Cancer bronchique

Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2015) 7, 138-145 ISSN 1877-1203

Revue des

Maladies

Respiratoires Organe Officiel de la Société de Pneumologie de Langue Française

Actualités Mission CPLF 2015

Disponible en ligne sur

Congrès de Pneumologie de Langue Française Lille, 31 janvier - 1er février 2015 Fil rouge : Interactions poumon et autres organes Fil orange : Asthme Numéro coordonné par O. Sanchez

www.sciencedirect.com 85189

Numéro réalisé avec le soutien institutionnel du laboratoire

www.splf.org

Mai Vol. 7 2015

N°

2

LES MEILLEURS ARTICLES DE L’ANNÉE 2014

Cancer bronchique Bronchial Cancer

S. Baldacci1, A. Cortot1,* 1 Service de Pneumologie et Oncologie Thoracique, CHRU de Lille, Université de Lille UMR8161, Institut de Biologie de Lille, France

MOTS CLÉS 

Crizotinib ; Ceritinib ; Nintedanib ; Ramucirumab

kEyWORDS 

Crizotinib; Ceritinib; Nintedani ; Ramucirumab

Résumé  Dépistage, thérapies ciblées, mutations, maintenance… L’oncologie thoracique avance à grande vitesse depuis quelques années. Cette tendance a été confirmée en 2014, année au cours de laquelle ont été publiés des travaux importants sur les cancers bronchiques porteurs d’altérations moléculaires, notamment les réarrangements d’ALK et les mutations d’EGFR, ainsi que les études démontrant l’efficacité de deux nouveaux antiangiogéniques, le nintedanib et le ramucirumab.© 2015 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Screening, targeted therapies, mutations, maintenance... Thoracic oncology is progressing quickly. This trend was confirmed in 2014, with important publications on lung cancer haboring ALK rearrangements or EGFR mutations, and with two studies that demonstrate the effectiveness of new antiangiogenic treatments, the nintedanib and the ramucirumab. © 2015 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

First- line crizotinib versus chemotherapy  in ALk- positive lung cancer.  Solomon et al. N Engl J Med 2014 Contexte Les CBNPC avec réarrangement du gène Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) représentent 4-7 % des carcinomes bronchiques

*Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Cortot). © 2015 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

non à petites (CBNPC) de type non-épidermoïde [1]. Ils surviennent préférentiellement chez des patients non-fumeurs et porteurs d’adénocarcinomes. L’altération moléculaire à l’origine de ces cancers « ALK+ » est un réarrangement entre 2 gènes, dont l’un implique le gène ALK codant normalement pour un récepteur tyrosine kinase. Le réarrangement est le plus souvent dû à une micro-inversion sur le bras court du chromosome 2, aboutissant à la fusion d’une partie du gène ALK, dont le domaine codant pour l’activité kinase

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d’ALK, et le gène EML4. La protéine chimérique issue de ce réarrangement présente une activité excessive de la kinase ALK, qui favorise la transmission d’un signal de prolifération et survie cellulaires. La découverte des réarrangements d’ALK dans les CBNPC a conduit au développement rapide d’inhibiteurs d’ALK, dont le premier fut le crizotinib. Le crizotinib (XALKORI™, Pfizer) est un inhibiteur de tyrosine kinase (tyrosine kinase inhibitor, TKI) qui se lie de façon compétitive à la poche de fixation de l’ATP, au sein du domaine kinase. Il possède la faculté d’inhiber plusieurs kinases, dont ALK, Met et ROS1. In vitro, le crizotinib inhibe la kinase ALK et entraine l’apoptose de cellules porteuses d’un réarrangement EML4-­ALK. Chez l’homme, le crizotinib entraine une fonte tumorale chez la plupart des patients porteurs d’un CBNPC ALK+. Cette efficacité a conduit à la réalisation de l’essai PROFILE 1007, qui a comparé le crizotinib à une chimiothérapie par pemetrexed ou docetaxel, chez des patients porteurs d’un CBNPC ALK+ et ayant déjà reçu une chimiothérapie à base de sels de platine [2]. Dans cette étude, le crizotinib était supérieur à la chimiothérapie en termes de survie sans progression (médiane de 7,7 mois), critère de jugement principal, et taux de réponse (65 %), avec un profil de tolérance favorable au crizotinib. Cette étude a conduit à l’obtention d’une AMM du crizotinib en 2e ligne ou au-­delà, dans les CBNPC porteurs d’un réarrangement d’ALK. Du fait de l’efficacité du crizotinib en 2e ligne de traitement, la question s’est rapidement posée de l’évaluer face à la chimiothérapie dès la première ligne de traitement, ce qui était la question posée par l’étude PROFILE 1014.

Résumé de l’étude L’étude PROFILE 1014 est une étude de phase III ayant inclus des patients porteurs d’un CBNPC avancé avec réarrangement ALK déterminé par Fluorescent In Situ Hybridization (FISH), méthode de référence pour la recherche d’un réarrangement ALK [3]. Les patients devaient avoir un Performance Status de 0 à 2, pouvaient avoir des métastases cérébrales si elles étaient stables et ne nécessitaient pas de corticothérapie, et devaient n’avoir reçu aucun traitement anti-­néoplasique antérieur. Ils étaient randomisés entre un traitement par crizotinib (250  mg x2/j, jusqu’à progression) et une chimiothérapie par sels de platine (cisplatine 75 mg/m² ou carboplatine AUC 5 ou 6) et pemetrexed (500 mg/m²) toutes les 3 semaines, jusqu’à 6 cycles. Le critère de jugement principal était la survie sans progression définie selon les critères RECIST 1.1 par un comité indépendant. Au total, 343 patients ont été inclus dont 172 dans le bras crizotinib et 171 dans le bras chimiothérapie. Les caractéristiques initiales des patients étaient conformes aux attentes et bien équilibrées entre les 2 bras. Il existait une majorité de non-­fumeurs, d’adénocarcinomes. Environ la moitié des patients étaient d’origine caucasienne, et environ un quart d’entre eux présentaient des métastases cérébrales. L’étude était positive sur son critère de jugement principal, avec une médiane de survie sans progression de 10,9 mois dans le bras crizotinib, contre 7 mois dans le bras chimiothérapie (hazard ratio (HR) 0,45, p < 0,001). L’analyse en sous-­groupes montrait que le bénéfice de survie sans progression était

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observé dans tous les sous-­groupes analysés, notamment chez les patients porteurs de métastases cérébrales. Le taux de réponse était également supérieur dans le bras crizotinib (74 % vs. 45 %, p < 0,001). Le nombre de progressions cérébrales était équivalent dans les 2 bras. Il n’y avait pas de différence en termes de survie globale ce qui est probablement lié au taux élevé de patients du bras chimiothérapie ayant par la suite reçu du crizotinib (70 %). De façon intéressante, l’essai prévoyait la possibilité de poursuivre le crizotinib au-­delà de la progression RECIST ; 74 des 89 patients (83 %) ayant présenté une progression sous crizotinib ont ainsi poursuivi le crizotinib au-­delà de la progression pour une médiane de 3 mois. En termes de tolérance, les évènements indésirables plus fréquents dans le bras crizotinib étaient les troubles visuels (flou, persistance rétinienne, flash lumineux) observés chez 71 % des patients, les diarrhées (61 %) et les œdèmes (49  %). Une élévation des transaminases de grade 3 ou 4 était plus fréquemment observée chez les patients traités par crizotinib (14 % vs. 2 %) sans entrainer d’arrêt définitif du traitement. La qualité de vie des patients évaluée par les questionnaires QLQ-­C30, QLQ-­LC13 et EQ-­5D était meilleure sous crizotinib que sous chimiothérapie.

Discussion L’étude PROFILE 1014 démontre la supériorité du crizotinib sur la chimiothérapie dès la 1re ligne de traitement chez les patients porteurs d’un CBNPC avec réarrangement d’ALK. Logiquement, le crizotinib devrait obtenir une extension d’AMM dès la première ligne suite à ces résultats. Comme dans l’ensemble des études comparant un TKI à la chimiothérapie, le bras contrôle n’est pas optimal dans l’étude PROFILE 1014, dans la mesure où il ne comportait ni maintenance, ni bevacizumab. Néanmoins il comportait du pemetrexed, qui est probablement un agent cytotoxique particulièrement efficace dans les CBNPC ALK+, selon les résultats de l’essai PROFILE 1007. On notera également que le résultat en termes de survie sans progression est numériquement supérieur en 1re ligne (essai PROFILE 1014, médiane 10,9 mois) à ce qui est observé au-­delà de la 1re  ligne (essai PROFILE 1007, médiane 7,7 mois), ce qui incite à proposer le crizotinib dès la 1èreligne malgré l’absence de bénéfice démontré en termes de survie globale dans l’étude PROFILE 1014. Cette étude apporte le second exemple, après les CBNPC avec mutation EGFR, d’une supériorité d’une thérapie ciblée sur la chimiothérapie cytotoxique qui était le standard de traitement pour l’ensemble des CBNPC avancés il y a encore quelques années. Ce résultat illustre parfaitement le concept « d’addiction oncogénique » dans lequel le maintien d’un phénotype tumoral est dépendant d’une seule altération moléculaire dite « driver ». En ciblant spécifiquement cette altération, on observe une efficacité supérieure à ce que permet la meilleure chimiothérapie. De tels résultats incitent à poursuivre la recherche d’autres altérations, au-­delà d’EGFR et ALK, associées à une sensibilité élective à une thérapie ciblée. Les efforts s’orientent notamment vers les réarrangements de ROS1, également sensibles au crizotinib dont le spectre d’action ne se limite pas à ALK [4], les mutations de BRAF et HER2 ou encore les altérations de Met.

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Ceritinib in ALK-­Rearranged Non –   Small-­Cell Lung Cancer. Shaw et al.   N Engl J Med 2014 Contexte Le crizotinib est devenu une pierre angulaire du traitement des CBNPC avec réarrangement d’ALK, qu’il soit donné au-­delà de la 1re ligne, suivant son AMM actuelle, ou dès la 1re ligne, suivant les résultats de l’étude PROFILE 1014. Dans tous les cas, malgré une efficacité importante du crizotinib, tous les patients finissent par présenter une progression tumorale. Cette progression survient souvent sous la forme d’une progression cérébrale, probablement à cause d’une moins bonne pénétration du crizotinib dans le compartiment cérébral. Ce type de progression est accessible à un traitement local, par exemple par radiothérapie, suivi d’une reprise du crizotinib. Dans d’autres cas, la progression est plus diffuse. À l’instar des CBNPC avec mutation EGFR, les patients atteints d’un CBNPC ALK+ progressant sous crizotinib ont bénéficié de nouveaux prélèvements au moment de la progression tumorale, permettant d’identifier les mécanismes de résistance en cause. On observe principalement l’émergence de mutations de résistance survenant au sein du domaine kinase responsables d’une perte d’efficacité du crizotinib à l’image de la mutation T790M observée dans les CBNPC EGFR-­mutés résistants aux TKI. Ces mutations sont néanmoins beaucoup plus hétérogènes et peuvent effectuer différents acides aminés du domaine kinase. D’autres mécanismes de résistance, plus rares, ont été rapportés, tels que l’amplification du réarrangement EML4-­ ALK, la perte du réarrangement, l’apparition de mutations EGFR ou KRAS, ou l’amplification de KIT [5]. À l’heure actuelle, le traitement de la progression diffuse sous crizotinib repose sur la chimiothérapie. Néanmoins, de nouveaux TKI dirigés contre ALK sont actuellement en cours de développement, notamment le ceritinib, l’alectinib et l’AP26113. Le ceritinib (ou LDK378, Novartis) est un TKI compétitif de l’ATP dirigé contre ALK. Il possède également une activité contre le récepteur tyrosine kinase Insulin-­like Growth Factor 1 Receptor (IGF1R). L’affinité du ceritinib pour la kinase ALK est supérieure à celle du crizotinib ce qui résulte en une efficacité in vitro près de 20  fois supérieure à celle du crizotinib [6]. Le ceritinib a été évalué dans une étude de phase I dont les résultats ont été rapportés par Shaw et al. dans le New England Journal of Medicine [7].

Résumé de l’étude Il s’agit d’une étude de phase I, avec une première phase d’escalade de dose suivie d’une cohorte d’expansion [7]. Les patients inclus devaient être porteurs d’un cancer présentant une altération d’ALK, principalement mais pas exclusivement des CBNPC, avoir un performans status de 0 à 2, et pouvaient avoir des métastases cérébrales asymptomatiques et avoir

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reçu auparavant d’autres TKI dirigés contre ALK. Les patients recevaient le ceritinib selon différents paliers de dose dans la phase d’escalade de dose, puis à la dose maximale tolérée pour tous les patients de la phase d’expansion. Au total, 130 patients ont été inclus dans cette étude, dont 59 patients dans la phase d’escalade de dose et 71  patients dans la cohorte d’expansion. La majorité des patients (n = 122) avaient un CBNPC dont 68 % (n = 83) avaient déjà reçu du crizotinib. La dose maximale tolérée était de 750 mg/j. Les principaux événements indésirables étaient les troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées, survenant respectivement chez 82 %, 65 % et 75 % des patients, dont 7 % de diarrhées de grade 3‑4. L’autre cause principale d’événements indésirables de grade 3‑4 était l’élévation des transaminases qui survenait dans 21 % des cas mais régressait à l’arrêt du ceritinib. Notons que des cas de pneumopathie interstitielle diffuse ont également été rapportés, comme avec les autres TKI ALK ou EGFR, d’évolution favorable après arrêt du traitement. A la dose de 750 mg/j, une réduction de dose a été nécessaire chez 50 patients sur 81. En termes d’efficacité, le taux de réponse parmi les patients ayant reçu au moins 400 mg/j de ceritinib était de 58 %. Parmi les 80 patients ayant déjà reçu du crizotinib, le taux de réponse était de 56 %. Il n’était pas mis en évidence de différence de réponse en fonction du mécanisme de résistance lorsqu’il était identifié.

Discussion Ces résultats apportent la preuve de l’efficacité du ceritinib dans le traitement des CBNPC ALK+, avec un taux de réponse de 58 % sur l’ensemble des patients traités avec au moins 400 mg/j. L’efficacité du ceritinib est particulièrement remarquable chez les patients ayant progressé sous crizotinib. Sur la base de ces données, le ceritinib a obtenu une autorisation de commercialisation aux États-­Unis dans cette indication. En Europe, les autorités attendent les résultats de 2 études de phase III, évaluant le ceritinib soit en première ligne, dans un essai randomisé contre une chimiothérapie à base de sels de platine, soit chez les patients ayant déjà reçu une chimiothérapie et du crizotinib, dans un essai randomisé contre une chimiothérapie. En France, le ceritinib est disponible à travers une Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU). D’autres TKI de nouvelle génération sont actuellement en développement, notamment l’alectinib qui présente également une efficacité importante chez les patients résistants au crizotinib. La principale question est maintenant de savoir où intégrer ces TKI de nouvelle génération dans la séquence thérapeutique. Doivent-­ils être utilisés lors de la progression sous crizotinib, et prendre le risque que certains patients n’accèdent jamais à un 2e TKI, ou faut-­il les utiliser d’emblée, à la place du crizotinib, en faisant l’hypothèse qu’utiliser le TKI le plus puissant soit supérieur à une stratégie séquentielle. Certaines études comparant actuellement en 1re ligne un TKI de nouvelle génération au crizotinib permettront de répondre à ces questions.

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Erlotinib alone or with bevacizumab as first-­line therapy in patients with advanced non-­squamous non-­small-­cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-­label, randomised, multicentre, phase 2 study. Seto et al. Lancet Oncol 2014. Contexte Le traitement de référence des CBNPC avec mutation EGFR repose sur les TKI d’EGFR dont la supériorité à la chimiothérapie a été démontrée dans plusieurs essais de phase III, que ça soit pour le géfitinib, l’erlotinib ou l’afatinib [8]. Les efforts de recherche clinique se focalisent principalement sur le traitement de la résistance aux TKI. L’essai de Seto et al. est à ce titre particulièrement intéressant car il évalue une nouvelle stratégie thérapeutique, l’ajout d’un anti-­angiogénique au TKI, cherchant à améliorer la première ligne de traitement. L’intérêt d’associer le bevacizumab, anticorps monoclonal dirigé contre le Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) à l’erlotinib avait été suggéré dans l’étude beta-­Lung qui évaluait cette association chez des patients atteints de CBNPC, sans aucune sélection moléculaire [9]. L’étude n’avait pas montré de bénéfice à l’ajout du bevacizumab, mais l’analyse en sous-­groupes évoquait un possible intérêt chez les patients porteurs de mutation EGFR. Par ailleurs l’association était bien tolérée. Ces résultats ont logiquement conduit à la réalisation d’autres études évaluant l’association de bevacizumab et erlotinib exclusivement chez les patients porteurs de mutation EGFR, dont l’étude de Seto et al. est la première publiée [10].

Résumé de l’étude Il s’agit d’une étude de phase II randomisée, multicentrique, ouverte, réalisée au Japon [10]. Les patients inclus devaient être porteurs d’un CBNPC avec mutation EGFR classique (délétion dans l’exon 19 ou substitution L858R), avoir un Performance Status de 0 ou 1, et n’avoir pas encore reçu de traitement anti-­néoplasique. Ils ne devaient pas avoir de métastase cérébrale, de trouble de coagulation, d’antécédent d’hémoptysie ou de contact étroit entre la tumeur et les gros vaisseaux. Les patients recevaient l’erlotinib sans ou avec bevacizumab, à la dose de 15 mg/kg toutes les 3 semaines. Le critère de jugement principal était la survie sans progression, évaluée par un comité indépendant. Au total, 154 patients ont été inclus dont les caractéristiques initiales étaient bien équilibrées entre les 2 bras. La survie sans progression était prolongée dans le bras bevacizumab (médiane 9,7 vs. 16 mois, p = 0,0015). Le bénéfice était observé dans tous les sous-­groupes analysés. Le taux de réponse objective n’était pas significativement différent, mais le taux de contrôle de la maladie l’était (99 % vs. 88 %, p = 0,02). Il n’y avait pas de différence en termes de survie globale. En termes de toxicité, le taux d’événements indésirables de grade 3‑4 était supérieur chez les patients ayant reçu le bevacizumab (91 % vs. 53 %). Il s’agissait principalement d’hypertension artérielle, protéinurie et événements hémorragiques.

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Discussion Cette étude met en évidence une amélioration assez spectaculaire de la survie sans progression suite à l’ajout de bevacizumab à l’erlotinib, dès la 1re ligne de traitement. Ce bénéfice se fait au prix d’une toxicité accrue, qui consiste principalement en des événements indésirables de classe, liés aux anti-­a ngiogéniques, et qui sont aujourd’hui assez facilement gérés en routine. Le bénéfice de survie sans progression ne se traduisait pas par un bénéfice de survie globale, mais les données n’étaient pas encore mûres. Le mécanisme d’action qui sous-­tend le bénéfice observé est mal compris. Une des questions non résolues est notamment de déterminer si c’est l’exposition au bevacizumab qui est essentielle, quel que soit le moment, ou la synergie entre bevacizumab et erlotinib. Ces résultats observés sur une population japonaise sont difficiles à extrapoler à une population caucasienne. Néanmoins, une demande d’extension d’AMM du bevacizumab a été déposée. Les résultats d’autres essais similaires, menés sur une population caucasienne, sont particulièrement attendus. S’ils confirment le bénéfice de l’ajout de bevacizumab, cette stratégie se développera dans cette indication, mais elle sera très probablement explorée également avec d’autres TKI d’EGFR, ou TKI d’ALK, voire d’autres anti-­angiogéniques.

Gefitinib treatment in EGFR mutated caucasian NSCLC: circulating-­free tumor DNA as a surrogate for determination   of EGFR status. Douillard et al.   J Thorac Oncol 2014. Contexte L’évolution des techniques de détection des altérations moléculaires, notamment des mutations de l’ADN, permet de les rechercher sur un nombre de cellules tumorales de plus en plus petit, à tel point qu’on est aujourd’hui capable de le faire à partir d’un prélèvement sanguin. On parle alors de « biopsies liquides ». Cette analyse peut se faire soit sur les cellules tumorales circulantes, présentes en très faible quantité mais que l’on peut isoler par différentes techniques prenant en compte les caractéristiques physiques et les marqueurs d’expression des cellules tumorales, soit sur l’ADN tumoral circulant, qui correspond à l’ADN relargué par les cellules tumorales, sous forme de fragments. Les CBNPC porteurs de mutations EGFR sont un modèle intéressant pour l’étude des biopsies liquides car la présence de la mutation EGFR sert de «  contrôle positif  » à l’analyse. Ces techniques représentent bien sûr une alternative séduisante en cas d’accès difficile à la tumeur. Douillard et al. ont rapporté les résultats d’une étude ayant évalué la détection de mutations EGFR sur l’ADN circulant chez des patients qui étaient ensuite traités par géfitinib en 1re ligne [11].

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Résumé de l’étude Il s’agit d’une étude de phase IV ayant évalué le géfitinib chez des patients atteints d’un CBNPC avancé avec mutation EGFR  [11]. L’intérêt de l’étude tient plutôt au mode de détection des mutations EGFR, puisque les patients devaient bénéficier systématiquement d’un prélèvement tumoral et de 2 prélèvements sanguins (plasma). La performance de détection d’une mutation EGFR était comparée entre l’échantillon tumoral et l’échantillon sanguin. Sur les 105 tumeurs mutées, une mutation EGFR était détectée dans l’échantillon sanguin chez 69 patients. Sur les 547 tumeurs non mutées, une mutation EGFR était détectée dans l’échantillon sanguin chez un patient. Le taux de concordance était de 94,3 %, la sensibilité de 65,7 % et la spécificité de 99,8 %. Lorsque les résultats des 2 échantillons sanguins étaient comparés entre eux, la concordance était de 96,9 %. La survie sans progression était similaire, que le calcul se fasse sur les patients diagnostiqués sur échantillon tumoral (médiane 9,7 mois) ou sur échantillon sanguin (médiane 10,2 mois).

Discussion Les résultats de cette étude démontrent que la recherche de mutation EGFR sur l’ADN tumoral circulant est une technique faisable, dotée d’une très bonne spécificité mais d’une ­sensibilité encore un peu décevante. Ce résultat est néanmoins en amélioration par rapport aux précédentes études ayant évalué cette approche, probablement grâce à une amélioration des techniques : on connait maintenant le type de recueil optimal (plasma plutôt que sérum) et les méthodes d’extraction d’ADN adéquates pour ce genre d’analyse. Les causes de cette faible sensibilité ne sont peut-­ê tre pas uniquement techniques, l’évolution de certains cancers pouvant être hétérogène et n’étant pas nécessairement associée à la présence d’ADN tumoral circulant. Si ces résultats ne permettent pas de recommander de remplacer la biopsie tumorale par la biopsie liquide, ils permettent en revanche de proposer d’avoir recours à la biopsie liquide en cas de matériel tumoral insuffisant pour l’analyse moléculaire. La détection d’une mutation EGFR sur ADN tumoral circulant apparait fiable et peut guider la stratégie thérapeutique. Ce résultat a été pris en compte dans l’AMM du géfitinib qui a évolué pour inclure la possibilité de mise en évidence d’une mutation EGFR sur ADN tumoral circulant. Les plateformes de biologie moléculaire sont actuellement équipées, ou en voie de l’être, pour rendre cette technique accessible en routine. Il faut souligner que l’intérêt des biopsies liquides ne se limite pas à la recherche des mutations EGFR. Plusieurs études ont montré la possibilité de suivre l’évolution de ces mutations dans le sang. L’ascension du taux de mutations annonce la progression tumorale et la recherche des mutations de résistance, comme la mutation T790M, est faisable. Les biopsies liquides peuvent également jouer un rôle dans la détection précoce des cancers, comme le suggère l’étude niçoise qui a montré la possibilité de détecter des cellules tumorales circulantes (par la technique ISET) plusieurs années avant l’apparition d’anomalies radiologiques [12].

S. Baldacci, A. Cortot

Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-­small-­cell lung cancer (LUME-­Lung 1): a phase 3, double-­ blind, randomized controlled trial.   Reck et al. Lancet Oncol 2014. Contexte La cellule cancéreuse acquiert diverses propriétés lui permettant d’échapper à l’apoptose, à la réponse immunitaire, aux signaux négatifs de croissance, à la sénescence, ou encore de favoriser l’indépendance vis à vis des facteurs de croissance, l’induction de l’angiogénèse, et la formation de métastases. Ces propriétés peuvent être inhibées spécifiquement en ciblant les voies de signalisation qui les contrôlent. C’est par exemple le cas du bevacizumab, anticorps monoclonal dirigé contre le Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), qui inhibe l’angiogénèse tumorale. Néanmoins, le ciblage spécifique d’une seule voie de signalisation se heurte à deux problèmes. D’une part, une même propriété de la cellule cancéreuse est souvent régulée par plusieurs voies de signalisation, et l’inhibition d’une seule voie entraine l’activation de voies alternes. D’autre part, l’inhibition d’une seule propriété, fût-­elle fondamentale, est souvent insuffisante pour provoquer à elle seule l’inhibition de la croissance tumorale. Ainsi, des approches thérapeutiques ciblant simultanément plusieurs voies de signalisation sont actuellement développées, notamment à l’aide d’inhibiteurs dits « multi-­cibles ». Parmi eux, le nintedanib (ou BIBF 1120, Boeringher-­Ingelheim) est un TKI ciblant 3 récepteurs membranaires impliqués dans l’angiogénèse et la prolifération tumorale : le Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR), le Platelet – Derived Growth Factor Receptor (PDGFR), et le Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR). De par ses propriétés d’inhibition de l’angiogenèse et de la prolifération cellulaire, le nintedanib est un traitement particulièrement intéressant pour le traitement des cancers, en plus de son activité démontrée dans le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique. Les résultats de l’essai LUME-Lung1 ont récemment confirmé l’efficacité du nintedanib dans les CBNPC [13].

Résumé de l’étude L’étude LUME-­Lung 1 est un essai multicentrique randomisé en double aveugle. Il compare contre placebo l’efficacité et la tolérance du nintedanib 200  mg × 2/j associé au docetaxel (75 mg/m2) chez des patients atteints de CBNPC de stade IIIB ou IV et progressant après une première ligne de chimiothérapie. Les patients inclus devaient avoir un performance status de 0 ou 1, ne pas présenter de métastases cérébrales évolutives ni de tumeur excavée ou nécrotique. Le critère de jugement principal était la survie sans progression. Au total, 1314 patients ont été inclus. Les caractéristiques des patients étaient comparables entre les deux bras de traitement. La survie sans progression

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était significativement augmentée chez les patients traités avec l’association nintedanib et docetaxel par rapport à ceux traités avec le docetaxel et le placebo (Hazard Ratio (HR) = 0,79 ; IC95 : 0,68‑0,92 ; p = 0,0019 ; médiane 3,4 vs 2,7 mois). Il n’a pas été mis en évidence de différence significative entre les deux bras en termes de survie globale (HR = 0,94 ; IC95 : 0,83‑1,05 ; p = 0,272 ; médiane 10,1 vs 9,1 mois). Le taux de contrôle de la maladie était significativement augmenté chez les patients traités par docetaxel et nintedanib (Odd Ratio (OR) = 1,68 ; p = 0,0001). L’analyse en sous-­groupes, définis a priori, montrait une augmentation significative de la survie globale chez les patients atteints d’un adénocarcinome en faveur du nintedanib (HR = 0,83 ; IC95 : 0,83‑0,99 p = 0,0359 ; médiane 12,6 vs 10,3 mois). Une analyse exploratoire montrait que le bénéfice lié au nintedanib semblait majoré chez les patients atteints d’un adénocarcinome et ayant présenté une progression tumorale comme meilleure réponse à la chimiothérapie de 1re ligne. Les principaux effets indésirables, rapportés plus fréquemment dans le bras traité par nintedanib que dans celui ayant reçu le placebo, étaient des diarrhées (tout grade de toxicité : 42,3 vs 21,8 % ; Grade ≥ 3 : 6,6 vs 2,6 %) et l’élévation transitoire des ALAT (28,5 vs 8,4 % ; Grade ≥ 3 : 7,8 vs 0,9 %). Il n’y avait pas de différence significative vis à vis de la survenue d’hypertension artérielle, de thrombose, ou de saignement de grade ≥ 3. Enfin 35 (5,4 %) décès, possiblement non liés à la progression de la maladie, sont survenus dans le bras traité par nintedanib contre 25 (3,8  %) dans le bras placebo. Il s’agit principalement de sepsis, pneumonie, insuffisance respiratoire aiguë et embolie pulmonaire.

Discussion L’étude LUME-­Lung 1 est positive sur son critère de jugement principal et démontre un bénéfice de survie globale dans le sous-­g roupe des adénocarcinomes. Suite à ces résultats, le nintedanib a obtenu une AMM européenne qui va permettre d’intégrer cette molécule à notre arsenal thérapeutique prochainement. Le rationnel biologique d’un effet différentiel du nintedanib selon l’histologie reste à déterminer, d’autant plus que les résultats de l’étude LUME-­Lung 2, ayant évalué le nintedanib en association au pemetrexed dans les adénocarcinomes, n’ont pas rapporté de bénéfice de survie globale, bien qu’un bénéfice en termes de survie sans progression ait été observé [14]. L’analyse de LUME-­Lung 2 doit toutefois être prudente du fait de son interruption précoce et de la levée de l’aveugle. Les données de LUME-­Lung 1 suggérant une efficacité plus marquée du nintedanib chez les patients atteints d’un adénocarcinome et ayant présenté une progression tumorale comme meilleure réponse à la première ligne de traitement ne peuvent constituer en l’état un argument en faveur du nintedanib, en l’absence de confirmation dans une analyse de sous-­groupe planifiée. Enfin, comme pour toutes les études évaluant des thérapies ciblées, il serait intéressant de disposer d’une analyse de biomarqueurs afin d’identifier des sous-­groupes de patients susceptibles de tirer bénéfice de l’ajout du nintedanib à la chimiothérapie. Ces biomarqueurs pourraient être ceux impliqués dans l’angiogénèse,

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bien qu’aucun d’entre eux n’ait à ce jour montré sa capacité à prédire la réponse à d’autres anti-­angiogéniques tels que le bevacizumab. Le mode d’action du nintedanib ne passe cependant peut-­être pas uniquement par son action anti-­angiogénique, comme le suggère le faible taux d’effets secondaires de classe (hémorragies, HTA, protéinurie), mais par son action anti-­proliférative. Dans cette hypothèse, d’autres biomarqueurs pourraient être testés. Ainsi un essai de phase II (NCT01948141) a débuté afin d’étudier l’amplification de FGFR1 comme facteur prédicatif de la réponse au nintedanib en deuxième ou troisième ligne chez des patients présentant un carcinome bronchique épidermoïde de stade IV. D’autres anti-­angiogéniques pourraient suivre le nintedanib dans une indication au-­delà de la première ligne de chimiothérapie. La question suivante concernera donc le choix optimal entre ces différents traitements.

Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-­line treatment of stage IV non-­small-­cell lung cancer after disease progression   on platinum-­based therapy (REVEL):   a multicentre, double-­blind, randomised phase 3 trial. Perol et al. Lancet 2014. Contexte Alors que le bevacizumab, seul anti-­angiogénique actuellement disponible dans le traitement du CBNPC, est exclusivement indiqué en 1re ligne de traitement, d’autres anti-­angiogéniques ont récemment été évalués au-­delà de la 1re ligne, tels que le nintedanib et le ramucirumab. Le ramucirumab (Lilly) est un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur VEGFR2 qui joue un rôle majeur dans l’angiogenèse tumorale et qui a démontré son efficacité dans le cancer gastrique métastatique. Les résultats d’un essai de phase III ayant évalué le ramucirumab dans le CBNPC en 2e ligne de traitement ont été publiés dans Lancet en 2014 [15].

Résumé de l’étude L’étude REVEL est une étude de phase III ayant évalué contre placebo le ramuricumab, en association au docetaxel en 2e ligne de traitement des CBNPC [15]. Le ramucirumab était donné à la dose de 10 mg/kg et poursuivi jusqu’à progression ou toxicité inacceptable, tout comme le docetaxel. Les patients pouvaient déjà avoir reçu du bevacizumab. Les critères classiques d’éligibilité aux anti-­ angiogéniques étaient nécessaires à l’inclusion (absence d’envahissement des gros vaisseaux, d’excavation de la tumeur, d’hypertension artérielle non contrôlée). Le critère de jugement principal était la survie globale. Au total, 1253 patients ont été inclus dans cette étude. L’étude était positive sur son critère de jugement principal, la

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survie globale, avec une médiane de 10,5 mois dans le bras ramucirumab contre 9,1  mois dans le bras placebo (hazard ratio 0,857 ; p = 0,0235). Le bénéfice de survie globale était retrouvé dans tous les sous-­groupes analysés, notamment en cas d’histologie de type épidermoïde, qui représentait environ 25  % des cas, et d’exposition antérieure au bevacizumab. La survie sans progression était également améliorée chez les patients traités par ramucirumab (médianes 4,5 contre 3 mois, hazard ratio 0,762 ; p < 0,0001), et là encore, le bénéfice était observé dans tous les sous-­groupes. Le taux de réponse dans le bras ramucirumab était de 22,9 % contre 13,6 % dans le bras placebo. En termes de toxicité, on observait une plus grande fréquence des neutropénies et neutropénies fébriles, des thrombopénies, et des hémorragies de grade 1‑2 chez les patients recevant le ramucirumab. Il n’y avait en revanche pas plus d’accident hémorragique de grade 3‑4, ni de cas d’hypertension artérielle, protéinurie ou accident thrombo-­embolique.

Discussion Cette étude est donc positive sur son critère de jugement principal, la survie globale, qui reste le critère de jugement le plus significatif, particulièrement pour les essais de 2e ligne ou plus. Par ailleurs, le bénéfice lié au ramucirumab est également observé en termes de survie sans progression et de taux de réponse, ce qui rend l’ensemble des résultats très concordants. La tolérance du traitement est globalement bonne, la plupart des effets indésirables observés étant connus, attendus et simples à gérer dans la majorité des cas. Ces résultats devraient conduire à une demande d’AMM. Alors que le traitement de 2e ligne des CBNPC avait peu évolué au cours des dernières années, avec 3 molécules possédant une AMM (docetaxel, erlotinib pour tous les CBNPC, et pemetrexed pour les CBNPC non-­épidermoïdes) permettant un taux de réponse d’environ 10 % et une médiane de survie sans progression de 2,5 mois, deux études récentes se sont révélées positives dans cette indication : REVEL (ramucirumab) et LUME LUNG 1 (nintedanib) [13, 15]. Ces deux études ont chacune évalué un anti-­angiogénique de mode d’action différent : alors que le ramucirumab est un anticorps dirigé contre VEGFR2, le nintedanib est un inhibiteur de tyrosine kinase dirigé contre les récepteurs VEGFR, PDGFR et FGFR. La méthodologie de ces deux études était assez proche. Elles comparaient toutes deux contre placebo l’association d’un anti-­angiogénique, ramucirumab ou nintedanib, au docetaxel, en 2e ligne des CBNPC. Les 2 études étaient positives sur leur critère de jugement principal, et toutes deux apportainent un bénéfice de survie globale (sur l’ensemble de la population pour l’étude REVEL, et sur le sous-­groupe des adénocarcinomes pour l’étude LUME-­Lung 1). Le profil de tolérance de l’association dans chacune de ces deux études était un peu différent, avec plus d’événements hémorragiques avec le ramucirumab (mais très peu d’événements graves) et un peu plus de toxicité hématologique. Il faut par ailleurs rappeler que deux autres études évaluent un anti-­angiogénique au-­delà de la 1re ligne des CBNPC, cette fois-­ci uniquement de type histologique non-­épidermoïde. Il s’agit des études AVALL, qui pose la question d’un maintien continu du bevacizumab en

S. Baldacci, A. Cortot

association à la chimiothérapie choisie par l’investigateur, et de l’étude IFCT 1103 ULTIMATE, qui évalue l’association de paclitaxel hebdomadaire et bevacizumab en 2e ou 3e ligne.

Liens d’intérêts S. Baldacci : au cours des 5 dernières années a perçu un financement pour une participation à un congrès de la part du laboratoire Lilly. A. Cortot : au cours des 5 dernières années, AC a perçu des honoraires pour participation à des congrès, actions de formation, participation à des groupes d’experts, de la part des laboratoires Boehringer-Ingelheim, Roche, Pfizer, Lilly, Novartis, Astra-Zeneca, Bristol-Myers Squibb. Au cours des 5 dernières années, AC a été investigateur principal d’études cliniques promues par les laboratoires Astra-Zeneca, Clovis Oncology, Lilly, Boehringer-Ingelheim, Novartis

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