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Caracterización de las enfermedades ampollares autoinmunitarias en el Hospital Hermanos Ameijeiras (1997-2008)
ORIGINALES
Caracterización de las enfermedades ampollares autoinmunitarias en el Hospital Hermanos Ameijeiras (1997-2008) Elena Mery Cortina Morales, Elisa Ortúzar Menesia, Israel Alfonso-Trujillo, María Antonia Rodríguez García, Sonia Collazo Caballero y Ángela Rosa Gutiérrez Rojas Hospital Clínico Quirúrgico Universitario Hermanos Ameijeiras. La Habana. Cuba.
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ANTECEDENTES: Las enfermedades ampollares autoinmunitarias son un grupo heterogéneo de entidades, algunas de las cuales pueden ser letales sin tratamiento adecuado. Suelen ser de difícil manejo, por la variable respuesta a las diferentes modalidades terapéuticas y por las reacciones adversas que se presentan. PACIENTES Y MÉTODO: Se realizó un estudio descriptivo, «ambispectivo» en 65 pacientes portadores de enfermedades ampollares autoinmunitarias, atendidos en la consulta de dermatología, del Hospital Clínico Quirúrgico Hermanos Ameijeiras, en el período comprendido entre enero de 1997 y enero de 2008; con el objetivo de caracterizar a los pacientes desde el punto de vista clínico y epidemiológico, detectar la relación con otras enfermedades autoinmunitarias y neoplásicas y determinar la respuesta y la seguridad biológica de los tratamientos utilizados. RESULTADOS: El penfigoide ampollar fue la variante clínica más frecuente (27,7%). Fue significativa la relación de la dermatitis herpetiforme con el síndrome de hipoabsorción intestinal (p = 0,002). La terapias combinadas en el grupo de los pénfigos (prednisona con ciclofosfamida) y en el de los penfigoides y la dermatosis IgA del adulto (prednisona con dapsona) fueron las más eficaces, 21/21, 12/13 y 1/1 pacientes, respectivamente; la dapsona (monoterapia) fue efectiva en 7/7 pacientes con dermatitis herpetiforme. Las reacciones adversas fueron de intensidad entre moderada y grave, causadas con mayor frecuencia por la prednisona; la ciclofosfamida produjo más reacciones adversas que el Inmuran. COMENTARIO: La creación de una consulta protocolizada de enfermedades ampollares autoinmunitarias permitió un mejor manejo y el control de los pacientes. Palabras clave: Enfermedades ampollares autoinmunitarias. Pénfigo. Penfigoide. Dermatitis herpetiforme. Dermatosis IgA del adulto.
Correspondencia: Dr. I. Alfonso-Trujillo. Calzada de Managua #1133 e/ Caimán y Quemados. Las Guásimas. Arroyo Naranjo. Ciudad de La Habana. CP: 19320. Cuba. Correo electrónico: [email protected] Piel. 2009;24(5):230-6
Characterization of autoimmune bullous diseases in the Hermanos Ameijeiras Hospital, 1997-2008 BACKGROUND: Autoimmune bullous diseases are a heterogeneous group of entities, some of which can be fatal without appropriate treatment. These diseases are difficult to treat because of their varied response to distinct therapeutic modalities and the adverse effects that can develop. PATIENTS AND METHOD: We performed a descriptive, ambispective study in 65 adult patients with autoimmune bullous diseases attended in the dermatology department of the Hermanos Ameijeiras Hospital between January 1997 and January 2008. The aim was to characterize the patients’ clinical and epidemiological characteristics, detect associations with other autoimmune and neoplastic diseases, and determine the biological safety the treatments used and treatment response. RESULTS: The most frequent clinical form was bullous pemphigoid (27.7%). A significant association was found between dermatitis herpetiformis and malabsorption syndrome (p = 0.002). The most effective therapies were combined treatments: prednisone with cyclophosphamide in the pemphigus group, and prednisone with dapsone in the pemphigoid group and in adult linear IgA disease, with 21/21, 12/13 and 1/1 patients, respectively. Dapsone monotherapy was effective in 7/7 patients with dermatitis herpetiformis. The intensity of the adverse effects observed ranged from moderate to serious. Most adverse effects were provoked by prednisone, while cyclophosphamide provoked more adverse events than azathioprine. COMMENT: A new of a specialized unit for autoimmune bullous diseases improved patient management and follow-up. Key words: Autoimmune bullous diseases. Pemphigus. Pemphigoid. Dermatitis herpetiformis. Adult linear IgA disease.
Las enfermedades ampollares autoinmunitarias (EAA) son un grupo heterogéneo de entidades1,2, algunas de las cuales pueden ser letales sin el tratamiento adecuado3,4. Suelen ser de difícil manejo5,6, por la respuesta variable a las diferentes modalidades terapéuticas7,8 y por las reacciones adversas que se presentan9,10. En nuestro centro, hace aproximadamente 11 años, se creó la consulta protocolizada de EAA, donde de una forma multidisciplinaria y controlada se trata a estos enfermos, quienes además se benefician de manera gratuita con: exámenes clínicos y de laboratorio periódicos; ingresos, cuando se realiza el diagnóstico para instaurar el tratamiento y lograr el control de la enfermedad, y si hay descontrol o alguna complicación, las veces que fuesen necesarias; medicamentos inmunosupresores; interconsultas con otras especialidades; evaluación y seguimiento por personal calificado y especializado. Todo lo anterior motivó al colectivo de autores a realizar esta investigación, con el objetivo de caracterizar a los pacientes desde el punto de vista clínico y epidemiológico, detectar la relación entre las EAA con otras enfermedades autoinmunitarias o neoplásicas y determinar la respuesta y la seguridad biológica de los tratamientos utilizados, así como dar a conocer nuestra modesta experiencia a todos los interesados que, de una forma u otra, se ven obligados a enfrentar estas afecciones.
Cortina Morales EM et al. Caracterización de las enfermedades ampollares autoinmunitarias en el Hospital Hermanos Ameijeiras (1997-2008)
MATERIAL Y MÉTODO Se realizó un estudio descriptivo, «ambispectivo», en 65 pacientes atendidos en la consulta especializada de enfermedades ampollares autoinmunitarias, del Hospital Clínico Quirúrgico Hermanos Ameijeiras, en el período comprendido entre enero de 1997 y enero de 2008. Criterios de inclusión: pacientes con diagnóstico positivo de enfermedad ampollar autoinmunitaria, mayores de 16 años, de cualquier sexo y raza, que dieron su consentimiento informado para participar en el estudio, atendidos en el Servicio de Dermatología del Hospital Clínico Quirúrgico Hermanos Ameijeiras, entre enero de 1997 y enero de 2008. Criterios de exclusión: no cumplir con los criterios de inclusión.
Variables clínicas y epidemiológicas Se tuvo en cuenta la variante clínica de EAA, establecida por criterios clínicos, histopatológicos e inmunopatológicos (IFD de piel perilesional), la edad, el color de la piel y el sexo.
Tratamientos Los grupos de tratamientos fueron los siguientes: – Grupo I: prednisona, solamente. – Grupo II: prednisona más Inmuran®. – Grupo III: prednisona más ciclofosfamida. – Grupo IV: prednisona más dapsona. – Grupo V: dapsona, solamente. Las dosis iniciales de prednisona oscilaron entre 60 y 100 mg (60 mg en los penfigoides, 80 mg en el pénfigo foliáceo y eritematoso y 100 mg en el pénfigo vulgar. Las dosis iniciales de Inmuran y de ciclofosfamida fueron de 100 mg, y las de dapsona, de 100 mg. La selección de una u otra modalidad terapéutica dependió de varios factores, tales como: la experiencia individual y colectiva de los especialistas del servicio en el manejo de estas enfermedades, las referencias bibliográficas revisadas sobre el tema, las enfermedades concomitantes de cada paciente, la disponibilidad de los medicamentos en el momento preciso, las complicaciones y reacciones adversas que se presentaron.
Variables de respuesta clínica La respuesta al tratamiento se evaluó de la siguiente forma: a) respondedor, paciente en que se observó la desaparición de las lesiones ampollares y el signo de Nikolsky durante los primeros 21 días de tratamiento, sin nuevas lesiones ampollares, y b) no respondedor, paciente que se mantuvo con lesiones ampollares, signo de Nikolsky y/o con nuevas ampollas después de los 21 días de tratamiento.
Variables de seguridad Los eventos adversos se evaluaron desde el inicio del tratamiento y fueron recogidos en la historia clínica ambulatoria de cada paciente, donde se indicó el tratamiento aplicado cuando aquellos aparecían y su resultado, así como la intensidad, que se clasificó en: a) leve, si el evento adverso cedía sin tratamiento; b) moderada, si se requería de tratamiento, pero el evento adverso cedía con éste; c) grave, si requería hospitalización o no cedía con el tratamiento, y d) muy grave, si ponía en peligro la vida del paciente, si causaba secuela o invalidez. El grado de intensidad del evento adverso es una determinación cualitativa (tal como lo determine el médico o lo informe el paciente). La evaluación se hizo de acuerdo con la escala ya indicada y se escogió sólo una opción.
Análisis de la información y procesamiento estadístico La información obtenida fue llevada a una base de datos mediante la aplicación Microsoft Excel y procesada mediante el programa estadístico SPSS versión 13. Se realizó un análisis estadístico descriptivo utilizando medidas de resumen para variables cuantitativas (me-
Dermatosis IgA Dermatitis lineal del adulto herpetiforme (1%) Pénfigo vulgar (11%) (20%) Penfigoide cicatricial (5%) Pénfigo eritematoso (17%)
Penfigoide ampollar (28%) Pénfigo herpetiforme (3%)
Pénfigo foliáceo (15%)
Figura 1. Frecuencia de las diferentes variantes de enfermedad ampollar autoinmunnitaria.
diana y desviación estándar). Se prefirió la mediana por tratarse de variables cuantitativas con una distribución irregular. Para las variables cualitativas se calcularon medidas de resumen de distribución de frecuencia como valores absolutos y relativos expresados en porcentajes. Se confeccionaron tablas de contingencia de dos entradas para asociar la variable que representa los diferentes tipos de enfermedades ampollares en relación con variables de interés.
RESULTADOS En la consulta protocolizada de EAA del Hospital Clínico Quirúrgico Hermanos Ameijeiras, entre enero de 1997 y enero de 2008, se realizó el presente estudio descriptivo, «ambispectivo», en 65 pacientes (el 100% de los casos atendidos), con el objetivo de caracterizar a los pacientes según su comportamiento clínico-epidemiológico, la concomitancia de enfermedades neoplásicas y/u otras enfermedades autoinmunitarias y la respuesta y la seguridad biológica de los diferentes tratamientos aplicados. Comportamiento clínico-epidemiológico El grupo de los pénfigos representó el 55,4% del total de la serie, seguido por el grupo de los penfigoides (32,3%), la dermatitis herpetiforme (10,8%) y la dermatosis IgA lineal del adulto (1,5%). Dentro del grupo de los pénfigos, el pénfigo vulgar representó el 36,1%, seguido por el pénfigo eritematoso (30,5%), el pénfigo foliáceo (27,7%) y el pénfigo herpetiforme (5,7%). Dentro del grupo de los penfigoides, el penfigoide ampolloso representó el 85% y el penfigoide cicatricial, el 14%. Las variantes clínicas, con respecto al total de la serie, se comportaron de la forma siguiente: el penfigoide ampolloso representó el 27,7%, seguido por el pénfigo vulgar (20%), el pénfigo eritematoso (16,9%), el pénfigo foliáceo (15,5%) y la dermatitis herpetiforme (10,8%) (fig. 1). En el grupo de los pénfigos el 69,3-80% de los pacientes tenían entre 51 y más de 60 años de edad, así como el 66,6-83,3% en el grupo de los penfigoides. El 100% de los pacientes con dermatitis herpetiforme y dermatosis Piel. 2009;24(5):230-6
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120 100 80 60 40
52,4
60 40 20
20
28,6 11,1 19,4
0 Pénfigos
20-30
31-40
41-50
51-60
1,9
Penfigoides
61-70
Años Pénfigos Penfigoides Dermatitis herpetiforme Dermatosis IgA del adulto
Figura 2. Comportamiento de las enfermedades ampollares autoinmunitarias según la edad de los pacientes.
IgA lineal del adulto tenían entre 31 y 50 años de edad (fig. 2). La raza blanca predominó en el grupo de los pénfigos (72,2%), los penfigoides (52,4%) y la dermatitis herpetiforme (85,7%). El único paciente con dermatosis IgA lineal del adulto era mestizo (100%) (fig. 3). Hubo predominio del sexo femenino en el grupo del pénfigo eritematoso (54,5%), el pénfigo foliáceo (70%), el pénfigo herpetiforme (100%), el penfigoide cicatricial (66,7%) y la dermatitis herpetiforme (57,1%), y del sexo masculino, sólo en el del pénfigo vulgar (46,2%); el único caso de dermatosis IgA lineal del adulto era varón; hubo igualdad de sexos en el penfigoide ampollar. No hubo diferencias significativas entre las diferentes variantes de EAA. Enfermedades neoplásicas y otras enfermedades autoinmunitarias En la presente serie los pénfigos se asociaron a cáncer de mama e hipertiroidismo (el 2,8% en ambos casos); los penfigoides se asociaron a lupus eritematoso sistémico, liquen plano y cáncer de mama (el 9,5, el 4,8 y el 4,8%, respectivamente); la dermatitis herpetiforme se asoció a síndrome de hipoabsorción e hipertiroidismo (el 71,4 y el 14,2%, respectivamente), y la dermatosis IgA no tuvo relación con otras enfermedades. Fue significativa la relación entre la dermatitis herpetiforme y el síndrome de hipoabsorción (p = 0,002) (fig. 4). Respuesta al tratamiento En el grupo de los pénfigos, 5/36 pacientes iniciaron el tratamiento con prednisona solamente, de ellos responPiel. 2009;24(5):230-6
0
14,3
0
232
100
72,2
80
Porcentaje
Porcentaje
85,7
100
Negro
0
0
Dermatitis Dermatosis IgA herpetiforme lineal del adulto Mestizo
Blanco
Figura 3. Comportamiento de las enfermedades ampollares autoinmunitarias según el color de la piel.
dieron 3 pacientes (el 8,3% del total de los pacientes con pénfigo), 2 con pénfigo eritematoso y 1 con pénfigo foliáceo, y los 2 pacientes restantes, ambos con pénfigo vulgar, no respondieron a los esteroides; 3/36 iniciaron el tratamiento con prednisona más dapsona, de ellos, sólo 1 paciente con pénfigo eritematoso respondió al tratamiento (el 2,7% del total de los pacientes con pénfigo), los 2 pacientes restantes, uno con pénfigo foliáceo y otro con pénfigo eritematoso, no respondieron, por lo que se suspendió la dapsona y se combinó la prednisona con citostáticos (ciclofosfamida o Inmuran®); 13/36 pacientes utilizaron la combinación de prednisona e Inmuran, 11 de estos pacientes iniciaron el tratamiento con esta combinación y los 2 restantes la utilizaron de manera secundaria por no haber respondido al régimen terapéutico anterior (1/2 pacientes que no respondieron a la prednisona sola y 1/2 pacientes que no respondieron a la prednisona más la dapsona); de los 13 pacientes, 11 respondieron al tratamiento y 2 pacientes no respondieron (2/11 pacientes que iniciaron este tratamiento); con respecto al total de pacientes con pénfigo, 11 (30,5%) pacientes respondieron a esta modalidad terapéutica; 21/36 pacientes utilizaron la combinación de prednisona y ciclofosfamida, 19 de estos pacientes iniciaron el tratamiento con esta combinación y los 2 restantes la utilizaron de manera secundaria por no haber respondido al régimen terapéutico anterior (1/2 pacientes que no respondieron a la prednisona sola y 1/2 pacientes que no respondieron a la combinación prednisona y dapsona); los 21 pacientes respondieron al tratamiento; con respecto al total de los pacientes con pénfigo, representó el 58,3% (fig. 5). En el grupo de los penfigoides 9/21 pacientes iniciaron el tratamiento con prednisona solamente, de ellos, 6 pacientes respondieron de manera satisfactoria (el 28,6%
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80 71,4
Cáncer de mama LES Liquen plano Hipertiroidismo Síndrome de hipoabsorción
70 60
Porcentaje
50 40 30 14,3
20 9,5
10
2,8
0
0
2,8
4,8
4,8 0
0
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0
0
0
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0
0
0
0
0 Pénfigos
Penfigoides
Dermatitis herpetiforme
Dermatosis IgA lineal del adulto
Figura 4. Enfermedades ampollares autoinmunitarias y su relación con enfermedades neoplásicas y/o autoinmunitarias.
100
100 90 80 70 Porcentaje
233
100
Prednisona Prednisona + inmuran® Prednisona + ciclofosfamida Prednisona + dapsona Dapsona 57,1
58,3
60 50 40
30,5 28,6
30 20
8,3 9,5
10
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0 Pénfigos
Penfigoides
Dermatitis herpetiforme
Dermatosis IgA lineal del adulto
Figura 5. Respuesta al tratamiento de las enfermedades ampollares autoinmunitarias.
del total de los pacientes con penfigoide) y 3 pacientes no respondieron a esta modalidad terapéutica (2 pacientes con penfigoide ampollar y uno con penfigoide cicatricial); a 2/3 pacientes no respondedores se les adicionó dapsona al tratamiento anterior y al paciente restante se le adicionó ciclofosfamida a la prednisona; 3/21 pacien-
tes utilizaron la combinación de prednisona y ciclofosfamida, 2 pacientes desde el inicio del tratamiento (un paciente con penfigoide ampollar y un paciente con penfigoide cicatricial) y 1 paciente utilizó esta combinación de manera secundaria por no haber respondido al régimen terapéutico anterior (prednisona sola); los 3/3 Piel. 2009;24(5):230-6
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pacientes no respondieron al tratamiento; a 2 de ellos se les sustituyó la ciclofosfamida por dapsona y al paciente restante se le sustituyó la ciclofosfamida por Inmuran; 4/21 pacientes fueron tratados con dapsona solamente, de estos pacientes, 3/4 iniciaron el tratamiento con esta modalidad (2 pacientes con penfigoide cicatricial, que respondieron –el 9,5% del total de los pacientes con penfigoide– y un paciente con penfigoide ampollar, quien resultó ser no respondedor) y 1 paciente utilizó esta modalidad terapéutica de manera secundaria por no haber respondido a regímenes terapéuticos anteriores (prednisona sola, prednisona más ciclofosfamida, prednisona más Inmuran, talidomida), pero tampoco respondió; a los 2 pacientes no respondedores se les adicionó prednisona a la dapsona; 13/21 pacientes utilizaron la combinación terapéutica de dapsona y prednisona, 7 de ellos iniciaron el tratamiento con esta modalidad terapéutica y los 5 restantes la utilizaron de manera secundaria por no haber respondido al régimen terapéutico anterior (2/3 pacientes que no respondieron a la prednisona sola, 2/2 pacientes que no respondieron a la prednisona más ciclofosfamida y 1 paciente que no respondió a la dapsona sola), 12/13 pacientes respondieron al tratamiento (el 57,1% con respecto al total de los pacientes con penfigoide) (fig. 5). Un paciente con penfigoide cicatricial, que inició el tratamiento con prednisona solamente, no respondió, por tal motivo se le administró la combinación ciclofosfamida y prednisona, no respondió y presentó cistitis hemorrágica; se suspendió la ciclofosfamida y se añadió Inmuran, no respondió y presentó diabetes, hipertensión, candidiasis bucal; se sustituyeron la prednisona y el Inmuran por la talidomida, el paciente respondió pero presentó neuropatía sensitivo-motora; se sustituyó la talidomida por dapsona, no respondió; se combinó prednisona y dapsona, no respondió y presentó anemia; se suspendió la dapsona, se mantuvo con prednisona y se le realizó plasmaféresis, no respondió; posteriormente se utilizó metotrexato, no respondió; actualmente se mantiene con prednisona solamente, sin total control de su enfermedad. Siete pacientes con dermatitis herpetiforme iniciaron el tratamiento con dapsona y el 100% de ellos respondieron. El único paciente de la serie con dermatosis IgA del adulto comenzó el tratamiento con dapsona y no respondió; por tal motivo se administró prednisona más dapsona, cuya combinación resultó ser efectiva (fig. 5). Reacciones adversas Se registraron reacciones adversas con todos los medicamentos utilizados: prednisona (64,4%), ciclofosfamida (57,8%), Inmuran (6,6%) y dapsona (17,3%). Las reacciones adversas de la prednisona fueron: síndrome de Cushing (17%), gastritis (15,8%), candidiasis bucal (13,5%), hiperglucemia (10,2%), hipertensión (8,5%) y osteoporosis (5,1%). Las reacciones adversas de la ciclofosfamida fueron: anemia (26,3%), cistitis hemorrágica (21%), leucocitopenia (5,2%) y exantema (5,2%). La reacPiel. 2009;24(5):230-6
Síndrome de Cushing Cistitis hemorrágica
Candidiasis bucal 21
Exantema
5,2
Neuropatía sensitivomotora
17 13,5
Osteoporosis
5,1
Hipertensión
8,5
6,6
8,6
10,2
5,2 8,6
Hiperglucemia 15,8
Gastritis
Metahemoglobulinemia Anemia
Leucocitopenia
Prednisona
Inmuran
Ciclofosfamida
Dapsona
Figura 6. Porcentaje de eventos adversos de los medicamentos.
ción adversa del Inmuran fue: neuropatía sensitivo-motora (6,6%). Las reacciones adversas de la dapsona fueron: anemia (8,6%) y metahemoglobulinemia (8,6%). Todas las reacciones adversas resultaron entre moderadas y graves (fig. 6). COMENTARIO En la presente serie se encontró que el penfigoide ampollar resultó ser la variante clínica más frecuente, esto puede estar relacionado con tres factores: a) aumento de la esperanza de vida de la población cubana; b) el avance médico en el área de la inmunohistoquímica, que permite el diagnóstico certero de cada variante clínica, y c) que antiguamente se consideraba que todas las enfermedades ampollares eran pénfigo vulgar. En la literatura revisada se plantea que los pénfigos representan el grupo más frecuente de enfermedades ampollares autoinmunitarias2,3,11,12. Brasil y Perú informan que el pénfigo foliáceo es la variedad de mayor incidencia, relacionado con su carácter endémico13-15. Costa rica, Estados Unidos, países europeos y asiáticos comunican que el pénfigo vulgar es la EAA de mayor incidencia2,3,14,17-20. En cuanto a la edad, se observó la relación directamente proporcional entre su aumento y la aparición de los pénfigos y penfigoides; la dermatosis IgA lineal del adulto y la dermatitis herpetiforme se encontraron en pacientes jóvenes (< 50 años), lo que concuerda con la bibliografía consultada11,16. El penfigoide cicatricial, según se comunica, aparece generalmente en ancianos (> de 70 años)2,22; en la presente serie hubo diversidad en cuanto a la edad; una paciente inició su enfermedad con 74 años, esto coincide con lo comunicado, otra, a los 54 años y un paciente comenzó sus primeros síntomas y signos a los 33 años. En la presente serie hubo predominio de la raza blanca en todas las formas clínicas de EAA, excepto en la
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dermatosis IgA del adulto, en la cual el único paciente era mestizo. En la bibliografía revisada hay divergencia de criterios, algunos autores coinciden con la mayor frecuencia de estas afecciones en la raza blanca2,11,21, mientras otros plantean que estas enfermedades afectan a cualquier persona independientemente del color de la piel3,14. Aunque predominó el sexo femenino (55,4%) sobre el masculino (44,6%), no hubo diferencias significativas entre las diferentes variantes de EAA. Autores peruanos informan mayor frecuencia de estas afecciones en el sexo masculino23, autores españoles comunican diferentes resultados, en algunos predomina el sexo femenino13 y en otros, el masculino12. Aunque las EAA en la presente serie se relacionaron con enfermedades neoplásicas y/o autoinmunitarias, como cáncer de mama, lupus eritematoso sistémico y liquen plano, estas asociaciones no fueron estadísticamente significas, excepto en la dermatitis herpetiforme, la cual se asoció, en el 71,4%, al síndrome de hipoabsorción (p = 0,002). En la literatura se comunica asociación entre EAA y procesos linfoproliferativos24, algunos estudios citan al tumor mesentérico de Castleman dentro de los más comunes25, y asociación del penfigoide ampollar con el lupus eritematoso o con el liquen plano2. En relación con la respuesta al tratamiento se obtuvo que, en el grupo de los pénfigos, las terapias combinadas de prednisona y citostáticos, en mayor medida la asociación de prednisona con ciclofosfamida, fueron las más efectivas (prednisona con Inmuran [84,6%] y prednisona con ciclofosfamida [100%]); en los penfigoides fue más efectiva la respuesta a la combinación prednisona y dapsona, con mayor porcentaje de pacientes que respondieron al tratamiento en menor tiempo, lo que permitió ahorrar la dosis de prednisona y reducirla al mínimo (dosis individual) de forma rápida. La respuesta a la dapsona en la dermatitis herpetiforme y a la prednisona junto con dapsona en la dermatosis IgA lineal del adulto fue del 100% efectiva (p = 0,001). Otros autores comunican resultados similares2,3,8,12,22,25-30. Un paciente con diagnóstico de penfigoide cicatricial, a pesar de haber recibido todas las modalidades terapéuticas con que se contó (prednisona solamente, prednisona más ciclofosfamida, prednisona más Inmuran®, dapsona solamente, prednisona más dapsona, talidomida, plasmaféresis, metotrexato), aún se mantiene sin total control de su enfermedad. Resultados alentadores han obtenido otros autores en pacientes con diagnóstico de pénfigo vulgar y penfigoide cicatricial de dificil control con el uso de anticuerpos monoclonales (rituximab), inmunoglobulina intravenosa, inmunoabsorción (sistema Globaffin) para remover los autoanticuerpos reactivos a la desmogleína31. Las reacciones adversas fueron entre moderadas y graves, producidas con mayor frecuencia por la prednisona (síndrome de Cushing, gastritis, candidiasis bucal, hiperglucemia, hipertensión y osteoporosis, 10/59, 9/59, 8/59, 6/59, 5/59 y 3/59 pacientes, respectivamente), la ci-
clofosfamida (anemia, cistitis hemorrágica, leucocitopenia y exantema, 5/19, 4/19, 1/19 y 1/19 pacientes, respectivamente) causó más reacciones adversas que el Inmuran (1/15 pacientes con neuropatía sensitivo-motora) y la dapsona produjo anemia y metahemoglobulinemia en 2/23 pacientes. La literatura consultada comunica resultados similares7,10,28,29,31. CONCLUSIONES En el presente estudio el penfigoide ampollar fue la enfermedad ampollar autoinmunitaria más frecuente; fue significativa la relación de la dermatitis herpetiforme con el síndrome de hipoabsorción intestinal; las terapias combinadas, prednisona con ciclofosfamida en el grupo de los pénfigos y prednisona con dapsona en el grupo de los penfigoides y la dermatosis IgA del adulto, fueron las más eficaces; la dapsona (monoterapia) fue del 100% efectiva en la dermatitis herpetiforme. Las reacciones adversas fueron significativas (entre moderadas y graves), en su mayoría causadas por la prednisona; la ciclofosfamida produjo más reacciones adversas que el Inmuran®.
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Caracterización de las enfermedades ampollares autoinmunitarias en el Hospital Hermanos Ameijeiras (1997-2008) Elena Mery Cortina Morales, Elisa Ortúzar Menesia, Israel Alfonso-Trujillo, María Antonia Rodríguez García, Sonia Collazo Caballero y Ángela Rosa Gutiérrez Rojas Hospital Clínico Quirúrgico Universitario Hermanos Ameijeiras. La Habana. Cuba.
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ANTECEDENTES: Las enfermedades ampollares autoinmunitarias son un grupo heterogéneo de entidades, algunas de las cuales pueden ser letales sin tratamiento adecuado. Suelen ser de difícil manejo, por la variable respuesta a las diferentes modalidades terapéuticas y por las reacciones adversas que se presentan. PACIENTES Y MÉTODO: Se realizó un estudio descriptivo, «ambispectivo» en 65 pacientes portadores de enfermedades ampollares autoinmunitarias, atendidos en la consulta de dermatología, del Hospital Clínico Quirúrgico Hermanos Ameijeiras, en el período comprendido entre enero de 1997 y enero de 2008; con el objetivo de caracterizar a los pacientes desde el punto de vista clínico y epidemiológico, detectar la relación con otras enfermedades autoinmunitarias y neoplásicas y determinar la respuesta y la seguridad biológica de los tratamientos utilizados. RESULTADOS: El penfigoide ampollar fue la variante clínica más frecuente (27,7%). Fue significativa la relación de la dermatitis herpetiforme con el síndrome de hipoabsorción intestinal (p = 0,002). La terapias combinadas en el grupo de los pénfigos (prednisona con ciclofosfamida) y en el de los penfigoides y la dermatosis IgA del adulto (prednisona con dapsona) fueron las más eficaces, 21/21, 12/13 y 1/1 pacientes, respectivamente; la dapsona (monoterapia) fue efectiva en 7/7 pacientes con dermatitis herpetiforme. Las reacciones adversas fueron de intensidad entre moderada y grave, causadas con mayor frecuencia por la prednisona; la ciclofosfamida produjo más reacciones adversas que el Inmuran. COMENTARIO: La creación de una consulta protocolizada de enfermedades ampollares autoinmunitarias permitió un mejor manejo y el control de los pacientes. Palabras clave: Enfermedades ampollares autoinmunitarias. Pénfigo. Penfigoide. Dermatitis herpetiforme. Dermatosis IgA del adulto.
Correspondencia: Dr. I. Alfonso-Trujillo. Calzada de Managua #1133 e/ Caimán y Quemados. Las Guásimas. Arroyo Naranjo. Ciudad de La Habana. CP: 19320. Cuba. Correo electrónico: [email protected] Piel. 2009;24(5):230-6
Characterization of autoimmune bullous diseases in the Hermanos Ameijeiras Hospital, 1997-2008 BACKGROUND: Autoimmune bullous diseases are a heterogeneous group of entities, some of which can be fatal without appropriate treatment. These diseases are difficult to treat because of their varied response to distinct therapeutic modalities and the adverse effects that can develop. PATIENTS AND METHOD: We performed a descriptive, ambispective study in 65 adult patients with autoimmune bullous diseases attended in the dermatology department of the Hermanos Ameijeiras Hospital between January 1997 and January 2008. The aim was to characterize the patients’ clinical and epidemiological characteristics, detect associations with other autoimmune and neoplastic diseases, and determine the biological safety the treatments used and treatment response. RESULTS: The most frequent clinical form was bullous pemphigoid (27.7%). A significant association was found between dermatitis herpetiformis and malabsorption syndrome (p = 0.002). The most effective therapies were combined treatments: prednisone with cyclophosphamide in the pemphigus group, and prednisone with dapsone in the pemphigoid group and in adult linear IgA disease, with 21/21, 12/13 and 1/1 patients, respectively. Dapsone monotherapy was effective in 7/7 patients with dermatitis herpetiformis. The intensity of the adverse effects observed ranged from moderate to serious. Most adverse effects were provoked by prednisone, while cyclophosphamide provoked more adverse events than azathioprine. COMMENT: A new of a specialized unit for autoimmune bullous diseases improved patient management and follow-up. Key words: Autoimmune bullous diseases. Pemphigus. Pemphigoid. Dermatitis herpetiformis. Adult linear IgA disease.
Las enfermedades ampollares autoinmunitarias (EAA) son un grupo heterogéneo de entidades1,2, algunas de las cuales pueden ser letales sin el tratamiento adecuado3,4. Suelen ser de difícil manejo5,6, por la respuesta variable a las diferentes modalidades terapéuticas7,8 y por las reacciones adversas que se presentan9,10. En nuestro centro, hace aproximadamente 11 años, se creó la consulta protocolizada de EAA, donde de una forma multidisciplinaria y controlada se trata a estos enfermos, quienes además se benefician de manera gratuita con: exámenes clínicos y de laboratorio periódicos; ingresos, cuando se realiza el diagnóstico para instaurar el tratamiento y lograr el control de la enfermedad, y si hay descontrol o alguna complicación, las veces que fuesen necesarias; medicamentos inmunosupresores; interconsultas con otras especialidades; evaluación y seguimiento por personal calificado y especializado. Todo lo anterior motivó al colectivo de autores a realizar esta investigación, con el objetivo de caracterizar a los pacientes desde el punto de vista clínico y epidemiológico, detectar la relación entre las EAA con otras enfermedades autoinmunitarias o neoplásicas y determinar la respuesta y la seguridad biológica de los tratamientos utilizados, así como dar a conocer nuestra modesta experiencia a todos los interesados que, de una forma u otra, se ven obligados a enfrentar estas afecciones.
Cortina Morales EM et al. Caracterización de las enfermedades ampollares autoinmunitarias en el Hospital Hermanos Ameijeiras (1997-2008)
MATERIAL Y MÉTODO Se realizó un estudio descriptivo, «ambispectivo», en 65 pacientes atendidos en la consulta especializada de enfermedades ampollares autoinmunitarias, del Hospital Clínico Quirúrgico Hermanos Ameijeiras, en el período comprendido entre enero de 1997 y enero de 2008. Criterios de inclusión: pacientes con diagnóstico positivo de enfermedad ampollar autoinmunitaria, mayores de 16 años, de cualquier sexo y raza, que dieron su consentimiento informado para participar en el estudio, atendidos en el Servicio de Dermatología del Hospital Clínico Quirúrgico Hermanos Ameijeiras, entre enero de 1997 y enero de 2008. Criterios de exclusión: no cumplir con los criterios de inclusión.
Variables clínicas y epidemiológicas Se tuvo en cuenta la variante clínica de EAA, establecida por criterios clínicos, histopatológicos e inmunopatológicos (IFD de piel perilesional), la edad, el color de la piel y el sexo.
Tratamientos Los grupos de tratamientos fueron los siguientes: – Grupo I: prednisona, solamente. – Grupo II: prednisona más Inmuran®. – Grupo III: prednisona más ciclofosfamida. – Grupo IV: prednisona más dapsona. – Grupo V: dapsona, solamente. Las dosis iniciales de prednisona oscilaron entre 60 y 100 mg (60 mg en los penfigoides, 80 mg en el pénfigo foliáceo y eritematoso y 100 mg en el pénfigo vulgar. Las dosis iniciales de Inmuran y de ciclofosfamida fueron de 100 mg, y las de dapsona, de 100 mg. La selección de una u otra modalidad terapéutica dependió de varios factores, tales como: la experiencia individual y colectiva de los especialistas del servicio en el manejo de estas enfermedades, las referencias bibliográficas revisadas sobre el tema, las enfermedades concomitantes de cada paciente, la disponibilidad de los medicamentos en el momento preciso, las complicaciones y reacciones adversas que se presentaron.
Variables de respuesta clínica La respuesta al tratamiento se evaluó de la siguiente forma: a) respondedor, paciente en que se observó la desaparición de las lesiones ampollares y el signo de Nikolsky durante los primeros 21 días de tratamiento, sin nuevas lesiones ampollares, y b) no respondedor, paciente que se mantuvo con lesiones ampollares, signo de Nikolsky y/o con nuevas ampollas después de los 21 días de tratamiento.
Variables de seguridad Los eventos adversos se evaluaron desde el inicio del tratamiento y fueron recogidos en la historia clínica ambulatoria de cada paciente, donde se indicó el tratamiento aplicado cuando aquellos aparecían y su resultado, así como la intensidad, que se clasificó en: a) leve, si el evento adverso cedía sin tratamiento; b) moderada, si se requería de tratamiento, pero el evento adverso cedía con éste; c) grave, si requería hospitalización o no cedía con el tratamiento, y d) muy grave, si ponía en peligro la vida del paciente, si causaba secuela o invalidez. El grado de intensidad del evento adverso es una determinación cualitativa (tal como lo determine el médico o lo informe el paciente). La evaluación se hizo de acuerdo con la escala ya indicada y se escogió sólo una opción.
Análisis de la información y procesamiento estadístico La información obtenida fue llevada a una base de datos mediante la aplicación Microsoft Excel y procesada mediante el programa estadístico SPSS versión 13. Se realizó un análisis estadístico descriptivo utilizando medidas de resumen para variables cuantitativas (me-
Dermatosis IgA Dermatitis lineal del adulto herpetiforme (1%) Pénfigo vulgar (11%) (20%) Penfigoide cicatricial (5%) Pénfigo eritematoso (17%)
Penfigoide ampollar (28%) Pénfigo herpetiforme (3%)
Pénfigo foliáceo (15%)
Figura 1. Frecuencia de las diferentes variantes de enfermedad ampollar autoinmunnitaria.
diana y desviación estándar). Se prefirió la mediana por tratarse de variables cuantitativas con una distribución irregular. Para las variables cualitativas se calcularon medidas de resumen de distribución de frecuencia como valores absolutos y relativos expresados en porcentajes. Se confeccionaron tablas de contingencia de dos entradas para asociar la variable que representa los diferentes tipos de enfermedades ampollares en relación con variables de interés.
RESULTADOS En la consulta protocolizada de EAA del Hospital Clínico Quirúrgico Hermanos Ameijeiras, entre enero de 1997 y enero de 2008, se realizó el presente estudio descriptivo, «ambispectivo», en 65 pacientes (el 100% de los casos atendidos), con el objetivo de caracterizar a los pacientes según su comportamiento clínico-epidemiológico, la concomitancia de enfermedades neoplásicas y/u otras enfermedades autoinmunitarias y la respuesta y la seguridad biológica de los diferentes tratamientos aplicados. Comportamiento clínico-epidemiológico El grupo de los pénfigos representó el 55,4% del total de la serie, seguido por el grupo de los penfigoides (32,3%), la dermatitis herpetiforme (10,8%) y la dermatosis IgA lineal del adulto (1,5%). Dentro del grupo de los pénfigos, el pénfigo vulgar representó el 36,1%, seguido por el pénfigo eritematoso (30,5%), el pénfigo foliáceo (27,7%) y el pénfigo herpetiforme (5,7%). Dentro del grupo de los penfigoides, el penfigoide ampolloso representó el 85% y el penfigoide cicatricial, el 14%. Las variantes clínicas, con respecto al total de la serie, se comportaron de la forma siguiente: el penfigoide ampolloso representó el 27,7%, seguido por el pénfigo vulgar (20%), el pénfigo eritematoso (16,9%), el pénfigo foliáceo (15,5%) y la dermatitis herpetiforme (10,8%) (fig. 1). En el grupo de los pénfigos el 69,3-80% de los pacientes tenían entre 51 y más de 60 años de edad, así como el 66,6-83,3% en el grupo de los penfigoides. El 100% de los pacientes con dermatitis herpetiforme y dermatosis Piel. 2009;24(5):230-6
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120 100 80 60 40
52,4
60 40 20
20
28,6 11,1 19,4
0 Pénfigos
20-30
31-40
41-50
51-60
1,9
Penfigoides
61-70
Años Pénfigos Penfigoides Dermatitis herpetiforme Dermatosis IgA del adulto
Figura 2. Comportamiento de las enfermedades ampollares autoinmunitarias según la edad de los pacientes.
IgA lineal del adulto tenían entre 31 y 50 años de edad (fig. 2). La raza blanca predominó en el grupo de los pénfigos (72,2%), los penfigoides (52,4%) y la dermatitis herpetiforme (85,7%). El único paciente con dermatosis IgA lineal del adulto era mestizo (100%) (fig. 3). Hubo predominio del sexo femenino en el grupo del pénfigo eritematoso (54,5%), el pénfigo foliáceo (70%), el pénfigo herpetiforme (100%), el penfigoide cicatricial (66,7%) y la dermatitis herpetiforme (57,1%), y del sexo masculino, sólo en el del pénfigo vulgar (46,2%); el único caso de dermatosis IgA lineal del adulto era varón; hubo igualdad de sexos en el penfigoide ampollar. No hubo diferencias significativas entre las diferentes variantes de EAA. Enfermedades neoplásicas y otras enfermedades autoinmunitarias En la presente serie los pénfigos se asociaron a cáncer de mama e hipertiroidismo (el 2,8% en ambos casos); los penfigoides se asociaron a lupus eritematoso sistémico, liquen plano y cáncer de mama (el 9,5, el 4,8 y el 4,8%, respectivamente); la dermatitis herpetiforme se asoció a síndrome de hipoabsorción e hipertiroidismo (el 71,4 y el 14,2%, respectivamente), y la dermatosis IgA no tuvo relación con otras enfermedades. Fue significativa la relación entre la dermatitis herpetiforme y el síndrome de hipoabsorción (p = 0,002) (fig. 4). Respuesta al tratamiento En el grupo de los pénfigos, 5/36 pacientes iniciaron el tratamiento con prednisona solamente, de ellos responPiel. 2009;24(5):230-6
0
14,3
0
232
100
72,2
80
Porcentaje
Porcentaje
85,7
100
Negro
0
0
Dermatitis Dermatosis IgA herpetiforme lineal del adulto Mestizo
Blanco
Figura 3. Comportamiento de las enfermedades ampollares autoinmunitarias según el color de la piel.
dieron 3 pacientes (el 8,3% del total de los pacientes con pénfigo), 2 con pénfigo eritematoso y 1 con pénfigo foliáceo, y los 2 pacientes restantes, ambos con pénfigo vulgar, no respondieron a los esteroides; 3/36 iniciaron el tratamiento con prednisona más dapsona, de ellos, sólo 1 paciente con pénfigo eritematoso respondió al tratamiento (el 2,7% del total de los pacientes con pénfigo), los 2 pacientes restantes, uno con pénfigo foliáceo y otro con pénfigo eritematoso, no respondieron, por lo que se suspendió la dapsona y se combinó la prednisona con citostáticos (ciclofosfamida o Inmuran®); 13/36 pacientes utilizaron la combinación de prednisona e Inmuran, 11 de estos pacientes iniciaron el tratamiento con esta combinación y los 2 restantes la utilizaron de manera secundaria por no haber respondido al régimen terapéutico anterior (1/2 pacientes que no respondieron a la prednisona sola y 1/2 pacientes que no respondieron a la prednisona más la dapsona); de los 13 pacientes, 11 respondieron al tratamiento y 2 pacientes no respondieron (2/11 pacientes que iniciaron este tratamiento); con respecto al total de pacientes con pénfigo, 11 (30,5%) pacientes respondieron a esta modalidad terapéutica; 21/36 pacientes utilizaron la combinación de prednisona y ciclofosfamida, 19 de estos pacientes iniciaron el tratamiento con esta combinación y los 2 restantes la utilizaron de manera secundaria por no haber respondido al régimen terapéutico anterior (1/2 pacientes que no respondieron a la prednisona sola y 1/2 pacientes que no respondieron a la combinación prednisona y dapsona); los 21 pacientes respondieron al tratamiento; con respecto al total de los pacientes con pénfigo, representó el 58,3% (fig. 5). En el grupo de los penfigoides 9/21 pacientes iniciaron el tratamiento con prednisona solamente, de ellos, 6 pacientes respondieron de manera satisfactoria (el 28,6%
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80 71,4
Cáncer de mama LES Liquen plano Hipertiroidismo Síndrome de hipoabsorción
70 60
Porcentaje
50 40 30 14,3
20 9,5
10
2,8
0
0
2,8
4,8
4,8 0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0 Pénfigos
Penfigoides
Dermatitis herpetiforme
Dermatosis IgA lineal del adulto
Figura 4. Enfermedades ampollares autoinmunitarias y su relación con enfermedades neoplásicas y/o autoinmunitarias.
100
100 90 80 70 Porcentaje
233
100
Prednisona Prednisona + inmuran® Prednisona + ciclofosfamida Prednisona + dapsona Dapsona 57,1
58,3
60 50 40
30,5 28,6
30 20
8,3 9,5
10
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0 Pénfigos
Penfigoides
Dermatitis herpetiforme
Dermatosis IgA lineal del adulto
Figura 5. Respuesta al tratamiento de las enfermedades ampollares autoinmunitarias.
del total de los pacientes con penfigoide) y 3 pacientes no respondieron a esta modalidad terapéutica (2 pacientes con penfigoide ampollar y uno con penfigoide cicatricial); a 2/3 pacientes no respondedores se les adicionó dapsona al tratamiento anterior y al paciente restante se le adicionó ciclofosfamida a la prednisona; 3/21 pacien-
tes utilizaron la combinación de prednisona y ciclofosfamida, 2 pacientes desde el inicio del tratamiento (un paciente con penfigoide ampollar y un paciente con penfigoide cicatricial) y 1 paciente utilizó esta combinación de manera secundaria por no haber respondido al régimen terapéutico anterior (prednisona sola); los 3/3 Piel. 2009;24(5):230-6
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pacientes no respondieron al tratamiento; a 2 de ellos se les sustituyó la ciclofosfamida por dapsona y al paciente restante se le sustituyó la ciclofosfamida por Inmuran; 4/21 pacientes fueron tratados con dapsona solamente, de estos pacientes, 3/4 iniciaron el tratamiento con esta modalidad (2 pacientes con penfigoide cicatricial, que respondieron –el 9,5% del total de los pacientes con penfigoide– y un paciente con penfigoide ampollar, quien resultó ser no respondedor) y 1 paciente utilizó esta modalidad terapéutica de manera secundaria por no haber respondido a regímenes terapéuticos anteriores (prednisona sola, prednisona más ciclofosfamida, prednisona más Inmuran, talidomida), pero tampoco respondió; a los 2 pacientes no respondedores se les adicionó prednisona a la dapsona; 13/21 pacientes utilizaron la combinación terapéutica de dapsona y prednisona, 7 de ellos iniciaron el tratamiento con esta modalidad terapéutica y los 5 restantes la utilizaron de manera secundaria por no haber respondido al régimen terapéutico anterior (2/3 pacientes que no respondieron a la prednisona sola, 2/2 pacientes que no respondieron a la prednisona más ciclofosfamida y 1 paciente que no respondió a la dapsona sola), 12/13 pacientes respondieron al tratamiento (el 57,1% con respecto al total de los pacientes con penfigoide) (fig. 5). Un paciente con penfigoide cicatricial, que inició el tratamiento con prednisona solamente, no respondió, por tal motivo se le administró la combinación ciclofosfamida y prednisona, no respondió y presentó cistitis hemorrágica; se suspendió la ciclofosfamida y se añadió Inmuran, no respondió y presentó diabetes, hipertensión, candidiasis bucal; se sustituyeron la prednisona y el Inmuran por la talidomida, el paciente respondió pero presentó neuropatía sensitivo-motora; se sustituyó la talidomida por dapsona, no respondió; se combinó prednisona y dapsona, no respondió y presentó anemia; se suspendió la dapsona, se mantuvo con prednisona y se le realizó plasmaféresis, no respondió; posteriormente se utilizó metotrexato, no respondió; actualmente se mantiene con prednisona solamente, sin total control de su enfermedad. Siete pacientes con dermatitis herpetiforme iniciaron el tratamiento con dapsona y el 100% de ellos respondieron. El único paciente de la serie con dermatosis IgA del adulto comenzó el tratamiento con dapsona y no respondió; por tal motivo se administró prednisona más dapsona, cuya combinación resultó ser efectiva (fig. 5). Reacciones adversas Se registraron reacciones adversas con todos los medicamentos utilizados: prednisona (64,4%), ciclofosfamida (57,8%), Inmuran (6,6%) y dapsona (17,3%). Las reacciones adversas de la prednisona fueron: síndrome de Cushing (17%), gastritis (15,8%), candidiasis bucal (13,5%), hiperglucemia (10,2%), hipertensión (8,5%) y osteoporosis (5,1%). Las reacciones adversas de la ciclofosfamida fueron: anemia (26,3%), cistitis hemorrágica (21%), leucocitopenia (5,2%) y exantema (5,2%). La reacPiel. 2009;24(5):230-6
Síndrome de Cushing Cistitis hemorrágica
Candidiasis bucal 21
Exantema
5,2
Neuropatía sensitivomotora
17 13,5
Osteoporosis
5,1
Hipertensión
8,5
6,6
8,6
10,2
5,2 8,6
Hiperglucemia 15,8
Gastritis
Metahemoglobulinemia Anemia
Leucocitopenia
Prednisona
Inmuran
Ciclofosfamida
Dapsona
Figura 6. Porcentaje de eventos adversos de los medicamentos.
ción adversa del Inmuran fue: neuropatía sensitivo-motora (6,6%). Las reacciones adversas de la dapsona fueron: anemia (8,6%) y metahemoglobulinemia (8,6%). Todas las reacciones adversas resultaron entre moderadas y graves (fig. 6). COMENTARIO En la presente serie se encontró que el penfigoide ampollar resultó ser la variante clínica más frecuente, esto puede estar relacionado con tres factores: a) aumento de la esperanza de vida de la población cubana; b) el avance médico en el área de la inmunohistoquímica, que permite el diagnóstico certero de cada variante clínica, y c) que antiguamente se consideraba que todas las enfermedades ampollares eran pénfigo vulgar. En la literatura revisada se plantea que los pénfigos representan el grupo más frecuente de enfermedades ampollares autoinmunitarias2,3,11,12. Brasil y Perú informan que el pénfigo foliáceo es la variedad de mayor incidencia, relacionado con su carácter endémico13-15. Costa rica, Estados Unidos, países europeos y asiáticos comunican que el pénfigo vulgar es la EAA de mayor incidencia2,3,14,17-20. En cuanto a la edad, se observó la relación directamente proporcional entre su aumento y la aparición de los pénfigos y penfigoides; la dermatosis IgA lineal del adulto y la dermatitis herpetiforme se encontraron en pacientes jóvenes (< 50 años), lo que concuerda con la bibliografía consultada11,16. El penfigoide cicatricial, según se comunica, aparece generalmente en ancianos (> de 70 años)2,22; en la presente serie hubo diversidad en cuanto a la edad; una paciente inició su enfermedad con 74 años, esto coincide con lo comunicado, otra, a los 54 años y un paciente comenzó sus primeros síntomas y signos a los 33 años. En la presente serie hubo predominio de la raza blanca en todas las formas clínicas de EAA, excepto en la
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dermatosis IgA del adulto, en la cual el único paciente era mestizo. En la bibliografía revisada hay divergencia de criterios, algunos autores coinciden con la mayor frecuencia de estas afecciones en la raza blanca2,11,21, mientras otros plantean que estas enfermedades afectan a cualquier persona independientemente del color de la piel3,14. Aunque predominó el sexo femenino (55,4%) sobre el masculino (44,6%), no hubo diferencias significativas entre las diferentes variantes de EAA. Autores peruanos informan mayor frecuencia de estas afecciones en el sexo masculino23, autores españoles comunican diferentes resultados, en algunos predomina el sexo femenino13 y en otros, el masculino12. Aunque las EAA en la presente serie se relacionaron con enfermedades neoplásicas y/o autoinmunitarias, como cáncer de mama, lupus eritematoso sistémico y liquen plano, estas asociaciones no fueron estadísticamente significas, excepto en la dermatitis herpetiforme, la cual se asoció, en el 71,4%, al síndrome de hipoabsorción (p = 0,002). En la literatura se comunica asociación entre EAA y procesos linfoproliferativos24, algunos estudios citan al tumor mesentérico de Castleman dentro de los más comunes25, y asociación del penfigoide ampollar con el lupus eritematoso o con el liquen plano2. En relación con la respuesta al tratamiento se obtuvo que, en el grupo de los pénfigos, las terapias combinadas de prednisona y citostáticos, en mayor medida la asociación de prednisona con ciclofosfamida, fueron las más efectivas (prednisona con Inmuran [84,6%] y prednisona con ciclofosfamida [100%]); en los penfigoides fue más efectiva la respuesta a la combinación prednisona y dapsona, con mayor porcentaje de pacientes que respondieron al tratamiento en menor tiempo, lo que permitió ahorrar la dosis de prednisona y reducirla al mínimo (dosis individual) de forma rápida. La respuesta a la dapsona en la dermatitis herpetiforme y a la prednisona junto con dapsona en la dermatosis IgA lineal del adulto fue del 100% efectiva (p = 0,001). Otros autores comunican resultados similares2,3,8,12,22,25-30. Un paciente con diagnóstico de penfigoide cicatricial, a pesar de haber recibido todas las modalidades terapéuticas con que se contó (prednisona solamente, prednisona más ciclofosfamida, prednisona más Inmuran®, dapsona solamente, prednisona más dapsona, talidomida, plasmaféresis, metotrexato), aún se mantiene sin total control de su enfermedad. Resultados alentadores han obtenido otros autores en pacientes con diagnóstico de pénfigo vulgar y penfigoide cicatricial de dificil control con el uso de anticuerpos monoclonales (rituximab), inmunoglobulina intravenosa, inmunoabsorción (sistema Globaffin) para remover los autoanticuerpos reactivos a la desmogleína31. Las reacciones adversas fueron entre moderadas y graves, producidas con mayor frecuencia por la prednisona (síndrome de Cushing, gastritis, candidiasis bucal, hiperglucemia, hipertensión y osteoporosis, 10/59, 9/59, 8/59, 6/59, 5/59 y 3/59 pacientes, respectivamente), la ci-
clofosfamida (anemia, cistitis hemorrágica, leucocitopenia y exantema, 5/19, 4/19, 1/19 y 1/19 pacientes, respectivamente) causó más reacciones adversas que el Inmuran (1/15 pacientes con neuropatía sensitivo-motora) y la dapsona produjo anemia y metahemoglobulinemia en 2/23 pacientes. La literatura consultada comunica resultados similares7,10,28,29,31. CONCLUSIONES En el presente estudio el penfigoide ampollar fue la enfermedad ampollar autoinmunitaria más frecuente; fue significativa la relación de la dermatitis herpetiforme con el síndrome de hipoabsorción intestinal; las terapias combinadas, prednisona con ciclofosfamida en el grupo de los pénfigos y prednisona con dapsona en el grupo de los penfigoides y la dermatosis IgA del adulto, fueron las más eficaces; la dapsona (monoterapia) fue del 100% efectiva en la dermatitis herpetiforme. Las reacciones adversas fueron significativas (entre moderadas y graves), en su mayoría causadas por la prednisona; la ciclofosfamida produjo más reacciones adversas que el Inmuran®.
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