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Autorisation de mise sur le marché et information pédiatrique pour les médicaments de chimiothérapie des cancers : état des lieux et propositions
Arch Pédiatr 2002 ; 7 : 685-93 © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés S0929693X01009666/FLA
Mémoire original
Autorisation de mise sur le marché et information pédiatrique pour les médicaments de chimiothérapie des cancers : état des lieux et propositions C. Thouvenel1,2, M.S. Gény1,2, S. Demirdjian2, G. Vassal1,3* 1
Département de pédiatrie, institut Gustave-Roussy, 94805 Villejuif cedex, France ; département de pharmacie clinique, institut Gustave-Roussy, 94805 Villejuif cedex, France ; 3 UPRES pharmacologie et nouveaux traitements des cancers, institut Gustave-Roussy, 94805 Villejuif cedex, France 2
(Reçu le 31 octobre 2001 ; accepté le 18 mars 2002)
Résumé Le pédiatre est souvent conduit à prescrire hors des indications et recommandations de l’autorisation de mise sur le marché, car les médicaments sont peu ou mal évalués chez l’enfant. Ceci a conduit l’Union européenne à mettre en œuvre une réglementation favorisant, par des mesures incitatives pour les firmes pharmaceutiques, le développement et l’évaluation des médicaments pédiatriques, à l’instar des États-Unis. Méthode. – Pour évaluer la situation actuelle des agents de chimiothérapie des cancers, nous avons analysé l’information pédiatrique disponible dans le dictionnaire VidalT 2000 pour les médicaments de chimiothérapie cytotoxique. Résultats. – Parmi les 76 produits décrits, 48 étaient utilisés pour traiter les cancers de l’enfant. Une indication thérapeutique pédiatrique n’était présente que pour 29 % d’entre eux. L’enfant n’était mentionné dans la rubrique posologie que dans 56 % des cas, et dans les rubriques mise en garde ou contre-indication dans 17 % d’entre eux. Aucune information pédiatrique n’était disponible dans dix cas (21 %). Discussion. – La pauvreté de cette information pédiatrique disponible dans le résumé des caractéristiques du produit contraste avec les nombreuses études cliniques et pharmacologiques conduites et publiées par les sociétés d’oncologie pédiatrique et les groupes coopérateurs. En effet, près de 80 % des enfants sont traités dans le cadre de protocoles prospectifs évalués de recherche thérapeutique. Au total, les médicaments de chimiothérapie ont été évalués chez l’enfant mais l’information pédiatrique officielle est pauvre. Les données bibliographiques disponibles permettent d’améliorer significativement et simplement cette situation. En revanche, des études prospectives sont nécessaires pour mieux définir les posologies chez les jeunes enfants de moins d’un an, pour évaluer les séquelles à long terme chez les patients guéris, pour mettre à disposition des formes galéniques adaptées pour la chimiothérapie orale. Conclusion. – Des mesures incitatives sont nécessaires de façon urgente pour faciliter l’accès aux innovations thérapeutiques en cancérologie et leur développement chez l’enfant. © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS cancer / chimiothérapie / évaluation / réglementation
*Correspondance et tirés à part. Adresse e-mail : [email protected] (G. Vassal).
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Summary – Statutory pediatric informations available for anticancer drugs : inventory and proposals. Paediatric medicines are often prescribed off label because appropriate clinical and pharmacological studies have not been conducted in children. A European directive is being written to promote the development of paediatric medicines through incentives to pharmaceutical companies, as is already the case in the US. Method. – In order to evaluate the status of anticancer drugs, we analyzed the paediatric information available in the VidalT 2000 dictionary for cytotoxic chemotherapy. Results. – Among the 76 products, 48 were currently used to treat children with cancer. An indication for paediatric use was described in only 29% of them. Paediatric use was mentioned in the posology chapter in 56% of cases, and in the warning or contra-indication chapter in 17% of cases. Ten products (21%) were devoid of paediatric information. Discussion. – The paucity of this official paediatric information contrasts with the number of clinical and pharmacological studies that have been conducted and published by paediatric oncology societies and groups. Indeed, almost 80% of children with cancer are treated using prospective therapeutic research protocols. In conclusion, anticancer medicines have been evaluated in children, but official paediatric information is poor. This situation can be significantly improved with the literature currently available. On the other hand, prospective clinical studies are needed to better define the optimal dose in children under one year of age, to evaluate long-term sequelae in cured patients and to provide appropriate galenic forms for oral chemotherapy. Conclusion. – Incentives are urgently needed to facilitate access to therapeutic innovations in oncology and their development in children with cancer. © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS cancer / chemotherapy / drug approval / drug information services / child
Pour beaucoup de médicaments administrés chez l’enfant, il existe peu ou pas d’études permettant de définir la posologie optimale pour une efficacité maximum et une sécurité d’emploi satisfaisante, quel que soit l’âge de l’enfant. Les pédiatres sont ainsi fréquemment conduits à prescrire hors des indications et des recommandations de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) [1]. Au cours des dix dernières années, les pouvoirs publics ont pris conscience des insuffisances en matière de développement des médicaments pédiatriques, et des risques encourus par les enfants en termes de toxicité ou d’inefficacité. Des mesures réglementaires ont été mises en œuvre aux États-Unis et sont en cours d’élaboration en Europe. Dès 1994, la Food and Drug Administration (FDA) a mis en place une réglementation favorisant la mise à disposition d’une information pédiatrique sur les médicaments sous la forme d’une rubrique « Utilisation pédiatrique » (pediatric use) dans le résumé des caractéristiques du produit [2]. Malheureusement, cette réglementation dénuée de mesures incitatives ou coercitives, n’a pas conduit les firmes pharmaceuti-
ques à développer des études cliniques et pharmacologiques nécessaires pour améliorer la qualité de l’information pédiatrique disponible. En 1997, une nouvelle réglementation de la FDA, intitulée pediatric exclusivity, a proposé des mesures incitatives, en particulier sous forme d’extension de brevet, aux firmes pharmaceutiques conduisant l’évaluation de leurs produits chez l’enfant [3, 4] et des résultats très positifs ont été obtenus pour un certain nombre de médicaments. En Europe, un mémorandum concernant les médicaments pédiatriques a été rédigé et le Conseil de l’Europe a adopté le 14 décembre 2000, une résolution qui invite la Commission européenne « à faire dans les meilleurs délais des propositions appropriées, sous forme d’incitations, de mesures réglementaires ou d’autres mesures de soutien en matière de recherche clinique et de développement, en tenant compte des aspects éthiques des essais cliniques chez l’enfant, pour que les nouveaux médicaments et les médicaments déjà commercialisés pour les enfants soient pleinement adaptés aux besoins spécifiques de cette partie de la population, et en tenant compte également des normes au niveau inter-
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national en matière de protection des mineurs à l’égard de la recherche médicale scientifique » [5]. Ainsi, des mesures incitatives permettront de mieux évaluer les médicaments utilisés chez l’enfant en Europe. La chimiothérapie tient une place centrale dans le traitement des cancers de l’enfant et contribue à guérir plus de deux enfants sur trois avec les protocoles actuels [6]. L’index thérapeutique des agents cytotoxiques est étroit. Ils induisent des toxicités fréquentes, parfois sévères, à court et moyen termes, mais aussi à long terme chez les patients guéris. La définition de la posologie optimale de la chimiothérapie chez l’enfant est un souci constant pour éviter, d’une part, un sous-dosage et son risque de non contrôle de la maladie, et, d’autre part, un surdosage mettant en jeu immédiatement le pronostic vital ou contribuant au non contrôle de la maladie en raison des retards à la reprise du traitement imposés par la toxicité. C’est pourquoi des études spécifiques de recherche de dose (études de phase I avec pharmacocinétique) sont dorénavant conduites pour tous les nouveaux médicaments chez l’enfant [7], ce qui n’a pas été le cas pour la grande majorité des anciens agents cytotoxiques couramment utilisés en oncologie pédiatrique. Une littérature abondante fait état de l’activité et de la toxicité de la plupart des agents de chimiothérapie utilisés au quotidien en oncologie pédiatrique, et des études pharmacocinétiques ont été rapportées pour la plupart d’entre eux. La très grande majorité de ces travaux de recherche thérapeutique a été conduite par des équipes académiques, au sein d’institutions ou de sociétés de recherche nationales ou internationales, sans l’aide des firmes pharmaceutiques qui commercialisent ces médicaments. Comme pour d’autres spécialités pédiatriques, l’oncologue pédiatre est souvent en situation de prescrire hors AMM. Dans un contexte réglementaire très évolutif, il nous est apparu nécessaire de faire le point sur les informations officiellement disponibles pour l’usage des médicaments anticancéreux chez l’enfant, afin d’orienter les actions spécifiques à mener dans le cadre de la future réglementation européenne. L’objectif était d’évaluer la quantité et la qualité de l’information pédiatrique mise à disposition du prescripteur en France pour les agents anticancéreux cytotoxiques au regard de la pratique quotidienne en oncologie pédiatrique.
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MATÉRIEL ET MÉTHODE Sources En Europe, lorsqu’un médicament obtient une AMM, les informations médicales nécessaires au prescripteur sont synthétisées dans le résumé des caractéristiques du produit. En France, ces informations peuvent être consultées dans le dictionnaire Vidalt, le Guide national de prescriptiont (OVP-Editions du Vidal, Paris) et la Banque de données automatisée sur les médicaments (BIAMt) (http : //cri.ensmp.fr/biam/www//spe.html). Le Vidalt est la source la plus facile d’accès dans les services hospitaliers et les consultations. C’est aussi la plus régulièrement consultée. C’est pourquoi, les données ont été collectées à partir de la version informatique du dictionnaire Vidalt CD-rom (version de mai 2000, données actualisées du 20 avril 2000, OVP-Editions du Vidal, Paris). Elles ont ensuite été vérifiées avec la version papier du dictionnaire Vidalt (OVP-Editions du Vidal, Paris). La présence d’une monographie dans le dictionnaire Vidalt pour une spécialité est un acte volontaire de la firme pharmaceutique qui doit s’acquitter d’une cotisation. Pour les quelques médicaments qui ne figurent pas dans le Vidalt, les informations ont été recueillies à partir du Guide national de prescription. Pour rendre compte de l’information pédiatrique telle qu’elle est mise à disposition dans le Vidalt, nous avons considéré sous le terme molécule, le nom du principe actif (dénomination commune internationale) contenu dans le médicament, sous le terme spécialité le nom donné par le laboratoire au médicament contenant le principe actif, et sous le terme monographie l’encart du Vidalt correspondant à une spécialité pour un ou plusieurs dosages donnés. En effet, il peut exister pour une même spécialité plusieurs dosages ou formes galéniques correspondant à différents produits pharmaceutiques et désignés ci-après par le terme produit. Le chapitre cancérologie/hématologie du Vidalt compte ainsi 416 produits répartis en différentes classes. L’objectif était d’analyser les médicaments utilisés pour le traitement des tumeurs malignes de l’enfant et seuls les agents cytotoxiques ont été retenus. En effet, les agents cytostatiques, représentés principalement par l’hormonothérapie et les modificateurs de la réponse immunitaire, ne sont pas utilisés chez l’enfant. Les antianémiques comme le fer et
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ses dérivés sont fréquemment prescrits chez l’enfant mais le plus souvent en dehors d’un contexte oncologique. De nombreux traitements dits associés, comme les antiémétiques, les folinates ou les facteurs de croissance hématopoïétique, sont utilisés chez l’enfant. Ils n’ont pas fait l’objet de la présente analyse. Enfin, les médicaments disponibles dans le cadre d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) n’ont pas été étudiés. Au total, 76 produits ont été retenus et analysés. Recueil de l’information Les monographies du Vidalt sont constituées de plusieurs rubriques : formes et présentation, composition, indications, posologie/mode d’emploi, contreindications, mises en garde, interactions médicamenteuses, grossesse et allaitement, effets indésirables, pharmacodynamie, pharmacocinétique. Pour l’étude, quatre rubriques ont été sélectionnées : indications, posologie, mises en garde et contreindications, les deux dernières ayant été regroupées pour en faciliter l’analyse. Un tableau créé sur Excel, reprenant le contenu de ces trois rubriques ainsi que les dates d’obtention d’AMM et de leurs révisions éventuelles, a servi de base pour qualifier et quantifier les informations pédiatriques. Analyse de l’information et codage Afin de quantifier la présence d’une information concernant l’utilisation du médicament chez l’enfant, que celle-ci soit autorisée ou non, une cotation binaire (oui = 1, non = 0) a été utilisée pour chacune des trois rubriques retenues selon les critères suivants. Indications Coté 1 si les termes “adulte” ou “enfant” sont écrits dans le texte ou si la maladie concernée est spécifique de l’adulte (exemple : leucémie à tricholeucocytes) ou de l’enfant (exemple : neuroblastome). Posologie / mode d’administration Coté 1 si les termes “adulte” ou “enfant” sont présents dans le texte. Ceci inclut les remarques du type : “la tolérance et l’effıcacité n’ont pas été établies chez l’enfant”. Mises en garde / contre-indications Coté 1 pour toute mention concernant l’enfant.
La qualité de l’information pédiatrique a ensuite été qualifiée. Elle a été jugée comme satisfaisante quand il existait une information claire dans la rubrique « indication » ainsi que pour les modalités d’utilisation du médicament dans la population pédiatrique, qu’il s’agisse d’une posologie pédiatrique précisée, d’une contre-indication ou d’une mise en garde claire en raison de l’absence de données pédiatriques. Elle a été jugée comme insuffisante quand il existait une certaine information pédiatrique mais parcellaire et/ou inadaptée. Elle a été jugée comme très insuffisante quand il n’existait aucune information claire tant dans la rubrique indication que sur les modalités d’utilisation chez l’enfant. Analyse statistique Les proportions ont été comparées par un test χ2 corrigé de Yates. RÉSULTATS Analyse globale Les 76 produits ou monographies présentés dans le Vidalt correspondaient à 71 spécialités et 49 principes actifs différents. En effet, plusieurs formes (orale ou intraveineuse, différents dosages) étaient possibles pour une même spécialité pharmaceutique. L’actinomycine (Cosmegent), utilisée dans le traitement des néphroblastomes et des sarcomes de l’enfant ne figurait toujours pas dans le dictionnaire Vidalt : elle est actuellement disponible sous ATU. Deux autres produits n’y figuraient plus depuis 1999 : le téniposide (Vehem-Sandozt) dont la commercialisation a été arrêtée et la lomustine qui est actuellement disponible sous ATU (Bélustinet). En l’absence d’harmonisation des résumés du caractéristiques du produit pour un même principe actif, l’analyse a été conduite sur les 76 produits qui se répartissaient en 48 produits (63 %) utilisés couramment ou occasionnellement pour le traitement d’un cancer pédiatrique et 28 produits (37 %) qui ne sont pas utilisés chez l’enfant. Ces 76 produits étaient commercialisés par 27 firmes pharmaceutiques. Quinze firmes ne commercialisaient qu’un produit et huit firmes en commercialisaient quatre ou plus. Les dates d’AMM initiales s’échelonnaient entre 1949 et 1998 (médiane 1989). Pour 41 produits (54 %), une révision de l’AMM avait eu lieu au moins
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une fois. Il s’agissait des dates de révision figurant dans la monographie, qui ne permettent pas de savoir quelle partie du dossier a été soumise à révision. Les dates des informations disponibles dans le résumé des caractéristiques du produit s’échelonnaient donc de 1956 à 2000 (médiane 1997). Ainsi, l’information datait de moins de quatre ans pour la moitié des agents cytotoxiques. La date d’AMM initiale des produits utilisés en oncologie pédiatrique était significativement plus ancienne (médiane, 1984) que celle des produits qui sont exclusivement utilisés chez l’adulte (médiane, 1995) (p < 0,01) (figure 1). Ceci témoigne du fait que la plupart des nouveaux agents anticancéreux récemment enregistrés n’avait pas bénéficié d’un développement pédiatrique systématique et précoce. Pour les 76 produits, l’information pédiatrique a été jugée satisfaisante pour 20 (26 %) ; insuffisante pour 37 (49 %) ; très insuffisante pour 19 (25 %). L’analyse de cette information montre qu’elle est très hétérogène dans sa présentation et dans sa formulation, ne permettant pas au pédiatre de trouver facilement toute l’information du produit concernant ses patients, lorsque celle-ci existe, puisqu’une rubrique « utilisation chez l’enfant » n’est pas systématiquement proposée.
Figure 1. Dates de l’autorisation de mise sur le marché (telles qu’elles sont décrites dans le dictionnaire Vidalt 2000) pour les agents anticancéreux utilisés chez l’enfant (OP+) ou exclusivement utilisés chez l’adulte (OP-).
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Médicaments usuels en oncologie pédiatrie Ils représentent deux tiers des médicaments décrits dans le dictionnaire Vidalt. Pour ces chimiothérapies, le prescripteur pédiatre est en droit de disposer d’un libellé clair de l’indication pédiatrique, de recommandations posologiques, que les doses soient identiques ou différentes de celles prescrites chez l’adulte, et le cas échéant de mises en garde ou contreindications. Seuls 14 de ces 48 produits (soit 29 %) avaient une indication pédiatrique claire (tableau I), ce qui représente neuf principes actifs. Une information pédiatrique était disponible dans la rubrique posologie dans 27 cas (56 %) et dans la rubrique mise en garde/contre-indication dans huit cas (17 %). Pour dix de ces produits (21 %), aucune information pédiatrique n’était disponible. Au total pour ces 48 produits utilisés couramment ou occasionnellement chez l’enfant, l’information pédiatrique a été jugée satisfaisante pour 11 (23 %) ; insuffisante pour 19 (39 %) ; très insuffisante pour 18 (38 %). La liste des produits avec la mention « très insuffısante » est proposée dans le tableau II. Lorsqu’elle était présente, la qualité de l’information pédiatrique était parfois médiocre, car elle n’était pas en accord avec la réalité et l’état des connaissances acquises et publiées par les équipes de recherche académique. Ainsi, pour le carboplatine (Paraplatinet), la seule information pédiatrique disponible était une mise en garde « dans l’état actuel de nos connaissances, il n’est pas possible de recommander une posologie particulière pour l’utilisation pédiatrique du carboplatine. » L’AMM de ce produit, obtenue en 1989 (source Vidalt 2000), a été révisée en 1999 pour recommander l’utilisation de formules de calculs de posologie chez l’adulte prenant en compte la fonction rénale. Aucune modification du libellé pédiatrique n’a été apportée. Le carboplatine est un médicament majeur en oncologie pédiatrique où il est utilisé dans plus de la moitié des tumeurs solides de l’enfant. L’efficacité et la tolérance du produit ont été évaluées au cours des 15 dernières années, y compris dans des études multicentriques randomisées, à des posologies conventionnelles ou à hautes doses. Plus de 500 articles dans PubMed (http : //www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed) répondent aux mots clés carboplatin, child. De plus, il existe une abondante littérature rapportant la pharmacocinétique du carboplatine chez l’enfant (plus de
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Tableau I. Liste des spécialités pharmaceutiques du dictionnaire Vidalt 2000 ayant une indication claire pour au moins une des maladies malignes de l’enfant. Molécules
Spécialités
Laboratoire
Indications
Doxorubicine Doxorubicine
Pharmacia Upjohn Dakota Pharm
Tumeurs solides de l’enfant Tumeurs solides de l’enfant
Doxorubicine Melphalan
Adriblastinet Doxorubicine Dakota Pharmt Doxorubicine ASTAt Alkéran (injectable)t
Asta-Medica Glaxo-Welcome
Cytarabine Cytarabine
Aracytine (100 mg)t Cytarbelt
Pharmacia-Upjohn Rhône-Poulenc Rorer
Cyclophosphamide
Asta-Médica
Cyclophosphamide Ifosfamide
Endoxan (comprimés)t Endoxan (injectable)t Holoxant
Tumeurs solides de l’enfant Intensification thérapeutique en association avec d’autres agents cytotoxiques et/ ou irradiation corporelle étendue ou totale dans le traitement du neuroblastome de l’enfant Leucémies aiguës myéloblastiques de l’adulte et de l’enfant Leucémies aiguës : principalement les leucémies aiguës myéloblastiques de l’adulte et de l’enfant Neuroblastome
Asta-Médica Asta-Medica
Méthotrexate
Ledertrexatet
Wyeth-Lederlé
Méthotrexate
Methotrexate TEVAt
Teva
Méthotrexate
Methotrexate Bellont
Rhône Poulenc Rorer
Vincristine
Oncovint
Lilly France
Vincristine
Vincristine1 Pierre Fabret
Pierre Fabre
Neuroblastome Sarcomes des tissus mous et sarcomes ostéogéniques chez l’enfant et l’adulte : rechute de leucémie aiguë lymphoblastique chez l’enfant et chez l’adulte Leucémies aiguës lymphoblastiques de l’enfant (traitement de consolidation et prophylaxie de l’atteinte du système nerveux central), ostéosarcomes Leucémies aiguës lymphoblastiques de l’enfant (traitement de consolidation et prophylaxie de l’atteinte du système nerveux central), ostéosarcomes Leucémies aiguës lymphoblastiques de l’enfant (traitement de consolidation et prophylaxie de l’atteinte du système nerveux central), ostéosarcomes Rhabdomyosarcomes, neuroblastomes, néphroblastomes, tumeurs embryonnaires de l’enfant, sarcome d’Ewing, ostéosarcomes Rhabdomysarcomes, neuroblastomes, tumeurs de Wilms, sarcomes ostéogéniques, sarcomes d’Ewig, tumeurs gynécologiques de l’enfant
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Rachetée par Lilly France
50 articles dans PubMed). Tous les éléments sont donc disponibles pour recommander une posologie chez l’enfant. Médicaments qui ne sont pas utilisés en oncologie pédiatrique Vingt-huit produits de chimiothérapie figurant dans le dictionnaire Vidalt, soit 37 %, ne sont pas utilisés en oncologie pédiatrique. Pour 25 d’entre eux, l’indication était clairement restreinte à une affection de l’adulte (cancer du sein, cancer du pancréas, ….). Dans trois cas, le libellé était imprécis : tumeurs cérébrales primitives pour la fotémustine (Muphorant), lymphomes hodgkiniens et non hogkiniens pour le chlorambucil (Chloraminophènet), glioblastome multiforme (Gliadelt), alors que ces maladies sont aussi rencontrées chez l’enfant. Une mise en garde sur l’absence d’études conduites chez l’enfant était
disponible dans les rubriques « posologies » ou « contre-indication » dans 12 cas (soit 43 %). En particulier, pour la plupart des médicaments récemment enregistrés, une mise en garde pour l’usage en pédiatrie était prodiguée. Un seul cas a été jugé très insuffisant, celui du chloraminophène (Chlorambucilt), qui n’est pas utilisé chez l’enfant. Le résumé des caractéristiques du produit mentionnait l’indication « lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens » sans préciser qu’il s’agit de ceux de l’adulte et aucune mise en garde pour l’usage pédiatrique n’était disponible dans le reste de la monographie. Au total et paradoxalement, la proportion de produits pour lesquels l’information pédiatrique a été jugée très insuffisante était significativement plus faible pour les produits réservés à l’usage adulte (4 %) que pour ceux utilisés quotidiennement chez l’enfant (40 %) (p = 0,0015, χ2 de Yates).
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Tableau II. Liste des agents anticancéreux du dictionnaire Vidalt 2000 pour lesquels l’information pédiatrique est jugée très insuffisante. Molécules
Spécialités
Laboratoire
Information pédiatrique
Amsacrine
Amsidinet
Parke-Davis
Bléomycine Carboplatine
Bléomycine Bellont Paraplatinet
Rhône-Poulenc Rorer Bristol-Myers-Squibb
Chlorambucil Chlorméthine Cytarabine
Techni–Pharma GenoPharm Pharmacia–Upjohn
Dacarbazine Daunorubicine Epirubicine Etoposide Etoposide
Chloraminophènet Caryolysinet Aracytinet 500 mg – 1g – 2g Déticènet Cérubidinet Farmorubicinet Celltopt Vépésidet
En cas de traitement préalable à des doses élevées d’agents intercalants, rechercher une insuffisance cardiaque, notamment chez l’enfant Aucune Enfant : dans l’état actuel des connaissances, il n’est pas possible de recommander une posologie particulière pour l’utilisation pédiatrique Aucune Aucune Aucune
Etoposide
Etopophost
Bristol-Myers-Squibb
Etoposide
Etoposide Dakotat
Dakota Pharm
Etoposide
Pierre Fabre
Fludarabine Hydroxycarbamide
Etoposide Pierre Fabret Fludarat Hydreat
Mitoxantrone Procarbazine Thiotepa
Novantronet Natulant Thiotepa Lederlet
Wyeth-Lederle SigmaTau Wyeth-Lederlé
Rhône-Poulenc Rorer Rhône-Poulenc Rorer Pharmacia–Upjohn Asta medica Novartis Pharma
Schering Bristol-Myers-Squibb
DISCUSSION L’analyse a confirmé que l’information pour l’utilisation des agents anticancéreux cytotoxiques chez l’enfant n’était pas satisfaisante dans trois quarts des cas et très insuffisante dans un quart d’entre eux. Ainsi, la prescription se fait au quotidien hors d’une indication AMM dans près de 70 % des cas en oncologie pédiatrique. Cette situation est comparable à celle rencontrée pour d’autres médicaments utilisées en pédiatrie, comme l’a récemment montré l’étude réalisée par Fontan et al. [8]. La prise en charge et le traitement des maladies malignes de l’enfant doivent être réalisés par des centres ou services hautement spécialisés, le plus souvent en partenariat avec des services de pédiatrie au sein de réseaux de soins. La mise à disposition par les firmes pharmaceutiques d’une information claire
Aucune Aucune Aucune Aucune Des doses cumulées élevées de Vépéside Sandoz solution injectable peuvent accroître le risque de leucémie myéloïde aiguë secondaire, en particulier chez l’enfant traité pour un lymphome non hodgkinien Des réactions de type anaphylactique plus importantes sont rapportées chez les enfants qui reçoivent des perfusions à des concentrations plus élevées que celles recommandées Des doses cumulées élevées d’étoposide peuvent accroître le risque de leucémie myéloïde aiguë secondaire, en particulier chez l’enfant traité pour un lymphome non hodgkinien Aucune La tolérance et l’efficacité chez l’enfant n’ont pas été établies Enfant : dans l’état actuel des connaissances, il n’est pas possible de recommander une posologie particulière pour l’utilisation pédiatrique Aucune Aucune Aucune
et complète sur les médicaments utilisés est donc indispensable pour assurer au mieux le suivi et la continuité des soins au sein de ces réseaux. Cette situation témoigne du fait que la plupart des agents de chimiothérapie n’a pas fait l’objet d’un développement chez l’enfant par les firmes pharmaceutiques en vue d’une AMM en bonne et due forme, alors que d’autres spécialités, comme les antibiotiques, font régulièrement l’objet d’un développement pédiatrique. Les cancers de l’enfant ne représentent que 1 % des cancers humains pour une incidence de 12 000 cas par an en Europe. Ces maladies rares ne constituent pas un marché et la pédiatrie ne fait pas partie des plans de développement des agents anticancéreux. Cette situation doit et peut être améliorée de façon significative. Pour proposer des mesures constructi-
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ves, il faut considérer d’une part les « vieux » agents cytotoxiques, et d’autre part les « nouveaux » médicaments récemment enregistrés ou qui le seront dans les prochaines années. La plupart des traitements actuels des cancers de l’enfant ont fait l’objet d’une évaluation prospective au sein de protocoles thérapeutiques multicentriques. En effet, au cours des 20 dernières années, l’oncologie pédiatrique s’est structurée en Europe en groupes coopérateurs et sociétés ayant pour mission de conduire une recherche thérapeutique. C’est ainsi le cas en France de la Société française d’oncologie pédiatrique (SFOP) [9, 10] pour les tumeurs solides et des groupes FRALLE [11] et EORTC [12] pour les leucémies. C’est aussi le cas dans la plupart des états membres. Compte tenu de l’incidence de chaque affection, des essais européens voire internationaux sont réalisés dans les principales maladies de l’enfant comme la tumeur d’Ewing et le néphroblastome [13], en particulier au sein de la Société internationale d’oncologie pédiatrique (SIOP). Enfin, plusieurs équipes de recherche se sont attelées à définir la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des principales chimiothérapies utilisées chez l’enfant comme le méthotrexate, le cyclophosphamide, le carboplatine [14], le busulfan [15]. Au total, pour beaucoup de chimiothérapies référencées dans le dictionnaire Vidalt, il existe dans la littérature suffisamment de résultats provenant d’études prospectives pour apporter une information claire et loyale sur la tolérance et la pharmacologie chez l’enfant, pour définir la ou les indication(s) et pour recommander une posologie. L’existence d’un chapitre « Utilisation chez l’enfant » dans le résumé des caractéristiques du produit améliorerait de façon significative la lisibilité de l’information pédiatrique, comme c’est déjà le cas dans le physician’s desk reference (http : //www.pdr.net). Pour la plupart des chimiothérapies, un tel chapitre peut être aisément rédigé, sur la base d’une analyse critique de la littérature, sans que de nouvelles études cliniques soient nécessaires. Les mentions « dans l’état actuel des connaissances, il n’est pas possible de recommander une posologie particulière pour l’utilisation chez l’enfant » ne doivent plus figurer dans le résumé des caractéristiques du produits de médicaments utilisés quotidiennement chez l’enfant. Si, pour ces « vieux » médicaments, beaucoup d’informations sont déjà disponibles pour leur utili-
sation pédiatrique, il reste des domaines où des études prospectives sont nécessaires pour améliorer la sécurité d’emploi de ces agents toxiques chez l’enfant. Trois sujets prioritaires sont identifiés et doivent faire l’objet d’études prospectives : la chimiothérapie chez les enfants de moins d’un an ; l’évaluation de la toxicité à long terme des chimiothérapies ; le développement de formulations pédiatriques adaptées pour les chimiothérapies orales. L’information pédiatrique a été jugée satisfaisante pour presque tous les médicaments qui ne sont pas utilisés chez l’enfant. Le contenu de cette information se résume à une mise en garde du prescripteur sur l’absence d’études permettant de recommander un usage pédiatrique. C’est le cas en particulier des médicaments nombreux qui ont été enregistrés en cancérologie dans les cinq dernières années. Ceci témoigne du fait que les dossiers d’AMM ne contiennent pas de données cliniques et pharmacologiques pour la population pédiatrique au moment de leur dépôt aux agences. Au cours des dix dernières années, des efforts importants ont été consacrés à la structuration du développement clinique précoce des agents anticancéreux chez l’enfant tant en France qu’en Europe, pour prendre en compte les particularités du développement pédiatrique. En effet, les cancers sont rares chez l’enfant et les taux de guérison sont élevés. Contrairement au cas des adultes, peu d’enfants sont éligibles pour des études de nouveaux médicaments. Ceci pose le problème du choix des molécules à développer en priorité et nécessite des études multicentriques au sein de réseaux de recherche thérapeutique précoce. Pour aider ce choix, des modèles expérimentaux de tumeurs pédiatriques, actuellement absents des panels des criblages institutionnels, ont été développés pour définir l’activité antitumorale préclinique des médicaments candidats sur des modèles pertinents [16]. Des réseaux pour l’investigation thérapeutique précoce chez l’enfant se sont structurés en France et en Grande Bretagne, collaborent depuis cinq ans et vont s’élargir à l’échelle européenne. Ils conduisent les essais de phase I de recherche de dose et les essais de phase II précoce d’évaluation de l’activité antitumorale, ainsi que les études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques [17, 18]. Ces réseaux sont à même de recruter les effectifs nécessaires et de conduire une recherche thérapeutique
Information pédiatrique pour la chimiothérapie des cancers
répondant aux exigences de qualité des essais cliniques. La méthodologie pour ce développement fait désormais l’objet d’un consensus international parmi les experts oncologues pédiatres [7]. Les études chez l’enfant peuvent débuter dès la fin des études de phase I chez l’adulte sur la base de la définition de la dose maximale tolérée et la connaissance du profil de tolérance, en particulier lorsque les études précliniques suggèrent une efficacité potentielle dans les tumeurs malignes pédiatriques. Des réflexions sont en cours pour aborder les méthodes d’évaluation des nouveaux médicaments comme les inhibiteurs de la transduction du signal ou les molécules anti-angiogènes, qui diffèrent des agents cytotoxiques classiques par leur mécanisme d’action et par leurs effets. Ainsi, tout existe actuellement en Europe pour conduire l’évaluation des nouveaux agents anticancéreux chez l’enfant dès la fin des études de phase I chez l’adulte. Le développement pédiatrique des agents anticancéreux est nécessaire et faisable. Certains médicaments en ont déjà bénéficié comme le témozolomide indiqué chez l’enfant à partir de trois ans, pour lequel une étude de phase I avait été conduite avant l’enregistrement européen [18]. D’autres médicaments sont en cours d’étude chez l’enfant, et les partenariats entre firmes pharmaceutiques et réseaux d’oncologie pédiatrique commencent à naître. Déjà, la réglementation pediatric exclusivity mise en place en 1997 aux États-Unis a engendré des études complémentaires pédiatriques pour différents médicaments. En conclusion, il existe des lacunes importantes dans l’information pédiatrique officiellement disponible pour l’utilisation des agents anticancéreux chez l’enfant, comme pour beaucoup d’autres médicaments utilisés chez l’enfant. La mise en œuvre en Europe de mesures incitatives auprès des industriels est indispensable pour favoriser le développement des médicaments chez l’enfant, pour mettre à la disposition des prescripteurs des médicaments mieux évalués et pour améliorer l’accès aux nouveaux traitements pour les cancers de l’enfant. RE´ FE´ RENCES 1 Pons G, Lassale C, Eschwege E. Comment mieux développer et utiliser les médicaments en pédiatrie ? Thérapie 1999 ; 54 : 42332. 2 Wilson JT, Kearns GL, Murphy D, Yaffe SJ. Paediatric labelling requirements. Implications for pharmacokinetic studies. Clin Pharmacokinet 1994 ; 26 : 308-25.
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3 Treluyer JM, Pons G. Quoi de neuf en pharmacologie pédiatrique ? Arch Pédiatr 2000 ; 7 : 1330-8. 4 Hirschfeld S, Shapiro A, Dagher R, Pazdur R. Pediatric oncology : regulatory initiatives. Oncologist 2000 ; 5 : 441-4. 5 Résolution du Conseil du 14 décembre 2000 relative aux médicaments pédiatriques. Journal Officiel des Communautés Européennes, C17-01 2001. 6 Oberlin O, Brugières L, Patte C, Kalifa C, Vassal G, ValteauCouanet D, et al. Quoi de neuf en oncologie pédiatrique ? Arch Pédiatr 2000 ; 7 : 866-78. 7 Smith M, Bernstein M, Bleyer WA, Borsi JD, Ho P, Lewis IJ, et al. Conduct of phase I trials in children with cancer. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 966-78. 8 Fontan JE, Combeau D, Brion F. Les préparations pédiatriques dans les hôpitaux français. Arch Pédiatr 2000 ; 7 : 825-32. 9 Patte C, Auperin A, Michon J, Behrendt H, Leverger G, Frappaz D, et al. The Societé française d’oncologie pédiatrique LMB89 protocol : highly effective multiagent chemotherapy tailored to the tumor burden and initial response in 561 unselected children with B-cell lymphomas and L3 leukemia. Blood 2001 ; 97 : 3370-9. 10 Rubie H, Hartmann O, Michon J, Frappaz D, Coze C, Chastagner P, et al. N-Myc gene amplification is a major prognostic factor in localized neuroblastoma : results of the French NBL 90 study. Neuroblastoma Study Group of the Société française d’oncologie pédiatrique. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 1171-82. 11 Donadieu J, Auclerc MF, Baruchel A, Perel Y, Bordigoni P, Landman-Parker J, et al. Prognostic study of continuous variables (white blood cell count, peripheral blast cell count, haemoglobin level, platelet count and age) in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Analysis of a population of 1545 children treated by the French Acute Lymphoblastic Leukaemia Group (FRALLE). Br J Cancer 2000 ; 83 : 1617-22. 12 Vilmer E, Suciu S, Ferster A, Bertrand Y, Cave H, Thyss A, et al. Long-term results of three randomized trials (58831, 58832, 58881) in childhood acute lymphoblastic leukemia : a CLCGEORTC report. Children Leukemia Cooperative Group. Leukemia 2000 ; 14 : 2257-66. 13 Lemerle J, Voute PA, Tournade MF, Rodary C, Delemarre JF, Sarrazin D, et al. Effectiveness of preoperative chemotherapy in Wilms’tumor : results of an International Society of Paediatric Oncology (SIOP) clinical trial. J Clin Oncol 1983 ; 1 : 604-9. 14 Doz F, Urien S, Chatelut E, Michon J, Rubie H, Zucker JM, et al. A limited-sampling method for evaluation of the area under the curve of ultrafilterable carboplatin in children. Cancer Chemother Pharmacol 1998 ; 42 : 250-4. 15 Vassal G, Koscielny S, Challine D, Valteau-Couanet D, Boland I, Deroussent A, et al. Busulfan disposition and hepatic veno-occlusive disease in children undergoing bone marrow transplantation. Cancer Chemother Pharmacol 1996 ; 37 : 24753. 16 Vassal G, Terrier-Lacombe MJ, Bissery MC, Venuat AM, Gyergyay F, Benard J, et al. Therapeutic activity of CPT-11, a DNAtopoisomerase I inhibitor, against peripheral primitive neuroectodermal tumour and neuroblastoma xenografts. Br J Cancer 1996 ; 74 : 537-45. 17 Doz F, Gentet JC, Pein F, Frappaz D, Chastagner P, Moretti S, et al. Phase I trial and pharmacological study of a 3-hour-paclitaxel infusion in children with refractory solid tumours : a SFOP study. Br J Cancer 2001 ; 84 : 604-10. 18 Estlin EJ, Lashford L, Ablett S, Price L, Gowing R, Gholkar A, et al. Phase I study of temozolomide in paediatric patients with advanced cancer. United Kingdom Children’s Cancer Study Group. Br J Cancer 1998 ; 78 : 658-61.
Mémoire original
Autorisation de mise sur le marché et information pédiatrique pour les médicaments de chimiothérapie des cancers : état des lieux et propositions C. Thouvenel1,2, M.S. Gény1,2, S. Demirdjian2, G. Vassal1,3* 1
Département de pédiatrie, institut Gustave-Roussy, 94805 Villejuif cedex, France ; département de pharmacie clinique, institut Gustave-Roussy, 94805 Villejuif cedex, France ; 3 UPRES pharmacologie et nouveaux traitements des cancers, institut Gustave-Roussy, 94805 Villejuif cedex, France 2
(Reçu le 31 octobre 2001 ; accepté le 18 mars 2002)
Résumé Le pédiatre est souvent conduit à prescrire hors des indications et recommandations de l’autorisation de mise sur le marché, car les médicaments sont peu ou mal évalués chez l’enfant. Ceci a conduit l’Union européenne à mettre en œuvre une réglementation favorisant, par des mesures incitatives pour les firmes pharmaceutiques, le développement et l’évaluation des médicaments pédiatriques, à l’instar des États-Unis. Méthode. – Pour évaluer la situation actuelle des agents de chimiothérapie des cancers, nous avons analysé l’information pédiatrique disponible dans le dictionnaire VidalT 2000 pour les médicaments de chimiothérapie cytotoxique. Résultats. – Parmi les 76 produits décrits, 48 étaient utilisés pour traiter les cancers de l’enfant. Une indication thérapeutique pédiatrique n’était présente que pour 29 % d’entre eux. L’enfant n’était mentionné dans la rubrique posologie que dans 56 % des cas, et dans les rubriques mise en garde ou contre-indication dans 17 % d’entre eux. Aucune information pédiatrique n’était disponible dans dix cas (21 %). Discussion. – La pauvreté de cette information pédiatrique disponible dans le résumé des caractéristiques du produit contraste avec les nombreuses études cliniques et pharmacologiques conduites et publiées par les sociétés d’oncologie pédiatrique et les groupes coopérateurs. En effet, près de 80 % des enfants sont traités dans le cadre de protocoles prospectifs évalués de recherche thérapeutique. Au total, les médicaments de chimiothérapie ont été évalués chez l’enfant mais l’information pédiatrique officielle est pauvre. Les données bibliographiques disponibles permettent d’améliorer significativement et simplement cette situation. En revanche, des études prospectives sont nécessaires pour mieux définir les posologies chez les jeunes enfants de moins d’un an, pour évaluer les séquelles à long terme chez les patients guéris, pour mettre à disposition des formes galéniques adaptées pour la chimiothérapie orale. Conclusion. – Des mesures incitatives sont nécessaires de façon urgente pour faciliter l’accès aux innovations thérapeutiques en cancérologie et leur développement chez l’enfant. © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS cancer / chimiothérapie / évaluation / réglementation
*Correspondance et tirés à part. Adresse e-mail : [email protected] (G. Vassal).
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Summary – Statutory pediatric informations available for anticancer drugs : inventory and proposals. Paediatric medicines are often prescribed off label because appropriate clinical and pharmacological studies have not been conducted in children. A European directive is being written to promote the development of paediatric medicines through incentives to pharmaceutical companies, as is already the case in the US. Method. – In order to evaluate the status of anticancer drugs, we analyzed the paediatric information available in the VidalT 2000 dictionary for cytotoxic chemotherapy. Results. – Among the 76 products, 48 were currently used to treat children with cancer. An indication for paediatric use was described in only 29% of them. Paediatric use was mentioned in the posology chapter in 56% of cases, and in the warning or contra-indication chapter in 17% of cases. Ten products (21%) were devoid of paediatric information. Discussion. – The paucity of this official paediatric information contrasts with the number of clinical and pharmacological studies that have been conducted and published by paediatric oncology societies and groups. Indeed, almost 80% of children with cancer are treated using prospective therapeutic research protocols. In conclusion, anticancer medicines have been evaluated in children, but official paediatric information is poor. This situation can be significantly improved with the literature currently available. On the other hand, prospective clinical studies are needed to better define the optimal dose in children under one year of age, to evaluate long-term sequelae in cured patients and to provide appropriate galenic forms for oral chemotherapy. Conclusion. – Incentives are urgently needed to facilitate access to therapeutic innovations in oncology and their development in children with cancer. © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS cancer / chemotherapy / drug approval / drug information services / child
Pour beaucoup de médicaments administrés chez l’enfant, il existe peu ou pas d’études permettant de définir la posologie optimale pour une efficacité maximum et une sécurité d’emploi satisfaisante, quel que soit l’âge de l’enfant. Les pédiatres sont ainsi fréquemment conduits à prescrire hors des indications et des recommandations de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) [1]. Au cours des dix dernières années, les pouvoirs publics ont pris conscience des insuffisances en matière de développement des médicaments pédiatriques, et des risques encourus par les enfants en termes de toxicité ou d’inefficacité. Des mesures réglementaires ont été mises en œuvre aux États-Unis et sont en cours d’élaboration en Europe. Dès 1994, la Food and Drug Administration (FDA) a mis en place une réglementation favorisant la mise à disposition d’une information pédiatrique sur les médicaments sous la forme d’une rubrique « Utilisation pédiatrique » (pediatric use) dans le résumé des caractéristiques du produit [2]. Malheureusement, cette réglementation dénuée de mesures incitatives ou coercitives, n’a pas conduit les firmes pharmaceuti-
ques à développer des études cliniques et pharmacologiques nécessaires pour améliorer la qualité de l’information pédiatrique disponible. En 1997, une nouvelle réglementation de la FDA, intitulée pediatric exclusivity, a proposé des mesures incitatives, en particulier sous forme d’extension de brevet, aux firmes pharmaceutiques conduisant l’évaluation de leurs produits chez l’enfant [3, 4] et des résultats très positifs ont été obtenus pour un certain nombre de médicaments. En Europe, un mémorandum concernant les médicaments pédiatriques a été rédigé et le Conseil de l’Europe a adopté le 14 décembre 2000, une résolution qui invite la Commission européenne « à faire dans les meilleurs délais des propositions appropriées, sous forme d’incitations, de mesures réglementaires ou d’autres mesures de soutien en matière de recherche clinique et de développement, en tenant compte des aspects éthiques des essais cliniques chez l’enfant, pour que les nouveaux médicaments et les médicaments déjà commercialisés pour les enfants soient pleinement adaptés aux besoins spécifiques de cette partie de la population, et en tenant compte également des normes au niveau inter-
Information pédiatrique pour la chimiothérapie des cancers
national en matière de protection des mineurs à l’égard de la recherche médicale scientifique » [5]. Ainsi, des mesures incitatives permettront de mieux évaluer les médicaments utilisés chez l’enfant en Europe. La chimiothérapie tient une place centrale dans le traitement des cancers de l’enfant et contribue à guérir plus de deux enfants sur trois avec les protocoles actuels [6]. L’index thérapeutique des agents cytotoxiques est étroit. Ils induisent des toxicités fréquentes, parfois sévères, à court et moyen termes, mais aussi à long terme chez les patients guéris. La définition de la posologie optimale de la chimiothérapie chez l’enfant est un souci constant pour éviter, d’une part, un sous-dosage et son risque de non contrôle de la maladie, et, d’autre part, un surdosage mettant en jeu immédiatement le pronostic vital ou contribuant au non contrôle de la maladie en raison des retards à la reprise du traitement imposés par la toxicité. C’est pourquoi des études spécifiques de recherche de dose (études de phase I avec pharmacocinétique) sont dorénavant conduites pour tous les nouveaux médicaments chez l’enfant [7], ce qui n’a pas été le cas pour la grande majorité des anciens agents cytotoxiques couramment utilisés en oncologie pédiatrique. Une littérature abondante fait état de l’activité et de la toxicité de la plupart des agents de chimiothérapie utilisés au quotidien en oncologie pédiatrique, et des études pharmacocinétiques ont été rapportées pour la plupart d’entre eux. La très grande majorité de ces travaux de recherche thérapeutique a été conduite par des équipes académiques, au sein d’institutions ou de sociétés de recherche nationales ou internationales, sans l’aide des firmes pharmaceutiques qui commercialisent ces médicaments. Comme pour d’autres spécialités pédiatriques, l’oncologue pédiatre est souvent en situation de prescrire hors AMM. Dans un contexte réglementaire très évolutif, il nous est apparu nécessaire de faire le point sur les informations officiellement disponibles pour l’usage des médicaments anticancéreux chez l’enfant, afin d’orienter les actions spécifiques à mener dans le cadre de la future réglementation européenne. L’objectif était d’évaluer la quantité et la qualité de l’information pédiatrique mise à disposition du prescripteur en France pour les agents anticancéreux cytotoxiques au regard de la pratique quotidienne en oncologie pédiatrique.
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MATÉRIEL ET MÉTHODE Sources En Europe, lorsqu’un médicament obtient une AMM, les informations médicales nécessaires au prescripteur sont synthétisées dans le résumé des caractéristiques du produit. En France, ces informations peuvent être consultées dans le dictionnaire Vidalt, le Guide national de prescriptiont (OVP-Editions du Vidal, Paris) et la Banque de données automatisée sur les médicaments (BIAMt) (http : //cri.ensmp.fr/biam/www//spe.html). Le Vidalt est la source la plus facile d’accès dans les services hospitaliers et les consultations. C’est aussi la plus régulièrement consultée. C’est pourquoi, les données ont été collectées à partir de la version informatique du dictionnaire Vidalt CD-rom (version de mai 2000, données actualisées du 20 avril 2000, OVP-Editions du Vidal, Paris). Elles ont ensuite été vérifiées avec la version papier du dictionnaire Vidalt (OVP-Editions du Vidal, Paris). La présence d’une monographie dans le dictionnaire Vidalt pour une spécialité est un acte volontaire de la firme pharmaceutique qui doit s’acquitter d’une cotisation. Pour les quelques médicaments qui ne figurent pas dans le Vidalt, les informations ont été recueillies à partir du Guide national de prescription. Pour rendre compte de l’information pédiatrique telle qu’elle est mise à disposition dans le Vidalt, nous avons considéré sous le terme molécule, le nom du principe actif (dénomination commune internationale) contenu dans le médicament, sous le terme spécialité le nom donné par le laboratoire au médicament contenant le principe actif, et sous le terme monographie l’encart du Vidalt correspondant à une spécialité pour un ou plusieurs dosages donnés. En effet, il peut exister pour une même spécialité plusieurs dosages ou formes galéniques correspondant à différents produits pharmaceutiques et désignés ci-après par le terme produit. Le chapitre cancérologie/hématologie du Vidalt compte ainsi 416 produits répartis en différentes classes. L’objectif était d’analyser les médicaments utilisés pour le traitement des tumeurs malignes de l’enfant et seuls les agents cytotoxiques ont été retenus. En effet, les agents cytostatiques, représentés principalement par l’hormonothérapie et les modificateurs de la réponse immunitaire, ne sont pas utilisés chez l’enfant. Les antianémiques comme le fer et
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ses dérivés sont fréquemment prescrits chez l’enfant mais le plus souvent en dehors d’un contexte oncologique. De nombreux traitements dits associés, comme les antiémétiques, les folinates ou les facteurs de croissance hématopoïétique, sont utilisés chez l’enfant. Ils n’ont pas fait l’objet de la présente analyse. Enfin, les médicaments disponibles dans le cadre d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) n’ont pas été étudiés. Au total, 76 produits ont été retenus et analysés. Recueil de l’information Les monographies du Vidalt sont constituées de plusieurs rubriques : formes et présentation, composition, indications, posologie/mode d’emploi, contreindications, mises en garde, interactions médicamenteuses, grossesse et allaitement, effets indésirables, pharmacodynamie, pharmacocinétique. Pour l’étude, quatre rubriques ont été sélectionnées : indications, posologie, mises en garde et contreindications, les deux dernières ayant été regroupées pour en faciliter l’analyse. Un tableau créé sur Excel, reprenant le contenu de ces trois rubriques ainsi que les dates d’obtention d’AMM et de leurs révisions éventuelles, a servi de base pour qualifier et quantifier les informations pédiatriques. Analyse de l’information et codage Afin de quantifier la présence d’une information concernant l’utilisation du médicament chez l’enfant, que celle-ci soit autorisée ou non, une cotation binaire (oui = 1, non = 0) a été utilisée pour chacune des trois rubriques retenues selon les critères suivants. Indications Coté 1 si les termes “adulte” ou “enfant” sont écrits dans le texte ou si la maladie concernée est spécifique de l’adulte (exemple : leucémie à tricholeucocytes) ou de l’enfant (exemple : neuroblastome). Posologie / mode d’administration Coté 1 si les termes “adulte” ou “enfant” sont présents dans le texte. Ceci inclut les remarques du type : “la tolérance et l’effıcacité n’ont pas été établies chez l’enfant”. Mises en garde / contre-indications Coté 1 pour toute mention concernant l’enfant.
La qualité de l’information pédiatrique a ensuite été qualifiée. Elle a été jugée comme satisfaisante quand il existait une information claire dans la rubrique « indication » ainsi que pour les modalités d’utilisation du médicament dans la population pédiatrique, qu’il s’agisse d’une posologie pédiatrique précisée, d’une contre-indication ou d’une mise en garde claire en raison de l’absence de données pédiatriques. Elle a été jugée comme insuffisante quand il existait une certaine information pédiatrique mais parcellaire et/ou inadaptée. Elle a été jugée comme très insuffisante quand il n’existait aucune information claire tant dans la rubrique indication que sur les modalités d’utilisation chez l’enfant. Analyse statistique Les proportions ont été comparées par un test χ2 corrigé de Yates. RÉSULTATS Analyse globale Les 76 produits ou monographies présentés dans le Vidalt correspondaient à 71 spécialités et 49 principes actifs différents. En effet, plusieurs formes (orale ou intraveineuse, différents dosages) étaient possibles pour une même spécialité pharmaceutique. L’actinomycine (Cosmegent), utilisée dans le traitement des néphroblastomes et des sarcomes de l’enfant ne figurait toujours pas dans le dictionnaire Vidalt : elle est actuellement disponible sous ATU. Deux autres produits n’y figuraient plus depuis 1999 : le téniposide (Vehem-Sandozt) dont la commercialisation a été arrêtée et la lomustine qui est actuellement disponible sous ATU (Bélustinet). En l’absence d’harmonisation des résumés du caractéristiques du produit pour un même principe actif, l’analyse a été conduite sur les 76 produits qui se répartissaient en 48 produits (63 %) utilisés couramment ou occasionnellement pour le traitement d’un cancer pédiatrique et 28 produits (37 %) qui ne sont pas utilisés chez l’enfant. Ces 76 produits étaient commercialisés par 27 firmes pharmaceutiques. Quinze firmes ne commercialisaient qu’un produit et huit firmes en commercialisaient quatre ou plus. Les dates d’AMM initiales s’échelonnaient entre 1949 et 1998 (médiane 1989). Pour 41 produits (54 %), une révision de l’AMM avait eu lieu au moins
Information pédiatrique pour la chimiothérapie des cancers
une fois. Il s’agissait des dates de révision figurant dans la monographie, qui ne permettent pas de savoir quelle partie du dossier a été soumise à révision. Les dates des informations disponibles dans le résumé des caractéristiques du produit s’échelonnaient donc de 1956 à 2000 (médiane 1997). Ainsi, l’information datait de moins de quatre ans pour la moitié des agents cytotoxiques. La date d’AMM initiale des produits utilisés en oncologie pédiatrique était significativement plus ancienne (médiane, 1984) que celle des produits qui sont exclusivement utilisés chez l’adulte (médiane, 1995) (p < 0,01) (figure 1). Ceci témoigne du fait que la plupart des nouveaux agents anticancéreux récemment enregistrés n’avait pas bénéficié d’un développement pédiatrique systématique et précoce. Pour les 76 produits, l’information pédiatrique a été jugée satisfaisante pour 20 (26 %) ; insuffisante pour 37 (49 %) ; très insuffisante pour 19 (25 %). L’analyse de cette information montre qu’elle est très hétérogène dans sa présentation et dans sa formulation, ne permettant pas au pédiatre de trouver facilement toute l’information du produit concernant ses patients, lorsque celle-ci existe, puisqu’une rubrique « utilisation chez l’enfant » n’est pas systématiquement proposée.
Figure 1. Dates de l’autorisation de mise sur le marché (telles qu’elles sont décrites dans le dictionnaire Vidalt 2000) pour les agents anticancéreux utilisés chez l’enfant (OP+) ou exclusivement utilisés chez l’adulte (OP-).
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Médicaments usuels en oncologie pédiatrie Ils représentent deux tiers des médicaments décrits dans le dictionnaire Vidalt. Pour ces chimiothérapies, le prescripteur pédiatre est en droit de disposer d’un libellé clair de l’indication pédiatrique, de recommandations posologiques, que les doses soient identiques ou différentes de celles prescrites chez l’adulte, et le cas échéant de mises en garde ou contreindications. Seuls 14 de ces 48 produits (soit 29 %) avaient une indication pédiatrique claire (tableau I), ce qui représente neuf principes actifs. Une information pédiatrique était disponible dans la rubrique posologie dans 27 cas (56 %) et dans la rubrique mise en garde/contre-indication dans huit cas (17 %). Pour dix de ces produits (21 %), aucune information pédiatrique n’était disponible. Au total pour ces 48 produits utilisés couramment ou occasionnellement chez l’enfant, l’information pédiatrique a été jugée satisfaisante pour 11 (23 %) ; insuffisante pour 19 (39 %) ; très insuffisante pour 18 (38 %). La liste des produits avec la mention « très insuffısante » est proposée dans le tableau II. Lorsqu’elle était présente, la qualité de l’information pédiatrique était parfois médiocre, car elle n’était pas en accord avec la réalité et l’état des connaissances acquises et publiées par les équipes de recherche académique. Ainsi, pour le carboplatine (Paraplatinet), la seule information pédiatrique disponible était une mise en garde « dans l’état actuel de nos connaissances, il n’est pas possible de recommander une posologie particulière pour l’utilisation pédiatrique du carboplatine. » L’AMM de ce produit, obtenue en 1989 (source Vidalt 2000), a été révisée en 1999 pour recommander l’utilisation de formules de calculs de posologie chez l’adulte prenant en compte la fonction rénale. Aucune modification du libellé pédiatrique n’a été apportée. Le carboplatine est un médicament majeur en oncologie pédiatrique où il est utilisé dans plus de la moitié des tumeurs solides de l’enfant. L’efficacité et la tolérance du produit ont été évaluées au cours des 15 dernières années, y compris dans des études multicentriques randomisées, à des posologies conventionnelles ou à hautes doses. Plus de 500 articles dans PubMed (http : //www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed) répondent aux mots clés carboplatin, child. De plus, il existe une abondante littérature rapportant la pharmacocinétique du carboplatine chez l’enfant (plus de
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Tableau I. Liste des spécialités pharmaceutiques du dictionnaire Vidalt 2000 ayant une indication claire pour au moins une des maladies malignes de l’enfant. Molécules
Spécialités
Laboratoire
Indications
Doxorubicine Doxorubicine
Pharmacia Upjohn Dakota Pharm
Tumeurs solides de l’enfant Tumeurs solides de l’enfant
Doxorubicine Melphalan
Adriblastinet Doxorubicine Dakota Pharmt Doxorubicine ASTAt Alkéran (injectable)t
Asta-Medica Glaxo-Welcome
Cytarabine Cytarabine
Aracytine (100 mg)t Cytarbelt
Pharmacia-Upjohn Rhône-Poulenc Rorer
Cyclophosphamide
Asta-Médica
Cyclophosphamide Ifosfamide
Endoxan (comprimés)t Endoxan (injectable)t Holoxant
Tumeurs solides de l’enfant Intensification thérapeutique en association avec d’autres agents cytotoxiques et/ ou irradiation corporelle étendue ou totale dans le traitement du neuroblastome de l’enfant Leucémies aiguës myéloblastiques de l’adulte et de l’enfant Leucémies aiguës : principalement les leucémies aiguës myéloblastiques de l’adulte et de l’enfant Neuroblastome
Asta-Médica Asta-Medica
Méthotrexate
Ledertrexatet
Wyeth-Lederlé
Méthotrexate
Methotrexate TEVAt
Teva
Méthotrexate
Methotrexate Bellont
Rhône Poulenc Rorer
Vincristine
Oncovint
Lilly France
Vincristine
Vincristine1 Pierre Fabret
Pierre Fabre
Neuroblastome Sarcomes des tissus mous et sarcomes ostéogéniques chez l’enfant et l’adulte : rechute de leucémie aiguë lymphoblastique chez l’enfant et chez l’adulte Leucémies aiguës lymphoblastiques de l’enfant (traitement de consolidation et prophylaxie de l’atteinte du système nerveux central), ostéosarcomes Leucémies aiguës lymphoblastiques de l’enfant (traitement de consolidation et prophylaxie de l’atteinte du système nerveux central), ostéosarcomes Leucémies aiguës lymphoblastiques de l’enfant (traitement de consolidation et prophylaxie de l’atteinte du système nerveux central), ostéosarcomes Rhabdomyosarcomes, neuroblastomes, néphroblastomes, tumeurs embryonnaires de l’enfant, sarcome d’Ewing, ostéosarcomes Rhabdomysarcomes, neuroblastomes, tumeurs de Wilms, sarcomes ostéogéniques, sarcomes d’Ewig, tumeurs gynécologiques de l’enfant
1
Rachetée par Lilly France
50 articles dans PubMed). Tous les éléments sont donc disponibles pour recommander une posologie chez l’enfant. Médicaments qui ne sont pas utilisés en oncologie pédiatrique Vingt-huit produits de chimiothérapie figurant dans le dictionnaire Vidalt, soit 37 %, ne sont pas utilisés en oncologie pédiatrique. Pour 25 d’entre eux, l’indication était clairement restreinte à une affection de l’adulte (cancer du sein, cancer du pancréas, ….). Dans trois cas, le libellé était imprécis : tumeurs cérébrales primitives pour la fotémustine (Muphorant), lymphomes hodgkiniens et non hogkiniens pour le chlorambucil (Chloraminophènet), glioblastome multiforme (Gliadelt), alors que ces maladies sont aussi rencontrées chez l’enfant. Une mise en garde sur l’absence d’études conduites chez l’enfant était
disponible dans les rubriques « posologies » ou « contre-indication » dans 12 cas (soit 43 %). En particulier, pour la plupart des médicaments récemment enregistrés, une mise en garde pour l’usage en pédiatrie était prodiguée. Un seul cas a été jugé très insuffisant, celui du chloraminophène (Chlorambucilt), qui n’est pas utilisé chez l’enfant. Le résumé des caractéristiques du produit mentionnait l’indication « lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens » sans préciser qu’il s’agit de ceux de l’adulte et aucune mise en garde pour l’usage pédiatrique n’était disponible dans le reste de la monographie. Au total et paradoxalement, la proportion de produits pour lesquels l’information pédiatrique a été jugée très insuffisante était significativement plus faible pour les produits réservés à l’usage adulte (4 %) que pour ceux utilisés quotidiennement chez l’enfant (40 %) (p = 0,0015, χ2 de Yates).
Information pédiatrique pour la chimiothérapie des cancers
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Tableau II. Liste des agents anticancéreux du dictionnaire Vidalt 2000 pour lesquels l’information pédiatrique est jugée très insuffisante. Molécules
Spécialités
Laboratoire
Information pédiatrique
Amsacrine
Amsidinet
Parke-Davis
Bléomycine Carboplatine
Bléomycine Bellont Paraplatinet
Rhône-Poulenc Rorer Bristol-Myers-Squibb
Chlorambucil Chlorméthine Cytarabine
Techni–Pharma GenoPharm Pharmacia–Upjohn
Dacarbazine Daunorubicine Epirubicine Etoposide Etoposide
Chloraminophènet Caryolysinet Aracytinet 500 mg – 1g – 2g Déticènet Cérubidinet Farmorubicinet Celltopt Vépésidet
En cas de traitement préalable à des doses élevées d’agents intercalants, rechercher une insuffisance cardiaque, notamment chez l’enfant Aucune Enfant : dans l’état actuel des connaissances, il n’est pas possible de recommander une posologie particulière pour l’utilisation pédiatrique Aucune Aucune Aucune
Etoposide
Etopophost
Bristol-Myers-Squibb
Etoposide
Etoposide Dakotat
Dakota Pharm
Etoposide
Pierre Fabre
Fludarabine Hydroxycarbamide
Etoposide Pierre Fabret Fludarat Hydreat
Mitoxantrone Procarbazine Thiotepa
Novantronet Natulant Thiotepa Lederlet
Wyeth-Lederle SigmaTau Wyeth-Lederlé
Rhône-Poulenc Rorer Rhône-Poulenc Rorer Pharmacia–Upjohn Asta medica Novartis Pharma
Schering Bristol-Myers-Squibb
DISCUSSION L’analyse a confirmé que l’information pour l’utilisation des agents anticancéreux cytotoxiques chez l’enfant n’était pas satisfaisante dans trois quarts des cas et très insuffisante dans un quart d’entre eux. Ainsi, la prescription se fait au quotidien hors d’une indication AMM dans près de 70 % des cas en oncologie pédiatrique. Cette situation est comparable à celle rencontrée pour d’autres médicaments utilisées en pédiatrie, comme l’a récemment montré l’étude réalisée par Fontan et al. [8]. La prise en charge et le traitement des maladies malignes de l’enfant doivent être réalisés par des centres ou services hautement spécialisés, le plus souvent en partenariat avec des services de pédiatrie au sein de réseaux de soins. La mise à disposition par les firmes pharmaceutiques d’une information claire
Aucune Aucune Aucune Aucune Des doses cumulées élevées de Vépéside Sandoz solution injectable peuvent accroître le risque de leucémie myéloïde aiguë secondaire, en particulier chez l’enfant traité pour un lymphome non hodgkinien Des réactions de type anaphylactique plus importantes sont rapportées chez les enfants qui reçoivent des perfusions à des concentrations plus élevées que celles recommandées Des doses cumulées élevées d’étoposide peuvent accroître le risque de leucémie myéloïde aiguë secondaire, en particulier chez l’enfant traité pour un lymphome non hodgkinien Aucune La tolérance et l’efficacité chez l’enfant n’ont pas été établies Enfant : dans l’état actuel des connaissances, il n’est pas possible de recommander une posologie particulière pour l’utilisation pédiatrique Aucune Aucune Aucune
et complète sur les médicaments utilisés est donc indispensable pour assurer au mieux le suivi et la continuité des soins au sein de ces réseaux. Cette situation témoigne du fait que la plupart des agents de chimiothérapie n’a pas fait l’objet d’un développement chez l’enfant par les firmes pharmaceutiques en vue d’une AMM en bonne et due forme, alors que d’autres spécialités, comme les antibiotiques, font régulièrement l’objet d’un développement pédiatrique. Les cancers de l’enfant ne représentent que 1 % des cancers humains pour une incidence de 12 000 cas par an en Europe. Ces maladies rares ne constituent pas un marché et la pédiatrie ne fait pas partie des plans de développement des agents anticancéreux. Cette situation doit et peut être améliorée de façon significative. Pour proposer des mesures constructi-
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C. Thouvenel et al.
ves, il faut considérer d’une part les « vieux » agents cytotoxiques, et d’autre part les « nouveaux » médicaments récemment enregistrés ou qui le seront dans les prochaines années. La plupart des traitements actuels des cancers de l’enfant ont fait l’objet d’une évaluation prospective au sein de protocoles thérapeutiques multicentriques. En effet, au cours des 20 dernières années, l’oncologie pédiatrique s’est structurée en Europe en groupes coopérateurs et sociétés ayant pour mission de conduire une recherche thérapeutique. C’est ainsi le cas en France de la Société française d’oncologie pédiatrique (SFOP) [9, 10] pour les tumeurs solides et des groupes FRALLE [11] et EORTC [12] pour les leucémies. C’est aussi le cas dans la plupart des états membres. Compte tenu de l’incidence de chaque affection, des essais européens voire internationaux sont réalisés dans les principales maladies de l’enfant comme la tumeur d’Ewing et le néphroblastome [13], en particulier au sein de la Société internationale d’oncologie pédiatrique (SIOP). Enfin, plusieurs équipes de recherche se sont attelées à définir la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des principales chimiothérapies utilisées chez l’enfant comme le méthotrexate, le cyclophosphamide, le carboplatine [14], le busulfan [15]. Au total, pour beaucoup de chimiothérapies référencées dans le dictionnaire Vidalt, il existe dans la littérature suffisamment de résultats provenant d’études prospectives pour apporter une information claire et loyale sur la tolérance et la pharmacologie chez l’enfant, pour définir la ou les indication(s) et pour recommander une posologie. L’existence d’un chapitre « Utilisation chez l’enfant » dans le résumé des caractéristiques du produit améliorerait de façon significative la lisibilité de l’information pédiatrique, comme c’est déjà le cas dans le physician’s desk reference (http : //www.pdr.net). Pour la plupart des chimiothérapies, un tel chapitre peut être aisément rédigé, sur la base d’une analyse critique de la littérature, sans que de nouvelles études cliniques soient nécessaires. Les mentions « dans l’état actuel des connaissances, il n’est pas possible de recommander une posologie particulière pour l’utilisation chez l’enfant » ne doivent plus figurer dans le résumé des caractéristiques du produits de médicaments utilisés quotidiennement chez l’enfant. Si, pour ces « vieux » médicaments, beaucoup d’informations sont déjà disponibles pour leur utili-
sation pédiatrique, il reste des domaines où des études prospectives sont nécessaires pour améliorer la sécurité d’emploi de ces agents toxiques chez l’enfant. Trois sujets prioritaires sont identifiés et doivent faire l’objet d’études prospectives : la chimiothérapie chez les enfants de moins d’un an ; l’évaluation de la toxicité à long terme des chimiothérapies ; le développement de formulations pédiatriques adaptées pour les chimiothérapies orales. L’information pédiatrique a été jugée satisfaisante pour presque tous les médicaments qui ne sont pas utilisés chez l’enfant. Le contenu de cette information se résume à une mise en garde du prescripteur sur l’absence d’études permettant de recommander un usage pédiatrique. C’est le cas en particulier des médicaments nombreux qui ont été enregistrés en cancérologie dans les cinq dernières années. Ceci témoigne du fait que les dossiers d’AMM ne contiennent pas de données cliniques et pharmacologiques pour la population pédiatrique au moment de leur dépôt aux agences. Au cours des dix dernières années, des efforts importants ont été consacrés à la structuration du développement clinique précoce des agents anticancéreux chez l’enfant tant en France qu’en Europe, pour prendre en compte les particularités du développement pédiatrique. En effet, les cancers sont rares chez l’enfant et les taux de guérison sont élevés. Contrairement au cas des adultes, peu d’enfants sont éligibles pour des études de nouveaux médicaments. Ceci pose le problème du choix des molécules à développer en priorité et nécessite des études multicentriques au sein de réseaux de recherche thérapeutique précoce. Pour aider ce choix, des modèles expérimentaux de tumeurs pédiatriques, actuellement absents des panels des criblages institutionnels, ont été développés pour définir l’activité antitumorale préclinique des médicaments candidats sur des modèles pertinents [16]. Des réseaux pour l’investigation thérapeutique précoce chez l’enfant se sont structurés en France et en Grande Bretagne, collaborent depuis cinq ans et vont s’élargir à l’échelle européenne. Ils conduisent les essais de phase I de recherche de dose et les essais de phase II précoce d’évaluation de l’activité antitumorale, ainsi que les études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques [17, 18]. Ces réseaux sont à même de recruter les effectifs nécessaires et de conduire une recherche thérapeutique
Information pédiatrique pour la chimiothérapie des cancers
répondant aux exigences de qualité des essais cliniques. La méthodologie pour ce développement fait désormais l’objet d’un consensus international parmi les experts oncologues pédiatres [7]. Les études chez l’enfant peuvent débuter dès la fin des études de phase I chez l’adulte sur la base de la définition de la dose maximale tolérée et la connaissance du profil de tolérance, en particulier lorsque les études précliniques suggèrent une efficacité potentielle dans les tumeurs malignes pédiatriques. Des réflexions sont en cours pour aborder les méthodes d’évaluation des nouveaux médicaments comme les inhibiteurs de la transduction du signal ou les molécules anti-angiogènes, qui diffèrent des agents cytotoxiques classiques par leur mécanisme d’action et par leurs effets. Ainsi, tout existe actuellement en Europe pour conduire l’évaluation des nouveaux agents anticancéreux chez l’enfant dès la fin des études de phase I chez l’adulte. Le développement pédiatrique des agents anticancéreux est nécessaire et faisable. Certains médicaments en ont déjà bénéficié comme le témozolomide indiqué chez l’enfant à partir de trois ans, pour lequel une étude de phase I avait été conduite avant l’enregistrement européen [18]. D’autres médicaments sont en cours d’étude chez l’enfant, et les partenariats entre firmes pharmaceutiques et réseaux d’oncologie pédiatrique commencent à naître. Déjà, la réglementation pediatric exclusivity mise en place en 1997 aux États-Unis a engendré des études complémentaires pédiatriques pour différents médicaments. En conclusion, il existe des lacunes importantes dans l’information pédiatrique officiellement disponible pour l’utilisation des agents anticancéreux chez l’enfant, comme pour beaucoup d’autres médicaments utilisés chez l’enfant. La mise en œuvre en Europe de mesures incitatives auprès des industriels est indispensable pour favoriser le développement des médicaments chez l’enfant, pour mettre à la disposition des prescripteurs des médicaments mieux évalués et pour améliorer l’accès aux nouveaux traitements pour les cancers de l’enfant. RE´ FE´ RENCES 1 Pons G, Lassale C, Eschwege E. Comment mieux développer et utiliser les médicaments en pédiatrie ? Thérapie 1999 ; 54 : 42332. 2 Wilson JT, Kearns GL, Murphy D, Yaffe SJ. Paediatric labelling requirements. Implications for pharmacokinetic studies. Clin Pharmacokinet 1994 ; 26 : 308-25.
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