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Carcinomes et adénomes hypophysaires agressifs : mise au point et nouvelles options thérapeutiques
Annales d’Endocrinologie 70 (2009) S12-S19
Carcinomes et adénomes hypophysaires agressifs : mise au point et nouvelles options thérapeutiques Pituitary carcinomas and aggressive adenomas: an overview and new therapeutic options J.-C. Maïza*, Ph. Caron Service d’Endocrinologie, Maladies Métaboliques-Nutrition, Hopital Larrey, 24, chemin de Pouvourville, 31059 Toulouse cedex 9
Résumé Les carcinomes hypophysaires sont rares avec une prévalence estimée à 0.2 % des tumeurs hypophysaires. Ils sont définis par la présence de métastases intra ou extra-crâniennes, mais peuvent se comporter initialement comme des adénomes hypophysaires agressifs. Des marqueurs histologiques et immuno-histochimiques aident à différencier ces deux entités. En effet, les carcinomes présentent le plus souvent une activité mitotique et un index de prolifération Ki-67 élevés, une expression positive de p53 et une densité microvasculaire élevée. La plupart des carcinomes sont des tumeurs sécrétantes à prolactine ou à ACTH. Les traitements médicaux usuels des adénomes hypophysaires par agonistes dopaminergiques et analogues de la somatostatine sont moins efficaces pour le contrôle des carcinomes. Ils nécessitent souvent des prises en charge chirurgicales répétées et la radiothérapie est peu efficace. Les traitements chimiothérapiques classiques sont également décevants, mais des rapports récents de cas traités avec un agent alkylant, le temozolomide ont fait preuve d’une certaine efficacité au moins à court terme. Les effets du temozolomide sont inhibés par l’enzyme MGMT et la réponse au traitement pourrait être prédite par l’expression intra-tumorale de MGMT : les tumeurs n’exprimant pas MGMT semblent particulièrement sensibles au traitement par temozolomide. © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés Abstract Pituitary carcinomas are a rare disease with an estimated prevalence around 0.2 % of the pituitary tumours. They are defined by the presence of intra or extra-cranial metastases but initially they can share the same features as aggressive pituitary adenomas. Indeed there are some indicators that help to differentiate adenomas and carcinomas such as histological findings and immunohistochemical characteristics. Usually in carcinomas, mitotic activity is higher, proliferative index Ki-67 is higher, p53 expression is positive and microvascular density is mostly increased. The majority of carcinomas are prolactin or ACTH-secreting tumors. Dopamine and somatostatin-receptor agonists are not as effective as for the treatment of adenomas. Carcinomas require often repeated surgery and radiotherapy fail to control the tumor. Conventional chemotherapy is poorly effective, but recent case reports with the alkylating agent temozolomide have provided better results at least in the short term. The effects of temozolomide are reversed by the enzyme MGMT and the treatment’s response can be predicted by the study of MGMT’s expression : tumours lacking MGMT are especially sensitive to temozolomide. © 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved Mots clés : carcinomes hypophysaires, adénomes hypophysaires agressifs, MGMT, temozolomide Keywords: aituitary carcinomas, aggressive pituitary adenomas, MGMT, temozolomide
Les carcinomes hypophysaires sont des tumeurs rares caractérisées par leur potentiel métastatique. Nous réalisons une revue générale sur les connaissances actuelles et nous insisterons sur la prise en charge thérapeutique dont l’arsenal s’est récemment enrichi.
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected]
© 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
1. Définition Les carcinomes hypophysaires sont des tumeurs développées aux dépens de l’antéhypophyse caractérisées par la présence de métastases le plus souvent au sein du névraxe ou à distance. Plusieurs critères sont nécessaires pour établir le diagnostic de carcinome [1] :
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s le caractère hypophysaire de la tumeur primitive doit être confirmé histologiquement ; s une tumeur de tout autre type histologique doit être exclue ; s des métastases à distance de la lésion primitive doivent être présentes ; s les caractéristiques histologiques et/ou les marqueurs exprimés par les métastases doivent être similaires à la tumeur primitive. On rapprochera des carcinomes hypophysaires les adénomes hypophysaires agressifs auxquels certaines caractéristiques évolutives et histologiques confèrent un caractère péjoratif, majorant ainsi le risque de développer des métastases et de devenir de fait un carcinome et posant des problèmes thérapeutiques de par leur extension locorégionale et leur potentiel sécrétoire.
2. Incidence L’incidence des carcinomes hypophysaires, difficile à établir du fait de leur rareté, est estimée à moins de 0.2 % des tumeurs hypophysaires symptomatiques opérées [2]. Cependant, des cas sont diagnostiqués par autopsie chez des patients connus pour macro-adénomes hypophysaires et donc porteurs de métastases silencieuses. L’incidence réelle peut donc être sous-estimée. Les carcinomes hypophysaires sont la plupart du temps diagnostiqués comme des adénomes hypophysaires agressifs initialement et la majorité s’accompagne d’un syndrome sécrétoire. La répartition dans les deux sexes est équivalente et l’âge moyen au diagnostic est de 44 ans [3].
3. Diagnostic clinique et radiologique La majorité des carcinomes hypophysaires se présente au diagnostic comme des macro-adénomes hypophysaires agressifs avec d’une part un syndrome de masse tumoral et d’autre part un syndrome sécrétoire. Le syndrome de masse tumoral se traduit par l’association de céphalées et de troubles visuels (baisse de l’acuité visuelle par compression du nerf optique, hémi-anopsie bitemporale par compression chiasmatique, troubles de l’oculomotricité par compression des nerfs oculomoteurs) [4]. Des manifestations atypiques à type d’hypoacousie ou d’ataxie, inhabituelles dans les adénomes hypophysaires, peuvent orienter le diagnostic [5]. La présentation clinique la plus fréquente de carcinome hypophysaire est la survenue de récidives précoces après chirurgie hypophysaire initiale, suivie par des interventions répétées du fait de l’évolution tumorale rapide. La présence de métastases ne domine que rarement le tableau clinique initialement. Celles-ci peuvent être disséminées au sein du système nerveux central mais siègent le plus souvent dans le cortex cérébral, le cervelet ou dans l’angle pontocérébelleux. Les métastases viscérales sont habituellement présentes dans le foie, l’os ou le poumon bien que des descriptions au sein d’autres organes aient été rapportées (cœur, pancréas, œil, ovaire) [4].
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Les carcinomes hypophysaires sont le plus souvent des lésions sécrétantes, en premier lieu des tumeurs à ACTH (40 %), puis à prolactine (35 %), suivies des tumeurs à GH (6 %) et à TSH (1 %) [4]. Les symptômes liés au syndrome sécrétoire sont identiques qu’il s’agisse d’un carcinome ou d’un adénome hypophysaire. De même, il n’y a pas de niveaux de sécrétion qui puissent prédire le caractère carcinomateux de la lésion. Par contre, la persistance de concentrations hormonales restant très élevées après chirurgie hypophysaire ayant permis une importante réduction tumorale peut être le signe de la présence de métastases sécrétantes [6]. Les carcinomes hypophysaires non sécrétants représentent 20 % des cas, incluant des tumeurs non fonctionnelles, gonadotropes et corticotropes silencieuses. La période de latence entre le diagnostic de tumeur hypophysaire et de métastases est extrêmement variable allant de 3 mois à 19 ans dans une des plus larges séries publiées [2]. Cette latence semble dépendre du type sécrétoire : elle est deux fois plus longue pour les tumeurs à ACTH que pour les tumeurs à prolactine (9,5 ans versus 4,7 ans). Après le diagnostic de métastases, la survie moyenne des patients est de 4 ans avec une évolution plus péjorative en cas de carcinome corticotrope. Par ailleurs, la survie des patients avec métastases développées au niveau du névraxe est prolongée comparativement aux patients avec métastases systémiques [7,8]. Sur le plan radiologique, l’imagerie conventionnelle reposant essentiellement sur l’IRM de la région hypothalamohypophysaire ne permet pas d’apporter des arguments pour différencier un adénome agressif d’un carcinome hypophysaire. Certains types de tumeurs hypophysaires expriment des récepteurs à la somatostatine principalement de sous-type 2 et 5. Ces propriétés ont été utilisées pour détecter avec succès des métastases de carcinome hypophysaire par le biais de scintigraphie à l’octréoscan, notamment pour des tumeurs somatotropes et corticotropes [9]. Cependant les sensibilités et spécificités de ces examens ne sont pas connues. La détection de métastases de carcinomes hypophysaires a également été permise par l’utilisation de PET-scan utilisant le traceur 18 fluoro-desoxyglucose [10].
4. Diagnostic anatomopathologique et marqueurs de malignité Il n’y a pas de critère anatomopathologique permettant de différencier un adénome hypophysaire agressif d’un carcinome hypophysaire, le diagnostic reposant sur la mise en évidence de métastases. En effet, la forte densité cellulaire, le pléiomorphisme cellulaire, l’activité mitotique, les plages de nécrose ou d’hémorragie et même l’invasion osseuse ou de la dure-mère sont évocateurs de l’agressivité de la lésion mais ne permettent pas d’affirmer son caractère carcinomateux. L’activité mitotique semble être le meilleur marqueur histologique pour distinguer adénome bénin, adénome invasif et carcinome hypophysaire. Le plus souvent, les adénomes bénins ont une activité mitotique faible, les adénomes invasifs une activité mitotique intermédiaire de l’ordre de
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2 mitoses pour 10 champs, alors que l’activité mitotique des carcinomes est plus élevée, généralement au moins 6 mitoses pour 10 champs. Ce critère n’est cependant pas suffisant pour affirmer le diagnostic [2]. Du fait des difficultés pour affirmer le caractère malin d’une lésion même après examen histologique, des marqueurs de malignité qui permettraient de caractériser le potentiel agressif de la tumeur ont été étudiés. Le taux de prolifération cellulaire peut être apprécié par l’antigène Ki-67, utilisant l’anticorps MIB-1, qui est exprimé dans les cellules en phase de prolifération. La majorité des adénomes bénins a un niveau d’expression de Ki-67 inférieur à 3 % alors que les adénomes agressifs ont des niveaux d’expression compris entre 3 et 10 %. Ce marqueur a une bonne spécificité pour distinguer adénome bénin et adénome agressif. Cependant, même si le niveau d’expression de Ki-67 est habituellement très élevé dans les carcinomes hypophysaires (souvent supérieur à 10 %), des niveaux inférieurs sont également rencontrés et la distinction entre adénome et carcinome ne peut pas reposer sur ce seul facteur. Un niveau d’expression du Ki-67 supérieur à 10 % doit cependant faire évoquer la possibilité d’une lésion carcinomateuse [11]. L’étude immunohistochimique de l’expression de la protéine p53, un gène suppresseur de tumeur muté dans de nombreuses tumeurs extra-hypophysaires, met en évidence un marquage dans presque tous les carcinomes hypophysaires, alors que ce marquage n’est positif que dans 15 % des adénomes agressifs et absent dans les adénomes bénins (Tableau 1) [12,13].
5. Traitement « conventionnel » des carcinomes hypophysaires Du fait de la rareté de cette affection, le traitement des carcinomes hypophysaires est mal codifié. Cependant, la prise en charge hypophysaire est comparable à celle des adénomes hypophysaires invasifs et repose sur le contrôle chirurgical le plus souvent par voie trans-sphénoïdale, la radiothérapie externe et le traitement médical comprenant d’une part les
analogues de la somatostatine et les agonistes dopaminergiques et d’autre part les traitements chimiothérapiques qui sont cependant d’efficacité modeste. 5.1. Traitement chirurgical Le traitement chirurgical est le plus souvent nécessaire car il permet un contrôle, même s’il est généralement partiel, de l’effet de masse tumoral. Ce traitement est rarement curatif du fait du caractère invasif des lésions mais des traitements chirurgicaux itératifs permettent dans certains cas d’obtenir un contrôle prolongé de la maladie. L’abord trans-crânien peut être nécessaire lorsque l’extension suprasellaire ou vers la fosse postérieure est importante. Une prise en charge chirurgicale des métastases peut être proposée notamment en cas de lésions secondaires au sein du parenchyme cérébral ou médullaire responsables de signes compressifs. Des cas de survie prolongée sont rapportés après chirurgies itératives de métastases cérébrales [14]. La prise en charge chirurgicale des métastases viscérales (hépatiques, osseuses ou pulmonaires) sera discutée au cas par cas en fonction de l’état général du patient, de l’opérabilité, du nombre de lésions et des possibilités d’alternatives thérapeutiques. 5.2. Traitement radiothérapique Le traitement par radiothérapie conventionnelle a été largement utilisé dans la prise en charge postopératoire des adénomes hypophysaires en particulier non sécrétants dans le cadre de la prévention de la récidive ou du traitement d’un résidu tumoral. Dans le cadre des carcinomes hypophysaires, le traitement par radiothérapie hypophysaire semble permettre une diminution de la vitesse de croissance tumorale. Il a été montré une diminution de l’index de prolifération tumorale dans des résidus tumoraux préalablement traités par radiothérapie comparativement à des résidus non traités [15]. La radiothérapie des métastases au sein du névraxe peut entraîner une stabilité des lésions et même une diminution du volume de celles-ci. Elle peut également être proposée en
Tableau I Marqueurs histologiques et immunohistochimiques de malignité des tumeurs hypophysaires [13] Table I Histological and immuno-histochemical markers of malignancy in pituitary tumours Paramètre
Adénome bénin
Adénome invasif
Carcinome
Atypies cellulaires
variable
variable
variable
Pléomorphisme
variable
variable
variable
Activité mitotique
basse
intermédiaire
élevée
Index Ki-67
< 3%
entre 3 et 10%
> 10%
Marquage p53
négatif
souvent négatif
souvent positif
Densité μ-vasculaire
basse
variable
augmentée
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cas de lésions inextirpables ou de contre-indications d’ordre chirurgical. Si le volume tumoral le permet, un traitement par radiothérapie stéréotaxique peut être envisagé dans le but de réduire le risque de lésion radio-induite du parenchyme cérébral adjacent. Il n’y a cependant pas de données objectives d’amélioration du pronostic vital avec cette modalité thérapeutique [16]. 5.3. Traitement médical Le traitement par agonistes dopaminergiques est habituellement proposé dans le cadre de la prise en charge des adénomes hypophysaires à prolactine. Les carcinomes hypophysaires à prolactine peuvent présenter une résistance initiale au traitement, une résistance en cours de traitement ou un échappement secondaire. Il y a néanmoins des cas de réponses objectives aux agonistes dopaminergiques et notamment avec la cabergoline à forte dose [17]. Ce traitement sera dans tous les cas administré de première intention dans les tumeurs à prolactine. Des cas de traitement par agoniste dopaminergique ont été rapportés dans les carcinomes à ACTH et à TSH avec un bénéfice modeste [18]. Le traitement par analogues de la somatostatine est rapporté dans des carcinomes à GH et à TSH avec des résultats variables, permettant dans certains cas un contrôle partiel de la maladie [19]. Les résultats sont par contre décevants dans les carcinomes à prolactine et à ACTH [20]. Les analogues de la somatostatine actuellement disponibles présentent une activité anti sst-2 et -5 préférentielle. Les analogues de la somatostatine pluripotents (SOM 230) pourraient entraîner de meilleures réponses mais il n’y a pas de données à ce jour concernant les carcinomes hypophysaires [21]. L’effet antisécrétoire de l’interféron α a été confirmé sur des cultures cellulaires d’adénomes hypophysaires, suggérant un rôle possible dans le contrôle hormonal des adénomes hypophysaires invasifs résistants aux agonistes dopaminergiques et/ou aux analogues de la somatostatine, mais les essais in vivo n’ont pas entraîné d’amélioration notable [22]. 5.4. Traitement chimiothérapique Différents schémas de chimiothérapie ont été utilisés dans le traitement des carcinomes hypophysaires avec un taux de réponse généralement très décevant. La plus grande série est rapportée chez 7 patients traités par une association de 5-fluorouracile et lomustine. 2 patients ont présenté une diminution du syndrome sécrétoire alors qu’un seul patient a présenté une réponse objective sur le plan tumoral. La médiane de survie lors du traitement est de 5 mois, mais un patient avec métastases au sein du névraxe a vécu 10 ans. Le taux de réponse à ce traitement est estimé à 14 % [23]. D’autres chimiothérapies ont été essayées le plus souvent à base de sels de platine avec des réponses également modestes. Le traitement chimiothérapique semble ainsi d’une efficacité très modeste chez les patients atteints de carcinome hypophysaire.
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6. Nouvelles options thérapeutiques des carcinomes hypophysaires 6.1. Traitements anti-angiogéniques Les adénomes hypophysaires, contrairement à la majorité des autres tumeurs de l’organisme même bénignes, sont moins vascularisés que l’hypophyse normale. Cette faible densité vasculaire peut expliquer en partie la lente croissance tumorale de ces adénomes. Cependant, la densité microvasculaire des carcinomes hypophysaires est plus élevée comparativement aux adénomes hypophysaires bénins, et il existe un lien entre densité microvasculaire, invasion tumorale et malignité des tumeurs hypophysaires. Cela est confirmé par l’étude de l’expression du facteur pro-angiogénique VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) qui est supérieur dans les carcinomes hypophysaires [24]. La cellule cancéreuse est caractérisée par une rupture de l’équilibre entre survie et mort cellulaire, qui peut être liée à une anomalie d’une ou de plusieurs voies de signalisation. Parmi les voies de signalisation intervenant dans la cellule cancéreuse, la voie PI3 kinase (PI3K) -Akt-mTOR joue un rôle prépondérant dans la progression tumorale (Fig. 1). Il s’agit d’une voie favorisant la survie et la prolifération cellulaires. Les perturbations de la voie PI3K-Akt-mTOR peuvent intervenir dans l’oncogenèse à plusieurs niveaux : autonomie par rapport aux facteurs de croissance, indifférence aux signaux antiprolifératifs, échappement à l’apoptose, néoangiogenèse et acquisition d’un potentiel invasif. De nouvelles molécules visant à inhiber cette voie, et particulièrement mTOR ont été développées permettant une inhibition de la traduction et de la synthèse protéique, un arrêt du cycle cellulaire, un ralentissement de la croissance tumorale et de la néoangiogenèse en diminuant la production de facteurs de croissance angiogéniques (VEGF, PDGF), une induction de l’apoptose [25]. Ces voies de signalisation ont été étudiées dans des tumeurs hypophysaires et leur implication a été confirmée avec mise en évidence d’une surexpression de la voie Akt (Fig. 2) [26]. Les effets de ces voies de signalisation impliquées dans la croissance tumorale ont été étudiés dans des modèles murins de tumeurs lactotrophes. Le transfert du facteur EGF (Epidermal Growth Factor) dans les cellules lactotrophes induit une surexpression de l’ARNm du gène de la prolactine. De même, l’inhibition d’EGF par un inhibiteur de mTOR (gefitinib) entraîne une diminution de l’expression de l’ARNm du gène de la prolactine, de manière dose-dépendante. Ces effets ont été étudiés in vivo après transfert de tumeurs lactotrophes chez le rat. Le traitement par gefitinib induit une diminution de la vitesse de croissance tumorale de moitié par rapport aux rats non traités (Fig. 3) [27]. Ainsi, le traitement par inhibiteurs de l’angiogénèse pourrait s’avérer efficace dans les tumeurs à prolactine invasives ne répondant pas au traitement conventionnel par agonistes dopaminergiques. Il n’y a cependant pas eu à ce jour d’études cliniques chez l’homme.
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RTK
PIP2
PI3K p110
PIP3
PIP3
Ras
MDM2
Arrêt du cycle cellulaire Apoptose Réparation de l’ADN
mTOR
Traduction
GSK3
IKK
Cycle cellulaire Métabolisme
BAD, FKHR
Apoptose
Fig. 1. Voie de signalisation PI3K-Akt-mTOR. D’après [25]. Fig. 1. Signalisation pathway PI3K-Akt-mTOR. According to [25].
Akt/18S mRNA log input amount
4 3
Gf
1000 Vehicle 800
Gf
600 400 200
1
4
8
11
15
18
treatment days
Fig. 3. Gefitinib diminue la croissance tumorale in vivo. La croissance des tumeurs chez les rats traités par gefitinib (Gf) est comparée à des rats traités par une solution témoin (vehicle). D’après [27]. Fig. 3. Gefitinib decreases tumoral growth in vivo. The tumour growth in rats treated with gefitinib (Gf) is compared to rats treated with vehicle. According to [27].
AKT PTEN
p53
Vehicle 20
PDK1
p85
adaptateur
30
10
TU volume (mm3)
Le temozolomide (TMZ) est un des traitements de référence des gliomes cérébraux. C’est un agent cytotoxique de la classe des alkylants, qui inhibe la réplication de l’ADN cellulaire en méthylant des bases nucléotidiques. Il permet la méthylation de la guanine dans l’ADN en position O6. L’enzyme MGMT (O6-methylguanine DNA methyltransferase) est une enzyme réparatrice d’ADN qui s’oppose à l’action de méthylation de l’ADN par les agents alkylants. Ainsi, une forte expression de cette enzyme entraîne une résistance au traitement. L’expression de cette enzyme est conditionnée par la présence ou non de méthylations au niveau de sites promoteurs du gène de MGMT. Ainsi, la méthylation de sites en situations inhabituelles induit une diminution de l’expression de l’enzyme. Une étude récente rapporte un taux de réponses objectives dans 66 % des cas de patients traités pour oligodendrogliomes de bas grades, le taux de réponse étant corrélé au niveau d’expression de MGMT [28]. De nouvelles voies thérapeutiques s’orientent vers des essais d’inhibition de l’enzyme MGMT lorsqu’elle est fortement exprimée [29].
TU volume fold increase
6.2. Traitement par temozolomide
Akt 1/18S Akt 2/18S
*
*
3 1 0
Normal
Tumours
Fig. 2. Surexpression de l’ARNm d’Akt dans les tumeurs hypophysaires par rapport à l’hypophyse normale. D’après [26]. Fig. 2. Overexpression of Akt ARNm in pituitary tumours compared to normal pituitary gland. According to [26].
Plusieurs patients présentant des adénomes hypophysaires agressifs ou des carcinomes hypophysaires ont été traités par TMZ avec des cas de réponses objectives. Ces cas sont rapportés sous la forme de « case report » et il n’y a pas d’études randomisées disponibles. À ce jour, 11 cas ont été publiés dans la littérature : 6 tumeurs à prolactine dont 3 carcinomes et 3 adénomes agressifs, 3 tumeurs à ACTH dont 2 adénomes agressifs et un carcinome, un carcinome gonadotrope à LH et un adénome agressif somatotrope. Parmi ces 11 cas, on observe 8 réponses positives sur le plan tumoral, 7 réponses positives sur le plan hormonal et 3 cas de résistance au traitement (Tableau 2) [30-36]. Le suivi rapporté le plus long est de 24 mois après arrêt du TMZ sans aggravation de la maladie. Un cas rapporté est celui d’un patient traité pour un prolactinome agressif ayant bénéficié d’une chirurgie hypophysaire et traité devant une récidive par TMZ avec succès. Devant la persistance d’un résidu tumoral, une reprise chirurgicale a permis de mettre en évidence des modifications histologiques avec une diminution de l’index mitotique et une diminution de l’expression de Ki-67 [30]. Une étude récente rapporte la réponse du TMZ en fonction du niveau d’expression de MGMT chez 2 patients. On observe une réponse favorable tant sur le plan tumoral que sécrétoire chez un patient traité par TMZ pour un carcinome à prolactine ; l’expression de MGMT par immunohistochimie est négative chez ce patient. À l’inverse, on n’observe pas de réponse chez un patient traité par TMZ pour un adénome agressif somatotrope ; l’expression de MGMT par immuno-
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Tableau II Tumeurs hypophysaires traitées par temozolomide, rapportées dans la littérature Table II Pituitary tumours treated with temozolomide reported in littérature Ref Type de tumeur Réponse sécrétoire Réponse tumorale Syro [30] Ad. PRL + + Mohammed [31] Ad. ACTH nd + Mohammed [31] C. ACTH + Lim [32] C. PRL + + Fadul [33] C. LH nd + Fadul [33] C. PRL + + Neff [34] Ad. PRL + + Kovacs [35] Ad. PRL + + Kocacs [35] Ad. ACTH McCormack [36] C. PRL + + McCormack [36] Ad. GH -
Durée de traitement (mois) 7 16 12 nd 12 10 26 nd nd nd 3
Durée de suivi (mois) nd nd 21 24 28 25 26 nd nd nd 3
Ad : adénome agressif ; C : carcinome ; nd : non disponible ; Ad : aggressive adenoma ; C : carcinoma ; nd : non available.
A
Prolactinomas (n = 14)
B
Non-functioning tumours (n = 42)
C
GH-secreting tumours (n = 24)
100
100
100
80
80
80
% 60
% 60 40
% 60 40
20
20
40 #
20 0
0
D
ACTH-secreting tumours (n = 6 )
0 Low Int Hight MGMT Expression
Low Int Hight MGMT Expression
E
FSH-secreting tumours (n = 2)
Low Int Hight MGMT Expression
F
Invasive tumours (n = 46)
100
100
100
80
80
80
% 60 40
% 60 40
% 60 40
20
20
20
##
0
0 Low Int Hight MGMT Expression
G
Non-invasive tumours (n = 42)
0 Low Int Hight MGMT Expression
H
Recurrent tumours (n = 13)
Low Int Hight MGMT Expression
I
Non-recurrent tumours (n = 75)
100
100
100
80
80
80
% 60 40
% 60 40
% 60 40
20
20
20
0
0 Low Int Hight MGMT Expression
0 Low Int Hight MGMT Expression
Low Int Hight MGMT Expression
Fig. 4. Niveau d’expression de MGMT par immunohistochimie en fonction du type sécrétoire, de l’invasivité de la tumeur hypophysaire et de son caractère récidivant. D’après [36]. Fig. 4. Expression level of MGMT studied with immunohistochimistry according to the secretory type, the invasivity of the pituitary tumour and its recurrence level. According to [36].
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histochimie est positive chez ce patient. Par ailleurs, l’expression de MGMT par immunohistochimie et l’analyse de méthylation du promoteur de MGMT par PCR ont été étudiées dans une cohorte de 88 tumeurs hypophysaires réparties en 42 adénomes non invasifs, 44 adénomes invasifs et 2 carcinomes. L’expression de MGMT est basse dans 13 % des tumeurs, intermédiaire dans 28 % et élevée dans 59 %. L’expression basse de MGMT est retrouvée préférentiellement dans les prolactinomes. Il n’y a pas de différence significative entre le niveau d’expression de MGMT, l’invasivité de la tumeur ou son caractère récidivant (Fig. 4). Concernant l’analyse de méthylation du promoteur de MGMT, il y a une corrélation inverse significative entre méthylation et expression de MGMT. Cependant 8 tumeurs avec expression basse de MGMT ne présentent pas de méthylation du promoteur, ce qui peut être expliqué par la méthylation d’autres sites du promoteur non explorés [36]. L’étude de l’expression de MGMT par immunohistochimie semble donc intéressante pour prédire la réponse du TMZ dans le cadre du traitement des adénomes invasifs et carcinomes hypophysaires. Les modalités pratiques du traitement par TMZ reposent sur des cures de 5 jours tous les 28 jours en débutant à une posologie de 150 mg/m2/j initialement puis 200 mg/m2/j si la tolérance le permet. Les principaux effets secondaires sont : s hématologiques avec risque de myélosuppression intéressant principalement la lignée thrombocytaire et imposant une surveillance hématologique régulière ; s digestifs avec troubles associant anorexie, nausées et vomissements. À l’avenir, les thérapeutiques ciblant l’expression de MGMT actuellement étudiées dans la prise en charge des tumeurs cérébrales pourraient également être testées en pathologie hypophysaire.
7. Conclusion Les carcinomes hypophysaires sont des tumeurs rares dont le pronostic est incertain. Ils partagent des similitudes sur le plan clinique et diagnostique avec les adénomes hypophysaires agressifs et l’approche thérapeutique entre ces deux entités peut être comparable. Les thérapeutiques usuelles que sont la chirurgie, la radiothérapie et le traitement médical incluant les agonistes dopaminergiques et les analogues de la somatostatine sont le plus souvent utilisées de première intention. Du fait des résultats médiocres des traitements chimiothérapiques, de nouvelles approches sont développées avec l’utilisation des thérapeutiques anti angiogéniques dont l’utilisation en pratique clinique est cependant encore incertaine, et surtout du temozolomide avec plusieurs cas de réponses objectives rapportées. Un indicateur de son efficacité est représenté par l’expression de l’enzyme MGMT qui devrait être recherchée pour confirmer le lien entre réponse au traitement et expression de MGMT.
Conflit d’intérêts : Jean-Christophe MAIZA : Conférences : invitations en qualité d’auditeur (Ipsen). Philippe Caron : Essais cliniques : en qualité d’investigateur principal, coordinateur ou expérimentateur principal (Ipsen, Novartis, Merck Serono) ou en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude (Ipsen, Novartis, Merck Serono, Pfizer) ; Interventions ponctuelles pour rapports d’expertise (Ipsen) ; Conférences : invitations en qualité d’intervenant (Ipsen, Novartis) ou en qualité d’auditeur (Ipsen, Novartis, Pfizer, Merck Serono). Références [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8]
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Carcinomes et adénomes hypophysaires agressifs : mise au point et nouvelles options thérapeutiques Pituitary carcinomas and aggressive adenomas: an overview and new therapeutic options J.-C. Maïza*, Ph. Caron Service d’Endocrinologie, Maladies Métaboliques-Nutrition, Hopital Larrey, 24, chemin de Pouvourville, 31059 Toulouse cedex 9
Résumé Les carcinomes hypophysaires sont rares avec une prévalence estimée à 0.2 % des tumeurs hypophysaires. Ils sont définis par la présence de métastases intra ou extra-crâniennes, mais peuvent se comporter initialement comme des adénomes hypophysaires agressifs. Des marqueurs histologiques et immuno-histochimiques aident à différencier ces deux entités. En effet, les carcinomes présentent le plus souvent une activité mitotique et un index de prolifération Ki-67 élevés, une expression positive de p53 et une densité microvasculaire élevée. La plupart des carcinomes sont des tumeurs sécrétantes à prolactine ou à ACTH. Les traitements médicaux usuels des adénomes hypophysaires par agonistes dopaminergiques et analogues de la somatostatine sont moins efficaces pour le contrôle des carcinomes. Ils nécessitent souvent des prises en charge chirurgicales répétées et la radiothérapie est peu efficace. Les traitements chimiothérapiques classiques sont également décevants, mais des rapports récents de cas traités avec un agent alkylant, le temozolomide ont fait preuve d’une certaine efficacité au moins à court terme. Les effets du temozolomide sont inhibés par l’enzyme MGMT et la réponse au traitement pourrait être prédite par l’expression intra-tumorale de MGMT : les tumeurs n’exprimant pas MGMT semblent particulièrement sensibles au traitement par temozolomide. © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés Abstract Pituitary carcinomas are a rare disease with an estimated prevalence around 0.2 % of the pituitary tumours. They are defined by the presence of intra or extra-cranial metastases but initially they can share the same features as aggressive pituitary adenomas. Indeed there are some indicators that help to differentiate adenomas and carcinomas such as histological findings and immunohistochemical characteristics. Usually in carcinomas, mitotic activity is higher, proliferative index Ki-67 is higher, p53 expression is positive and microvascular density is mostly increased. The majority of carcinomas are prolactin or ACTH-secreting tumors. Dopamine and somatostatin-receptor agonists are not as effective as for the treatment of adenomas. Carcinomas require often repeated surgery and radiotherapy fail to control the tumor. Conventional chemotherapy is poorly effective, but recent case reports with the alkylating agent temozolomide have provided better results at least in the short term. The effects of temozolomide are reversed by the enzyme MGMT and the treatment’s response can be predicted by the study of MGMT’s expression : tumours lacking MGMT are especially sensitive to temozolomide. © 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved Mots clés : carcinomes hypophysaires, adénomes hypophysaires agressifs, MGMT, temozolomide Keywords: aituitary carcinomas, aggressive pituitary adenomas, MGMT, temozolomide
Les carcinomes hypophysaires sont des tumeurs rares caractérisées par leur potentiel métastatique. Nous réalisons une revue générale sur les connaissances actuelles et nous insisterons sur la prise en charge thérapeutique dont l’arsenal s’est récemment enrichi.
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected]
© 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
1. Définition Les carcinomes hypophysaires sont des tumeurs développées aux dépens de l’antéhypophyse caractérisées par la présence de métastases le plus souvent au sein du névraxe ou à distance. Plusieurs critères sont nécessaires pour établir le diagnostic de carcinome [1] :
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s le caractère hypophysaire de la tumeur primitive doit être confirmé histologiquement ; s une tumeur de tout autre type histologique doit être exclue ; s des métastases à distance de la lésion primitive doivent être présentes ; s les caractéristiques histologiques et/ou les marqueurs exprimés par les métastases doivent être similaires à la tumeur primitive. On rapprochera des carcinomes hypophysaires les adénomes hypophysaires agressifs auxquels certaines caractéristiques évolutives et histologiques confèrent un caractère péjoratif, majorant ainsi le risque de développer des métastases et de devenir de fait un carcinome et posant des problèmes thérapeutiques de par leur extension locorégionale et leur potentiel sécrétoire.
2. Incidence L’incidence des carcinomes hypophysaires, difficile à établir du fait de leur rareté, est estimée à moins de 0.2 % des tumeurs hypophysaires symptomatiques opérées [2]. Cependant, des cas sont diagnostiqués par autopsie chez des patients connus pour macro-adénomes hypophysaires et donc porteurs de métastases silencieuses. L’incidence réelle peut donc être sous-estimée. Les carcinomes hypophysaires sont la plupart du temps diagnostiqués comme des adénomes hypophysaires agressifs initialement et la majorité s’accompagne d’un syndrome sécrétoire. La répartition dans les deux sexes est équivalente et l’âge moyen au diagnostic est de 44 ans [3].
3. Diagnostic clinique et radiologique La majorité des carcinomes hypophysaires se présente au diagnostic comme des macro-adénomes hypophysaires agressifs avec d’une part un syndrome de masse tumoral et d’autre part un syndrome sécrétoire. Le syndrome de masse tumoral se traduit par l’association de céphalées et de troubles visuels (baisse de l’acuité visuelle par compression du nerf optique, hémi-anopsie bitemporale par compression chiasmatique, troubles de l’oculomotricité par compression des nerfs oculomoteurs) [4]. Des manifestations atypiques à type d’hypoacousie ou d’ataxie, inhabituelles dans les adénomes hypophysaires, peuvent orienter le diagnostic [5]. La présentation clinique la plus fréquente de carcinome hypophysaire est la survenue de récidives précoces après chirurgie hypophysaire initiale, suivie par des interventions répétées du fait de l’évolution tumorale rapide. La présence de métastases ne domine que rarement le tableau clinique initialement. Celles-ci peuvent être disséminées au sein du système nerveux central mais siègent le plus souvent dans le cortex cérébral, le cervelet ou dans l’angle pontocérébelleux. Les métastases viscérales sont habituellement présentes dans le foie, l’os ou le poumon bien que des descriptions au sein d’autres organes aient été rapportées (cœur, pancréas, œil, ovaire) [4].
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Les carcinomes hypophysaires sont le plus souvent des lésions sécrétantes, en premier lieu des tumeurs à ACTH (40 %), puis à prolactine (35 %), suivies des tumeurs à GH (6 %) et à TSH (1 %) [4]. Les symptômes liés au syndrome sécrétoire sont identiques qu’il s’agisse d’un carcinome ou d’un adénome hypophysaire. De même, il n’y a pas de niveaux de sécrétion qui puissent prédire le caractère carcinomateux de la lésion. Par contre, la persistance de concentrations hormonales restant très élevées après chirurgie hypophysaire ayant permis une importante réduction tumorale peut être le signe de la présence de métastases sécrétantes [6]. Les carcinomes hypophysaires non sécrétants représentent 20 % des cas, incluant des tumeurs non fonctionnelles, gonadotropes et corticotropes silencieuses. La période de latence entre le diagnostic de tumeur hypophysaire et de métastases est extrêmement variable allant de 3 mois à 19 ans dans une des plus larges séries publiées [2]. Cette latence semble dépendre du type sécrétoire : elle est deux fois plus longue pour les tumeurs à ACTH que pour les tumeurs à prolactine (9,5 ans versus 4,7 ans). Après le diagnostic de métastases, la survie moyenne des patients est de 4 ans avec une évolution plus péjorative en cas de carcinome corticotrope. Par ailleurs, la survie des patients avec métastases développées au niveau du névraxe est prolongée comparativement aux patients avec métastases systémiques [7,8]. Sur le plan radiologique, l’imagerie conventionnelle reposant essentiellement sur l’IRM de la région hypothalamohypophysaire ne permet pas d’apporter des arguments pour différencier un adénome agressif d’un carcinome hypophysaire. Certains types de tumeurs hypophysaires expriment des récepteurs à la somatostatine principalement de sous-type 2 et 5. Ces propriétés ont été utilisées pour détecter avec succès des métastases de carcinome hypophysaire par le biais de scintigraphie à l’octréoscan, notamment pour des tumeurs somatotropes et corticotropes [9]. Cependant les sensibilités et spécificités de ces examens ne sont pas connues. La détection de métastases de carcinomes hypophysaires a également été permise par l’utilisation de PET-scan utilisant le traceur 18 fluoro-desoxyglucose [10].
4. Diagnostic anatomopathologique et marqueurs de malignité Il n’y a pas de critère anatomopathologique permettant de différencier un adénome hypophysaire agressif d’un carcinome hypophysaire, le diagnostic reposant sur la mise en évidence de métastases. En effet, la forte densité cellulaire, le pléiomorphisme cellulaire, l’activité mitotique, les plages de nécrose ou d’hémorragie et même l’invasion osseuse ou de la dure-mère sont évocateurs de l’agressivité de la lésion mais ne permettent pas d’affirmer son caractère carcinomateux. L’activité mitotique semble être le meilleur marqueur histologique pour distinguer adénome bénin, adénome invasif et carcinome hypophysaire. Le plus souvent, les adénomes bénins ont une activité mitotique faible, les adénomes invasifs une activité mitotique intermédiaire de l’ordre de
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2 mitoses pour 10 champs, alors que l’activité mitotique des carcinomes est plus élevée, généralement au moins 6 mitoses pour 10 champs. Ce critère n’est cependant pas suffisant pour affirmer le diagnostic [2]. Du fait des difficultés pour affirmer le caractère malin d’une lésion même après examen histologique, des marqueurs de malignité qui permettraient de caractériser le potentiel agressif de la tumeur ont été étudiés. Le taux de prolifération cellulaire peut être apprécié par l’antigène Ki-67, utilisant l’anticorps MIB-1, qui est exprimé dans les cellules en phase de prolifération. La majorité des adénomes bénins a un niveau d’expression de Ki-67 inférieur à 3 % alors que les adénomes agressifs ont des niveaux d’expression compris entre 3 et 10 %. Ce marqueur a une bonne spécificité pour distinguer adénome bénin et adénome agressif. Cependant, même si le niveau d’expression de Ki-67 est habituellement très élevé dans les carcinomes hypophysaires (souvent supérieur à 10 %), des niveaux inférieurs sont également rencontrés et la distinction entre adénome et carcinome ne peut pas reposer sur ce seul facteur. Un niveau d’expression du Ki-67 supérieur à 10 % doit cependant faire évoquer la possibilité d’une lésion carcinomateuse [11]. L’étude immunohistochimique de l’expression de la protéine p53, un gène suppresseur de tumeur muté dans de nombreuses tumeurs extra-hypophysaires, met en évidence un marquage dans presque tous les carcinomes hypophysaires, alors que ce marquage n’est positif que dans 15 % des adénomes agressifs et absent dans les adénomes bénins (Tableau 1) [12,13].
5. Traitement « conventionnel » des carcinomes hypophysaires Du fait de la rareté de cette affection, le traitement des carcinomes hypophysaires est mal codifié. Cependant, la prise en charge hypophysaire est comparable à celle des adénomes hypophysaires invasifs et repose sur le contrôle chirurgical le plus souvent par voie trans-sphénoïdale, la radiothérapie externe et le traitement médical comprenant d’une part les
analogues de la somatostatine et les agonistes dopaminergiques et d’autre part les traitements chimiothérapiques qui sont cependant d’efficacité modeste. 5.1. Traitement chirurgical Le traitement chirurgical est le plus souvent nécessaire car il permet un contrôle, même s’il est généralement partiel, de l’effet de masse tumoral. Ce traitement est rarement curatif du fait du caractère invasif des lésions mais des traitements chirurgicaux itératifs permettent dans certains cas d’obtenir un contrôle prolongé de la maladie. L’abord trans-crânien peut être nécessaire lorsque l’extension suprasellaire ou vers la fosse postérieure est importante. Une prise en charge chirurgicale des métastases peut être proposée notamment en cas de lésions secondaires au sein du parenchyme cérébral ou médullaire responsables de signes compressifs. Des cas de survie prolongée sont rapportés après chirurgies itératives de métastases cérébrales [14]. La prise en charge chirurgicale des métastases viscérales (hépatiques, osseuses ou pulmonaires) sera discutée au cas par cas en fonction de l’état général du patient, de l’opérabilité, du nombre de lésions et des possibilités d’alternatives thérapeutiques. 5.2. Traitement radiothérapique Le traitement par radiothérapie conventionnelle a été largement utilisé dans la prise en charge postopératoire des adénomes hypophysaires en particulier non sécrétants dans le cadre de la prévention de la récidive ou du traitement d’un résidu tumoral. Dans le cadre des carcinomes hypophysaires, le traitement par radiothérapie hypophysaire semble permettre une diminution de la vitesse de croissance tumorale. Il a été montré une diminution de l’index de prolifération tumorale dans des résidus tumoraux préalablement traités par radiothérapie comparativement à des résidus non traités [15]. La radiothérapie des métastases au sein du névraxe peut entraîner une stabilité des lésions et même une diminution du volume de celles-ci. Elle peut également être proposée en
Tableau I Marqueurs histologiques et immunohistochimiques de malignité des tumeurs hypophysaires [13] Table I Histological and immuno-histochemical markers of malignancy in pituitary tumours Paramètre
Adénome bénin
Adénome invasif
Carcinome
Atypies cellulaires
variable
variable
variable
Pléomorphisme
variable
variable
variable
Activité mitotique
basse
intermédiaire
élevée
Index Ki-67
< 3%
entre 3 et 10%
> 10%
Marquage p53
négatif
souvent négatif
souvent positif
Densité μ-vasculaire
basse
variable
augmentée
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cas de lésions inextirpables ou de contre-indications d’ordre chirurgical. Si le volume tumoral le permet, un traitement par radiothérapie stéréotaxique peut être envisagé dans le but de réduire le risque de lésion radio-induite du parenchyme cérébral adjacent. Il n’y a cependant pas de données objectives d’amélioration du pronostic vital avec cette modalité thérapeutique [16]. 5.3. Traitement médical Le traitement par agonistes dopaminergiques est habituellement proposé dans le cadre de la prise en charge des adénomes hypophysaires à prolactine. Les carcinomes hypophysaires à prolactine peuvent présenter une résistance initiale au traitement, une résistance en cours de traitement ou un échappement secondaire. Il y a néanmoins des cas de réponses objectives aux agonistes dopaminergiques et notamment avec la cabergoline à forte dose [17]. Ce traitement sera dans tous les cas administré de première intention dans les tumeurs à prolactine. Des cas de traitement par agoniste dopaminergique ont été rapportés dans les carcinomes à ACTH et à TSH avec un bénéfice modeste [18]. Le traitement par analogues de la somatostatine est rapporté dans des carcinomes à GH et à TSH avec des résultats variables, permettant dans certains cas un contrôle partiel de la maladie [19]. Les résultats sont par contre décevants dans les carcinomes à prolactine et à ACTH [20]. Les analogues de la somatostatine actuellement disponibles présentent une activité anti sst-2 et -5 préférentielle. Les analogues de la somatostatine pluripotents (SOM 230) pourraient entraîner de meilleures réponses mais il n’y a pas de données à ce jour concernant les carcinomes hypophysaires [21]. L’effet antisécrétoire de l’interféron α a été confirmé sur des cultures cellulaires d’adénomes hypophysaires, suggérant un rôle possible dans le contrôle hormonal des adénomes hypophysaires invasifs résistants aux agonistes dopaminergiques et/ou aux analogues de la somatostatine, mais les essais in vivo n’ont pas entraîné d’amélioration notable [22]. 5.4. Traitement chimiothérapique Différents schémas de chimiothérapie ont été utilisés dans le traitement des carcinomes hypophysaires avec un taux de réponse généralement très décevant. La plus grande série est rapportée chez 7 patients traités par une association de 5-fluorouracile et lomustine. 2 patients ont présenté une diminution du syndrome sécrétoire alors qu’un seul patient a présenté une réponse objective sur le plan tumoral. La médiane de survie lors du traitement est de 5 mois, mais un patient avec métastases au sein du névraxe a vécu 10 ans. Le taux de réponse à ce traitement est estimé à 14 % [23]. D’autres chimiothérapies ont été essayées le plus souvent à base de sels de platine avec des réponses également modestes. Le traitement chimiothérapique semble ainsi d’une efficacité très modeste chez les patients atteints de carcinome hypophysaire.
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6. Nouvelles options thérapeutiques des carcinomes hypophysaires 6.1. Traitements anti-angiogéniques Les adénomes hypophysaires, contrairement à la majorité des autres tumeurs de l’organisme même bénignes, sont moins vascularisés que l’hypophyse normale. Cette faible densité vasculaire peut expliquer en partie la lente croissance tumorale de ces adénomes. Cependant, la densité microvasculaire des carcinomes hypophysaires est plus élevée comparativement aux adénomes hypophysaires bénins, et il existe un lien entre densité microvasculaire, invasion tumorale et malignité des tumeurs hypophysaires. Cela est confirmé par l’étude de l’expression du facteur pro-angiogénique VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) qui est supérieur dans les carcinomes hypophysaires [24]. La cellule cancéreuse est caractérisée par une rupture de l’équilibre entre survie et mort cellulaire, qui peut être liée à une anomalie d’une ou de plusieurs voies de signalisation. Parmi les voies de signalisation intervenant dans la cellule cancéreuse, la voie PI3 kinase (PI3K) -Akt-mTOR joue un rôle prépondérant dans la progression tumorale (Fig. 1). Il s’agit d’une voie favorisant la survie et la prolifération cellulaires. Les perturbations de la voie PI3K-Akt-mTOR peuvent intervenir dans l’oncogenèse à plusieurs niveaux : autonomie par rapport aux facteurs de croissance, indifférence aux signaux antiprolifératifs, échappement à l’apoptose, néoangiogenèse et acquisition d’un potentiel invasif. De nouvelles molécules visant à inhiber cette voie, et particulièrement mTOR ont été développées permettant une inhibition de la traduction et de la synthèse protéique, un arrêt du cycle cellulaire, un ralentissement de la croissance tumorale et de la néoangiogenèse en diminuant la production de facteurs de croissance angiogéniques (VEGF, PDGF), une induction de l’apoptose [25]. Ces voies de signalisation ont été étudiées dans des tumeurs hypophysaires et leur implication a été confirmée avec mise en évidence d’une surexpression de la voie Akt (Fig. 2) [26]. Les effets de ces voies de signalisation impliquées dans la croissance tumorale ont été étudiés dans des modèles murins de tumeurs lactotrophes. Le transfert du facteur EGF (Epidermal Growth Factor) dans les cellules lactotrophes induit une surexpression de l’ARNm du gène de la prolactine. De même, l’inhibition d’EGF par un inhibiteur de mTOR (gefitinib) entraîne une diminution de l’expression de l’ARNm du gène de la prolactine, de manière dose-dépendante. Ces effets ont été étudiés in vivo après transfert de tumeurs lactotrophes chez le rat. Le traitement par gefitinib induit une diminution de la vitesse de croissance tumorale de moitié par rapport aux rats non traités (Fig. 3) [27]. Ainsi, le traitement par inhibiteurs de l’angiogénèse pourrait s’avérer efficace dans les tumeurs à prolactine invasives ne répondant pas au traitement conventionnel par agonistes dopaminergiques. Il n’y a cependant pas eu à ce jour d’études cliniques chez l’homme.
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RTK
PIP2
PI3K p110
PIP3
PIP3
Ras
MDM2
Arrêt du cycle cellulaire Apoptose Réparation de l’ADN
mTOR
Traduction
GSK3
IKK
Cycle cellulaire Métabolisme
BAD, FKHR
Apoptose
Fig. 1. Voie de signalisation PI3K-Akt-mTOR. D’après [25]. Fig. 1. Signalisation pathway PI3K-Akt-mTOR. According to [25].
Akt/18S mRNA log input amount
4 3
Gf
1000 Vehicle 800
Gf
600 400 200
1
4
8
11
15
18
treatment days
Fig. 3. Gefitinib diminue la croissance tumorale in vivo. La croissance des tumeurs chez les rats traités par gefitinib (Gf) est comparée à des rats traités par une solution témoin (vehicle). D’après [27]. Fig. 3. Gefitinib decreases tumoral growth in vivo. The tumour growth in rats treated with gefitinib (Gf) is compared to rats treated with vehicle. According to [27].
AKT PTEN
p53
Vehicle 20
PDK1
p85
adaptateur
30
10
TU volume (mm3)
Le temozolomide (TMZ) est un des traitements de référence des gliomes cérébraux. C’est un agent cytotoxique de la classe des alkylants, qui inhibe la réplication de l’ADN cellulaire en méthylant des bases nucléotidiques. Il permet la méthylation de la guanine dans l’ADN en position O6. L’enzyme MGMT (O6-methylguanine DNA methyltransferase) est une enzyme réparatrice d’ADN qui s’oppose à l’action de méthylation de l’ADN par les agents alkylants. Ainsi, une forte expression de cette enzyme entraîne une résistance au traitement. L’expression de cette enzyme est conditionnée par la présence ou non de méthylations au niveau de sites promoteurs du gène de MGMT. Ainsi, la méthylation de sites en situations inhabituelles induit une diminution de l’expression de l’enzyme. Une étude récente rapporte un taux de réponses objectives dans 66 % des cas de patients traités pour oligodendrogliomes de bas grades, le taux de réponse étant corrélé au niveau d’expression de MGMT [28]. De nouvelles voies thérapeutiques s’orientent vers des essais d’inhibition de l’enzyme MGMT lorsqu’elle est fortement exprimée [29].
TU volume fold increase
6.2. Traitement par temozolomide
Akt 1/18S Akt 2/18S
*
*
3 1 0
Normal
Tumours
Fig. 2. Surexpression de l’ARNm d’Akt dans les tumeurs hypophysaires par rapport à l’hypophyse normale. D’après [26]. Fig. 2. Overexpression of Akt ARNm in pituitary tumours compared to normal pituitary gland. According to [26].
Plusieurs patients présentant des adénomes hypophysaires agressifs ou des carcinomes hypophysaires ont été traités par TMZ avec des cas de réponses objectives. Ces cas sont rapportés sous la forme de « case report » et il n’y a pas d’études randomisées disponibles. À ce jour, 11 cas ont été publiés dans la littérature : 6 tumeurs à prolactine dont 3 carcinomes et 3 adénomes agressifs, 3 tumeurs à ACTH dont 2 adénomes agressifs et un carcinome, un carcinome gonadotrope à LH et un adénome agressif somatotrope. Parmi ces 11 cas, on observe 8 réponses positives sur le plan tumoral, 7 réponses positives sur le plan hormonal et 3 cas de résistance au traitement (Tableau 2) [30-36]. Le suivi rapporté le plus long est de 24 mois après arrêt du TMZ sans aggravation de la maladie. Un cas rapporté est celui d’un patient traité pour un prolactinome agressif ayant bénéficié d’une chirurgie hypophysaire et traité devant une récidive par TMZ avec succès. Devant la persistance d’un résidu tumoral, une reprise chirurgicale a permis de mettre en évidence des modifications histologiques avec une diminution de l’index mitotique et une diminution de l’expression de Ki-67 [30]. Une étude récente rapporte la réponse du TMZ en fonction du niveau d’expression de MGMT chez 2 patients. On observe une réponse favorable tant sur le plan tumoral que sécrétoire chez un patient traité par TMZ pour un carcinome à prolactine ; l’expression de MGMT par immunohistochimie est négative chez ce patient. À l’inverse, on n’observe pas de réponse chez un patient traité par TMZ pour un adénome agressif somatotrope ; l’expression de MGMT par immuno-
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Tableau II Tumeurs hypophysaires traitées par temozolomide, rapportées dans la littérature Table II Pituitary tumours treated with temozolomide reported in littérature Ref Type de tumeur Réponse sécrétoire Réponse tumorale Syro [30] Ad. PRL + + Mohammed [31] Ad. ACTH nd + Mohammed [31] C. ACTH + Lim [32] C. PRL + + Fadul [33] C. LH nd + Fadul [33] C. PRL + + Neff [34] Ad. PRL + + Kovacs [35] Ad. PRL + + Kocacs [35] Ad. ACTH McCormack [36] C. PRL + + McCormack [36] Ad. GH -
Durée de traitement (mois) 7 16 12 nd 12 10 26 nd nd nd 3
Durée de suivi (mois) nd nd 21 24 28 25 26 nd nd nd 3
Ad : adénome agressif ; C : carcinome ; nd : non disponible ; Ad : aggressive adenoma ; C : carcinoma ; nd : non available.
A
Prolactinomas (n = 14)
B
Non-functioning tumours (n = 42)
C
GH-secreting tumours (n = 24)
100
100
100
80
80
80
% 60
% 60 40
% 60 40
20
20
40 #
20 0
0
D
ACTH-secreting tumours (n = 6 )
0 Low Int Hight MGMT Expression
Low Int Hight MGMT Expression
E
FSH-secreting tumours (n = 2)
Low Int Hight MGMT Expression
F
Invasive tumours (n = 46)
100
100
100
80
80
80
% 60 40
% 60 40
% 60 40
20
20
20
##
0
0 Low Int Hight MGMT Expression
G
Non-invasive tumours (n = 42)
0 Low Int Hight MGMT Expression
H
Recurrent tumours (n = 13)
Low Int Hight MGMT Expression
I
Non-recurrent tumours (n = 75)
100
100
100
80
80
80
% 60 40
% 60 40
% 60 40
20
20
20
0
0 Low Int Hight MGMT Expression
0 Low Int Hight MGMT Expression
Low Int Hight MGMT Expression
Fig. 4. Niveau d’expression de MGMT par immunohistochimie en fonction du type sécrétoire, de l’invasivité de la tumeur hypophysaire et de son caractère récidivant. D’après [36]. Fig. 4. Expression level of MGMT studied with immunohistochimistry according to the secretory type, the invasivity of the pituitary tumour and its recurrence level. According to [36].
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histochimie est positive chez ce patient. Par ailleurs, l’expression de MGMT par immunohistochimie et l’analyse de méthylation du promoteur de MGMT par PCR ont été étudiées dans une cohorte de 88 tumeurs hypophysaires réparties en 42 adénomes non invasifs, 44 adénomes invasifs et 2 carcinomes. L’expression de MGMT est basse dans 13 % des tumeurs, intermédiaire dans 28 % et élevée dans 59 %. L’expression basse de MGMT est retrouvée préférentiellement dans les prolactinomes. Il n’y a pas de différence significative entre le niveau d’expression de MGMT, l’invasivité de la tumeur ou son caractère récidivant (Fig. 4). Concernant l’analyse de méthylation du promoteur de MGMT, il y a une corrélation inverse significative entre méthylation et expression de MGMT. Cependant 8 tumeurs avec expression basse de MGMT ne présentent pas de méthylation du promoteur, ce qui peut être expliqué par la méthylation d’autres sites du promoteur non explorés [36]. L’étude de l’expression de MGMT par immunohistochimie semble donc intéressante pour prédire la réponse du TMZ dans le cadre du traitement des adénomes invasifs et carcinomes hypophysaires. Les modalités pratiques du traitement par TMZ reposent sur des cures de 5 jours tous les 28 jours en débutant à une posologie de 150 mg/m2/j initialement puis 200 mg/m2/j si la tolérance le permet. Les principaux effets secondaires sont : s hématologiques avec risque de myélosuppression intéressant principalement la lignée thrombocytaire et imposant une surveillance hématologique régulière ; s digestifs avec troubles associant anorexie, nausées et vomissements. À l’avenir, les thérapeutiques ciblant l’expression de MGMT actuellement étudiées dans la prise en charge des tumeurs cérébrales pourraient également être testées en pathologie hypophysaire.
7. Conclusion Les carcinomes hypophysaires sont des tumeurs rares dont le pronostic est incertain. Ils partagent des similitudes sur le plan clinique et diagnostique avec les adénomes hypophysaires agressifs et l’approche thérapeutique entre ces deux entités peut être comparable. Les thérapeutiques usuelles que sont la chirurgie, la radiothérapie et le traitement médical incluant les agonistes dopaminergiques et les analogues de la somatostatine sont le plus souvent utilisées de première intention. Du fait des résultats médiocres des traitements chimiothérapiques, de nouvelles approches sont développées avec l’utilisation des thérapeutiques anti angiogéniques dont l’utilisation en pratique clinique est cependant encore incertaine, et surtout du temozolomide avec plusieurs cas de réponses objectives rapportées. Un indicateur de son efficacité est représenté par l’expression de l’enzyme MGMT qui devrait être recherchée pour confirmer le lien entre réponse au traitement et expression de MGMT.
Conflit d’intérêts : Jean-Christophe MAIZA : Conférences : invitations en qualité d’auditeur (Ipsen). Philippe Caron : Essais cliniques : en qualité d’investigateur principal, coordinateur ou expérimentateur principal (Ipsen, Novartis, Merck Serono) ou en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude (Ipsen, Novartis, Merck Serono, Pfizer) ; Interventions ponctuelles pour rapports d’expertise (Ipsen) ; Conférences : invitations en qualité d’intervenant (Ipsen, Novartis) ou en qualité d’auditeur (Ipsen, Novartis, Pfizer, Merck Serono). Références [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8]
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