych badań wynika, że w wielu przypadkach AZS mamy do czynienia z nadwrażliwością pokarmową, a nie z alergią na pokarmy. W związku z powyższym zalecenia dietetyczne, jeśli są uzasadnione, mogą mieć znaczenie w terapii tej choroby. Należy jednak zadbać o precyzyjną i troskliwą identyfikację pokarmu/ów wywołujących objawy choroby lub je zaostrzających.
Farmakoterapia Leczenie atopowego zapalenia skóry musi mieć zawsze charakter kompleksowy. Brak choćby jednego z elementów terapii czy nieprzestrzeganie zaleceń terapeutycznych zawsze skutkuje zaostrzeniem choroby lub wręcz pojawieniem się zupełnie nowych objawów, nierzadko gorszych niż na początku leczenia i często trudnych do terapii. Leczenie wymaga zawsze pisemnego planu i upewnienia się, czy pacjent i jego rodzice czy opiekunowie rozumieją zalecenia i czy są przez nich akceptowane. Niezbędne jest także ustalenie i przestrzeganie planu wizyt kontrolnych. Plan powinien również zawierać możliwe postępowanie podczas zaostrzenia czy nawrotu dolegliwości. Pacjenta i jego opiekunów należy uczulić również na fakt, że skóra bez wykwitów nie jest zdrowa i wymaga określonego postępowania pielęgnacyjnego, a niekiedy także profilaktyki przeciwzapalnej. Te same zalecenia muszą dotyczyć diety.
122
alergologia polska- polish journal of allergology 1 (2014) 119–126
Ryc. 2 – Mechanizmy działania przeciwzapalnego GKS w atopowym zapaleniu skóry Fig. 2 – Mechanisms of action of anti-inflammatory glucocorticosteroids in atopic dermatitis
Leczenie przeciwzapalne Nie ulega żadnych wątpliwości, że podstawą terapii w pełni rozwiniętym AZS jest leczenie przeciwzapalne. W leczeniu tym wykorzystuje się przede wszystkim leki stosowane miejscowo: – glikokortykosteroidy (GKS) – inhibitory kalcyneuryny (IK). Obie grupy leków charakteryzują się wysoką skutecznością i dużym bezpieczeństwem.
Glikokortykosteroidy (GKS) Mechanizm działania miejscowych GKS obejmuje: – zmniejszenie aktywności komórek dendrytycznych skóry – obniżenie zdolności do prezentacji antygenu przez komórki prezentujące antygen – zahamowanie migracji limfocytów Th do miejsca prezentacji antygenu – zaburzenie odczytu procesu prezentacji antygenu przez limfocyty T – supresje mechanizmów wytwarzania cytokin prozapalnych – zmniejszenie przepuszczalności naczyń w miejscu objętym zapaleniem – zahamowanie tworzenia nacieku zapalnego – zahamowanie zapalenia neurogennego. Dane na temat mechanizmów przeciwzapalnego działania GKS zaprezentowano na rycinie 2. Wszystkie te elementy powodują zmniejszenie wykładników immunologicznych i klinicznych zapalenia w AZS, bez
względu na pierwotną patogenezę. Wszechstronne i wieloczynnikowe działanie glikokortykosteroidów zapewnia szybką i trwałą poprawę stanu skóry. Istnieją także dane kliniczne wskazujące na działanie GKS zmniejszające kolonizację bakteryjną i wirusową w AZS. GKS stosowane w typowych dawkach miejscowo nie mają zwykle działania immunosupresyjnego, przy zachowaniu ich pełnej aktywności przeciwzapalnej. Nie ulega wątpliwości, że leki te obecnie są terapią pierwszego wyboru w większości przypadków atopowego zapalenia skóry. Wybór GKS jest trudny nawet dla doświadczonego lekarza alergologa czy dermatologa. Na rynku istnieje wiele preparatów różnych typów i rozmaitych producentów – podstawowe GKS zarejestrowane w Polsce przedstawiono w tabeli I. W wyborze leku należy kierować się następującymi elementami: wiekiem pacjenta stopniem ciężkości choroby lokalizacją zmian i ich charakterem powierzchnią skóry, która będzie poddawana leczeniu farmakoekonomiką. W Polsce u dzieci poniżej 1. roku życia zarejestrowano octan i maślan hydrokortizonu, powyżej 2. roku życia furoinian mometazonu oraz propionian flutikazonu. Pozostałe GKS są zarejestrowane powyżej 12. roku życia. Siła działania GKS zależy nie tylko od samej cząsteczki leku, ale też od stężenia leku w preparacie oraz od postaci, w jakiej jest podana. Najsłabiej działającą formulacją jest postać płynna lub krem, najsilniejszą zaś maść i żel. Siła działania leku zależy też od ilości stosowanego preparatu oraz od częstości jego stosowania.
alergologia polska- polish journal of allergology 1 (2014) 119–126
123
Tabela I – Klasyfikacja glikokortykosteroidów wg siły działania (amerykańska) Table I – Classification of corticosteroids by potency (American) Klasa I GKS o bardzo dużej sile działania
Klasa II GKS o dużej sile działania
Klasa III GKS o większej niż umiarkowanej sile działania
Klasa IV GKS o umiarkowanej sile działania
Klasa V GKS o mniejszeszej niż umiarkwoana sile działania
Klasa VI GKS o słabej sile działania
Klasa VII GKS o bardzo słabej sile działania
klobetazol dipropionian betametazonu dioctan diflorazonu propionian halobetazolu amcynonid furoinian mometazonu dioctan diflorazonu dezoksymetazon dezoksymetazon dipropionian betametazonu walerianian betametazonu walerianian betametazonu octan triamcynolonu propionian flutykazonu furoinian mometazonu octan flucynolonu octan triamcynolonu benzoesan betametazonu walerianian hydrokortizonu propionian flutykazonu dipropionian betametazonu octan triamcynolonu maślan hydrokortizonu benzoesan betametazonu octan flucynolonu walerianian betametazonu walerianian hydrokortizonu dipropionian aklometazonu octan flucynolonu walerian betametazonu hydrokortizon metylprednizolon prednizolon
I tak przy zmianach łagodnych, świeżych celowe jest stosowanie stosunkowo słabych GKS (o umiarkowanej sile działania), najchętniej w płynie lub kremie, rzadziej w maści. W zależności od preparatu stosuje się te leki 1 lub 2 razy dziennie, nakładając cienką warstwą na nieposmarowaną skórę. Na twarz, okolice krocza, zgięcia i fałdy skórne stosuje się najsłabsze dostępne GKS (np. aklometazon) i jak najkrócej lub wybiera się zamiast GKS – IK. W pozostałych przypadkach warto wybrać lek, który będzie miał dobry stosunek siły działania do bezpieczeństwa. Z GKS o średniej sile działania należy wspomnieć o furoinianie mometazonu, który jest obecny na rynku od wielu lat [12]. Charakteryzuje go wysoka skuteczność i doskonała tolerancja. Jest preparatem na tyle silnym, że może być stosowany jeden raz dziennie, i na tyle bezpiecznym, że niezwykle rzadko wywołuje działania niepożądane. Furoinian mometazonu ma długie, bo sięgające nawet 6 miesięcy badania skuteczności i bezpieczeństwa. Powodował u 90% pacjentów leczonych z powodu AZS ustąpienie zmian skórnych [13]. Ponadto zmniejszał istotnie kolonizację skóry przez Staphylococcus aureus i Pityrosporum ovale [13]. Znany alergologom z leków donosowych furoinian mometazonu jest równie skutecznym i niemniej bezpiecznym lekiem do stosowania miejscowego w AZS. Z danych pojawiających się w literaturze można wnioskować, że jest to jeden z najbezpieczniejszych steroidów w swojej kategorii siły [14]. Furoinian mometazonu może
0,05% 0,05% 0,05% 0,05% 0,1% 0,1% 0,05% 0,25% 0,05% 0,05% 0,1% 0,12% 0,1% 0,005% 0,1% 0,025% 0,1% 0,025% 0,2% 0,05% 0,05% 0,1% 0,1% 0,025% 0,025% 0,1% 0,2% 0,05% 0,01% 0,1%
roztwór, maść, krem, pianka maść, żel maść maść, krem maść maść, krem krem, maść żel krem, roztwór maść pianka maść maść krem maść krem, maść, spray żel maść krem roztwór roztwór krem krem, roztwór krem maść, krem krem krem, maść krem, roztwór krem krem maść, krem maść, krem
być stosowany w sytuacjach, gdy pacjenci słabo lub niewystarczająco odpowiadają na terapię innymi glikokortykosteroidami [15]. Jest także lekiem, który może być z powodzeniem stosowany jako składnik mokrych opatrunków [16]. Potwierdza to jego wysokie bezpieczeństwo. Jest lekiem stosowanym raz dziennie i w typowych dawkach nie wywołuje supresji wydzielania endogennego kortyzolu u dzieci, jak dzieje się to podczas stosowania np. hydrokortizonu dwa razy dziennie [17]. Warto także podkreślić, że stosowanie GKS w AZS raz dziennie zwiększa przestrzeganie zaleceń terapeutycznych i umożliwia jednoczesne efektywne stosowanie terapii emolientami. Podczas stosowania GKS miejscowych warto nie zapominać o tym, że leki te powinny być stosowane okresowo – maksymalnie 10–15 dni. Częste wątpliwości budzi ilość leku stosowanego miejscowo. W tym kontekście, przypomnijmy tzw. jednostkę opuszkową steroidu (FTU), czyli pasek wyciśniętego leku długości opuszki palca. Jeśli lek jest wyciskany ze znormalizowanego otworu tubki o średnicy 5 mm, to jedna długość paska leku równa opuszce palca zawiera 0,5 g. Na rycinie 3. przedstawiono aplikację steroidu w jednostkach opuszkowych w zależności od wieku pacjenta i miejsca zmian chorobowych. Istnieją rozmaite strategie stosowania GKS w AZS, zwykle wybiera się jedną z najczęstszych: 5–7 dni stosowania leku, 2 dni przerwy, 5–7 dni leczenie (tzw. strategia przerwy weekendowej);
124
alergologia polska- polish journal of allergology 1 (2014) 119–126
Ryc. 3 – Liczba jednostek opuszkowych (FTU) steroidu w zależności od wieku i miejsca zmian chorobowych Fig. 3 – Number of units of steroid bulbar depending on the age and location of lesions
14 dni stosowania GKS co drugi dzień (np. w dni parzyste, strategia ta jest chętnie stosowana przez lekarzy w USA). Strategie te zwykle zapewniają wystarczającą skuteczność terapii miejscowej, nie powodując przy tym działań niepożądanych. Nowoczesne (takie jak np. furoinian mometazonu) steroidy do stosowania miejscowego przy rozważnym i zgodnym z zasadami leczenia AZS stosowaniu nie powodują zwykle działań niepożądanych związanych z trwałym rozszerzeniem naczyń czy zaburzeniem wytwarzania kolagenu (ścienienie skóry). Nie zwiększają też ryzyka miejscowych zakażeń wirusowych i bakteryjnych skóry.
Inhibitory kalcyneuryny Ta grupa leków zawiera substancję o działaniu podobnym do cyklosporyny. Hamują one aktywność kalcyneuryny, uniemożliwiając proces przekazywania sygnału podczas odczytu prezentacji antygenu przez limfocyty Th [18–21]. W związku z powyższym nie dochodzi do aktywacji limfocytów T i zablokowana jest aktywacja co najmniej swoistej odpowiedzi zapalnej. Takrolimus i pimekrolimus, dwa inhibitory obecne na rynku charakteryzują się wysokim bezpieczeństwem i dobrą skutecznością w leczeniu AZS u dzieci i u nastolatków. Oba leki mają także wysokie bezpieczeństwo stosowania. U osób immunokompetentnych praktycznie nie powodują żadnych poważnych działań niepożądanych. Niestety, zwykle po ich zastosowaniu pojawia się silne pieczenie skory, które ma przelotny charakter, ale zniechęca część pacjentów i ich rodziców do dalszej terapii. O ile
skuteczność IK nie budzi wątpliwości u małych dzieci i dzieci w wieku przedszkolnym, bywa ona kwestionowana u nastolatków i dorosłych. Ze względu na brak dużych badań oceniających skuteczność IK u pacjentów w różnych grupach wiekowych, należy stosować zasadę indywidualizacji terapii [7, 22, 23]. W odniesieniu do takrolimusa istnieją dane na skuteczność terapii proaktywnej, czyli po okresie opanowanywania ostrych zmian zapalnych lek stosuje się 2 razy w tygodniu przez rok [24, 25]. Takie postępowanie zmniejsza liczbę nawrotów [26, 27]. Inhibitory kalcyneuryny nie stanowią jednak leku uniwersalnego, w wielu sytuacjach nie są dobrze tolerowane przez pacjentów, bywają też nieskuteczne, podobnie jak wszystkie leki. Opanowanie ostrego stanu zapalenia jest podstawą terapii w AZS. Bez tego elementu nie udaje się uzyskać ustąpienia ostrych objawów klinicznych. Oczywiście opanowanie ostrych objawów AZS nie wystarcza do uzyskania znaczącej poprawy klinicznej choroby. Dlatego też następnym elementem (często stosowanym równolegle i jednocześnie z terapią przeciwzapalną) jest odpowiednia pielęgnacja skóry, czyli stosowanie maści i kremów uzupełniających endogenne lipidy oraz emolienty stosowane podczas kąpieli.
Emolienty Dawkowanie i stosowanie emolientów musi być indywidualizowane w zależności od suchości naskórka, aktywności pacjenta, pogody, wilgotności otoczenia. Nowoczesne emolienty powinny być stosowane regularnie, co najmniej 3–4
alergologia polska- polish journal of allergology 1 (2014) 119–126
razy dziennie aż do uzyskania stanu nawilżenia naskórka jak u osoby zdrowej. Oczywiście potem należy stosować dalej emolienty, aby utrzymać prawidłowe nawilżenie naskórka. Typowa dawka emolientów waha się 250–500 g na tydzień. Dane z badań klinicznych sugerują, że prawidłowa terapia emolientami może zmniejszać całkowitą ekspozycję na GKS. Najnowsze dane dotyczące emolientów wskazują na fakt, że ich stosowanie u dzieci z ryzykiem AZS zmniejsza częstość i ciężkość choroby [11].
Terapia światłem (fototerapia) Fototerapia jest także jednym z mechanizmów zmniejszania zapalenia w obrębie skóry, ma działanie przeciwzapalne, zmniejsza znacząco aktywność komórek dendrytycznych w zakresie prezentacji antygenów, zmniejsza też aktywację limfocytów T pomocniczych. W praktyce stosuje się w wybranych przypadkach szerokopasmowe UVB/UVA lub wąskopasmowe UVB (311 nm) i UVA-1 (340–400 nm). W przypadkach ciężkiego i/lub opornego na leczenie konwencjonalne AZS można stosować terapię PUVA. Ten rodzaj postępowania może być stosowany wyłącznie u dorosłych.
125
nego. Ta dodatkowa terapia bywa praktycznie przydatna w leczeniu dzieci z AZD. Należy pamiętać, że leki przeciwhistaminowe stosowane u dzieci powinny być przepisywane w roztworach i zgodnie z wiekiem rejestracyjnym. Z nowoczesnych leków przeciwhistaminowych desloratadyna ma rejestrację po 1. roku życia [28–30].
Podsumowanie Atopowe zapalenie skóry jest przewlekłą i nawrotową dermatozą o bardzo złożonych przyczynach. Część z nich nie jest do końca poznana. Leczenie AZS powinno mieć charakter kompleksowy. Niemniej jednak podstawowym postępowaniem w AZS, szczególnie gdy objawy mają charakter ostry, jest leczenie przeciwzapalne. Co bardzo ważne i godne podkreślenia, leczenie to nie tylko poprawia wygląd skóry, ale także ma silne działanie przeciwświądowe, głównie przez redukcję zapalenie neurogennego.
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
Terapia ogólna AZS Finansowanie/Financial support W ciężkim i opornym na leczenie konwencjonalne AZS stosuje się terapię ogólną. Typowe jest stosowanie doustnych GKS, w niektórych sytuacjach cyklosporyny, metotreksatu czy azatiopryny. Z nowoczesnych leków można także podać mykofenolan mofetilu. W praktyce klinicznie nawet w bardzo ciężkich przypadkach terapia bardzo rzadko wykracza poza GKS doustne albo cyklosporynę. Jak widać, nawet w tych najcięższych przypadkach AZS podstawą terapii jest także leczenie przeciwzapalne.
Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
Leki przeciwhistaminowe
pi smiennictwo/references
Ewolucja standardów spowodowała wyparcie leków przeciwhistaminowych z terapii AZS. Niemniej jednak są one niezwykle często stosowane w praktyce klinicznej. Lekarze doceniają ich działanie przeciwhistaminowe oraz pozareceptorowe działania przeciwzapalne. Często są stosowane w łączonej terapii małego alergika, który obok AZS choruje też na inne choroby alergiczne, np. na alergiczny nieżyt nosa czy alergiczne zapalenie spojówek. Wiele leków przeciwhistaminowych ma badania i rejestrację do leczenia dodanego w AZS. W leczeniu atopowego zapalenia skóry wykorzystuje się nie tyle ich działanie przeciwhistaminowe (histamina jest względnie słabym mediatorem w AZS) czy działanie przeciwświądowe (świąd likwiduje się, lecząc przyczynowo, czyli przeciwzapalnie), ale działanie przeciwzapalne pozareceptorowe. Jest ono szczególnie dobrze zbadane w odniesieniu do lewocetyryzyny i desloratadyny. Działanie pozareceptorowe występuje u wszystkich przedstawicieli leków przeciwhistaminowych II generacji, dotyczy równięż np. feksofenadyny. Desloratadyna hamuje wytwarzanie IL-6, IL-3, IL-8, GM-CSF, LTC4. Tak więc ma znaczenie w hamowaniu nacieku zapal-
Nie występuje.
Etyka/Ethics
[1] Kornerup T, Lodin A. Ocular changes in 100 cases of Besnier's prurigo (atopic dermatitis). Acta Ophthalmol (Copenh) 1959;37:508–521. [2] Atopic Dermatitis (Eczema). Can Med Assoc J 1962;87 (18):978–979. [3] Flohr C, Johansson SG, Wahlgren CF, Williams H. How atopic is atopic dermatitis? J Allergy Clin Immunol 2004;114 (1):150–158. [4] Flohr C, Mann J. New insights into the epidemiology of childhood atopic dermatitis. Allergy 2014;69(1): 3–16. [5] Weidinger S, Novak N. Atopic dermatitis revisited. Allergy 2014;69(1):1–2. [6] Weidinger S, Rodriguez E, Stahl C, Wagenpfeil S, Klopp N, Illig T, et al. Filaggrin mutations strongly predispose to early-onset and extrinsic atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2007;127(3):724–726. [7] Weidinger S, Willis-Owen SA, Kamatani Y, Baurecht H, Morar N, Liang L, et al. A genome-wide association study of atopic dermatitis identifies loci with overlapping effects on asthma and psoriasis. Hum Mol Genet 2013;22 (23):4841–4856.
126
alergologia polska- polish journal of allergology 1 (2014) 119–126
[8] Baiz N, Dargent-Molina P, Wark JD, Souberbielle JC, AnnesiMaesano I. Cord serum 25-hydroxyvitamin D and risk of early childhood transient wheezing and atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2014;133(1):147–153. [9] Arkwright PD, Stafford JC, Sharma V. Atopic dermatitis in children. J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2(4):388–395. [10] Aquino M, Fonacier L. The Role of Contact Dermatitis in Patients with Atopic Dermatitis. J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2(4):382–387. [11] Flohr C, Mann J. New approaches to the prevention of childhood atopic dermatitis. Allergy 2014;69(1):56–61. [12] Di Nardo A, Giusti G, Mantovani L, Bianchi B, Seidenari S. Inhibition of elicitation of contact dermatitis in humans by mometasone furoate: evaluation by means of 20-MHz B scanning associated with image analysis. Dermatology 1997;195(2):137–141. [13] Faergemann J, Christensen O, Sjovall P, Johnsson A, Hersle K, Nordin P, et al. An open study of efficacy and safety of long-term treatment with mometasone furoate fatty cream in the treatment of adult patients with atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2000;14(5):393–396. [14] Grandolfo M, Vena GA, Angelini G, Bianchi B. Mometasone furoate versus betamethasone vale-rate in the treatment of allergic contact dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 1999;12(2):178–180. [15] Lebwohl M. A comparison of once-daily application of mometasone furoate 0.1% cream compared with twicedaily hydrocortisone valerate 0.2% cream in pediatric atopic dermatitis patients who failed to respond to hydrocortisone: mometasone furoate study group. Int J Dermatol 1999;38(8):604–606. [16] Pei AY, Chan HH, Ho KM. The effectiveness of wet wrap dressings using 0.1% mometasone furoate and 0.005% fluticasone proprionate ointments in the treatment of moderate to severe atopic dermatitis in children. Pediatr Dermatol 2001;18(4):343–348. [17] Vernon HJ, Lane AT, Weston W. Comparison of mometasone furoate 0.1% cream and hydrocortisone 1.0% cream in the treatment of childhood atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 1991;24(4):603–607. [18] Topical tacrolimus for treatment of atopic dermatitis. Med Lett Drugs Ther 2001;43(1102):33–34. [19] Abramovits W, Fleischer Jr AB, Jaracz E, Breneman D. Adult patients with moderate atopic dermatitis: tacrolimus
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
[28] [29]
[30]
ointment versus pimecrolimus cream. J Drugs Dermatol 2008;7(12):1153–1158. Allen BR. Tacrolimus ointment: its place in the therapy of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2002;109(3): 401–403. Arkwright PD, Gillespie MC, Ewing CI, David TJ. Blinded side-to-side comparison of topical corticosteroid and tacrolimus ointment in children with moderate to severe atopic dermatitis. Clin Exp Dermatol 2007;32(2):145–147. Meurer M, Folster-Holst R, Wozel G, Weidinger G, Junger M, Brautigam M. Pimecrolimus cream in the long-term management of atopic dermatitis in adults: a six-month study. Dermatology 2002;205(3):271–277. Meurer M, Fartasch M, Albrecht G, Vogt T, Worm M, Ruzicka T, et al. Long-term efficacy and safety of pimecrolimus cream 1% in adults with moderate atopic dermatitis. Dermatology 2004;208(4):365–372. Thaci D, Reitamo S, Gonzalez Ensenat MA, Moss C, Boccaletti V, Cainelli T, et al. Proactive disease management with 0.03% tacrolimus ointment for children with atopic dermatitis: results of a randomized, multicentre, comparative study. Br J Dermatol 2008;159 (6):1348–1356. Wollenberg A, Bieber T. Proactive therapy of atopic dermatitis–an emerging concept. Allergy 2009;64(2): 276–278. Ashcroft DM, Dimmock P, Garside R, Stein K, Williams HC. Efficacy and tolerability of topical pimecrolimus and tacrolimus in the treatment of atopic dermatitis: metaanalysis of randomised controlled trials. BMJ 2005;330 (7490):516. Baldo A, Cafiero M, Di Caterino P, Di Costanzo L. Tacrolimus ointment in the management of atopic dermatitis. Clin Cosmet Investig Dermatol 2009;2:1–7. Phillips Jr RL, Koenig CJ. Antihistamines for atopic dermatitis. J Fam Pract 2000;49(3):267. Dimson S, Nanayakkara C. Do oral antihistamines stop the itch of atopic dermatitis? Arch Dis Child 2003;88 (9):832–833. Imaizumi A, Kawakami T, Murakami F, Soma Y, Mizoguchi M. Effective treatment of pruritus in atopic dermatitis using H1 antihistamines (second-generation antihistamines): changes in blood histamine and tryptase levels. J Dermatol Sci 2003;33(1):23–29.