Lupus systémique et biothérapies: mise au point en 2010

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Lupus systémique et biothérapies: mise au point en 2010 L. Arnaud a,b , Z. Amoura a,∗,b,c a

Service de médecine interne-2, centre national de référence lupus systémique et syndrome des anticorps anti-phospholipides, hôpital Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 47–83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France b UMR-S 945, Institut national de la santé et de la recherche médicale, 75013 Paris, France c UPMC université Paris 06, 75013 Paris, France

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : Disponible sur Internet le 27 octobre 2010 Mots clés : Lupus systémique Biothérapie Immunothérapie

Keywords: Systemic lupus erythematosus Biotherapy Immunotherapy

1. Introduction Les biothérapies peuvent être définies comme des traitements obtenus par génie biologique [1]. Elles regroupent différentes approches que sont la thérapie cellulaire, la thérapie génique et les thérapies immunologiques, qui seules seront abordées ici. Toutes ces thérapeutiques ont vu le jour grâce aux progrès considérables réalisés dans des domaines variés tels que la biologie moléculaire, la génétique et l’immunologie. À l’instar de celui des autres maladies auto-immunes systémiques, l’arsenal thérapeutique du lupus systémique (LS) a été progressivement enrichi par ces nouvelles molécules au cours de la dernière décennie [2]. Après la phase initiale de développement [3], toujours en cours, les résultats des premiers essais thérapeutiques permettent de dresser en 2010, un premier constat sur l’utilisation des biothérapies dans le LS. 2. Les inhibiteurs du lymphocyte B (LB) De nombreux arguments plaident en faveur du rôle majeur joué par les LB dans la pathogénie des maladies auto-immunes, et notamment du LS. L’activation des LB auto-réactifs conduit à leur transformation en plasmocytes, qui peuvent produire des auto-anticorps pathogènes [4]. Les LB peuvent favoriser les

∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (Z. Amoura).

processus auto-immuns par la sécrétion de cytokines et de chimiokines: interleukine-10 (IL-10), interleukine-4 (IL-4), tumor necrosis factor-␣ (TNF-␣), lymphotoxine, qui activent les cellules dendritiques et les lymphocytes T (LT) autoréactifs. Enfin, les LB sont des cellules présentatrices d’antigènes capables d’auto-entretenir les phénomènes auto-immuns [5]. Les principales biothérapies ciblant les LB actuellement développées dans le LS sont les anticorps monoclonaux dirigés contre le CD20, le CD22, le système du B lymphocyte stimulator (BlyS) et de ses récepteurs, ainsi que les tolérogènes spécifiques du LB dont le développement à été récemment freiné.

2.1. Les anti-CD20 L’antigène CD20 est exprimé de manière spécifique par les LB matures [6]. L’utilisation thérapeutique d’anticorps monoclonaux anti-CD20 entraîne une déplétion lymphocytaire B profonde, dont le mécanisme n’est qu’imparfaitement compris [7]. Le rituximab (RTX) est un anticorps monoclonal anti-CD20 chimérique utilisé dans le traitement des lymphomes, qui fait l’objet de nombreuses études au cours des maladies auto-immunes [5]. Le RTX a l’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active, sévère, chez les patients adultes qui ont présenté une réponse inadéquate ou une intolérance aux traitements de fond, dont au moins un anti-TNF␣ [8,9]. L’étude évaluant le RTX dans les atteintes extrarénales du LS (Explorer) n’a pas atteint son critère primaire d’efficacité [10].

0248-8663/$ – see front matter © 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.revmed.2010.09.010

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Dans cette étude multicentrique, randomisée, en double-insu versus placebo (PBO), les patients ayant un LS défini selon les critères de l’ACR étaient inclus s’ils avaient un lupus actif (BILAG A ou deux BILAG B) et un traitement par immunosuppresseur (MTX, MMF ou AZA) stable. Les patients avec une atteinte du système nerveux central, ou une atteinte rénale active ou un lupus nécessitant une corticothérapie supérieure ou égale à 1 mg/kg par jour étaient exclus. Après randomisation, les patients recevaient du RTX (n = 169), 1 g à j1 et j15 ou un placebo (n = 88) et une corticothérapie (0,5 mg/kg par jour ou 0,75 mg/kg par jour ou 1 mg/kg par jour) définie selon le score BILAG. Le critère primaire d’efficacité évalué à la 52e semaine était basé sur le BILAG: comparaison des deux régimes thérapeutiques sur leur capacité à induire et à maintenir une réponse complète (RC) et/ou partielle (RP) ou pas de réponse. Après 52 semaines, le nombre de réponses était similaire dans les deux bras: 15,9 % RC et 12,9 % RP dans le groupe PBO contre 12,4 % RC et 17,2 % RP (p = 0,975) dans le groupe RTX. La même analyse restreinte au sous-groupe des patients d’origine afro- et hispanoaméricaine montrait une différence significative (p = 0,0408) mais qui était possiblement liée à une moindre amélioration du groupe PBO. Les anticorps anti-ADN double brin ont diminué de manière plus significative dans le groupe RTX que dans le groupe PBO (p = 0,006). De la même fac¸on, l’augmentation du C3 a été plus nette dans le groupe RTX (p = 0,003). Vingt-six pour cent des patients du groupe RTX ont développé des anticorps anti-chimériques pendant les 52 semaines de suivi. La proportion d’évènements infectieux sévères était de 17 % dans le groupe PBO et de 9,5 % dans le groupe RTX. Les résultats préliminaires de l’étude Lunar évaluant l’efficacité du RTX dans le traitement des glomérulonéphrites lupiques viennent d’être présentés [11]. Dans cette étude, 144 patients atteints de néphrite lupique (classe III ou IV de l’ISN/RPS) avec un ratio protéinurie/créatininurie supérieur à 1 ont été randomisés et ont rec¸u 1 g de RTX à j1, j15, j168 et j182 ou du PBO (ratio 1/1) en sus du traitement par MMF (2 à 3 g/j) et corticoïdes. Le critère principal de jugement était le pourcentage de patients en rémission rénale complète (RRC) ou partielle (RRP) à S52. À 52 semaines, les proportions de patients en RRC et en RRP étaient de 30,6 % et 15,3 % dans le groupe PBO et de 26,4 % et 30,6 % dans le groupe RTX (46 % versus 57 %; p = 0,55). La diminution des anticorps anti-ADN double brin et la remontée du C3 ont été significativement plus importantes dans le groupe RTX. La tolérance a été identique dans les deux groupes avec un taux d’infections sévères de 19,9/100 patients par année dans le groupe PBO et de 16,6/100 patients par année dans le groupe RTX. Le critère primaire d’efficacité n’a donc pas été atteint. Les résultats décevants de ces deux essais thérapeutiques doivent cependant être tempérés par les données issues de registre qui montrent, malgré des biais méthodologiques liés au recueil de ce type de données [12], que le RTX a une certaine efficacité dans des cas de lupus ne répondant pas aux corticoïdes et aux immunosuppresseurs [13]. Les laboratoires pharmaceutiques développent actuellement de nouveaux inhibiteurs du CD20, dont le SBI-087 (laboratoire Trubion/Wyeth), appartenant à la famille des small modular immunopharmaceutical (SMIPTM ), une nouvelle famille d’agents biologiques constitués par un polypeptide monochaîne replié, comprenant un domaine de liaison, un domaine charnière (hinge, c’est-à-dire « gond » en anglais) et un domaine Fc modifié (sans domaine CH1). Les résultats intermédiaires de l’étude de phase I visant à évaluer la tolérance du SBI-087 au cours du LS vient d’être présentés à l’Eular 2010 [14]. Dans cette étude portant sur 18 patients avec LS, le SBI-087 semble avoir été correctement toléré, et a confirmé son efficacité à dépléter les LB. Enfin, le développement de l’ocrélizumab, le RTX humanisé évalué dans la PR et le LS, a été stoppé en cours de phase III devant la

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survenue d’évènements infectieux sévères (essais Begin et Belong au cours du LS). 2.2. Les anti-CD22 L’antigène CD22 est une glycoprotéine de 135 kDa, membre de la superfamille des immunoglobulines, dont l’expression est restreinte au LB. CD22 est présent dans le cytoplasme des lymphocytes pro-B et des pré-B, mais n’est exprimée que sur les LB matures, sans être présent sur les plasmocytes. Le CD22 jouerait un rôle dans le développement et la survie des LB [15]. L’épratuzumab (laboratoire UCB) est une IgG1 monoclonale humanisée anti-CD22 développée initialement dans le traitement des lymphomes. Au cours du LS, il a été montré que l’épratuzumab modulait efficacement l’hyperactivation et la prolifération lymphocytaire B [16]. Dans une étude de phase II qui incluait 14 patients lupiques traités par épratuzumab 360 mg/m2 tous les 15 jours pour quatre cycles, le score BILAG qui était évalué à six, dix et 18 semaines diminuait d’au moins 50 % chez les 14 patients [17]. Les résultats de EMBLEM, étude multicentrique de phase IIb, randomisée, en double insu, contrôlée versus PBO viennent d’être communiqués à l’Eular 2010 [18]. Cette étude était conc¸ue pour évaluer l’efficacité et la tolérance de l’épratuzumab dans le LS à 12 semaines. Les patients, atteints d’un LS avec une activité modérée à sévère (au moins un BILAG A ou deux B), ont été randomisés pour recevoir un des six traitements suivants par voie intraveineuse: PBO (traitement classique) ou épratuzumab en dose cumulée de 200, 800, 2400 ou 3600 mg perfusé en deux demies doses tous les 15 jours ou 2400 mg divisés en quatre perfusions hebdomadaires. Les corticostéroïdes par voie orale et les immunosuppresseurs devaient être stables avant la première perfusion et pendant l’étude. Le critère primaire d’efficacité était un critère composite associant: • diminution des BILAG A à BILAG B ou C ou D et du BILAG B à BILAG D ou E dans tous les systèmes; • aucune aggravation du score BILAG; • pas de détérioration du score SLEDAI et de l’échelle Physician Global Assessment (PGA); • pas d’augmentation des corticoïdes ou des immunosuppresseurs. À 12 semaines, 21 % des patients du groupe PBO ont été jugés répondeurs contre 45,9 % (p = 0,03) du groupe épratuzumab « 600 mg/semaine », 40,5 % (p = 0,07) du groupe épratuzumab « 1200 mg/15 jours » et 43,2 % (p = 0,02) du groupe « dose cumulée 2400 mg/mois ». L’épratuzumab a été bien toléré avec une incidence d’effets indésirables graves et de réactions à la perfusion similaires au PBO. L’épratuzumab à la dose cumulée de 2400 mg/mois entraîne une amélioration cliniquement significative de l’activité du LS avec des taux de réponse qui correspondent à deux fois ceux d’un PBO. Ces résultats sont intéressants mais doivent être validés sur des études plus longues. Des essais de phase III sur 48 semaines sont en cours. 2.3. Les inhibiteurs de B lymphocyte stimulator BLyS est un système d’activation spécifique des LB qui permet leur prolifération et la synthèse des immunoglobulines. BlyS est un membre de la superfamille du TNF et peut se fixer sur trois récepteurs appelés TACI, BCMA et BAFF-R. Il a été montré que ce système jouait un rôle crucial dans la pathogénie du LS [19]. Un anticorps monoclonal humain anti-BlyS, le bélimumab (BMB, Benlysta® , laboratoire Human Genome Sciences et GSK), a été évalué au cours du LS. Dans une étude de phase II [20], le BMB (1, 4 ou 10 mg/kg) avait été comparé à un placebo chez 449 patients lupiques suivis durant 52 semaines avec un SELENA SLEDAI à

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l’inclusion supérieur ou égal à 4. Deux co-critères d’efficacité étaient évalués à 52 semaines: pourcentage de modification du SELENA-SLEDAI et délai avant la poussée du LS. À 52 semaines, la baisse moyenne du SELENA SLEDAI était de 17,2 % dans le groupe PBO versus 19,5 % dans le groupe BMB (toutes doses confondues). Le délai médian avant poussée était de 83 jours (PBO) contre 67 jours (BMB). Ces différences n’étaient pas significatives. Lorsque l’analyse étaient restreinte au sous-groupe de patients « séropositifs » (71,5 % des inclusions), c’est-à-dire avec anticorps antinucléaires supérieurs ou égaux à 1/80 en immunofluorescence et/ou anticorps anti-ADN natif supérieurs ou égaux à 30 UI/mL, la diminution du SELENA SLEDAI était significativement plus importante dans le groupe BMB que dans le groupe PBO (−28,8 % versus −14,2 %, p = 0,0435). De manière identique, l’amélioration de la PGA était significativement plus importante dans le groupe BMB que PBO (−32,7 % versus −10,7 %; p = 0,0011). Les titres des anticorps antiADN db étaient réduits de 29,4 % (p = 0,0017). Sur la base de cet essai de phase II, un index composite, le Systemic Lupus Erythematosus Responder Index (SRI), a été développé [21]. Le SRI comprend: une réduction supérieure ou égale à 4 du SELENA SLEDAI, et l’absence de tout nouveau BILAG A et au plus un nouveau BILAG B, et une réduction supérieure ou égale à 0,3 points de la PGA. L’analyse post hoc de la phase II utilisant le SRI et restreinte aux patients avec anticorps antinucléaires montrait une différence significative à 52 semaines entre le groupe BMB et le groupe PBO en termes de patients répondeurs (46 % versus 29 %, p = 0,006). Deux études de phase III au design similaire ont été mises en place, BLISS 52 et BLISS 76, incluant respectivement 865 et 819 patients « séropositifs », avec un LS encore actif (SELENA SLEDAI ≥ 6), ce malgré le traitement de référence. Le critère principal de jugement était le taux de répondeurs défini par le SRI à 52 semaines. Dans BLISS 52 [22], le taux de réponse était significativement plus élevé dans les groupes BMB 1 mg/kg (51 %, p = 0,0129) et 10 mg/kg (58 %, p = 0,0006) que dans le groupe PBO (44 %). Dans BLISS 76 [23], seul le groupe BMB 10 mg/kg avait un taux de répondeurs statistiquement plus élevé que le groupe PBO (43 % versus 34 %, p = 0,021). Dans les deux études, la tolérance était identique dans les trois groupes. BLISS-52 a été poursuivie par une phase additionnelle ouverte optionnelle durant laquelle tous les patients volontaires recevaient du bélimumab. Les résultats à cinq ans de cette étude montrent une bonne tolérance (environ 5 % d’infections sévères par an) et un maintien de l’efficacité [24,25]. Une demande d’AMM est actuellement en cours. L’atacicept (TACI-Ig, laboratoire Merck Serono) est une protéine de fusion recombinante qui contient le récepteur soluble TACI associé au fragment Fc d’une IgG1 humaine. Les études de phase Ib [26,27] ont montré une tolérance satisfaisante et des données préliminaires d’efficacité encourageantes. Ce médicament est actuellement en cours de développement chez l’homme en phase II/III dans le lupus extrarénal et rénal. L’A-623 (laboratoire Anthera Pharmaceuticals) consiste également en une protéine de fusion, formée d’un domaine de liaison à BlyS associé au fragment Fc d’une immunoglobuline humaine. L’A623 se lie à BlyS et empêche son interaction avec ses récepteurs. Les études de phase I auraient mis en évidence des données de tolérance et d’efficacité satisfaisante (non publiées). La molécule est actuellement en développement en phase IIb.

lants et faciliter ainsi leur élimination. Le LJP 394 (abetimus sodium [Riquent® ]) est formé de quatre bras d’oligonucléotides double brin fixés sur une plateforme en polyéthylèneglycol non immunogénique. Cette molécule prolonge la survie, réduit l’atteinte rénale et inhibe la synthèse d’anti-ADN natif chez la souris lupique BXSB. Chez l’homme, une première étude ouverte avec une injection unique de LJP 394 avait montré l’induction d’une chute rapide des taux d’anti-ADN natif [28]. Deux études contrôlée contre placebo ont confirmé ce résultat et ont montré que la tolérance du LJP 394 n’était pas significativement différente de celle du PBO [29,30]. Il est cependant important de souligner que dix complications thromboemboliques sont survenues au cours de la deuxième étude, dont huit dans le groupe LJP 394 [30]. Plus récemment, le LJP 394 a été évalué dans une étude de phase III [31] incluant 317 patients avec un antécédent de poussée rénale lupique et un titre anticorps anti-ADNn supérieur à 15 UI/mL. Lors de l’analyse finale portant sur 145 patients randomisés pour recevoir l’abetimus et 153 patients recevant le placebo, il était bien observé une diminution significative du titre des anticorps anti-ADNn ainsi qu’une augmentation significative du taux de C3 chez les patients traitement par abetimus par rapport au placebo. En revanche, il n’était pas observé de différence significative du délai avant rechute rénale, avant mise en route d’une corticothérapie à forte dose ou d’un traitement par cyclophosphamide, ou avant poussée lupique sévère entre les deux groupes, mettant ainsi un frein considérable au développement ultérieur de cette molécule. Les anticorps anti-ADN natifs considérés comme pathogènes partageraient certaines séquences idiotypiques. Plusieurs de ces séquences ont été identifiées (16/6 Id, 3E10). L’injection de ces peptides ou des anticorps portant ces séquences permet d’interférer avec la production des auto-anticorps anti-ADN « pathogènes » du receveur exprimant ces idiotypes. Deux peptides des segments complementary-determining-region-1 (CDR-1) et CDR-3 d’une IgG anti-ADN natif murine portant l’idiotype 16/6 sont capables d’inhiber la prolifération de lymphocytes humains lupiques induite par l’idiotope 16/6 [32]. Édratide est un peptide de 19 acides aminés dont la structure est basée sur le CDR-1 d’anticorps anti-ADN humain pathogène portant l’idiotype 16/6. Ces peptides seraient capables de réduire la réponse T, en particulier par l’induction de la synthèse du TGF␤ [33] et par l’induction d’une réponse T régulatrice [34]. Les essais de phase I ont montré une bonne tolérance. Dans une étude récemment publiée [35], neuf patients lupiques ont été randomisés pour recevoir de l’édratide (n = 5) ou un placebo (n = 4) pendant 26 semaines. L’expression des gènes de l’IL-1bêta, du TNF-alpha, de l’interféron gamma (IFN␥), de l’IL-10, de BLyS et des caspase-3 et caspase-8 était significativement diminué chez les patients sous édratide, alors que les gènes du TGF-bêta et FoxP3 étaient surexprimés. Parallèlement, il existait une diminution significative du score SLEDAI-2K (de 8,0 ± 2,45 à 4,4 ± 1,67; p = 0,02) et BILAG (de 8,2 ± 2,7 à 3,6 ± 2,9; p = 0,03) chez les patients traités par édratide alors que ces scores ne variaient pas significativement chez les patients recevant le placebo. Néanmoins, un essai de phase II récent dans le LS extrarénal (essai Prelude) n’a pas atteint son critère principal de jugement, conduisant à l’arrêt du développement ultérieur de cette molécule.

3. Les inhibiteurs de la co-stimulation 2.4. Les tolérogènes spécifiques du lymphocyte B Le développement de molécules capables d’inhiber directement et plus spécifiquement les LB producteurs d’autoanticorps considérés comme pathogènes est une approche élégante. Ces molécules peuvent se fixer sur les anticorps membranaires, les « ponter » et induire l’anergie ou l’apoptose des LB « autoréactifs ». Ces molécules peuvent également former des complexes avec les anticorps circu-

La présentation de l’antigène aux LT s’accompagne d’interactions complexes avec les cellules présentatrices d’antigènes (CPA). Ces interactions sont indispensables à l’activation des LT. Les CPA expriment à leur surface des molécules de co-stimulation: B7 (B7-1: CD80 et B7-2: CD86) et CD40, qui vont entrer en contact avec leurs ligands respectifs, CD28 et CD40 ligand (CD154), exprimés à la surface du LT (Fig. 1). L’interaction

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Fig. 1. Cibles des biothérapies développées au cours du lupus systémique. CPA: cellule présentatrice d’antigènes; LT: lymphocyte T; LB: lymphocyte B; pDC: cellule dendritique plasmacytoïde; M: monocyte/macrophage. 1: inhibiteurs du CD20: rituximab, SBI-087; 2: inhibiteurs du CD2: épratuzumab; 3: inhibiteurs de B lymphocyte stimulator (BlyS) (et Taci): bélimumab, A-623, atacicept; 4: tolérogènes spécifiques du LB: LJP-394, édratide; 5: inhibiteurs de la co-stimulation: abatacept, AMG557; 6: modulateurs du réseau cytokinique: infliximab, étanercept (TNF␣), tocilizumab (IL-6R); 7: inhibiteurs des interférons: rontalizumab, sifalimumab, NNC 0152-0000-0001, interféron-alpha kinoïd (interféron-␣), AMG811 (interféron-␥); 8: inhibiteur de CCL2/MCP-1: NOX-E36; 9: inhibiteur du C5aR: NNC 0151-0000-0000; 10: immunomodulateurs de cible(s) inconnue(s): rigerimod, laquinimod, paquinimod.

B7-CD28 induit l’expression d’un autre antigène: cytotoxic Tlymphocyte associated antigen 4 (CTLA-4), capable d’entrer en contact avec B7. Le signal B7-CTLA-4 a un effet inhibiteur de l’activation lymphocytaire, et se fait avec une affinité supérieure à B7-CD28. L’inhibition de ces co-stimuli est particulièrement intéressante, car elle n’agirait que sur les LT en cours d’activation. La compréhension de ces différents mécanismes a permis la mise aux points de nouvelles classes thérapeutiques, dont la plus prometteuse est la voie des inhibiteurs de la co-stimulation B7-CD28. 3.1. Les inhibiteurs de la co-stimulation B7-CD28 L’abatacept (Orencia® ) est une protéine de fusion formées de CTLA-4 et du fragment Fc d’une IgG1. Cette protéine de fusion se fixe sur B7 avec une affinité supérieure à CD28, et permet d’inhiber l’interaction activatrice du LT B7-CD28. Ces molécules seraient en théorie capables de bloquer les LT en cours d’activation mais épargneraient les LT « quiescents », qui pourraient être recrutés (lors des infections ou des vaccinations par exemple). L’abatacept a été récemment évalué dans une étude de phase II, dont les résultats viennent d’être publiés [36]. Au cours de cette étude, 175 patients lupiques avec polyarthrite, lupus discoïde, pleurésie ou péricardite ont été randomisés pour recevoir de l’abatacept à la posologie de 10 mg/kg (n = 118) ou le PBO (n = 57), et une corticothérapie (30 mg/j) pendant un mois, suivi

d’une décroissance progressive. Le critère principal de jugement était la proportion de patients avec BILAG A ou B à un an, après le début de la décroissance des corticoïdes. Dans cette étude, la proportion de patients ayant présenté à un an un nouveau BILAG A ou B était de 79,7 % (IC95 %: 72,4–86,9) sous abatacept versus 82,5 % (IC95 %: 72,6–92,3) dans le groupe PBO, une différence nonsignificative. Si la fréquence des évènements indésirables était comparable dans les deux groupes (90,9 % versus 91,5 %), la fréquence des évènements indésirables graves était supérieure dans le groupe abatacept (19,8 % versus 6,8 %), le plus souvent en rapport avec des complications directes du LS, et survenant surtout au cours des six premiers mois du traitement. Un essai de phase II/III est actuellement en cours dans la néphropathie lupique. 3.2. Les inhibiteurs de la voie inducible costimulatory receptor (ICOS)/ICOS-ligand (B7 related protein-1 [B7RP-1]) ICOS est une molécule induite à la surface des LT lors de l’activation lymphocytaire. Le ligand d’ICOS (ICOS-L ou B7RP-1) est exprimé de fac¸on constitutive sur les cellules présentatrices d’antigène, et la voie ICOS/ICOS-L agit en synergie avec la voie CD28/B7 (cf. supra), en ayant vraisemblablement un rôle plus tardif, permettant le maintien de l’activation lymphocytaire. L’AMG 557 (laboratoire Amgen) est un anticorps monoclonal humanisé qui cible la B7RP-1. Cette molécule fait actuellement l’objet d’un développement de phase I au cours du LS.

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4. L’immunomodulation du réseau cytokinique Les cytokines constituent un ensemble hétérogène de médiateurs protéiques qui régulent en permanence le fonctionnement du système immunitaire. La modulation de ces molécules constitue une approche thérapeutique intéressante au cours de nombreuses maladies auto-immunes, et notamment du LS. À côté des inhibiteurs du TNF␣ et de l’IL-1, qui constituent des avancées thérapeutiques majeures au cours de diverses maladies inflammatoires, c’est avant tout les inhibiteurs des interférons, -alpha surtout-, mais également gamma, qui font l’objet d’un intense développement au cours du LS (Tableau 1). 4.1. Les inhibiteurs des interférons alpha (IFN˛) et gamma (IFN) Les IFN sont des glycoprotéines solubles que l’on regroupe en deux familles: les IFN de type I comprenant les IFN␣ (13 sous-types différents chez l’homme) ainsi que l’interféron bêta (IFN␤) et l’IFN de type II qui comprend exclusivement l’IFN␥ [37]. 4.1.1. Les inhibiteurs de l’interféron alpha L’IFN␣ joue un rôle essentiel dans la physiopathologie du LS: les taux sériques d’IFN␣ sont corrélés à l’activité de la maladie, l’étude du transcriptome des cellules mononucléées du sang périphériques de patients lupiques a montré une surexpression des gènes dépendants de l’IFN␣ (signature IFN), enfin, l’IFN␣ accélère plusieurs modèles murins de lupus [38,39]. Plusieurs laboratoires pharmaceutiques développent actuellement des anticorps monoclonaux anti-IFN␣ (rontalizumab [laboratoire Genentech], sifalimumab [ou MEDI-545, laboratoire Medimmune/Astra Zeneca] et NNC 0152-0000-0001 [laboratoire Novo Nordisk]). Les deux premières molécules ont montré une tolérance satisfaisante au cours des essais de phase I [40] et font actuellement l’objet d’un développement de phase II. Le NNC 01520000-0001 est actuellement en cours d’évaluation en phase I. Une approche alternative consiste à utiliser un nouveau type d’immunisation permettant, via l’injection d’un Kinoïd® (complexe formé de la cytokine cible couplée à une protéine immunogénique, la Keyhole Limpet Hemocyanin), d’induire une réponse anticorps polyclonale endogène neutralisant la cytokine cible, tout en évitant l’apparition des anticorps anti-anticorps monoclonal qui sont à l’origine d’une diminution de l’efficacité du traitement. Dans un modèle murin [41], l’utilisation kinoïde IFN␣ a permis d’obtenir une réponse anti-IFN␣ polyclonale neutralisante, permettant de prévenir ou de retarder l’apparition de la néphropathie lupique. Cette stratégie thérapeutique fait actuellement l’objet d’une évaluation de phase I chez l’homme. 4.1.2. Les inhibiteurs de l’interféron gamma Certains laboratoires évaluent actuellement (phase I) des inhibiteurs de l’IFN␥ (AMG 811, laboratoire Amgen). Cette cytokine semble en effet importante au cours du LS, car l’IFN␥ aggrave la plupart des modèles de lupus murins [42,43] et le traitement par anticorps monoclonal anti-IFN␥ permet de bloquer l’apparition de la glomérulonéphrite lupique chez la souris NZB/W [44]. 4.2. Inhibiteurs du TNF˛ Les inhibiteurs du TNF␣ représentent une approche thérapeutique révolutionnaire dans le traitement des rhumatismes inflammatoires chroniques tels que la polyarthrite rhumatoïde, l’arthrite juvénile idiopathique, la spondylarthrite ankylosante et le rhumatisme psoriasique. La modulation du TNF␣ peut s’effectuer soit par des anticorps monoclonaux anti-TNF␣ (infliximab et adalimumab), soit en utilisant le récepteur soluble de cette même

cytokine (étanercept). L’infliximab (Remicade® , laboratoire Schering Plough) est un anticorps monoclonal IgG1 Kappa chimérique utilisé par voie intraveineuse. L’adalimumab (Humira® , laboratoire Abbott) est un anticorps monoclonal IgG1 humanisé qui s’administre par voie sous-cutanée. L’étanercept (Enbrel® , laboratoire Wyeth) est une protéine de fusion qui s’utilise par voie sous-cutanée, et qui comporte le fragment Fc d’une IgG1 humaine et deux molécules du récepteur soluble p75 du TNF␣. L’utilisation d’antagonistes du TNF␣ pour traiter le lupus peut sembler paradoxale, puisque ces médicaments sont connus pour induire des LS [45]. Il existe toutefois des arguments précliniques et cliniques en faveur du rôle délétère du TNF au cours du LS [46,47]. Dans une étude récemment publiée [48], 13 patients lupiques, dont neuf avec glomérulonéphrite, ont rec¸u de l’infliximab en ouvert, soit dans le cadre d’une étude de tolérance, soit à titre compassionnel devant un lupus réfractaire. Parmi les neuf patients avec glomérulonéphrite lupique, six ont eu une réponse prolongée (allant jusqu’à cinq ans) après quatre perfusions d’infliximab en association avec de l’azathioprine. Les cinq patients avec polyarthrite lupique ont répondu favorablement au traitement mais cette réponse n’était pas prolongée dans le temps. Enfin, il a été noté l’amélioration prolongée d’une pneumopathie interstitielle imputée au lupus dans un cas. Il existe toutefois une augmentation d’anticorps dirigés contre des antigènes nucléaires, notamment l’ADN double brin [49] qui justifie de rester vigilant, et les auteurs rapportent la survenue de plusieurs évènement indésirables graves ou fatals (infections sévères, lymphome). Les antagonistes du TNF, – infliximab et étanercept –, ont été évalués dans des études de phase II/III au cours des glomérulonéphrites extramembraneuses lupiques, dont les résultats sont en attente. Les nouveaux anti-TNF␣ (certolizumab pégol, golimumab, AME-527, etc.) ne sont actuellement pas évalués au cours du LS. 4.3. Les inhibiteurs de l’interleukine-6 (IL-6) L’IL-6 est une cytokine pléiotrope qui peut être produite par de très nombreux types cellulaires après stimulation par d’autres cytokines, dont le TNF␣ et l’IL-1. L’IL-6 module la différentiation des LB en plasmocyte et la production d’anticorps, ce qui en fait une cible potentielle de choix au cours du LS [50]. En effet, les taux sériques d’IL-6 sont élevés au cours du lupus actif, notamment neuropsychiatrique [51], et le blocage de l’IL-6 par un anticorps monoclonal améliore le lupus murin [52]. Un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le récepteur de l’IL-6, le tocilizumab (laboratoire Roche), vient d’être évalué dans un essai de phase I au cours du LS [53]. Dans cette étude, les données préliminaires d’efficacité du tocilizumab étaient satisfaisantes, mais la survenue fréquente d’une neutropénie sera peut-être un frein au développement ultérieur de ce traitement au cours du LS. 5. Les autres cibles potentiellement intéressantes au cours du lupus systémique 5.1. Les inhibiteurs de MCP-1 (CCL2) Les chimiokines constituent une superfamille de plus de 50 polypeptides se distinguant des autres cytokines par leur faible poids moléculaire, leur structure, la nature de leurs récepteurs et leurs fonctions [54]. Elles assurent la régulation de nombreux processus biologiques, mais leur rôle principal est d’assurer le contrôle de la migration leucocytaire. En limitant le recrutement des cellules inflammatoires, l’inhibition des chimiokines ou de leurs récepteurs, et notamment de la monocyte chimoattractant protein-1 (MCP-1 ou CCL2), chimiokine clé du recrutement mono-

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S301

Tableau 1 Biothérapies du lupus systémique: les molécules en cours de développement. Cible

Molécule

Laboratoire pharmaceutique

Phase actuelle du développement (au cours du lupus)

Résultat des essais

Lymphocytes B (LB) CD20

Rituximab

Genentech

Phase III

Wyeth/Trubion Pharmaceuticals

Phase I

CD22

Small modular immunopharmaceutical (SBI-087) Épratuzumab

Essais de phase III (Explorer et Lunar): critère de jugement principal non-atteint Phase I en cours

UCB, Inc.

Phase III

B lymphocyte stimulator (BlyS)

Bélimumab

Human Genome Sciences/GlaxoSmithKline

BLyS

A-623

BLyS et APRIL Tolérogènes du LB

Atacicept LJP-394 (sodium abetimus) Édratide

Anthera Pharmaceuticals EMD Serono La Jolla Pharmaceutical Company Teva Pharmaceutical Industries

Demande d’AMM en cours à la FDA et à l’EMEA Phase IIb

CD20

Tolérogènes du LB Molécules de la co-stimulation B7-CD28

Phase II/III Phase III Phase II

Essai de phase II (Emblem): critère de jugement principal atteint Essais de phase III (BLISS-52 et BLISS-76): critère de jugement principal atteint Phase II en cours (essai PEARL-SC) Phase II/III en cours Essai de phase III: critère de jugement principal non-atteint Essai de phase II (Prelude): critère de jugement principal non-atteint

Abatacept

Bristol-Myers Squibb

Phase II/III

AMG557

Amgen

Phase I

Essai de phase II: critère de jugement principal non-atteint Phase I en cours

Genentech MedImmune LLC/AstraZeneca Novo Nordisk Neovacs

Phase II Phase II

Phase II en cours Phase II en préparation

Phase I Phase I

Phase I en cours Phase I en cours

Interféron-gamma

Rontalizumab Sifalimumab (MEDI-545) NNC 0152-0000-0001 Kinoïde interféron-alpha AMG811

Amgen

Phase I

TNF-alpha

Infliximab

Phase II/III

TNF-alpha

Étanercept

IL-6R

Tocilizumab

Medical University of Vienna (promoteur) National Institute of Allergy and Infectious Diseases (promoteur) Hoffmann-La Roche

Essai phase I terminé: résultats en attente Essai phase II/III terminé: résultats en attente Essai phase II terminé: résultats en attente

Phase I

Essai phase I terminé: résultats publiés

NOX-E36

Noxxon Pharma AG

Phase I

C5a récepteur

NNC 0151-0000-0000

Novo Nordisk

Phase I

Protéasome Inconnue (lymphocytes B et T)

Bortézomib Lupuzor, rigerimod (IPP-201101) Laquinimod

Janssen-Cilag Cephalon Immupharma Teva Pharmaceutical Industries Active Biotech Research

Phase IV Phase III (en préparation) Phase II

Essai phase I terminé: résultats en attente Essai phase I terminé: résultats en attente En cours Essai phase I terminé: résultats en attente Phase II en cours

Phase II

Phase II en cours

B7RP-1 Réseau cytokinique Interféron-alpha Interféron-alpha Interféron-alpha Interféron-alpha

Autres cibles ou cibles inconnues MCP-1 (CCL2)

Inconnue Inconnue

Paquinimod (ABR-215757)

Phase II

cytaire et lymphocytaire, pourrait être une approche élégante au cours du LS. Le NOX-E36 (laboratoire Noxxon Pharma AG) appartient à la famille des Spiegelmers, qui sont des l-oligonucléotides « miroirs » de cibles biologiques, avec lesquels ils vont interférer [55]. Cette molécule, conc¸ue pour interférer avec CCL2, fait actuellement l’objet d’un développement de phase I au cours du LS.

la survenue de l’athérosclérose accélérée associée au LS [61]. Le NNC 0151-0000-0000 (laboratoire Novo Nordisk) est un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur du C5a, qui fait actuellement l’objet d’un développement de phase I au cours du LS.

5.2. Les inhibiteurs du récepteur de C5a

Les LT autoréactifs jouent un rôle clé au cours du LS mais leur modulation à des fins thérapeutiques n’a été que peu étudiée dans cette maladie. Si l’utilisation d’anticorps monoclonaux dirigés contre le CD4 a montré des résultats intéressant dans des modèles murins [62], cette approche n’a pas été développée plus avant chez l’homme. Plus récemment, un groupe franc¸ais a développé un peptide phosphorylé de 21 résidus correspondant à la séquence 131–151 de la protéine U1-70K du splicéosome, phosphorylé en position Ser140 , qui comporte des propriétés tolérogènes dans le

Le complément joue un rôle clé dans la pathogénie du LS [56]. Récemment, il a été montré que le C5a jouait un rôle crucial dans des modèles murin de lupus [57,58], que l’utilisation d’un inhibiteur du C5a récepteur permettait de réduire les lésions tissulaires dans ces modèles [58,59] et que les souris MRL(lpr) ayant un déficit en C5a développaient moins de lésions rénales que les souris témoins [60]. Chez l’homme, il a été montré que le C5a jouait un rôle dans

5.3. Les immunomodulateurs lymphocytaires

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lupus murin [63]. Chez l’homme, une étude de phase II réalisée en ouvert [64] a montré que le rigerimod (Lupuzor® , IPP-201101) était bien toléré et pouvait entraîner une diminution du taux d’anticorps anti-ADNn, ainsi que des scores d’activité du LS. Une étude de phase III est actuellement en cours.

Conflit d’intérêt Laurent Arnaud déclare avoir perc¸u des honoraires du laboratoire Amgen. Zahir Amoura déclare avoir perc¸u des honoraires des laboratoires: Amgen, BMS, GSK, Merck, NEOVACS, Roche, TEVA, et UCB pharma.

5.4. Les inhibiteurs du protéasome Le protéasome est un complexe multimérique composé de plusieurs enzymes protéolytiques. Il est impliqué dans la régulation du cycle cellulaire et de l’apoptose et pourrait, à ce titre, constituer une cible intéressante au cours du LS. Le bortézomib (Velcade® , laboratoire Janssen-Cilag) est un inhibiteur spécifique du protéasome-26S. Plusieurs études soulignent l’efficacité de cette molécule dans des modèles murins de néphropathie lupique [65–67]. Le cas de deux patients avec néphropathie lupique réfractaire au cyclophosphamide ou au mycophénolate mofétil et au RTX, mais induits avec succès par bortézomib ont été rapportés à l’Eular 2010 [68]. Un essai est actuellement en cours dans la néphropathie lupique.

5.5. Les immunomodulateurs de cible(s) inconnue(s) À côté des molécules précédemment citées, certaines thérapeutiques innovantes ont montré des effets immunomodulateurs puissants, sans que leur mécanisme d’action ne soit parfaitement compris. C’est par exemple le cas de la famille des quinoline-3 carboxamides, dont deux représentants, le laquinimod (Teva Pharmaceutical Industries) et le paquinimod (Active Biotech Research) font actuellement l’objet d’un développement de phase II au cours du LS après avoir montré des résultats encourageants au cours de la sclérose en plaque [69,70].

6. Les biothérapies du lupus: où en sommes-nous vraiment ? Les biothérapies prennent progressivement une place croissante dans le traitement des maladies auto-immunes. Elles ont révolutionné la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde et des syndromes auto-inflammatoires. Cependant, les résultats actuellement obtenus au cours du LS sont mitigés. La plupart des molécules sont encore dans les phases initiales de leur développement clinique, les deux essais de phase III réalisés avec le RTX n’ont pas atteint leurs critères primaires d’efficacité, et seul le bélimumab, dont le dossier de demande d’AMM a été déposé à l’EMEA et à la FDA, semble proche de la commercialisation dans cette indication. Il est donc clair que la prise en charge actuelle du LS reste fondée sur l’utilisation des AINS, des corticoïdes, de l’hydroxychloroquine et des immunosuppresseurs « conventionnels », si nécessaire. La réalisation des essais cliniques est complexe au cours du LS. Les résultats décevants des premiers essais cliniques s’expliquent en partie par l’hétérogénéité de la maladie, mais également par la difficulté à concevoir des critères d’efficacité pertinents [21]. Les essais les plus récents, dont les résultats sont pour certains encourageants, ont su éviter ces écueils en s’adressant à des populations mieux définies, et en utilisant des critères de jugement composites, plus adapté au LS [21]. L’utilisation croissante des biothérapies ne doit pas faire oublier le rôle central que joue l’immunité dans le contrôle des processus infectieux et tumoraux. Le développement de ces nouvelles molécules doit donc impérativement s’accompagner d’une évaluation à court, moyen et surtout long terme des risques liés à leur utilisation [71].

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