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VIH et cancer : mise au point en 2020
Bull Cancer 2020; 107: 21–29
Synthèse
en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/bulcan www.sciencedirect.com
VIH et cancer : mise au point en 2020 Baptiste Abbar 1, Marianne Veyri 1, Caroline Solas 2, Isabelle Poizot-Martin 3, Jean-Philippe Spano 1
Reçu le 27 décembre 2019 Accepté le 6 janvier 2020 Disponible sur internet le : 21 janvier 2020
1. AP–HP, Sorbonne Université, Inserm, institut Pierre Louis d'épidémiologie et de Santé Publique, équipe Theravir, hôpitaux universitaires Pitié Salpêtrière Charles-Foix, oncologie médicale, 75013 Paris, France 2. AP–HM Timone, service de pharmacocinétique et toxicologie, Inserm 1207, IRD 190, EFS IRBA, unité des virus emergents, Aix Marseille université, Marseille, France 3. AP-HM Sainte-Marguerite, Aix-Marseille université, Inserm, IRD, SESSTIM, sciences économiques et sociales de la santé et traitement de l'information médicale, Service d'Immunohématologie clinique, Marseille, France
Correspondance : Jean-Philippe Spano, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière–Charles-Foix, 47, boulevard de l'Hôpital, 75013 Paris, France. [email protected]
Résumé L'infection par le VIH reste un problème majeur de santé publique en France et dans le monde. La survenue de cancer est fréquente chez les personnes vivant avec le VIH (PVVIH) et représente la première cause de mortalité dans cette population en France. Certains cancers non classant SIDA sont beaucoup plus fréquents chez les PVVIH, comme le carcinome anal, la maladie de Hodgkin, le carcinome hépatocellulaire et le cancer bronchique. Le risque de cancer chez les PVVIH dépendant de nombreux facteurs, le contrôle virologique, la prévention de l'exposition aux virus oncogènes et aux toxiques sont très importants, tout comme la mise en place de programmes de dépistage spécifiques. Les interactions médicamenteuses entre antirétroviraux et traitements antinéoplasiques pouvant entraîner un sur-risque de toxicité ou une perte d'efficacité sont particulièrement à surveiller chez les PVVIH. Du fait d'un risque théorique accru de toxicité et de manque d'efficacité, les PVVIH ont été exclues des grandes études sur les inhibiteurs des checkpoints immunitaires (ICPi). Cependant, les données majoritairement rétrospectives sur l'utilisation des ICPi chez les PVVIH sont rassurantes avec un profil de toxicité et d'efficacité antitumorale similaire à celui observé en population générale. Quant à l'effet des ICPi dans une stratégie du « shock and kill » anti-VIH les tout premiers résultats disponibles dans la littérature semblent décevants malgré des résultats obtenus in vitro très encourageants. La complexité de prise en charge oncologique de cette population aux nombreux comorbidités nécessite une collaboration pluridisciplinaire étroite, le réseau national CANCERVIH prend tout son sens dans ce contexte.
tome 107 > n81 > janvier 2020 https://doi.org/10.1016/j.bulcan.2020.01.001 © 2020 Société Française du Cancer. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Mots clés VIH Cancer Épidémiologie Dépistage Interactions médicamenteuses Inhibiteurs des checkpoints immunitaires
Synthèse
B. Abbar, M. Veyri, C. Solas, I. Poizot-Martin, J-P Spano
Keywords HIV Neoplasm Epidemiology Screening Drug interactions Immune checkpoint inhibitor
Summary HIV and cancer: Update 2020 The HIV infection remains a serious public health concern in France and around the world. Cancers are frequent among people living with HIV (PLWH) and have become the leading cause of mortality among this population in France. Certain non-AIDS-defining cancers are much more common among PLWH, such as anal carcinoma, Hodgkin lymphoma, hepatocellular carcinoma and lung cancer. The incidence of cancer among PLWH depending on various factors, virological control under combined antiretrovial therapies (cART), exposure prevention to oncogenic virus and toxics are of utmost importance, such as the implementation of specific screening programmes. Drug interactions between cART and oncologic treatments can lead to serious adverse effects or to a reduction in the therapeutic effects, therefore they require a close monitoring. The PLWH have been excluded from the oncologic clinical trials assessing the efficacy and toxicity profile of the immune checkpoints inhibitors (ICPi) because of an increased theoretical risk of inducing adverse events and a feared lack of efficacy in the immunocompromised population. However, the mostly retrospective clinical data reporting the use of ICPi among PLWH are somewhat reassuring with a safety and efficacy profile similar to what observed in HIV-negative patients. Regarding the "shock and kill'' anti-HIV effects of ICPi, the preliminary clinical data available are still modest and relatively disappointing despite encouraging results obtained in vitro. HIV-associated cancers represent a particular care challenge due to the multiple comorbidities in the population and the high risk of drug interactions, thus the CANCERVIH national network is of particular interest within this context.
Introduction
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Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), isolé pour la première fois en 1983 à l'Institut Pasteur, reste un problème majeur de santé publique en France et dans le monde avec respectivement 6000 et 1,7 millions de nouveaux cas diagnostiqués par an [1]. L'arrivée à la fin des années 1990, des thérapeutiques hautement actives antirétrovirales (HAART), a révolutionné le pronostic de l'infection et modifié en profondeur les causes de mortalité chez les personnes vivant avec le VIH (PVVIH). L'efficacité thérapeutique des HAART dans le contrôle de la réplication virale et la restauration lymphocytaire T CD4 a permis de chroniciser l'infection par le VIH et d'allonger l'espérance de vie chez les PVVIH à des valeurs proches de celles observées en population générale [2]. Avant leur découverte, la majorité des décès chez les PVVIH étaient secondaires à des maladies classant syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), pour ne représenter que 25 % en France, en 2010 [3]. Cependant, malgré l'effet antivirologique des HAART, il persiste chez les PVVIH un déficit immun majorant le risque de cancer. En effet, la survenue de cancer est fréquente et représente une importante comorbidité chez les PVVIH, qu'ils s'agissent de cancers classant Sida (maladie de Kaposi, lymphome non hodgkinien [LNH], et col utérin) ou non classant SIDA. À l'origine d'environ un tiers décès, les cancers représentent même la première cause de mortalité chez les PVVIH [3]. En dépit de la fréquence des cancers dans cette population leur prise en charge reste en majorité basée sur des données
obtenues en population générale et mal codifiée du fait du manque d'essai thérapeutique oncologique spécifiquement dédié à cette population. Devant l'accroissement majeur des ressources thérapeutiques en oncologie, l'aspect de plus en plus multimodal du traitement des cancers, la gestion des interactions médicamenteuses et toxicités addictives entre HAART et thérapies anti-néoplasiques (chimiothérapie, radiothérapie, inhibiteurs des tyrosines kinases ou médicaments de soins de support) devient de plus en plus complexe. L'arrivée au cours des dix dernières années des nouvelles immunothérapies anticancéreuses, les inhibiteurs des checkpoints immunitaires (ICPi) (anticorps anti-CTLA-4, anti-PD-1 et antiPD-L1) a révolutionné le pronostic de nombreux cancers [4–7]. Les PVVIH sont particulièrement touchées par plusieurs cancers dont la prise en charge repose maintenant en grande partie sur l'utilisation de ces ICPi comme le carcinome bronchique non à petites cellules (CBNPC) ou le lymphome de Hodgkin (LH) [8]. Cependant, les PVVIH ont été systématiquement exclues des grands essais thérapeutiques ayant validé leur utilisation, et nous manquons fortement de données cliniques sur l'utilisation des ICPi dans cette population aux propriétés immunes particulières. La prise en charge des cancers chez les PVVIH nécessite une collaboration multidisciplinaire entre tous les acteurs intervenant dans leur parcours de soin afin de tenir compte des nombreuses comorbidités infectieuses, rénales et cardiovasculaires mais également des potentielles interactions
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médicamenteuses et toxicités additives entre les antirétroviraux (ARV) et traitements anticancéreux. En 2014 fut créé avec le soutien de l'Institut national du cancer (Inca) le réseau de soin CANCERVIH dont le but est d'optimiser la prise charge oncologique chez les PVVIH. Depuis, toutes les deux semaines se tient en web conférence à partir du centre expert national situé à l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière à Paris, une réunion de concertation pluridisciplinaire conseillant les cliniciens sur la prise en charge oncologique de PVVIH atteintes de cancer issues de Suisse et de toute la France. Par ailleurs, le conseil national du Sida et des hépatites virales (CNS) en collaboration avec l'Agence nationale de recherche sur le Sida et les hépatites virales (ANRS) publient fréquemment des recommandations issues d'un groupe expert sur prise en charge oncologique des PVVIH (https://www.cns.sante.fr/actualites/prise-encharge-du-vih-recommandations-du-groupe-dexperts/). Nous nous proposons d'apporter dans cette revue une actualisation des données épidémiologiques, cliniques, pharmacologiques et biologiques sur la prise en charge oncologique des PVVIH.
Épidémiologie En France, les données épidémiologiques de l'infection par le VIH et de sa principale complication le Sida sont principalement issues de la déclaration obligatoire des nouveaux diagnostics. Ainsi combinées à des outils mathématiques toujours plus performants, ces données de surveillance permettent d'estimer les différents indicateurs démographiques de l'infection. L'incidence et la prévalence de l'infection par le VIH en France sont globalement stables depuis 2010 avec respectivement environ 6000 nouveaux cas diagnostiqués par an et 173 000 PVVIH sur notre territoire en 2016 [9]. Parmi ces PVVIH on estime qu'en 2016, 86 % connaissaient leur statut séropositif, 76 % étaient sous traitement et 74 % avaient une charge virale contrôlée [9]. Dans le monde, on estime l'incidence de l'infection par le VIH à 1,7 million de nouveaux cas diagnostiqués par an pour un total de 37,9 millions de PVVIH ; parmi eux 79 % connaissaient leur statut séropositif en 2018, 62 % étaient sous traitement
et seulement 53 % avaient une charge virale contrôlée [1] (tableau I). Les cancers sont particulièrement fréquents chez les PVVIH, qu'ils s'agissent de cancers classant Sida associés à des virus oncogènes : maladie de Kaposi (associé à HHV8), LNH (associé à l'EBV) ou col utérin (associés aux HPV) ou de cancers non classant Sida. Le risque de cancer classant Sida est très fortement associé à l'immunodépression et à la réplication virale du VIH et le simple fait d'être sous traitement par HAART à un effet protecteur sur le développement de cancer classant SIDA indépendamment de l'efficacité de celui-ci sur la charge virale et le taux de CD4 circulants [10]. Les HAART ont ainsi permis de nettes diminutions de l'incidence des cancers classant Sida passant de 13,0 pour 1000 personnes-année (PA) en 1996 à 1,1 pour 1000 PA en 2011, tandis que l'incidence des cancers non classant Sida a augmenté sur la même période de 4,1 à 5,4 pour 1000 PA [11]. Certains cancers non classant Sida mais associés à des virus oncogènes sont beaucoup plus fréquents chez les PVVIH que dans la population générale, comme le carcinome du canal anal (associés aux HPV) avec un risque relatif (RR) par rapport à la population générale entre 79,3 et 14,0, la maladie de Hodgkin (associé à EBV) avec un RR entre 26,5 et 7,61 et le carcinome hépatocellulaire (CHC) (associé aux virus des hépatites virales chroniques C et B) avec un RR entre 10,9 et 2,91 [12–16,8] (tableau II). Dans une moindre mesure, les carcinomes bronchopulmonaires sont plus fréquents chez les PVVIH avec un RR estimé entre 2,8 et 1,91 [12–16,8] (tableau II), ce qui s'explique en partie par une plus grande consommation tabagique dans cette population [17]. À l'inverse, certains cancers semblent moins fréquents chez les PVVIH, comme le cancer du sein avec un RR entre 0,5 et 0,8, le cancer de prostate avec un RR entre 0,47 et 0,5 et le cancer colorectal avec un RR entre 1,0 et 0,61 [12–15] (tableau II). Les raisons de cette baisse d'incidence chez les PVVIH de ces 3 cancers fréquents dans la population générale ne sont pas connues, même si certains auteurs ont avancé la possible implication du co-récepteur de certains variants du VIH1, CXCR4 habituellement exprimé par les cellules canalaires néoplasiques [18]. Au total les PVVIH présentent un risque relatif
Synthèse
VIH et cancer : mise au point en 2020
TABLEAU I VIH/SIDA les chiffres clés
Incidence infection par VIH Prévalence infection par VIH Mortalité par SIDA/an Connaissent leur statut (%)/sont traités (%)/succès virologique (%)
En France, 2016 [9]
Dans le Monde, 2018 [1]
6000
1,7 millions [1,4–2,3]
172 700 [170 800–174 500]
37,9 millions [32,7–44,0]
Inconnue
0,77 million [0,57–1,1]
86 %/76 %/74 %
79 %/62 %/53 %
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IC 95 % : intervalle de confiance à 95 %.
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B. Abbar, M. Veyri, C. Solas, I. Poizot-Martin, J-P Spano
TABLEAU II Risque relatif de cancer chez les PVVIH Étude Pays
Hernandez et al., Engels et al., Robbins et al., Mahale et al., Shiels et al., Hleyhel et al., Lancet HIV, 2017 [12] AIDS, 2006 [14] AIDS, 2014 [15] Clin Infect Dis, 2018 [13] Clin Infect Dis, 2017 [16] AIDS, 2014 [8] USA
USA
USA
USA
Canada, USA
France
Nombre de sujets
3 090 033
317 428
275 975
183 542
88 018
84 504
Période
1996–2012
1996–2002
2006–2010
1996–2012
1996–2008
2005–2009
RIS (IC 95 %) Tous cancers
1,69 (1,67–1,72)
1,7 (1,6–1,9)
–
1,16 (1,14–1,18)
–
–
RIS (IC 95 %) Kaposi1
498 (478–519)
3640 (3330–3980)
793 (727–863)
103 (93–115)
–
–
RIS (IC 95 %) Canal anal
19,1 (18,1–20,0)
19,6 (14,2–26,4)
31,8 (28,2–35,6)
14,0 (12,8–15,2)
32,0 (28,4–35,9)
79,3 (69,5–90,1)
RIS (IC 95 %) LNH1
11,5 (11,1–11,9)
22,6 (20,8–24,6)
10,0 (9,4–10,7)
3,05 (2,88–3,22)
–
–
RIS (IC 95 %) LH
7,70 (7,20–8,23)
13,6 (10,6–17,1)
10,0 (8,5–11,7)
7,61 (6,70–8,60)
–
26,5 (23,2–30,1)
RIS (IC 95 %) Col utérin1
3,24 (2,94–3,56)
5,3 (3,6–7,6)
3,7 (2,8–4,8)
2,02 (1,62–2,49)
–
–
RIS (IC 95 %) CHC
3,21 (3,02–3,41)
3,3 (2,0–5,1)
3,4 (2,9–4,0)
2,91 (2,71–3,12)
–
10,9 (9,6–12,3)
RIS (IC 95 %) Poumon
1,97 (1,89–2,05)
2,6 (2,1–3,1)
1,9 (1,7–2,1)
1,71 (1,63–1,79)
2,21 (2,04–2,38)
2,8 (2,5–3,1)
RIS (IC 95 %) Colorectal
0,61 (0,56– 0,67)
1,0 (0,7–1,4)
0,8 (0,7–1,0)
0,63 (0,57–0,70)
–
–
RIS (IC 95 %) Sein
0,63 (0,58–0,68)
0,8 (0,5–1,2)
0,5 (0,4–0,7)
0,61 (0,54–0,68)
–
–
RIS (IC 95 %) Prostate
0,48 (0,46–0,51)
0,5 (0,4–0,7)
0,5 (0,4–0,6)
0,47 (0,45–0,50)
–
–
RIS : ratio d'incidence standardisé = nombre total observé chez les personnes vivant avec le VIH/nombre total attendu ; IC 95 % : intervalle de confiance à 95 % ; USA : United States of America ; LNH : lymphome non hodgkinien ; LH : lymphome hodgkinien ; CHC : carcinome hépatocellulaire. 1 Cancers classant stade Sida.
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de développer un cancer estimé selon les études entre 1,16 et 1,70 par rapport à la population générale [12–14] (tableau II). L'âge médian au diagnostic de cancer chez les PVVIH est également plus jeune que dans la population générale [16]. L'augmentation du risque de cancer chez les PVVIH est conditionnée par plusieurs facteurs comme le contrôle de la réplication virale (charge virale), l'immunodépression (stade au diagnostic, nadir de CD4, taux de CD4 circulants), les co-infections par des virus oncogènes (VHB, VHC, HPV, HHV8, EBV) et l'exposition aux toxiques (tabac, alcool, drogues). Il convient donc de rappeler aux cliniciens l'importance majeure, dans cette population, du contrôle précoce et efficace de la réplication virale, de la prévention de l'infection aux virus oncogènes et du sevrage de toxiques.
Dépistage chez les PVVIH Le dépistage représente un autre axe thérapeutique majeur dans cette population fortement touchée par les cancers. Les PVVIH développant plus de cancers et à des âges plus jeunes, des recommandations spécifiques existent (tableau III). Pour les femmes vivant avec le VIH, le dépistage du cancer du col utérin par cytologie cervico-utérine est recommandé dès la découverte du VIH, puis en l'absence d'antécédent de lésion malpighienne intraépithéliale cervicale, la cytologie sera recontrôlée de façon annuelle pendant trois ans. Au bout de trois ans, si la charge virale VIH est bien contrôlée et le taux de CD4 circulants > 500/mm3 , le dépistage pourra être réalisé tous les trois ans comme dans la population générale ; dans tous les autres cas, le rythme annuel doit être maintenu. D'autre
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Synthèse
VIH et cancer : mise au point en 2020
TABLEAU III Dépistage des cancers chez les PVVIH, d'après Blanc et al., 2017 (Rapport Morlat) Chez qui ? Cytologie cervico-utérine
Quand ? 3
Si CV indétectable et CD4 > 500/mm et 3 cytologies normales en 3 ans
Tous les 3 ans
Si CV positive et/ou CD4 < 500/mm3 et/ou antécédent de cytologie anormale ou conisation
Tous les ans
Examen proctologique Toucher anal et rectal anuscopie cytologie anale
Antécédent de condylome Antécédent de lésion du col utérin HSH
Suivi personnalisé Au moins tous les 2 ans
Scanner thoracique à faible dose d'irradiation
Symptomatologie thoracique suspecte Sujet à haut risque
Dépistage personnalisé
Examen dermatologique
Toutes les PVVIH
Annuel
Échographie hépatique et dosage de l'Alpha fœtoprotéine
Cirrhose
Tous les 3–6 mois
Co-infection VHB avec ADN VHB > 2000 UI/mL Co-infection VHB et âge > 50 ans VHB et sujet originaire d'Asie ou Afrique subsaharienne Antécédent familial de CHC
Tous les 6 mois
Mammographie bilatérale
Femmes de 50 à 74 ans
Tous les 2 ans
Recherche de sang dans les selles
50 à 74 ans
Tous les 2 ans
Toucher rectal avec palpation prostatique
Hommes de 50 à 75 ans
Tous les ans
Cytologie urinaire
Exposition professionnelle pendant au moins un an à des carcinogènes chimiques (anyline, cyclosphamide)
Tous les 6 mois à partir de la vingtième année qui suit l'exposition
CV : charge virale VIH plasmatique ; HSH : homme ayant des relations sexuelles avec des hommes ; PVVIH : personne vivant avec le VIH ; VHB : virus de l'hépatite B ; ADN : acide désoxyribonucléique ; UI/mL : unité internationale par millilitre ; CHC : carcinome hépatocellulaire.
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fœtoprotéine est recommandé chez les PVVIH en cas de charge virale plasmatique VHB > 2000 UI/mL et/ou d'âge > 50 ans et/ ou antécédent familiaux de CHC et/ou chez les sujets originaires d'Asie ou d'Afrique subsaharienne. Comme chez toute personne cirrhotique, ce dépistage est recommandé tous les 3–6 mois chez les PVVIH atteintes de cirrhose [19]. À ce jour, il n'existe pas de dépistage organisé du cancer du poumon en France. Pourtant l'essai NLST a montré en 2013 sur plus de 50 000 sujets fumeurs asymptomatiques randomisés (scanner annuel versus radiographie pulmonaire) l'intérêt du dépistage annuel par scanner thoracique à faible dose d'irradiation, chez les fumeurs à plus de 30 paquets-année, actifs ou sevrés depuis moins de 15 ans et âgés de 55 à 74 ans [21] avec une baisse de 20 % de la mortalité par cancer bronchique et de 6,7 % de la mortalité globale, toutes causes confondues. Compte tenu la position de l'HAS sur le sujet, il est donc difficile de recommander un dépistage systématique du cancer du poumon chez les PVVIH fumeurs et ce malgré leur forte exposition à ce cancer. Cependant, il convient de réaliser un scanner thoracique à toute PVVIH présentant une symptomatologie thoracique suspecte ou une altération de l'état général [19]. Le risque de carcinomes spinocellulaires et basocellulaires est augmenté chez les PVVIH avec un RR respectivement de 2,1 et
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part, le dépistage doit être poursuivi après 65 ans chez toutes les femmes vivant avec le VIH [19]. Le cancer du canal anal est beaucoup plus fréquent chez les PVVIH, la population la plus touchée est celle des hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH) vivants avec le VIH avec un risque 30 à 100 fois supérieur que chez les hommes hétérosexuels dans la population générale [20]. Très fortement associé aux HPV (> 80 % des cas), il est recommandé de réaliser un dépistage du cancer anal chez toutes PVVIH ayant des antécédents de condylome ou de lésion du col utérin et chez tous les HSH vivant avec le VIH. La périodicité du dépistage va dépendre du bilan initial, si celui-ci met en évidence des lésions intra épithéliales de haut ou de bas grade (précancéreuse), il conviendra de poursuivre le dépistage au moins tous les ans ; si celui-ci n'objective pas d'anomalie, il conviendra au gastroentérologue de définir le rythme de dépistage (minimum une fois tous les deux ans). Quant aux modalités de dépistage du cancer anal, celles-ci ne font pas l'objet d'un consensus, le toucher anal et rectal associé à l'anuscopie simple ou de haute résolution associé à un frottis anal systématique n'ont pas été comparés [19]. En cas de co-infection par le VHB, un dépistage du CHC tous les six mois par échographie hépatique et dosage de l'alpha
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2,6 par rapport à la population générale [22]. Ainsi, comme chez les patients transplantés, il convient de réaliser un dépistage annuel de la peau et des muqueuses par un dermatologue chez toutes PVVIH, et d'informer et insister auprès des PVVIH sur les risques d'une exposition solaire non protégée. Concernant les autres cancers faisant l'objet de recommandations de dépistage dans la population générale (sein, colorectal, prostate et vessie si exposition à un cancérigène vésical), cellesci s'appliquent également aux PVVIH. Par ailleurs, il n'existe aucune recommandation de dépistage de lymphome chez les PVVIH contrairement aux patients transplantés.
Interactions médicamenteuses et adaptations thérapeutiques
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Les interactions médicamenteuses entre ARV et traitements antinéoplasiques pouvant entraîner un sur-risque de toxicité ou une perte d'efficacité des traitements oncologiques sont particulièrement à surveiller chez les PVVIH atteintes de cancers. Ils existent deux types d'interactions possibles : pharmacodynamiques par antagonisme ou additivité d'effet et pharmacocinétiques liées à des voies métaboliques communes et aux effets inducteurs ou inhibiteurs des ARV sur des enzymes du métabolisme ou des transporteurs. Les interactions pharmacodynamiques sont en majorité secondaires à des toxicités additives entre ARV et traitements antitumoraux. Ces toxicités peuvent être : cardiaques avec allongement du QT par certains inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) (Lopinavir, Atazanavir) et INNTI (rilpivirine) associé aux toxicités cardiaques des anthracyclines ou anticorps anti-HER2 ou l'allongement du QT par certains inhibiteurs de CDK4/6. Rénales : néphrotoxicité de l'inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INTI) le ténofovir et de l'ifosfamide, cisplatine, méthotrexate ou pemetrexed. Hématologiques : potentialisation de l'effet cytopénique des chimiothérapies par la zidovudine (INTI). Ou neurologiques : neurotoxicité de la stavudine ou du didanosine (INTI) associées à celles des taxanes ou de la vinorelbine. Les interactions pharmacocinétiques sont les plus fréquentes et les plus difficiles à gérer. Celles-ci peuvent modifier l'exposition du traitement antitumoral et ainsi induire une perte d'efficacité ou un excès de toxicité. Les IP sont très fréquemment à l'origine d'interactions médicamenteuses, notamment avec le ritonavir, puissant inhibiteur du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) qui va aboutir à une augmentation significative de l'exposition à des nombreux anticancéreux (alkylants, anthracyclines, taxanes, étoposide, alcaloïdes de la pervenche, inhibiteurs des tyrosines kinases, inhibiteurs de mTor). Le ritonavir est également inhibiteur de transporteurs comme P-gp, MRP-1 ou BCRP responsables de l'élimination de nombreux anticancéreux comme les taxanes, la vinorelbine ou l'afatinib. D'autres IP comme l'atazanavir et le lopinavir peuvent également entraîner un excès de toxicités par leur effet inhibiteur de l'UGT1A1 intervenant notamment dans l'élimination de l'irinotecan. L'utilisation des
IP boostés et notamment du ritonavir est déconseillée chez les PVVIH atteintes de cancer sous traitement. Le cobicistat utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique de l'elvitégravir, inhibiteur de l'intégrase (INI), mais également de certains IP (darunavir) est aussi un puissant inhibiteur du CYP3A4 et son utilisation est à proscrire chez les PVVIH atteintes de cancer sous traitement spécifique. À l'inverse, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) et notamment l'éfavirenz, l'étravirine ou la névirapine présentent une activité inductrice du CYP3A4 et peuvent ainsi diminuer l'effet thérapeutique des anticancéreux métabolisés par le CYP3A4. Les INTI, les inhibiteurs d'entrée (maraviroc, enfuvirtide) mais aussi les INI non boostés (dolutégravir, raltégravir, bictégravir) et les INNTI récents (doravirine, rilpivirine) présentent quant à eux un bon profil d'interaction pharmacocinétique avec quasiment aucune interaction significative. La complexité des phénomènes mis en jeu au cours de ces interactions médicamenteuses surtout lorsqu'il s'agit d'associations multiples entre ARV, anticancéreux, soins de support et autres traitements habituels des patients, nécessite un avis expert auprès de RCP VIH dédiées comme celles proposées par le réseau CANCERVIH.
Immunothérapie chez les PVVIH L'action antitumorale des ICPi que sont les anticorps bloquant CTLA-4, PD-1 ou son ligand PD-L1 est basée sur l'augmentation de la réponse immunitaire antitumorale via le blocage de régulateurs négatifs intrinsèques de la réponse immune : les checkpoints immunitaires. En amplifiant l'activité du système immunitaire, ces immunothérapies peuvent également entraîner des effets indésirables immunomédiés dont la physiopathologie pas encore bien établie semble proche de celle observée dans les maladies inflammatoires et auto-immunes. Ainsi, chez les PVVIH, une population particulièrement touchée par les maladies inflammatoires et auto-immunes [23], un surrisque théorique de toxicités induites par les ICPi était redouté. Par ailleurs, dans cette population immunodéficiente, un manque d'efficacité antitumorale des ICPi et l'induction de syndrome inflammatoire de reconstitution immune étaient également craints [24]. Et enfin, l'impact immunovirologique de telles immunothérapies sur l'infection par le VIH était inconnu et difficilement prévisible. Pour ces différentes raisons, les PVVIH ont été exclues de tous les grands essais thérapeutiques oncologiques évaluant l'efficacité et la toxicité des ICPi et ainsi la majorité des données cliniques disponibles sur l'utilisation des ICPi chez les PVVIH est issue d'études rétrospectives. Une récente revue de la littérature colligeant 176 cas de PVVIH traitées par ICPi, fait état d'un taux d'effets indésirables graves (grade CTCAE > 2) de 12,1 % [25], soit similaire au 13–14 % rapporté dans la population générale [26]. D'autre part, l'efficacité antitumorale des ICPi chez les PVVIH semble également proche de celle observée chez les patients non infectés par le
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VIH avec un taux de contrôle tumoral de 43 % rapporté dans une étude rétrospective multicentrique sur 23 PVVIH atteintes de cancers avancés issues des données du groupe CANCERVIH [27]. Quant à l'impact des ICPi sur les marqueurs de l'infection virale VIH que sont la charge virale plasmatique et le taux de CD4 circulants, les données sont également rassurantes avec une charge virale stable ( 50 copies/mL) chez 92 % des patients et un taux de CD4 circulants stable ( 100 CD4/ mm3) chez 61 % de patients sous traitement [25]. Les ICPi pourraient également avoir un autre intérêt chez les PVVIH, cette fois-ci en tant que traitement de l'infection par le VIH. Malgré l'efficacité des HAART dans le contrôle de la réplication du VIH, aucun traitement curatif n'a pour le moment vu le jour. Les interactions médicamenteuses, toxicités et coûts des ARV associés aux risques accrus persistants d'infection et de cancer chez les PVVIH sous traitement font de la découverte d'un traitement curatif une priorité. En effet, sous traitement, le virus persiste sous la forme d'un réservoir composé de génomes proviraux (ADN VIH) intégrés dans le génome de cellules CD4 + dites dormantes ou quiescentes. Deux mécanismes majeurs semblent intervenir dans le maintien de ce réservoir viral. Premièrement, une latence transcriptionnelle virale assurée en grande partie par l'expression de checkpoints immunitaires
inactivant les lymphocytes « épuisés » [28]. Sous cette forme inactive, le virus est « invisible » au système immunitaire et insensible aux ARV. Deuxièmement, la persistance d'une réplication virale à bas bruit approvisionnant de façon continue le réservoir [29]. Lors de l'arrêt d'un traitement par ARV, ce réservoir VIH est responsable d'un rebond virémique [30] témoignant de ses capacités réplicatives conservées. Depuis quelques années, une nouvelle stratégie a été proposée pour tenter d'obtenir soit la guérison, soit la rémission prolongée sans ARV de l'infection par le VIH : la théorie du « shock and kill » [31]. Celle-ci consiste à lever la latence virale du réservoir VIH en réactivant les cellules CD4+ hébergeant le provirus latent (« shock ») afin de le rendre visible au système immunitaire et restaurer les capacités immunes anti-VIH (« kill ») pour éliminer ce réservoir viral redevenu visible (figure 1). À ce jour, les différents agents utilisés pour lever cette latence ou restaurer une réponse immune anti-VIH n'ont pas montré de résultats probants [32,33]. Les ICPi semblent se positionner à la fois comme agents inhibant la latence virale VIH (« shock ») et majorant les réponses lymphocytaires anti-VIH (« kill ») avec des résultats obtenus in vitro très encourageants (figure 1) [34,35]. Cependant, les données in vivo de l'utilisation des ICPi dans une stratégie « shock and kill » sont pour le moment assez
Synthèse
VIH et cancer : mise au point en 2020
Figure 1
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Stratégie anti-VIH du « shock and kill » par l'utilisation des inhibiteurs des checkpoints immunitaires. ICPi : inhibiteurs des checkpoints immunitaires ; ARV : antirétroviraux ; VIH : virus d'immunodéficience humaine
Synthèse
B. Abbar, M. Veyri, C. Solas, I. Poizot-Martin, J-P Spano
décevantes avec un seul cas de baisse significative des réservoirs VIH sous traitement [36] sur les 13 cas rapportés dans la littérature de PVVIH traitées par ICPi avec monitorage des réservoirs cellulaires VIH [25]. Ces données de toxicité et d'efficacité à la fois antitumorale et anti-VIH de l'utilisation des ICPi chez les PVVIH sont dans leur grande majorité issues d'études rétrospectives et de nombreux essais thérapeutiques sont en cours pour confirmer ces résultats.
Réseau CANCERVIH Créé en 2014, le réseau CANCERVIH coordonné par le Pr JeanPhilippe Spano (oncologue, hôpital Pitié Salpêtrière, Paris), par le Dr Sylvain Choquet (hématologue, hôpital Pitié Salpêtrière, Paris) et par le Dr Isabelle Poizot-Martin (infectiologue, hôpital Saint Marguerite, Marseille), a pour but d'optimiser la prise en charge oncologique des PVVIH. L'organisation de ce réseau national s'articule autour d'un centre expert national situé à l'hôpital de la Pitié Salpetrière à Paris et de vingt centres experts régionaux répartis dans toute la France. La RCP nationale ONCOVIH se réunissant deux fois par mois en web conférence à partir de l'hôpital Pitié Salpetrière, permet à tout praticien d'obtenir une expertise issue d'un groupe expert réunissant spécialistes en cancérologie (oncologues médicaux, radiothérapeutes, hématologues), spécialistes de l'infection par le VIH (internistes, virologues, immunologistes, infectiologues) et pharmacologues. À ce jour, plus de 800 cas de PVVIH atteintes de cancer ont été présentés. Les modalités d'inscription d'un patient à la RCP nationale et aux RCP régionales sont disponibles sur le site http://www.cancervih.org.
Conclusion La chronicisation de l'infection par le VIH, grâce à l'efficacité des HAART, a abouti à l'émergence de nombreux cancers dans cette
population à l'espérance de vie désormais beaucoup plus longue. Les PVVIH sont plus exposées aux cancers que la population générale mais également de façon différente avec des risques relatifs très différents selon les cancers. Le risque de cancer chez les PVVIH dépendant de nombreux facteurs, le contrôle virologique, la prévention de l'exposition aux virus oncogènes et aux toxiques sont très importants dans cette population, tout comme la mise en place de programmes de dépistage spécifiques. Les interactions médicamenteuses entre traitement anticancéreux et ARV sont particulièrement à redouter chez PVVIH, d'autant plus que celles-ci peuvent être très complexes et difficiles à gérer en cas de polymédication. L'utilisation des ICPi chez les PVVIH, autrefois très redoutée, semble avoir le même profil de toxicité et d'efficacité antitumorale que dans la population générale. Quant à l'effet in vivo des ICPi dans une stratégie du « shock and kill » anti-VIH, les tout premiers résultats disponibles dans la littérature semblent décevants malgré des résultats obtenus in vitro très encourageants. La complexité de prise en charge oncologique dans cette population souvent polymédiquée, aux nombreuses comorbidités et aux caractéristiques immunes particulières, nécessite une collaboration pluridisciplinaire entre l'ensemble des acteurs de la prise en charge des PVVIH. Ainsi, le réseau CANCERVIH avec sa RCP nationale et ses RCP régionales revêt une importance capitale dans ce contexte. Remerciements : Groupe CANCERVIH. Déclaration de liens d'intérêts : Baptiste Abbar, Marianne Veyri, Caroline Solas et Isabelle Poizot-Martin déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts. Pour le Pr Spano : Consultant or advisory role (fees) or meeting invitation from Roche, BMS, MSD, Pfizer, Lilly, PFO, Leo Pharma, Myriads, Biogaran, Janssen and Gilead.
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Synthèse
VIH et cancer : mise au point en 2020
Synthèse
en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/bulcan www.sciencedirect.com
VIH et cancer : mise au point en 2020 Baptiste Abbar 1, Marianne Veyri 1, Caroline Solas 2, Isabelle Poizot-Martin 3, Jean-Philippe Spano 1
Reçu le 27 décembre 2019 Accepté le 6 janvier 2020 Disponible sur internet le : 21 janvier 2020
1. AP–HP, Sorbonne Université, Inserm, institut Pierre Louis d'épidémiologie et de Santé Publique, équipe Theravir, hôpitaux universitaires Pitié Salpêtrière Charles-Foix, oncologie médicale, 75013 Paris, France 2. AP–HM Timone, service de pharmacocinétique et toxicologie, Inserm 1207, IRD 190, EFS IRBA, unité des virus emergents, Aix Marseille université, Marseille, France 3. AP-HM Sainte-Marguerite, Aix-Marseille université, Inserm, IRD, SESSTIM, sciences économiques et sociales de la santé et traitement de l'information médicale, Service d'Immunohématologie clinique, Marseille, France
Correspondance : Jean-Philippe Spano, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière–Charles-Foix, 47, boulevard de l'Hôpital, 75013 Paris, France. [email protected]
Résumé L'infection par le VIH reste un problème majeur de santé publique en France et dans le monde. La survenue de cancer est fréquente chez les personnes vivant avec le VIH (PVVIH) et représente la première cause de mortalité dans cette population en France. Certains cancers non classant SIDA sont beaucoup plus fréquents chez les PVVIH, comme le carcinome anal, la maladie de Hodgkin, le carcinome hépatocellulaire et le cancer bronchique. Le risque de cancer chez les PVVIH dépendant de nombreux facteurs, le contrôle virologique, la prévention de l'exposition aux virus oncogènes et aux toxiques sont très importants, tout comme la mise en place de programmes de dépistage spécifiques. Les interactions médicamenteuses entre antirétroviraux et traitements antinéoplasiques pouvant entraîner un sur-risque de toxicité ou une perte d'efficacité sont particulièrement à surveiller chez les PVVIH. Du fait d'un risque théorique accru de toxicité et de manque d'efficacité, les PVVIH ont été exclues des grandes études sur les inhibiteurs des checkpoints immunitaires (ICPi). Cependant, les données majoritairement rétrospectives sur l'utilisation des ICPi chez les PVVIH sont rassurantes avec un profil de toxicité et d'efficacité antitumorale similaire à celui observé en population générale. Quant à l'effet des ICPi dans une stratégie du « shock and kill » anti-VIH les tout premiers résultats disponibles dans la littérature semblent décevants malgré des résultats obtenus in vitro très encourageants. La complexité de prise en charge oncologique de cette population aux nombreux comorbidités nécessite une collaboration pluridisciplinaire étroite, le réseau national CANCERVIH prend tout son sens dans ce contexte.
tome 107 > n81 > janvier 2020 https://doi.org/10.1016/j.bulcan.2020.01.001 © 2020 Société Française du Cancer. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Mots clés VIH Cancer Épidémiologie Dépistage Interactions médicamenteuses Inhibiteurs des checkpoints immunitaires
Synthèse
B. Abbar, M. Veyri, C. Solas, I. Poizot-Martin, J-P Spano
Keywords HIV Neoplasm Epidemiology Screening Drug interactions Immune checkpoint inhibitor
Summary HIV and cancer: Update 2020 The HIV infection remains a serious public health concern in France and around the world. Cancers are frequent among people living with HIV (PLWH) and have become the leading cause of mortality among this population in France. Certain non-AIDS-defining cancers are much more common among PLWH, such as anal carcinoma, Hodgkin lymphoma, hepatocellular carcinoma and lung cancer. The incidence of cancer among PLWH depending on various factors, virological control under combined antiretrovial therapies (cART), exposure prevention to oncogenic virus and toxics are of utmost importance, such as the implementation of specific screening programmes. Drug interactions between cART and oncologic treatments can lead to serious adverse effects or to a reduction in the therapeutic effects, therefore they require a close monitoring. The PLWH have been excluded from the oncologic clinical trials assessing the efficacy and toxicity profile of the immune checkpoints inhibitors (ICPi) because of an increased theoretical risk of inducing adverse events and a feared lack of efficacy in the immunocompromised population. However, the mostly retrospective clinical data reporting the use of ICPi among PLWH are somewhat reassuring with a safety and efficacy profile similar to what observed in HIV-negative patients. Regarding the "shock and kill'' anti-HIV effects of ICPi, the preliminary clinical data available are still modest and relatively disappointing despite encouraging results obtained in vitro. HIV-associated cancers represent a particular care challenge due to the multiple comorbidities in the population and the high risk of drug interactions, thus the CANCERVIH national network is of particular interest within this context.
Introduction
22
Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), isolé pour la première fois en 1983 à l'Institut Pasteur, reste un problème majeur de santé publique en France et dans le monde avec respectivement 6000 et 1,7 millions de nouveaux cas diagnostiqués par an [1]. L'arrivée à la fin des années 1990, des thérapeutiques hautement actives antirétrovirales (HAART), a révolutionné le pronostic de l'infection et modifié en profondeur les causes de mortalité chez les personnes vivant avec le VIH (PVVIH). L'efficacité thérapeutique des HAART dans le contrôle de la réplication virale et la restauration lymphocytaire T CD4 a permis de chroniciser l'infection par le VIH et d'allonger l'espérance de vie chez les PVVIH à des valeurs proches de celles observées en population générale [2]. Avant leur découverte, la majorité des décès chez les PVVIH étaient secondaires à des maladies classant syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), pour ne représenter que 25 % en France, en 2010 [3]. Cependant, malgré l'effet antivirologique des HAART, il persiste chez les PVVIH un déficit immun majorant le risque de cancer. En effet, la survenue de cancer est fréquente et représente une importante comorbidité chez les PVVIH, qu'ils s'agissent de cancers classant Sida (maladie de Kaposi, lymphome non hodgkinien [LNH], et col utérin) ou non classant SIDA. À l'origine d'environ un tiers décès, les cancers représentent même la première cause de mortalité chez les PVVIH [3]. En dépit de la fréquence des cancers dans cette population leur prise en charge reste en majorité basée sur des données
obtenues en population générale et mal codifiée du fait du manque d'essai thérapeutique oncologique spécifiquement dédié à cette population. Devant l'accroissement majeur des ressources thérapeutiques en oncologie, l'aspect de plus en plus multimodal du traitement des cancers, la gestion des interactions médicamenteuses et toxicités addictives entre HAART et thérapies anti-néoplasiques (chimiothérapie, radiothérapie, inhibiteurs des tyrosines kinases ou médicaments de soins de support) devient de plus en plus complexe. L'arrivée au cours des dix dernières années des nouvelles immunothérapies anticancéreuses, les inhibiteurs des checkpoints immunitaires (ICPi) (anticorps anti-CTLA-4, anti-PD-1 et antiPD-L1) a révolutionné le pronostic de nombreux cancers [4–7]. Les PVVIH sont particulièrement touchées par plusieurs cancers dont la prise en charge repose maintenant en grande partie sur l'utilisation de ces ICPi comme le carcinome bronchique non à petites cellules (CBNPC) ou le lymphome de Hodgkin (LH) [8]. Cependant, les PVVIH ont été systématiquement exclues des grands essais thérapeutiques ayant validé leur utilisation, et nous manquons fortement de données cliniques sur l'utilisation des ICPi dans cette population aux propriétés immunes particulières. La prise en charge des cancers chez les PVVIH nécessite une collaboration multidisciplinaire entre tous les acteurs intervenant dans leur parcours de soin afin de tenir compte des nombreuses comorbidités infectieuses, rénales et cardiovasculaires mais également des potentielles interactions
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médicamenteuses et toxicités additives entre les antirétroviraux (ARV) et traitements anticancéreux. En 2014 fut créé avec le soutien de l'Institut national du cancer (Inca) le réseau de soin CANCERVIH dont le but est d'optimiser la prise charge oncologique chez les PVVIH. Depuis, toutes les deux semaines se tient en web conférence à partir du centre expert national situé à l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière à Paris, une réunion de concertation pluridisciplinaire conseillant les cliniciens sur la prise en charge oncologique de PVVIH atteintes de cancer issues de Suisse et de toute la France. Par ailleurs, le conseil national du Sida et des hépatites virales (CNS) en collaboration avec l'Agence nationale de recherche sur le Sida et les hépatites virales (ANRS) publient fréquemment des recommandations issues d'un groupe expert sur prise en charge oncologique des PVVIH (https://www.cns.sante.fr/actualites/prise-encharge-du-vih-recommandations-du-groupe-dexperts/). Nous nous proposons d'apporter dans cette revue une actualisation des données épidémiologiques, cliniques, pharmacologiques et biologiques sur la prise en charge oncologique des PVVIH.
Épidémiologie En France, les données épidémiologiques de l'infection par le VIH et de sa principale complication le Sida sont principalement issues de la déclaration obligatoire des nouveaux diagnostics. Ainsi combinées à des outils mathématiques toujours plus performants, ces données de surveillance permettent d'estimer les différents indicateurs démographiques de l'infection. L'incidence et la prévalence de l'infection par le VIH en France sont globalement stables depuis 2010 avec respectivement environ 6000 nouveaux cas diagnostiqués par an et 173 000 PVVIH sur notre territoire en 2016 [9]. Parmi ces PVVIH on estime qu'en 2016, 86 % connaissaient leur statut séropositif, 76 % étaient sous traitement et 74 % avaient une charge virale contrôlée [9]. Dans le monde, on estime l'incidence de l'infection par le VIH à 1,7 million de nouveaux cas diagnostiqués par an pour un total de 37,9 millions de PVVIH ; parmi eux 79 % connaissaient leur statut séropositif en 2018, 62 % étaient sous traitement
et seulement 53 % avaient une charge virale contrôlée [1] (tableau I). Les cancers sont particulièrement fréquents chez les PVVIH, qu'ils s'agissent de cancers classant Sida associés à des virus oncogènes : maladie de Kaposi (associé à HHV8), LNH (associé à l'EBV) ou col utérin (associés aux HPV) ou de cancers non classant Sida. Le risque de cancer classant Sida est très fortement associé à l'immunodépression et à la réplication virale du VIH et le simple fait d'être sous traitement par HAART à un effet protecteur sur le développement de cancer classant SIDA indépendamment de l'efficacité de celui-ci sur la charge virale et le taux de CD4 circulants [10]. Les HAART ont ainsi permis de nettes diminutions de l'incidence des cancers classant Sida passant de 13,0 pour 1000 personnes-année (PA) en 1996 à 1,1 pour 1000 PA en 2011, tandis que l'incidence des cancers non classant Sida a augmenté sur la même période de 4,1 à 5,4 pour 1000 PA [11]. Certains cancers non classant Sida mais associés à des virus oncogènes sont beaucoup plus fréquents chez les PVVIH que dans la population générale, comme le carcinome du canal anal (associés aux HPV) avec un risque relatif (RR) par rapport à la population générale entre 79,3 et 14,0, la maladie de Hodgkin (associé à EBV) avec un RR entre 26,5 et 7,61 et le carcinome hépatocellulaire (CHC) (associé aux virus des hépatites virales chroniques C et B) avec un RR entre 10,9 et 2,91 [12–16,8] (tableau II). Dans une moindre mesure, les carcinomes bronchopulmonaires sont plus fréquents chez les PVVIH avec un RR estimé entre 2,8 et 1,91 [12–16,8] (tableau II), ce qui s'explique en partie par une plus grande consommation tabagique dans cette population [17]. À l'inverse, certains cancers semblent moins fréquents chez les PVVIH, comme le cancer du sein avec un RR entre 0,5 et 0,8, le cancer de prostate avec un RR entre 0,47 et 0,5 et le cancer colorectal avec un RR entre 1,0 et 0,61 [12–15] (tableau II). Les raisons de cette baisse d'incidence chez les PVVIH de ces 3 cancers fréquents dans la population générale ne sont pas connues, même si certains auteurs ont avancé la possible implication du co-récepteur de certains variants du VIH1, CXCR4 habituellement exprimé par les cellules canalaires néoplasiques [18]. Au total les PVVIH présentent un risque relatif
Synthèse
VIH et cancer : mise au point en 2020
TABLEAU I VIH/SIDA les chiffres clés
Incidence infection par VIH Prévalence infection par VIH Mortalité par SIDA/an Connaissent leur statut (%)/sont traités (%)/succès virologique (%)
En France, 2016 [9]
Dans le Monde, 2018 [1]
6000
1,7 millions [1,4–2,3]
172 700 [170 800–174 500]
37,9 millions [32,7–44,0]
Inconnue
0,77 million [0,57–1,1]
86 %/76 %/74 %
79 %/62 %/53 %
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IC 95 % : intervalle de confiance à 95 %.
Synthèse
B. Abbar, M. Veyri, C. Solas, I. Poizot-Martin, J-P Spano
TABLEAU II Risque relatif de cancer chez les PVVIH Étude Pays
Hernandez et al., Engels et al., Robbins et al., Mahale et al., Shiels et al., Hleyhel et al., Lancet HIV, 2017 [12] AIDS, 2006 [14] AIDS, 2014 [15] Clin Infect Dis, 2018 [13] Clin Infect Dis, 2017 [16] AIDS, 2014 [8] USA
USA
USA
USA
Canada, USA
France
Nombre de sujets
3 090 033
317 428
275 975
183 542
88 018
84 504
Période
1996–2012
1996–2002
2006–2010
1996–2012
1996–2008
2005–2009
RIS (IC 95 %) Tous cancers
1,69 (1,67–1,72)
1,7 (1,6–1,9)
–
1,16 (1,14–1,18)
–
–
RIS (IC 95 %) Kaposi1
498 (478–519)
3640 (3330–3980)
793 (727–863)
103 (93–115)
–
–
RIS (IC 95 %) Canal anal
19,1 (18,1–20,0)
19,6 (14,2–26,4)
31,8 (28,2–35,6)
14,0 (12,8–15,2)
32,0 (28,4–35,9)
79,3 (69,5–90,1)
RIS (IC 95 %) LNH1
11,5 (11,1–11,9)
22,6 (20,8–24,6)
10,0 (9,4–10,7)
3,05 (2,88–3,22)
–
–
RIS (IC 95 %) LH
7,70 (7,20–8,23)
13,6 (10,6–17,1)
10,0 (8,5–11,7)
7,61 (6,70–8,60)
–
26,5 (23,2–30,1)
RIS (IC 95 %) Col utérin1
3,24 (2,94–3,56)
5,3 (3,6–7,6)
3,7 (2,8–4,8)
2,02 (1,62–2,49)
–
–
RIS (IC 95 %) CHC
3,21 (3,02–3,41)
3,3 (2,0–5,1)
3,4 (2,9–4,0)
2,91 (2,71–3,12)
–
10,9 (9,6–12,3)
RIS (IC 95 %) Poumon
1,97 (1,89–2,05)
2,6 (2,1–3,1)
1,9 (1,7–2,1)
1,71 (1,63–1,79)
2,21 (2,04–2,38)
2,8 (2,5–3,1)
RIS (IC 95 %) Colorectal
0,61 (0,56– 0,67)
1,0 (0,7–1,4)
0,8 (0,7–1,0)
0,63 (0,57–0,70)
–
–
RIS (IC 95 %) Sein
0,63 (0,58–0,68)
0,8 (0,5–1,2)
0,5 (0,4–0,7)
0,61 (0,54–0,68)
–
–
RIS (IC 95 %) Prostate
0,48 (0,46–0,51)
0,5 (0,4–0,7)
0,5 (0,4–0,6)
0,47 (0,45–0,50)
–
–
RIS : ratio d'incidence standardisé = nombre total observé chez les personnes vivant avec le VIH/nombre total attendu ; IC 95 % : intervalle de confiance à 95 % ; USA : United States of America ; LNH : lymphome non hodgkinien ; LH : lymphome hodgkinien ; CHC : carcinome hépatocellulaire. 1 Cancers classant stade Sida.
24
de développer un cancer estimé selon les études entre 1,16 et 1,70 par rapport à la population générale [12–14] (tableau II). L'âge médian au diagnostic de cancer chez les PVVIH est également plus jeune que dans la population générale [16]. L'augmentation du risque de cancer chez les PVVIH est conditionnée par plusieurs facteurs comme le contrôle de la réplication virale (charge virale), l'immunodépression (stade au diagnostic, nadir de CD4, taux de CD4 circulants), les co-infections par des virus oncogènes (VHB, VHC, HPV, HHV8, EBV) et l'exposition aux toxiques (tabac, alcool, drogues). Il convient donc de rappeler aux cliniciens l'importance majeure, dans cette population, du contrôle précoce et efficace de la réplication virale, de la prévention de l'infection aux virus oncogènes et du sevrage de toxiques.
Dépistage chez les PVVIH Le dépistage représente un autre axe thérapeutique majeur dans cette population fortement touchée par les cancers. Les PVVIH développant plus de cancers et à des âges plus jeunes, des recommandations spécifiques existent (tableau III). Pour les femmes vivant avec le VIH, le dépistage du cancer du col utérin par cytologie cervico-utérine est recommandé dès la découverte du VIH, puis en l'absence d'antécédent de lésion malpighienne intraépithéliale cervicale, la cytologie sera recontrôlée de façon annuelle pendant trois ans. Au bout de trois ans, si la charge virale VIH est bien contrôlée et le taux de CD4 circulants > 500/mm3 , le dépistage pourra être réalisé tous les trois ans comme dans la population générale ; dans tous les autres cas, le rythme annuel doit être maintenu. D'autre
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Synthèse
VIH et cancer : mise au point en 2020
TABLEAU III Dépistage des cancers chez les PVVIH, d'après Blanc et al., 2017 (Rapport Morlat) Chez qui ? Cytologie cervico-utérine
Quand ? 3
Si CV indétectable et CD4 > 500/mm et 3 cytologies normales en 3 ans
Tous les 3 ans
Si CV positive et/ou CD4 < 500/mm3 et/ou antécédent de cytologie anormale ou conisation
Tous les ans
Examen proctologique Toucher anal et rectal anuscopie cytologie anale
Antécédent de condylome Antécédent de lésion du col utérin HSH
Suivi personnalisé Au moins tous les 2 ans
Scanner thoracique à faible dose d'irradiation
Symptomatologie thoracique suspecte Sujet à haut risque
Dépistage personnalisé
Examen dermatologique
Toutes les PVVIH
Annuel
Échographie hépatique et dosage de l'Alpha fœtoprotéine
Cirrhose
Tous les 3–6 mois
Co-infection VHB avec ADN VHB > 2000 UI/mL Co-infection VHB et âge > 50 ans VHB et sujet originaire d'Asie ou Afrique subsaharienne Antécédent familial de CHC
Tous les 6 mois
Mammographie bilatérale
Femmes de 50 à 74 ans
Tous les 2 ans
Recherche de sang dans les selles
50 à 74 ans
Tous les 2 ans
Toucher rectal avec palpation prostatique
Hommes de 50 à 75 ans
Tous les ans
Cytologie urinaire
Exposition professionnelle pendant au moins un an à des carcinogènes chimiques (anyline, cyclosphamide)
Tous les 6 mois à partir de la vingtième année qui suit l'exposition
CV : charge virale VIH plasmatique ; HSH : homme ayant des relations sexuelles avec des hommes ; PVVIH : personne vivant avec le VIH ; VHB : virus de l'hépatite B ; ADN : acide désoxyribonucléique ; UI/mL : unité internationale par millilitre ; CHC : carcinome hépatocellulaire.
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fœtoprotéine est recommandé chez les PVVIH en cas de charge virale plasmatique VHB > 2000 UI/mL et/ou d'âge > 50 ans et/ ou antécédent familiaux de CHC et/ou chez les sujets originaires d'Asie ou d'Afrique subsaharienne. Comme chez toute personne cirrhotique, ce dépistage est recommandé tous les 3–6 mois chez les PVVIH atteintes de cirrhose [19]. À ce jour, il n'existe pas de dépistage organisé du cancer du poumon en France. Pourtant l'essai NLST a montré en 2013 sur plus de 50 000 sujets fumeurs asymptomatiques randomisés (scanner annuel versus radiographie pulmonaire) l'intérêt du dépistage annuel par scanner thoracique à faible dose d'irradiation, chez les fumeurs à plus de 30 paquets-année, actifs ou sevrés depuis moins de 15 ans et âgés de 55 à 74 ans [21] avec une baisse de 20 % de la mortalité par cancer bronchique et de 6,7 % de la mortalité globale, toutes causes confondues. Compte tenu la position de l'HAS sur le sujet, il est donc difficile de recommander un dépistage systématique du cancer du poumon chez les PVVIH fumeurs et ce malgré leur forte exposition à ce cancer. Cependant, il convient de réaliser un scanner thoracique à toute PVVIH présentant une symptomatologie thoracique suspecte ou une altération de l'état général [19]. Le risque de carcinomes spinocellulaires et basocellulaires est augmenté chez les PVVIH avec un RR respectivement de 2,1 et
25
part, le dépistage doit être poursuivi après 65 ans chez toutes les femmes vivant avec le VIH [19]. Le cancer du canal anal est beaucoup plus fréquent chez les PVVIH, la population la plus touchée est celle des hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH) vivants avec le VIH avec un risque 30 à 100 fois supérieur que chez les hommes hétérosexuels dans la population générale [20]. Très fortement associé aux HPV (> 80 % des cas), il est recommandé de réaliser un dépistage du cancer anal chez toutes PVVIH ayant des antécédents de condylome ou de lésion du col utérin et chez tous les HSH vivant avec le VIH. La périodicité du dépistage va dépendre du bilan initial, si celui-ci met en évidence des lésions intra épithéliales de haut ou de bas grade (précancéreuse), il conviendra de poursuivre le dépistage au moins tous les ans ; si celui-ci n'objective pas d'anomalie, il conviendra au gastroentérologue de définir le rythme de dépistage (minimum une fois tous les deux ans). Quant aux modalités de dépistage du cancer anal, celles-ci ne font pas l'objet d'un consensus, le toucher anal et rectal associé à l'anuscopie simple ou de haute résolution associé à un frottis anal systématique n'ont pas été comparés [19]. En cas de co-infection par le VHB, un dépistage du CHC tous les six mois par échographie hépatique et dosage de l'alpha
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B. Abbar, M. Veyri, C. Solas, I. Poizot-Martin, J-P Spano
2,6 par rapport à la population générale [22]. Ainsi, comme chez les patients transplantés, il convient de réaliser un dépistage annuel de la peau et des muqueuses par un dermatologue chez toutes PVVIH, et d'informer et insister auprès des PVVIH sur les risques d'une exposition solaire non protégée. Concernant les autres cancers faisant l'objet de recommandations de dépistage dans la population générale (sein, colorectal, prostate et vessie si exposition à un cancérigène vésical), cellesci s'appliquent également aux PVVIH. Par ailleurs, il n'existe aucune recommandation de dépistage de lymphome chez les PVVIH contrairement aux patients transplantés.
Interactions médicamenteuses et adaptations thérapeutiques
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Les interactions médicamenteuses entre ARV et traitements antinéoplasiques pouvant entraîner un sur-risque de toxicité ou une perte d'efficacité des traitements oncologiques sont particulièrement à surveiller chez les PVVIH atteintes de cancers. Ils existent deux types d'interactions possibles : pharmacodynamiques par antagonisme ou additivité d'effet et pharmacocinétiques liées à des voies métaboliques communes et aux effets inducteurs ou inhibiteurs des ARV sur des enzymes du métabolisme ou des transporteurs. Les interactions pharmacodynamiques sont en majorité secondaires à des toxicités additives entre ARV et traitements antitumoraux. Ces toxicités peuvent être : cardiaques avec allongement du QT par certains inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) (Lopinavir, Atazanavir) et INNTI (rilpivirine) associé aux toxicités cardiaques des anthracyclines ou anticorps anti-HER2 ou l'allongement du QT par certains inhibiteurs de CDK4/6. Rénales : néphrotoxicité de l'inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INTI) le ténofovir et de l'ifosfamide, cisplatine, méthotrexate ou pemetrexed. Hématologiques : potentialisation de l'effet cytopénique des chimiothérapies par la zidovudine (INTI). Ou neurologiques : neurotoxicité de la stavudine ou du didanosine (INTI) associées à celles des taxanes ou de la vinorelbine. Les interactions pharmacocinétiques sont les plus fréquentes et les plus difficiles à gérer. Celles-ci peuvent modifier l'exposition du traitement antitumoral et ainsi induire une perte d'efficacité ou un excès de toxicité. Les IP sont très fréquemment à l'origine d'interactions médicamenteuses, notamment avec le ritonavir, puissant inhibiteur du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) qui va aboutir à une augmentation significative de l'exposition à des nombreux anticancéreux (alkylants, anthracyclines, taxanes, étoposide, alcaloïdes de la pervenche, inhibiteurs des tyrosines kinases, inhibiteurs de mTor). Le ritonavir est également inhibiteur de transporteurs comme P-gp, MRP-1 ou BCRP responsables de l'élimination de nombreux anticancéreux comme les taxanes, la vinorelbine ou l'afatinib. D'autres IP comme l'atazanavir et le lopinavir peuvent également entraîner un excès de toxicités par leur effet inhibiteur de l'UGT1A1 intervenant notamment dans l'élimination de l'irinotecan. L'utilisation des
IP boostés et notamment du ritonavir est déconseillée chez les PVVIH atteintes de cancer sous traitement. Le cobicistat utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique de l'elvitégravir, inhibiteur de l'intégrase (INI), mais également de certains IP (darunavir) est aussi un puissant inhibiteur du CYP3A4 et son utilisation est à proscrire chez les PVVIH atteintes de cancer sous traitement spécifique. À l'inverse, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) et notamment l'éfavirenz, l'étravirine ou la névirapine présentent une activité inductrice du CYP3A4 et peuvent ainsi diminuer l'effet thérapeutique des anticancéreux métabolisés par le CYP3A4. Les INTI, les inhibiteurs d'entrée (maraviroc, enfuvirtide) mais aussi les INI non boostés (dolutégravir, raltégravir, bictégravir) et les INNTI récents (doravirine, rilpivirine) présentent quant à eux un bon profil d'interaction pharmacocinétique avec quasiment aucune interaction significative. La complexité des phénomènes mis en jeu au cours de ces interactions médicamenteuses surtout lorsqu'il s'agit d'associations multiples entre ARV, anticancéreux, soins de support et autres traitements habituels des patients, nécessite un avis expert auprès de RCP VIH dédiées comme celles proposées par le réseau CANCERVIH.
Immunothérapie chez les PVVIH L'action antitumorale des ICPi que sont les anticorps bloquant CTLA-4, PD-1 ou son ligand PD-L1 est basée sur l'augmentation de la réponse immunitaire antitumorale via le blocage de régulateurs négatifs intrinsèques de la réponse immune : les checkpoints immunitaires. En amplifiant l'activité du système immunitaire, ces immunothérapies peuvent également entraîner des effets indésirables immunomédiés dont la physiopathologie pas encore bien établie semble proche de celle observée dans les maladies inflammatoires et auto-immunes. Ainsi, chez les PVVIH, une population particulièrement touchée par les maladies inflammatoires et auto-immunes [23], un surrisque théorique de toxicités induites par les ICPi était redouté. Par ailleurs, dans cette population immunodéficiente, un manque d'efficacité antitumorale des ICPi et l'induction de syndrome inflammatoire de reconstitution immune étaient également craints [24]. Et enfin, l'impact immunovirologique de telles immunothérapies sur l'infection par le VIH était inconnu et difficilement prévisible. Pour ces différentes raisons, les PVVIH ont été exclues de tous les grands essais thérapeutiques oncologiques évaluant l'efficacité et la toxicité des ICPi et ainsi la majorité des données cliniques disponibles sur l'utilisation des ICPi chez les PVVIH est issue d'études rétrospectives. Une récente revue de la littérature colligeant 176 cas de PVVIH traitées par ICPi, fait état d'un taux d'effets indésirables graves (grade CTCAE > 2) de 12,1 % [25], soit similaire au 13–14 % rapporté dans la population générale [26]. D'autre part, l'efficacité antitumorale des ICPi chez les PVVIH semble également proche de celle observée chez les patients non infectés par le
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VIH avec un taux de contrôle tumoral de 43 % rapporté dans une étude rétrospective multicentrique sur 23 PVVIH atteintes de cancers avancés issues des données du groupe CANCERVIH [27]. Quant à l'impact des ICPi sur les marqueurs de l'infection virale VIH que sont la charge virale plasmatique et le taux de CD4 circulants, les données sont également rassurantes avec une charge virale stable ( 50 copies/mL) chez 92 % des patients et un taux de CD4 circulants stable ( 100 CD4/ mm3) chez 61 % de patients sous traitement [25]. Les ICPi pourraient également avoir un autre intérêt chez les PVVIH, cette fois-ci en tant que traitement de l'infection par le VIH. Malgré l'efficacité des HAART dans le contrôle de la réplication du VIH, aucun traitement curatif n'a pour le moment vu le jour. Les interactions médicamenteuses, toxicités et coûts des ARV associés aux risques accrus persistants d'infection et de cancer chez les PVVIH sous traitement font de la découverte d'un traitement curatif une priorité. En effet, sous traitement, le virus persiste sous la forme d'un réservoir composé de génomes proviraux (ADN VIH) intégrés dans le génome de cellules CD4 + dites dormantes ou quiescentes. Deux mécanismes majeurs semblent intervenir dans le maintien de ce réservoir viral. Premièrement, une latence transcriptionnelle virale assurée en grande partie par l'expression de checkpoints immunitaires
inactivant les lymphocytes « épuisés » [28]. Sous cette forme inactive, le virus est « invisible » au système immunitaire et insensible aux ARV. Deuxièmement, la persistance d'une réplication virale à bas bruit approvisionnant de façon continue le réservoir [29]. Lors de l'arrêt d'un traitement par ARV, ce réservoir VIH est responsable d'un rebond virémique [30] témoignant de ses capacités réplicatives conservées. Depuis quelques années, une nouvelle stratégie a été proposée pour tenter d'obtenir soit la guérison, soit la rémission prolongée sans ARV de l'infection par le VIH : la théorie du « shock and kill » [31]. Celle-ci consiste à lever la latence virale du réservoir VIH en réactivant les cellules CD4+ hébergeant le provirus latent (« shock ») afin de le rendre visible au système immunitaire et restaurer les capacités immunes anti-VIH (« kill ») pour éliminer ce réservoir viral redevenu visible (figure 1). À ce jour, les différents agents utilisés pour lever cette latence ou restaurer une réponse immune anti-VIH n'ont pas montré de résultats probants [32,33]. Les ICPi semblent se positionner à la fois comme agents inhibant la latence virale VIH (« shock ») et majorant les réponses lymphocytaires anti-VIH (« kill ») avec des résultats obtenus in vitro très encourageants (figure 1) [34,35]. Cependant, les données in vivo de l'utilisation des ICPi dans une stratégie « shock and kill » sont pour le moment assez
Synthèse
VIH et cancer : mise au point en 2020
Figure 1
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Stratégie anti-VIH du « shock and kill » par l'utilisation des inhibiteurs des checkpoints immunitaires. ICPi : inhibiteurs des checkpoints immunitaires ; ARV : antirétroviraux ; VIH : virus d'immunodéficience humaine
Synthèse
B. Abbar, M. Veyri, C. Solas, I. Poizot-Martin, J-P Spano
décevantes avec un seul cas de baisse significative des réservoirs VIH sous traitement [36] sur les 13 cas rapportés dans la littérature de PVVIH traitées par ICPi avec monitorage des réservoirs cellulaires VIH [25]. Ces données de toxicité et d'efficacité à la fois antitumorale et anti-VIH de l'utilisation des ICPi chez les PVVIH sont dans leur grande majorité issues d'études rétrospectives et de nombreux essais thérapeutiques sont en cours pour confirmer ces résultats.
Réseau CANCERVIH Créé en 2014, le réseau CANCERVIH coordonné par le Pr JeanPhilippe Spano (oncologue, hôpital Pitié Salpêtrière, Paris), par le Dr Sylvain Choquet (hématologue, hôpital Pitié Salpêtrière, Paris) et par le Dr Isabelle Poizot-Martin (infectiologue, hôpital Saint Marguerite, Marseille), a pour but d'optimiser la prise en charge oncologique des PVVIH. L'organisation de ce réseau national s'articule autour d'un centre expert national situé à l'hôpital de la Pitié Salpetrière à Paris et de vingt centres experts régionaux répartis dans toute la France. La RCP nationale ONCOVIH se réunissant deux fois par mois en web conférence à partir de l'hôpital Pitié Salpetrière, permet à tout praticien d'obtenir une expertise issue d'un groupe expert réunissant spécialistes en cancérologie (oncologues médicaux, radiothérapeutes, hématologues), spécialistes de l'infection par le VIH (internistes, virologues, immunologistes, infectiologues) et pharmacologues. À ce jour, plus de 800 cas de PVVIH atteintes de cancer ont été présentés. Les modalités d'inscription d'un patient à la RCP nationale et aux RCP régionales sont disponibles sur le site http://www.cancervih.org.
Conclusion La chronicisation de l'infection par le VIH, grâce à l'efficacité des HAART, a abouti à l'émergence de nombreux cancers dans cette
population à l'espérance de vie désormais beaucoup plus longue. Les PVVIH sont plus exposées aux cancers que la population générale mais également de façon différente avec des risques relatifs très différents selon les cancers. Le risque de cancer chez les PVVIH dépendant de nombreux facteurs, le contrôle virologique, la prévention de l'exposition aux virus oncogènes et aux toxiques sont très importants dans cette population, tout comme la mise en place de programmes de dépistage spécifiques. Les interactions médicamenteuses entre traitement anticancéreux et ARV sont particulièrement à redouter chez PVVIH, d'autant plus que celles-ci peuvent être très complexes et difficiles à gérer en cas de polymédication. L'utilisation des ICPi chez les PVVIH, autrefois très redoutée, semble avoir le même profil de toxicité et d'efficacité antitumorale que dans la population générale. Quant à l'effet in vivo des ICPi dans une stratégie du « shock and kill » anti-VIH, les tout premiers résultats disponibles dans la littérature semblent décevants malgré des résultats obtenus in vitro très encourageants. La complexité de prise en charge oncologique dans cette population souvent polymédiquée, aux nombreuses comorbidités et aux caractéristiques immunes particulières, nécessite une collaboration pluridisciplinaire entre l'ensemble des acteurs de la prise en charge des PVVIH. Ainsi, le réseau CANCERVIH avec sa RCP nationale et ses RCP régionales revêt une importance capitale dans ce contexte. Remerciements : Groupe CANCERVIH. Déclaration de liens d'intérêts : Baptiste Abbar, Marianne Veyri, Caroline Solas et Isabelle Poizot-Martin déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts. Pour le Pr Spano : Consultant or advisory role (fees) or meeting invitation from Roche, BMS, MSD, Pfizer, Lilly, PFO, Leo Pharma, Myriads, Biogaran, Janssen and Gilead.
Références [1]
[2]
[3]
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Synthèse
VIH et cancer : mise au point en 2020