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Capécitabine et traitement adjuvant des cancers du côlon
© Masson, Paris, 2006.
Gastroenterol Clin Biol 2006;30:169-172
ANALYSES COMMENTÉES
Capécitabine et traitement adjuvant des cancers du côlon Commentaires
Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer
Cette étude à la méthodologie rigoureuse démontre clairement que la capécitabine est au moins aussi efficace que le schéma FUFOL dans le traitement adjuvant des cancers du côlon de stade III. Le taux de survie sans maladie à 3 ans observé dans le groupe FUFOL est conforme à celui attendu (60,6%), renforçant la validité des résultats. Le profil de tolérance est en outre en faveur de la capécitabine en dehors de la survenue plus fréquente de syndrome pied-main dont 17% de grade 3/4, comme cela avait déjà été observé en situation métastatique. Le choix d’utiliser le FUFOL dans le bras standard apparaît conforme aux données de la littérature lors de la réalisation de cet essai international (inclusion de 1997 à 2001). Cependant, actuellement, le schéma d’administration le plus utilisé en France est le schéma infusionnel (LV5-FU2) choisi pour son efficacité équivalente au FUFOL au prix d’une toxicité moindre [2]. Peuton donc transposer ces résultats à la pratique française ? Malgré l’absence de comparaison directe entre capécitabine et LV5-FU2, il paraît possible d’extrapoler les résultats de cette étude et de considérer que ces deux schémas ont une efficacité équivalente en traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III. Le bénéfice de la capécitabine en terme d’effets secondaires observés par rapport au schéma FUFOL est par contre probablement moindre puisque les pourcentages de toxicité de grade 3/4 hématologiques et muqueux observés dans le groupe capécitabine dans cette étude sont globalement superposables à ceux observés sous LV5-FU2. L’incidence élevée du syndrome mainpied reste cependant à prendre en compte lors du traitement. La place d’une monothérapie par 5FU en situation adjuvante reste également à définir. En effet, à l’image des traitements du cancer du côlon métastatique, des essais récents montrent un intérêt de l’association de drogues cytotoxiques en traitement adjuvant, en particulier de l’association de 5FU, acide folinique et oxaliplatine qui est devenue le traitement recommandé [6, 7] en l’absence de contre-indication à l’utilisation d’oxaliplatine. La place de la capécitabine dans des associations reste à déterminer et devra faire l’objet d’études spécifiques. En résumé, l’arsenal thérapeutique utilisable en traitement adjuvant des cancers du côlon est en pleine expansion et plusieurs choix possibles sont possibles dans cette situation. Le 5-fluoro-uracile reste la base du traitement, avec une équivalence très probable des modes d’administration : schéma bolus (FUFOL), infusionnel (LV5-FU2) ou prodrogue orale (capécitabine), mais cependant une toxicité moindre des deux dernières options. Le choix du traitement dépendra donc non seulement des caractéristiques de la tumeur, du terrain mais également des souhaits des malades. La forme orale, plébiscitée par les malades [8], doit trouver sa place entre facilité d’utilisation …et compliance plus difficile à évaluer. Les futures recommandations devront intégrer ces nouvelles données. Schématiquement, dans les stades III, le FOLFOX4 est le traitement adjuvant de référence. En cas de complications neurologiques ou chez les malades n’acceptant pas la probabilité d’une toxicité liée à l’oxaliplatine il est licite de proposer un traitement à base de 5FU selon le protocole FUFOL, LV5-FU2 ou par capécitabine au vu des résultats de l’essai X-ACT.
TWELVES C, WONG A, NOWACKI MP, ABT M, BURRIS H, 3 rd CARRATO A, et al. N Engl J Med 2005; 352: 2696-704.
L
e bénéfice des chimiothérapies adjuvantes après résection de cancer colique de stade III est bien démontré : une diminution du risque de décès à 5 ans de 30% est ainsi observée avec l’association FUFOL ou FUFOL faible [1]. En France, le schéma infusionnel LV5-FU2 est privilégié du fait de sa meilleure tolérance sans diminution d’efficacité [2]. Cependant, l’administration de ce traitement nécessite le plus souvent la mise en place de chambre implantable et des hospitalisations de jours répétées contraignantes. La capécitabine (fluoro-pyrimidine orale qui se transforme préférentiellement en 5FU dans les tumeurs du fait d’un taux plus important de thymidine phosphorylase) a montré son équivalence et sa toxicité moindre en situation métastatique avec les schémas comportant du 5FU [3, 4]. Elle apparaît donc comme une alternative séduisante en traitement adjuvant. Cet intérêt est confirmé par la publication des résultats de l’essai X-ACT en juin 2005 dans le New England Journal Of Medicine [5]. Cet essai de phase III randomisé international comportant 1987 malades opérés d’un cancer du côlon de stade III et âgés de moins de 75 ans a étudié l’efficacité et la tolérance en traitement adjuvant de la capécitabine (2500 mg/m2 jour en deux prises 14 jours avec reprise à J21 pendant 24 semaines) par rapport au FULFOL faible (schéma Mayo Clinic). La compliance et la tolérance des traitements étaient bonnes dans les deux groupes puisque 83% des malades dans le groupe capécitabine et 87% dans le groupe FUFOL ont reçu l’intégralité du traitement. Cependant les interruptions de traitement et les décalages étaient plus fréquents dans le groupe capécitabine (46 vs 29%) bien que les effets secondaires principaux (diarrhées, nausées, mucites, alopécies et neutropénies) soient significativement moindres dans ce groupe. Par contre la capécitabine exposait à une incidence accrue de syndrome pied-main (60% dont 17% de grade 3-4 contre seulement 9% pour le FUFOL). L’objectif principal pré-défini de l’étude était de démontrer au moins une équivalence en survie sans maladie pour la capécitabine. Avec un suivi médian de 3,8 ans, cet objectif est atteint, l’analyse montrant que la capécitabine est équivalente au FUFOL faible avec un p > 0,001 excluant une infériorité. Ce résultat est significatif que l’analyse soit faite en intention de traiter ou en per-protocole (compte tenu de l’exclusion de 10% des malades dans chaque groupe). En outre, une tendance à une amélioration de la survie sans maladie à 3 ans (64,2 vs 60,6 %), la survie sans récidive (65,5 vs 61,9 %) et la survie globale (81,3 vs 77,6 %) est notée dans le groupe capécitabine par rapport au FUFOL. Les auteurs concluent que la capécitabine est au moins équivalente au FUFOL faible, avec une toxicité moindre et constitue donc une option valide en traitement adjuvant.
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Gastroenterol Clin Biol, 2006, 30
L’attitude est plus incertaine pour les cancers de stade II même si deux publications récentes suggèrent le bénéfice d’un traitement adjuvant par 5FU [9, 10]. En cas de facteurs de mauvais pronostic, le jeune âge, le bon état général et la forte demande du malade peuvent être des arguments en faveur d’un traitement. L’absence de consensus dans cette situation incite à utiliser des associations peu toxiques. LV5-FU2 ou 5FU oral peuvent donc être proposés même si cette étude ne s’adressant qu’à des tumeurs de stade III, ne permet pas de préjuger de l’intérêt de la capécitabine dans les cancers de stade II. En conclusion la capécitabine parait une option valide en traitement adjuvant lorsqu’une monothérapie est souhaitée. Son intérêt en association avec d’autres drogues (eloxatine, irinotecan, anticorps monoclonaux…) reste à préciser dans des futures études qui devront s’attacher à identifier les malades qui tireront un bénéfice à une chimiothérapie adjuvante simple ou intensifiée
administered for 24 or 36 weeks as adjuvant therapy in stage II and III colon cancer: results of a randomized trial. J Clin Oncol 2003;21: 2896-903.
3. Cassidy J, Twelves C, Van Cutsem E, Hoff P, Bajetta E, Boyer M, et al. First-line oral capecitabine therapy in metastatic colorectal cancer: a favorable safety profile compared with intravenous 5-fluorouracil/leucovorin. Ann Oncol 2002;13:566-75.
4. Van Cutsem E, Hoff PM, Harper P, Bukowski RM, Cunningham D, Dufour P, et al. Oral capecitabine vs intravenous 5-fluorouracil and leucovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomised, phase III trials. Br J Cancer 2004;90:1190-7.
5. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, Abt M, Burris H, III, Carrato A, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005;352:2696-704.
6. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, Navarro M, Tabernero J, Hickish T, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004;350:2343-51.
7. Wolmark N, Wiand J, Kuebler L, Colangelo L, Smith R. A phase III trial comparing FULV to FULV+oxaliplatin in stage II or III carcinoma of the colon: results of NSABP protocol C-07 (abstract). J Clin Oncol 2005;23:A252.
Jean-Frédéric BLANC Service d’Hépato-Gastroentérologie, Hôpital Saint-André 1, rue Jean Burguet, 33075 Bordeaux Cedex.
8. Liu G, Franssen E, Fitch MI, Warner E. Patient preferences for oral versus intravenous palliative chemotherapy. J Clin Oncol 1997;15:110-5.
9. Gill S, Loprinzi CL, Sargent DJ, Thome SD, Alberts SR, Haller DG,
RÉFÉRENCES
et al. Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for stage II and III colon cancer: who benefits and by how much? J Clin Oncol 2004;22:1797-806.
1. O’Connell MJ, Mailliard JA, Kahn MJ, Macdonald JS, Haller DG, Mayer RJ, et al. Controlled trial of fluorouracil and low-dose leucovorin given for 6 months as postoperative adjuvant therapy for colon cancer. J Clin Oncol 1997;15:246-50.
10. Gray R, Barnwell J, Hills R, McConkey C, Williams N, Kerr D. QUASAR: a randomized study of adjuvant chemotherapy vs observation including 3238 colorectal cancer patients (abstract). J Clin Oncol 2004;22:A246.
2. Andre T, Colin P, Louvet C, Gamelin E, Bouche O, Achille E, et al. Semimonthly versus monthly regimen of fluorouracil and leucovorin
Horloge endogène et consommation d’alcool par la rétine. Plusieurs chemins de transduction du signal sont activés ainsi que des gènes d’horloges Per1 et Per2. Les souris mutantes Per2 Brdm1 ont une altération de l’horloge interne avec une diminution du transporteur du glutamate Eaat1 ou Glast codé par le gène Slc1a3. On sait que l’excès de glutamate est éliminé de la fente synaptique par des transporteurs du glutamate localisés sur les cellules astrogliales. Ce glutamate en excès est retransporté vers le neurone par le cycle glutamine-glutamate. Un défaut de l’élimination du glutamate de la fente synaptique est responsable d’un état hyperglutamatergique et peut entraîner un trouble du comportement. En particulier, un état hyperglutamatergique est impliqué comme une des causes de la dépendance à l’alcool [2]. Justement, chez la souris Per2 Brdm1, il existe une augmentation volontaire de l’appétence volontaire à l’alcool.
The clock gene Per2 influences the glutamatergic system and modulates alcohol consumption SPANAGEL R, PENDYALA G, ABARCOR C, ZGHOUL T, SANCHIS-SEGURA C, MAGNONE MC et al. Nature Medecine 2004;11:35-42.
C
hez les mammifères, le rythme circadien dans les différents tissus est coordonné par une horloge centrale située dans les noyaux suprachiasmatiques de l’hypothalamus antérieur. Ce rythme permet une meilleure adaptation à l’environnement. Un complexe hétérodimérique de 2 activateurs transcriptionnels CLOCK et BMAL1 interagit avec des éléments « enhancer » appelés E-boxes des promoteurs de gènes, entraînant ainsi l’expression de plusieurs gènes. Per 1, Per 2, Cry 1 et Cry2 font partie de ces gènes. Les protéines PER et CRI en entrant dans le noyau cellulaire vont inhiber la transcription induite par le complexe CLOCK-BMAL1 et donc leur propre expression. Elles génèrent ainsi une boucle de rétrocontrôle négatif qui conduit des oscillations des taux ARNm codant pour PER et CRI. Ces mécanismes sont présents dans les horloges locales de la plupart des tissus qui sont ensuite synchronisées par les noyaux suprachiasmatiques grâce à des efflux neuronaux et endocriniens [1]. Beaucoup d’évidences sont en faveur de l’implication du glutamate dans l’activation des récepteurs des neurones du noyau suprachiasmatique secondairement à la perception de la lumière
Chez l’homme, il existerait aussi une association entre l’alcoolo-dépendance et les variations génétiques du gène PER2. Certains médicaments peuvent modifier les taux de glutamate. Ainsi, l’acamprosate va diminuer l’état hyperglutamatergique du cerveau alcoolo-dépendant, entraîne une diminution des taux élevés de glutamate et une normalisation de l’augmentation de la consommation d’alcool chez la souris Per2 Brdm1. Le travail de Spanagel et al. [3] a comporté 2 parties, une étude chez l’animal, la souris PerBrd pour définir les relations entre le glutamate, les gènes d’horloge, l’appétence à l’alcool et l’efficacité du traitement par acamprosate et d’autre part une étude chez l’homme pour rechercher l’existence d’un polymorphisme génétique de dépendance à l’alcool afin d’envisager d’adapter les traitements du sevrage alcoolique.
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ANALYSES COMMENTÉES
Capécitabine et traitement adjuvant des cancers du côlon Commentaires
Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer
Cette étude à la méthodologie rigoureuse démontre clairement que la capécitabine est au moins aussi efficace que le schéma FUFOL dans le traitement adjuvant des cancers du côlon de stade III. Le taux de survie sans maladie à 3 ans observé dans le groupe FUFOL est conforme à celui attendu (60,6%), renforçant la validité des résultats. Le profil de tolérance est en outre en faveur de la capécitabine en dehors de la survenue plus fréquente de syndrome pied-main dont 17% de grade 3/4, comme cela avait déjà été observé en situation métastatique. Le choix d’utiliser le FUFOL dans le bras standard apparaît conforme aux données de la littérature lors de la réalisation de cet essai international (inclusion de 1997 à 2001). Cependant, actuellement, le schéma d’administration le plus utilisé en France est le schéma infusionnel (LV5-FU2) choisi pour son efficacité équivalente au FUFOL au prix d’une toxicité moindre [2]. Peuton donc transposer ces résultats à la pratique française ? Malgré l’absence de comparaison directe entre capécitabine et LV5-FU2, il paraît possible d’extrapoler les résultats de cette étude et de considérer que ces deux schémas ont une efficacité équivalente en traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III. Le bénéfice de la capécitabine en terme d’effets secondaires observés par rapport au schéma FUFOL est par contre probablement moindre puisque les pourcentages de toxicité de grade 3/4 hématologiques et muqueux observés dans le groupe capécitabine dans cette étude sont globalement superposables à ceux observés sous LV5-FU2. L’incidence élevée du syndrome mainpied reste cependant à prendre en compte lors du traitement. La place d’une monothérapie par 5FU en situation adjuvante reste également à définir. En effet, à l’image des traitements du cancer du côlon métastatique, des essais récents montrent un intérêt de l’association de drogues cytotoxiques en traitement adjuvant, en particulier de l’association de 5FU, acide folinique et oxaliplatine qui est devenue le traitement recommandé [6, 7] en l’absence de contre-indication à l’utilisation d’oxaliplatine. La place de la capécitabine dans des associations reste à déterminer et devra faire l’objet d’études spécifiques. En résumé, l’arsenal thérapeutique utilisable en traitement adjuvant des cancers du côlon est en pleine expansion et plusieurs choix possibles sont possibles dans cette situation. Le 5-fluoro-uracile reste la base du traitement, avec une équivalence très probable des modes d’administration : schéma bolus (FUFOL), infusionnel (LV5-FU2) ou prodrogue orale (capécitabine), mais cependant une toxicité moindre des deux dernières options. Le choix du traitement dépendra donc non seulement des caractéristiques de la tumeur, du terrain mais également des souhaits des malades. La forme orale, plébiscitée par les malades [8], doit trouver sa place entre facilité d’utilisation …et compliance plus difficile à évaluer. Les futures recommandations devront intégrer ces nouvelles données. Schématiquement, dans les stades III, le FOLFOX4 est le traitement adjuvant de référence. En cas de complications neurologiques ou chez les malades n’acceptant pas la probabilité d’une toxicité liée à l’oxaliplatine il est licite de proposer un traitement à base de 5FU selon le protocole FUFOL, LV5-FU2 ou par capécitabine au vu des résultats de l’essai X-ACT.
TWELVES C, WONG A, NOWACKI MP, ABT M, BURRIS H, 3 rd CARRATO A, et al. N Engl J Med 2005; 352: 2696-704.
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e bénéfice des chimiothérapies adjuvantes après résection de cancer colique de stade III est bien démontré : une diminution du risque de décès à 5 ans de 30% est ainsi observée avec l’association FUFOL ou FUFOL faible [1]. En France, le schéma infusionnel LV5-FU2 est privilégié du fait de sa meilleure tolérance sans diminution d’efficacité [2]. Cependant, l’administration de ce traitement nécessite le plus souvent la mise en place de chambre implantable et des hospitalisations de jours répétées contraignantes. La capécitabine (fluoro-pyrimidine orale qui se transforme préférentiellement en 5FU dans les tumeurs du fait d’un taux plus important de thymidine phosphorylase) a montré son équivalence et sa toxicité moindre en situation métastatique avec les schémas comportant du 5FU [3, 4]. Elle apparaît donc comme une alternative séduisante en traitement adjuvant. Cet intérêt est confirmé par la publication des résultats de l’essai X-ACT en juin 2005 dans le New England Journal Of Medicine [5]. Cet essai de phase III randomisé international comportant 1987 malades opérés d’un cancer du côlon de stade III et âgés de moins de 75 ans a étudié l’efficacité et la tolérance en traitement adjuvant de la capécitabine (2500 mg/m2 jour en deux prises 14 jours avec reprise à J21 pendant 24 semaines) par rapport au FULFOL faible (schéma Mayo Clinic). La compliance et la tolérance des traitements étaient bonnes dans les deux groupes puisque 83% des malades dans le groupe capécitabine et 87% dans le groupe FUFOL ont reçu l’intégralité du traitement. Cependant les interruptions de traitement et les décalages étaient plus fréquents dans le groupe capécitabine (46 vs 29%) bien que les effets secondaires principaux (diarrhées, nausées, mucites, alopécies et neutropénies) soient significativement moindres dans ce groupe. Par contre la capécitabine exposait à une incidence accrue de syndrome pied-main (60% dont 17% de grade 3-4 contre seulement 9% pour le FUFOL). L’objectif principal pré-défini de l’étude était de démontrer au moins une équivalence en survie sans maladie pour la capécitabine. Avec un suivi médian de 3,8 ans, cet objectif est atteint, l’analyse montrant que la capécitabine est équivalente au FUFOL faible avec un p > 0,001 excluant une infériorité. Ce résultat est significatif que l’analyse soit faite en intention de traiter ou en per-protocole (compte tenu de l’exclusion de 10% des malades dans chaque groupe). En outre, une tendance à une amélioration de la survie sans maladie à 3 ans (64,2 vs 60,6 %), la survie sans récidive (65,5 vs 61,9 %) et la survie globale (81,3 vs 77,6 %) est notée dans le groupe capécitabine par rapport au FUFOL. Les auteurs concluent que la capécitabine est au moins équivalente au FUFOL faible, avec une toxicité moindre et constitue donc une option valide en traitement adjuvant.
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Gastroenterol Clin Biol, 2006, 30
L’attitude est plus incertaine pour les cancers de stade II même si deux publications récentes suggèrent le bénéfice d’un traitement adjuvant par 5FU [9, 10]. En cas de facteurs de mauvais pronostic, le jeune âge, le bon état général et la forte demande du malade peuvent être des arguments en faveur d’un traitement. L’absence de consensus dans cette situation incite à utiliser des associations peu toxiques. LV5-FU2 ou 5FU oral peuvent donc être proposés même si cette étude ne s’adressant qu’à des tumeurs de stade III, ne permet pas de préjuger de l’intérêt de la capécitabine dans les cancers de stade II. En conclusion la capécitabine parait une option valide en traitement adjuvant lorsqu’une monothérapie est souhaitée. Son intérêt en association avec d’autres drogues (eloxatine, irinotecan, anticorps monoclonaux…) reste à préciser dans des futures études qui devront s’attacher à identifier les malades qui tireront un bénéfice à une chimiothérapie adjuvante simple ou intensifiée
administered for 24 or 36 weeks as adjuvant therapy in stage II and III colon cancer: results of a randomized trial. J Clin Oncol 2003;21: 2896-903.
3. Cassidy J, Twelves C, Van Cutsem E, Hoff P, Bajetta E, Boyer M, et al. First-line oral capecitabine therapy in metastatic colorectal cancer: a favorable safety profile compared with intravenous 5-fluorouracil/leucovorin. Ann Oncol 2002;13:566-75.
4. Van Cutsem E, Hoff PM, Harper P, Bukowski RM, Cunningham D, Dufour P, et al. Oral capecitabine vs intravenous 5-fluorouracil and leucovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomised, phase III trials. Br J Cancer 2004;90:1190-7.
5. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, Abt M, Burris H, III, Carrato A, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005;352:2696-704.
6. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, Navarro M, Tabernero J, Hickish T, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004;350:2343-51.
7. Wolmark N, Wiand J, Kuebler L, Colangelo L, Smith R. A phase III trial comparing FULV to FULV+oxaliplatin in stage II or III carcinoma of the colon: results of NSABP protocol C-07 (abstract). J Clin Oncol 2005;23:A252.
Jean-Frédéric BLANC Service d’Hépato-Gastroentérologie, Hôpital Saint-André 1, rue Jean Burguet, 33075 Bordeaux Cedex.
8. Liu G, Franssen E, Fitch MI, Warner E. Patient preferences for oral versus intravenous palliative chemotherapy. J Clin Oncol 1997;15:110-5.
9. Gill S, Loprinzi CL, Sargent DJ, Thome SD, Alberts SR, Haller DG,
RÉFÉRENCES
et al. Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for stage II and III colon cancer: who benefits and by how much? J Clin Oncol 2004;22:1797-806.
1. O’Connell MJ, Mailliard JA, Kahn MJ, Macdonald JS, Haller DG, Mayer RJ, et al. Controlled trial of fluorouracil and low-dose leucovorin given for 6 months as postoperative adjuvant therapy for colon cancer. J Clin Oncol 1997;15:246-50.
10. Gray R, Barnwell J, Hills R, McConkey C, Williams N, Kerr D. QUASAR: a randomized study of adjuvant chemotherapy vs observation including 3238 colorectal cancer patients (abstract). J Clin Oncol 2004;22:A246.
2. Andre T, Colin P, Louvet C, Gamelin E, Bouche O, Achille E, et al. Semimonthly versus monthly regimen of fluorouracil and leucovorin
Horloge endogène et consommation d’alcool par la rétine. Plusieurs chemins de transduction du signal sont activés ainsi que des gènes d’horloges Per1 et Per2. Les souris mutantes Per2 Brdm1 ont une altération de l’horloge interne avec une diminution du transporteur du glutamate Eaat1 ou Glast codé par le gène Slc1a3. On sait que l’excès de glutamate est éliminé de la fente synaptique par des transporteurs du glutamate localisés sur les cellules astrogliales. Ce glutamate en excès est retransporté vers le neurone par le cycle glutamine-glutamate. Un défaut de l’élimination du glutamate de la fente synaptique est responsable d’un état hyperglutamatergique et peut entraîner un trouble du comportement. En particulier, un état hyperglutamatergique est impliqué comme une des causes de la dépendance à l’alcool [2]. Justement, chez la souris Per2 Brdm1, il existe une augmentation volontaire de l’appétence volontaire à l’alcool.
The clock gene Per2 influences the glutamatergic system and modulates alcohol consumption SPANAGEL R, PENDYALA G, ABARCOR C, ZGHOUL T, SANCHIS-SEGURA C, MAGNONE MC et al. Nature Medecine 2004;11:35-42.
C
hez les mammifères, le rythme circadien dans les différents tissus est coordonné par une horloge centrale située dans les noyaux suprachiasmatiques de l’hypothalamus antérieur. Ce rythme permet une meilleure adaptation à l’environnement. Un complexe hétérodimérique de 2 activateurs transcriptionnels CLOCK et BMAL1 interagit avec des éléments « enhancer » appelés E-boxes des promoteurs de gènes, entraînant ainsi l’expression de plusieurs gènes. Per 1, Per 2, Cry 1 et Cry2 font partie de ces gènes. Les protéines PER et CRI en entrant dans le noyau cellulaire vont inhiber la transcription induite par le complexe CLOCK-BMAL1 et donc leur propre expression. Elles génèrent ainsi une boucle de rétrocontrôle négatif qui conduit des oscillations des taux ARNm codant pour PER et CRI. Ces mécanismes sont présents dans les horloges locales de la plupart des tissus qui sont ensuite synchronisées par les noyaux suprachiasmatiques grâce à des efflux neuronaux et endocriniens [1]. Beaucoup d’évidences sont en faveur de l’implication du glutamate dans l’activation des récepteurs des neurones du noyau suprachiasmatique secondairement à la perception de la lumière
Chez l’homme, il existerait aussi une association entre l’alcoolo-dépendance et les variations génétiques du gène PER2. Certains médicaments peuvent modifier les taux de glutamate. Ainsi, l’acamprosate va diminuer l’état hyperglutamatergique du cerveau alcoolo-dépendant, entraîne une diminution des taux élevés de glutamate et une normalisation de l’augmentation de la consommation d’alcool chez la souris Per2 Brdm1. Le travail de Spanagel et al. [3] a comporté 2 parties, une étude chez l’animal, la souris PerBrd pour définir les relations entre le glutamate, les gènes d’horloge, l’appétence à l’alcool et l’efficacité du traitement par acamprosate et d’autre part une étude chez l’homme pour rechercher l’existence d’un polymorphisme génétique de dépendance à l’alcool afin d’envisager d’adapter les traitements du sevrage alcoolique.
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