Complicaciones hemorrágicas tras tratamiento con defibrótido en un caso de enfermedad venooclusiva grave

CARTAS AL EDITOR

Se ha apuntado que la heparina de bajo peso molecular podría ser tan efectiva a la hora de frenar la formación de trombina como la no fraccionada en estos casos, con la ventaja de tener posiblemente un riesgo de hemorragia menor4. En un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 30 voluntarios sanos que recibieron 2 ng/kg de endotoxina intravenosa, seguida de un bolo y perfusión continua de heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular o placebo, se comprobó que ambas heparinas podían frenar la fase inicial de activación de la coagulación por LPS. Esta inhibición de la trombina se trasladó a una inactivación de los factores de coagulación que se hallan por encima y por debajo de ella5. En cualquier caso, no disponemos aún de evidencia científica que apoye de forma concluyente el empleo de heparina para frenar la coagulopatía de la sepsis. En una extensa revisión actual de las evidencias científicas de los tratamientos empleados en la sepsis grave, sólo se recomienda el empleo de heparina a dosis profilácticas (50 mg de heparina no fraccionada dos o tres veces al día SC, o las dosis equivalentes en heparina de bajo peso molecular) para evitar la trombosis venosa profunda en estos pacientes, a no ser que tengan alguna contraindicación6. Pablo Torrabadella de Reynoso Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona.

1. Leclerc F, Leteurtre S, Cremer R, Fourier C, Sadik A. Do new strategies in meningococcemia produce better outcomes? Crit Care Med 2000;28(9 Suppl):60-3. 2. Heinzelmann M, Miller M, Platz A, Gordon LE, Herzig DO, Polk HC Jr. Heparin and enoxaparin enhance endotoxin-induced tumor necrosis factor-alpha production in human monocytes. Ann Surg 1999;229:542-50. 3. Pulletz S, Lehmann C, Volk T, Schmutzler M, Ziemer S, Kox WJ, et al. Influence of heparin and hirudin on endothelial binding of antithrombin in experimental thrombinemia. Crit Care Med 2000;28:2881-6. 4. De Jonge E, Levi M, Stoutenbeek CP, Van Deventer SJ. Current drug treatment strategies for disseminated intravascular coagulation. Drugs 1998; 55:767-77. 5. Pernenstorfer T, Hollenstein U, Hansen J, Knechtelsdorfer M, Stohlawetz P, Graninger W, et al. Heparin blunts endotoxin-induced coagulation activation. Circulation 1999;100:2485-90. 6. Pérez J, Dellinger RP. Other supportive therapies in sepsis. Intens Care Med 2001;27(Suppl):116-27.

42.743

Complicaciones hemorrágicas tras tratamiento con defibrótido en un caso de enfermedad venooclusiva grave Sr. Editor: La enfermedad venooclusiva hepática (EVOH) es una grave complicación del trasplante de médula ósea que suele presentarse en el postrasplante inmediato, en relación con la toxicidad del tratamiento de acondicionamiento. Clínicamente se caracteriza por hepatomegalia dolorosa, ictericia, ascitis y retención de líquidos1,2. Ocurre entre un 10 y un 60% de los pacientes sometidos a altas dosis de quimioterapia, desde formas leves y reversibles hasta graves con fallo multiorgánico y muerte2-4. Desde el punto de vista terapéutico no existe tratamiento verdaderamente eficaz, siendo la

518

Med Clin (Barc) 2002;118(13):518

35 29

30

4.500

4.000

30

21

25

24

20

24

24

17,4 19

2.400

3.000

18

19

15

13,8

2.400

17,5

2.500 2.000 1.500

1.600

10

1.000

800 0

0

3.500

23

3.200

25

5

4.000

27

500

0

0 53

55 57 59 61

63

65 67 69 71

73

75 77 79 81

Día Bilirrubina total

Defibrótido

Fig.1. Evolución de las cifras de bilirrubina total y la dosis de defibrótido administrada.

base un buen tratamiento hidroelectrolítico con restricción hídrica y aumento de la diuresis1. En casos graves o de mala evolución se han empleado diversos tratamientos antitrombóticos y trombolíticos como prostaglandina E5 y activador tisular del plasminógeno (tPA) con o sin heparina6, si bien se cuestiona su utilidad por una excesiva toxicidad con incremento de hemorragias, sobre todo en casos graves. Recientemente se ha empleado el defibrótido, polideoxirribonucleótido con propiedades trombolíticas, antitrombóticas, antiisquémicas y antiinflamatorias, que presenta la ventaja sobre los clásicos anticoagulantes y trombolíticos de no tener efectos anticoagulantes sistémicos y, por tanto, mínima toxicidad7. Presentamos un caso de EVOH en un paciente sometido a autotrasplante por síndrome mielodisplásico (SMD) que tras tratamiento con defibrótido presentó complicaciones hemorrágicas graves. Varón de 48 años diagnosticado de SMD tipo anemia refractaria con exceso de blastos en transformación, en quien tras remisión completa se realizó autotrasplante acondicionando con busulfán (16 mg/kg en 4 días) y ciclofosfamida (60 mg/kg 2 días). El injerto temprano fue granulocitos > 0,5 × 109/l en el día 10 y plaquetas > 20 × 109/l en el día 13. El día 40 ingresó por náuseas, vómitos, oliguria y dolor abdominal. Presentaba ictericia, abdomen distendido con ascitis y hepatomegalia. La analítica objetivó: hemoglobina 105 g/l; leucocitos de 7,1 × 109/l; plaquetas de 33 × 109/l; estudio de coagulación normal con D-dímero (D-d) de 470 µg/l; bilirrubina total de 11 mg/dl; AST de 75 U/l; ALT de 52 U/l; gamma-GT de 536 U/l. Con la sospecha de EVOH, se inició tratamiento de soporte de líquidos, albúmina y espirolactona, manteniendo el hematócrito en más de 0,30 l/l y la cifra de plaquetas superior a 20 × 109/l. El día 48, se realizó biopsia hepática transyugular, anatomopatológicamente compatible con EVOH. El día 53 con un valor de bilirrubina total de 25 mg/dl, actividad de protrombina del 60%, TTPa de 45 s, fibrinógeno de 320 mg/dl, plaquetas 20 × 109/l, D-d normal y antitrombina III de 15 mg/dl, se inició tratamiento con defibrótido a razón de 10 mg/kg/día, dividido en 4 dosis, en infusión con suero salino de 2 h de duración, con incremento progresivo hasta llegar a 50 mg/kg/día después de 6 días (fig. 1). El día 61 presentó diátesis hemorrágica cutáneo-mucosa con alargamiento del TTPa (83 s), descenso de la actividad de protrombina (48%), plaquetas 17x109/l,con fibrinógeno y D-d normales. El día 66, con una cifra de BT de 17,5 mg/dl, se suspendió el defibrótido por intensas rectorragias y cefalea, con lo que posteriormente desapareció la hemorragia intestinal y mejoró la coagulación (actividad de protrombina del 76%; TTPa de 42 s; fibrinógeno de 330 mg/dl; plaquetas de 33 × 109/l). Con posterioridad, estando hemostáticamente bien, se reinicia el tratamiento con

defibrótido el día 69 (fig. 1). El día 72 se suspendió definitivamente al constatar somnolencia e intensa cefalea frontal, junto con empeoramiento hemostático. Se practicó una tomografía computarizada que evidenció gran hematoma parenquimatoso frontal derecho que fue evacuado, desapareciendo la clínica neurológica. El día 92 se procedió al alta, con una bilirrubina total de 24 mg/dl. El día 103 el paciente reingresó por mal estado general, y falleció el día 106 por shock séptico.

La EVOH se origina fisiopatológicamente por alteración del sinusoide centrolobulillar con depósito de fibrinógeno y factor VIII, con progresiva oclusión venular y daño hepático8. Durante este período se presenta un estado procoagulante con descenso de antitrombina III y proteína C, consumo de factor VII e incremento de los títulos del inhibidor del activador del plasminógeno. Como hemos comentado las complicaciones observadas con anticoagulantes y trombolíticos clásicos6 han animado a utilizar nuevos fármacos como el defibrótido. Es un polideoxirribonucleótido que posee un mecanismo de acción multifactorial: a) se une a los receptores A1 y A2 de la adenosina, causando efecto antitrombínico; b) modula el metabolismo eicosanoide en la pared vascular incrementando la disponibilidad de la prostaciclina, y c) modula la actividad plaquetaria y estimula la fibrinólisis por incremento endógeno del tPA, descendiendo los valores del PAI-1 (inhibidor del activador del plasminógeno 1) y desregulando el inhibidor del factor tisular9. Se ha empleado en diversas alteraciones vasculares, entre las que se encuentra la EVOH. Richardson et al10 publicaron en 1998 la primera serie de pacientes en los que se observaban buenas respuestas sin toxicidad significativa en casos graves. Últimamente se ha publicado un estudio europeo9 con 40 casos tratados en los que sólo se observó una complicación hemorrágica en un caso de EVOH grave, similar al descrito por nosotros, sin aclarar si el defibrótido contribuyó a la hemorragia. Cabe hacer notar que en este estudio se siguieron las dosis de defibrótido recomendadas actualmente, que no superan la cifra máxima de 40 mg/kg/día, a diferencia de los estudios preliminares y el aquí expuesto, en que se recomendaba llegar hasta 50 mg/kg/día. En nuestro caso, aunque es difícil demostrarlo, se evidenciaron ciertas anomalías coagulativas y claramente hemorrágicas con el uso del defibrótido, que cesaron al suspenderlo y se reac-

CARTAS AL EDITOR

tivaron al reinstaurarlo, por lo que es más que probable que sea la causa de la complicación. Podemos concluir que, así como parece claro que el defibrótido presenta una clara actividad en el control de la EVOH9,10, la experiencia es, por el momento, limitada, por lo que son precisos más estudios que delimiten y aclaren los potenciales efectos secundarios, entre los que se encuentran los hemorrágicos. Agradecimiento Queremos agradecer al Dr. M. Iacobelli (Crinos Farmacobiologica, Como, Italia) su inestimable ayuda al proporcionarnos el defibrótido.

Luis Palomera, Carlos Sola, José M. Domingo a y Ana Arruga Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Clínico Universitario de Zaragoza. aHospital Reina Sofía. Tudela.

1. Mcdonald GB, Hinds MS, Fisher LD, Schoch HG, Wolford JL, Banaji M, et al. Veno-occlusive disease of the liver and multiorgan failure after bone marrow transplantation: a cohort study of 355 patients. Ann Intern Med 1993;118:255-67. 2. Bearman SI. The syndrome of hepatic venooclusive disease after marrow transplantation. Blood 1995;85:3005-20. 3. Carreras E, Bertz H, Arcese W, Vernant JP, Tomas JF, Hagglund H, et al. Incidence and outcome of hepatic veno-occlusive disease after blood or bone marrow transplantation. A prospective cohort study of the European Group for Blood and Marrow transplantation. Blood 1998;92:3599-604. 4. Bearman SI, Anderson GL, Mori M, Hinds MS, Shulman HM, McDonald GB. Venoocclusive disease of the liver: development of a model for predicting fatal outcome after marrow transplantation. J Clin Oncol 1993;11:1729-36. 5. Ibrahim A, Pico JL, Maraninchi D, Zambon E, Attal M, Brault P, et al. Hepatic veno-occlusive disease following bone marrow transplantation treated by prostaglandin E1: Bone Marrow Transplant 1991;7(Suppl):53. 6. Bearman SI, Lee JL, Baron AE, McDonald GB. Treatment of hepatic venoocclusive disease with recombinant human tissue plasminogen activator and heparin in 42 marrow transplant patients. Blood 1997;89:1501-6. 7. Palmer KJ, Goa KL. Defibrotide: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in vascular disorders. Drugs 1993;45:259-94. 8. Shulman HM, Fisher LB, Schoch HG, Kenne KW, McDonald GB. Venoocclusive disease of the liver after marrow transplantation: histological correlates of clinical signs and symptoms. Hepatology 1994;19:1171-80. 9. Chopra R, Eaton JD, Grassi A, Potter M, Shaw B, Salat C, et al. Defibrotide for the treatment of hepatic veno-occlusive disease: results of the European compassionate-use study. Br J Haematol 2000;111:1122-9. 10. Richardson PG, Elias AD, Krishnan A, Wheeler C, Nath R, Hoppenstead D, et al. Treatment of severe veno-occlusive disease with defibrotide: compassionate use results in response without significant toxicity in a high-risk population. Blood 1998;92:737-44.

43.427

Tratamiento prolongado de la encefalitis herpética con aciclovir. El papel de la reacción en cadena de polimerasa en el líquido cefalorraquídeo Sr. Editor: La morbimortalidad de la encefalitis herpética es elevada, más de una tercera parte de los pacientes fallecen y alrededor del

TABLA 1 Estado del líquido cefalorraquídeo y nivel de conciencia (escala de Glasgow) durante todo el tratamiento Células/µl Linfocitos (%) Glucosa (mg/dl) Proteínas (mg/dl) IgG-VHS PCR-VHS Glasgow

Ingreso

48 h

7 días

15 días

21 días

35 días

45 días

260 90 87 99 Negativa Positiva 12

190 95 82 82 NR Positiva 10

NR NR NR NR NR NR 7

60 90 75 115 NR Positiva 7

NR NR NR NR NR NR 7

0 NR 69 285 457 Positiva 15

20 NR 83 175 NR Negativa 15

NR: no realizado. VHS: virus herpes simple; PCR: reacción en cadena de la polimerasa.

50% sobreviven con secuelas neurológicas a pesar de un tratamiento adecuado. El grado de secuelas y morbilidad posterior está en relación con la rapidez en la instauración del tratamiento antiviral, por lo que el diagnóstico temprano es imperativo1. Se acepta de forma convencional la duración del tratamiento antiviral que debe estar entre los 10 y los 14 días. Presentamos el caso de una paciente con encefalitis herpética que mejoró de manera significativa tras 50 días de tratamiento con aciclovir. Describimos la utilidad de la amplificación en líquido cefalorraquídeo (LCR) de ADN de virus herpes simple (VHS) mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en la monitorización del tratamiento. Mujer de 70 años que ingresó por fiebre y cefalea de dos días de evolución. La paciente presentaba tendencia al sueño, desorientación temporospacial, agitación, lenguaje incoherente y afasia de comprensión. En la exploración no se evidenciaron signos meníngeos ni otros déficit neurológicos. La analítica sanguínea habitual y la radiografía de tórax resultaron normales. En la tomografía computarizada (TC) craneal con contraste no se observaron lesiones y el estudio de LCR puso de manifiesto pleocitosis moderada de predominio linfocítico (tabla 1). Ante la sospecha de encefalitis herpética se inició aciclovir intravenoso en las primeras 24 h del ingreso. En la resonancia magnética cerebral se observaron alteraciones de la señal en la región temporal izquierda. El electroencefalograma puso de manifiesto afección encefálica en la región frontotemporal izquierda. Los cultivos de LCR fueron negativos y la amplificación de ADN de VHS en LCR resultó positiva. El nivel de conciencia empeoró hasta alcanzar el coma (Glasgow 7). Al séptimo día la paciente presentó una crisis convulsiva generalizada. La situación neurológica se mantuvo invariada una vez finalizado el tratamiento de 15 días. Llegados a este punto nos planteamos si el déficit neurológico que presentaba era secundario a lesión estructural residual o, por el contrario, persistía infección activa y por tanto podría beneficiarse de continuar el tratamiento con aciclovir. Decidimos prolongar el tratamiento con aciclovir y monitorizar la PCR para ADN de VHS en LCR de forma semanal como marcador de infección activa (tabla 1). Durante la tercera y cuarta semanas la paciente presentó diferentes infecciones nosocomiales e insuficiencia respiratoria global por hipoventilación de origen central que precisó de ventilación artificial no invasiva. A partir del día 30 de tratamiento la paciente comenzó a mostrarse más reactiva y mejoró progresivamente el nivel de conciencia. En total recibió tratamiento con aciclovir i.v. durante 50 días. Al alta la paciente estaba consciente y presentaba como secuelas hemiparesia derecha y afasia.

La detección de ADN de VHS en LCR mediante PCR presenta una sensibilidad y especificidad elevadas para el diagnóstico de las enfermedades del sistema nervioso central causadas por el VHS2. Esta sensibilidad alta ha permitido extender el espectro clínico de la encefalitis herpética al detectar formas clínicas menos graves y con manifestaciones atípicas3. Varios estudios han apuntado que la presencia

de ADN de VHS en LCR es altamente indicativa de infección activa y, por tanto, puede ser útil para monitorizar el tratamiento o comparar la eficacia de varias líneas de tratamiento antiviral. Lakeman y Whitley2 observaron que a partir del décimo día de tratamiento el porcentaje de pacientes con PCR positiva disminuía de forma significativa. Ito et al4 estudiaron las recaídas de encefalitis herpética y observaron que eran más frecuentes en los pacientes que habían recibido menos dosis de aciclovir o menos días de tratamiento; la mayoría respondieron a un segundo ciclo de aciclovir, lo que apoyaría la persistencia o reactivación de la replicación del VHS. Ando et al5 en 1993 ya indicaron que la PCR cuantitativa de ADN VHS puede ser aplicable para monitorizar la respuesta al tratamiento. Domingues et al6 cuantificaron el número de copias de ADN de VHS al inicio del tratamiento con aciclovir y observaron que los pacientes con más de 100 copias de ADN presentaban lesión cerebral detectable por TC y tuvieron peor evolución que aquellos con menos de 100 copias de ADN. La idea de que la PCR de VHS en LCR positiva constituye un marcador de infección activa parece cada vez más establecida. La evolución del paciente cuyo caso presentamos también así lo indica. La evidencia disponible apoya que los pacientes con encefalitis herpética que presentan mala respuesta al tratamiento con aciclovir y mantienen positiva la PCR de VHS en LCR seguramente obtendrán beneficio al prolongar el tratamiento hasta la negativización. José Murcia, Esperanza Merino, Vicente Boix y Joaquín Portilla Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital General Universitario de Alicante.

1. Johnson RT. Acute encephalitis. Clin Infect Dis 1996;23:219-26. 2. Lakeman FD, Whitley RJ. Diagnosis of herpes simplex encephalitis: application of polymerase chain reaction to cerebrospinal fluid from brainbiopsied patients and correlation with disease. J Infect Dis 1995;171:857-63. 3. Domingues RB, Tsanaclis AM, Pannuti CS, Mayo MS, Lakeman FD. Evaluation of the range of clinical presentations of herpes simplex encephalitis by using polymerase chain reaction assay of cerebrospinal fluid samples. Clin Infect Dis 1997; 25: 86-91. 4. Ito Y, Kimura H, Yabuta Y, Ando Y, Murakami T, Shiomi M, et al. Exacerbation of herpes simplex encephalitis after successful treatment with acyclovir. Clin Infect Dis 2000;30:185-7. 5. Ando Y, Kimura H, Miwata H, Kudo T, Shibata M, Morishima T. Quantitative analysis of herpes simples virus DNA in cerebrospinal fluid of children with herpes simplex encephalitis. Med Virol 1993; 41:170-3. 6. Domingues RB, Lakeman FD, Mayo MS, Whitley RJ. Application of competitive PCR to cerebrospinal fluid samples from patients with herpes simplex encephalitis. J Clin Microbiol 1998;36:2229-34. Med Clin (Barc) 2002;118(13):519

519