Dépistage de l'hyperthermie maligne anesthésique par les tests de contracture musculaire et par la spectroscopie RMN

ARTICLE

© Masson, Pans. Ann. Fr. Anesth. R6anim., 5: 584-589, 1986.

ORIGINAL

Depistage de I'hyperthermie maligne anesthesique par les tests de contracture musculaire et par la spectroscopie RMN Malignant hyperthermia" diagnostic means and the possibilities opened up by NMR spectroscopy G. KOZAK-REISS, J.P. GASCARD, K. REDOUANE-BCNICHOU Departement de Phystologie Humame, Centre Chirurgical Mane-Lannelongue, CNRS UA 04-1159, 133 avenue de la R#sistance, F 92350 Le Plessis-Robmson

RESUME • La recherche de la susceptlbxllt6 /t l'hyperthermie mahgne (MHS) a 6t6 men& chez six patients au moyen des tests classlques de contracture (halothane et cafdlne) sur biopsies musculalres ~solEes. Le diagnostic d'hyperthermle mahgne a 6t6 confirm6 pour un des patients ayant prdsent6 ane crlse peropdratoire (MHS), les autres se sont avdrEs non sensibles (MHN). Ces patients ont bdnEfict6 par ailleurs d'une Etude du m&abolisme 6nergEtlque musculalre par spectroscopie RMN du phosphore 31 (SRM-31P) Au cours d'exercices d'intensxt6 modErde, effectuds en conditions ctrculatoires normales et rdduites (ischdmle relative), des perturbations mdtabohques lmportantes ont 6t6 mlses en 6wdence chez le sujet MHS. L'hyperthermle mahgne apparah donc comme une myopathle latente La SRM-31P devrait donc &re une mEthode non agressive utile dans le ddpistage de cette affection

ABSTRAGT . To diagnose mahgnant hyperthermia susceptibility (MHS), caffeine and halothane contracture tests were performed on six patients. One of them, who presented a peroperative crisis, was recognized as MHS; the five others were negative (MHN). By means of 31p-NMR spectroscopy, the muscular energenc metabolism of these patients was studied during and after moderate exercise m normal and moderate ischaemlc con&taons. Metabolic abnormalities appeared in the MHS patient It must be concluded therefore that malignant hyperthermxa ts a latent myopathy. 31p-NMR spectroscopy appeared to be a useful non-invaslve tool for screening for this affliction.

L'hyperthermle maligne (HM) est un syndrome aigu rare dont le diagnostic est urgent parce que la crise cede ka plupart du temps au traitement prdcoce par le dantrolEne. Elle survient chez des sujets prEdisposEs gdnEtiquement. La cause dEclenchante la plus frdquente en est l'inhalation de vapeurs halogdndes fluordes et/ou l'injection de suxamEthonium [4, 5, 15]. Pendant la crise, le diagnostic d ' H M repose sur des critEres cliniques et biologiques comme l'hyperthermie, la rigiditd, les arythmies ventriculaires, l'acidose et la rhabdomyolyse. Dans des cas de fonnes frustes, et chez les proches parents des intEressds, le diagnostic de susceptibihtE ~ I ' H M n'est apportE que par la positivitd des tests de contracture musculalre obtenue lors de l'application in vitro d'agents ddclenchants comme la cafdme et l'halothane sur des biopsies chirurgicales de

muscles. Ces tests, variables d ' u n continent fi l'autre et selon les 6quipes (tableau I), ont dtE rigoureusement codifies en Europe par 1' ~ European Group of Malignant H y p e r p y r e x i a , (EGMH) auquel la France adhere [6]. MalgrE la reproductibilitE des tests et leur relative precision, un certain nombre de sujets rdpondent de faqon atypique et sont classes ~ 6quivoques ~ [6]. C'est bien parce que la mdthode agressive de rEfErence par les tests classiques de contracture ne rEussit pas toujours Identifier formellement les sujets suscepnbles ~ I ' H M dans les familles d'une victime de ce syndrome [16, 19] que d'autres investigations sont proposEes. Certaines utilisent d'autres agents contracturants comme le ionophore calcique A23187 (Calcimycine ®) [14, 17], d'autres tendent ~t mettre en Evidence des stigmates diffErents du trait gEnEtlque. La spectroscopie par

Requ le 9 jnin 1986, accept6 aprEs revision le 17 septembre 1986

rtros a part: G Kozak-Reiss.

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DIAGNOSTIC DE L HYPERTHERMIE MALIGNE Tableau I. - - Criteres de diagnostic d hyperthermle mahgne bases sur les tests de contracture de biopsies musculaires

BR1TT et al. [4, 11]

- contracture >1 g

cafdine < 4 mM caf6ine + 1 % halothane <1,3 mM

- autres tests : contracture g la cafdme sur fibres pel6es ELLIS et al. [5, 6]

FLEWELLEN et NELSON [8]

-

contracture >0,2 g >0,2 g

- contracture

- contracture >1 g

SPORN [20]

- contracture >1 g >0,25 g -

ROSENBERG et al. [19]

cafdine < 2 mM halothane < 2 % test statique test dynamaque (avec 6tirement) halothane 3 % cafdine seule < 3 mM caf6ine + 1 % halothane <1 mM caffiine seule : non discnmxnatif cafdine + halothane 1 % . peu discriminatif (= 1 mM) halothane 1 %

autres tests : contracture au KCI contracture ~ la chlorpromazine

- contracture >0,4 g >0,3 g >0,5 g

caf6ine seule < 2 m M caf~ine 0,5 mM + halothane 1 % halothane 1 %

- autres tests : concentration spdcIfique en caf6ine provoquant une contracture de 1 g <2,2 mM avec halothane 1 % <0,7 mM FLETCHER et ROSENBERG [7]

-

contracture >0,7 g halothane 3 % >0,3 g pour cafdine < 2 mM (mais le lambeau a ddj~t 6t6 utilis6 pour halothane 3 % apr~s 30 min de rin~age) - autre test : succinylcholine 50 mM + halothane (m~me remarque qu'au-dessus).

r 6 s o n a n c e m a g n 6 t i q u e n u c l d a i r e ( R M N ) du p h o s p h o r e naturel (3~p) p e r m e t d e s u i v r e le m d t a b o l i s m e 6nerg6tique m u s c u l a i r e sans a v o i r r e c o u r s ~t la b i o p s i e [ 1 , 2 ] . D e s e x p 6 r i m e n t a t i o n s c h e z le p o r c s u s c e p t i b l e d ' H M o n t d d m o n t r 6 des a n o m a l i e s s p e c t r o s c o p i q u e s de la rdgulation m 6 t a b o l i q u e e n p r 6 s e n c e d ' a g e n t s d d c l e n c h a n t s [12, 18]. 11 6tait t e n t a n t d ' a j o u t e r cette t e c h n i q u e aux tests d e c o n t r a c t u r e lors d u d d p i s t a g e de la s u s c e p t i b i l i t 6 c h e z l ' h o m m e . C e p r 6 s e n t travail r a p p o r t e les p r e m i e r s rdsultats o b t e n u s .

MAT~:RIEL ET MCTHODES

Six patients ont 6t6 blOpSl6S et test6s selon le procotole europ6en et par spectroscopie RMN : deux d'entre eux en raison d'une rdactton de type HM lors d'une anesthdsie, et quatre autres qua avaient des rapports directs de parent6 avec un patient susceptible. Ils appartiennent ~ quatre familles en cours d'investxgations non achevdes ~ ce jour. La bmpsie musculaire ammale et humaine est une technique courante du laboratoire Les tests de contracture ont 6t6 valid6s chez 10 tdmoins et 20 patients porteurs d'une pathologie musculaire d'HM ou d'effort La spectroscopie RMN-3JP a dt6 expdnmentde chez le porc MHS, puis appliqu6e chez neuf volontatres sains et 18 patients, prdsentant eux aussi une pathologie musculaire d'effort.

BlOpsle musculalre

Les prdl~vements sont effectuds sous anestMsie locale soit h la lignocaine h 1 % , soIt ~t la procaine ~t 1 % , dans le muscle vaste interne, 10 cm au-dessus du genou gauche. L'dpiderme et le derme seuls sont infiltr6s; l'incision est soigneusement tamponnde avant le franchissement de l'apondvrose musculaxre, de mani~re 6vIter la diffusion de l'anesthdslque vers les fibres musculalres superficielles. La biopsle est pratxqu6e en dehors du point moteur. Plusleurs fins lambeaux de 50_+4,5 mg (X+_SEM) sont successivement pr61evds pour effectuer extemporan6ment les diverses manipulations. Trois lambeaux sont dlvisds par dissection pour les tests de contracture. Immddxatement apr6s le prdl~vement et avant les dissections finales, ces demIers lambeaux musculaires sont immergds dans un milieu physiologique constltU6 par une solution de Krebs modifide, contenant par litre : 1,2 mM NaHzPO4; 1,2 mM MgSO4, 25 mM NaHCO3; 4 mM KC1, 2,5 mM CaCI2:110 mM NaC1; 11 mM glucose anhydre. Pour 6quihbrer la pression osmotique, 2 mM de mannxtol sont ajout6s Le pH de la solution est de 7,4 en pr6sence d'un bullage constant de carbog6ne ~ 37 °C (Oz 95 %, CO2 5 %) La dissection free est effectude sous microscope blnoculalre Leitz (Wild MB) Tests de contracture

Un premier lambeau est mis en pr6sence de caf61ne concentrations crolssantes cumulatlves de 1, 2, 3, 4, 8, 16 et 32 mM. Deux autres lambeaux sont placds dans un baxn oil barbote le carbog~ne enrichi d'halothane vapons6 par un vaponsa-

G. KOZAK-REISS, J.P GASCARD, K. REDOUANE-BENICHOU

586 teur Draeger, aux concentrations successlves crolssantes de 1, 2, 3 et 4 vol. % selon le protocole de I'EGMH [6]. Le lambeau musculmre, hgatur6 aux deux extr6mit6s, est plac6 vertlcalement darts une cuve thermostat6e h 37 °C, remphe de hqulde de Krebs constanament renouvel6, dans lequel barbote le carbog~ne. L'extr6mit6 sup6neure du lambeau est fix6e ?tun transducteur ~t jauge de contralnte solidaire d'un mlcromanipulateur pouvant 6tre atom6 d'un mouvement lent et uniforme permettant d'appliquer des changements de longueurs connues. Le muscle est ensuite 6tir6, la longueur physIologique ajust6e de fa~on ~t obtenir une secousse lsom6trique maxlmale. La valeur de eette pr6tenslon est recherch6e pour chaque lambeau. Le stimulus 61ectrique est apphqu6 sans interruptxon h la fr6quence de 0,1 Hz pendant toute la dur6e du test Un t6tanos maximal isom6tnque est 6galement provoqu6 par un train de stimuli a la fr6quence de 200 Hz afin de connaffre la force maximale que peut produire le lambeau. La r6ponse m6camque apr~s amphfication est enregistr6e sur une table tra~ante, ce qui permet de suivre l'6volutlon de la tension de repos, du d6veloppement de la contracture, de la tension de la secousse et de celle du t6tanos.

repos, d'exerclce et de rEcup6ratmn apr6s l'exercice des muscles fl6chisseurs des doxgts du membre sup6neur droit.

RESULTATS Biopsies musculaires - Tests de contracture L e s rdsultats des tests de c o n t r a c t u r e s o n t reportds sur la figure 1. Ils c o n f i r m e n t la s u s c e p t i b i l i t 6 d a n s u n cas r6v616 p a r l ' a n e s t h 6 s i e et la n o n s u s c e p t i b i l i t 6 d a n s les cinq autres cas.

Halothane ~. VV

MHN

Spectroscople RMN du alp Les examens sont pratiqu6s dans le service du Professeur Syrota (Service Hospitaher Fr6d6ric Joliot, Orsay). Le spectroscope a 6t6 r6alis6 par le Centre de l'Energie Atomique; le champ magn6tique est de 2 tesla, la fr6quence de r6sonance de 34,8 MHz. La spectroscopie est r6alis6e au repos et au cours d'une 6preuve ergom6tfique dont le protocole est le SUlvant : flexion rythm6e des doigts, d'intensit6 crmssante (2, 4 et 6 kg de charge), dur6e de l'exercme fix6e ~ 6 mm, puis exercice ?a 4 kg r6alis6 une seconde fois apr6s pose d'un brassard compressif pendant la p6riode d'exercice (pression <160 mmHg). La dur6e totale de l'examen est de 3 h. Le temps d'acquisition est g6n6ralement de 1 mm 30 s (90 signaux de pr6cession libre), sauf pendant les 5 preml6res minutes de rdcup6ration ofJ d est abalss6 ~ 1 min (40 slgnaux). Cela permet un bon suivi des modlfxcations spectrales, en particulier dans les premi6res minutes smvant l'exercice. On mesure sur chaque spectre l'alre des pics de phosphocr6atine, d'ATP, de phosphate inorgamque (Pi) et on mesure le pH intracellulalre (pH,) ~ partir du d6placement du pic de Pi. L'examen porte sur l'6volution de la concentration en m6tabohtes phosphords et de la mesure du pH, pendant les phases de

Repos Exert 7,50

MHN

MHS

I 3

4

Caf~me

Spectroscopie RMN du 31p La spectroscopie confJrrne la susceptibilit5 ou ]a non susceptibilit5 de tous ]cs patients (fig. 2 et tableau II).

Recuperation

=2 i

II 2

Fig. 1. - - Test de contracture ~t l'halothane et ~ la caf61ne scion le protocole de I'EGMH [6] Sur six sujets biopsi6s, un sujet est MHS et cinq MHN

Repos Exert

.

o

f I

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o4_qTq

U

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060

R6cuperation

~

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•

7-

MHS

6 50

6

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0 20

| m~

Fig. 2. - - Evolution du pH intracellulaire et de la phosphocrdatine des muscles fl6chisseurs des doigts h l'exercice, ~ l'exerclce sous ischdmle relative et pendant la phase de r6cup6ratlon : [] exercice moddr6 d'une durde de 6 mm, entralnant une chute d'environ 50 % du taux de phosphocr6atine; • le m6me exercice apr~s pose d'un brassard compressif annulant la pression art6rielle maxima, et r6allsant ainsi une isch6mie relative limit6e ~ la dur6e de l'exercice. M H N . sujets non sensibles h l'hyperthermle maligne; MHS : sujet ayant pr6sent6 un accident d'hyperthermle mahgne (biopsie positive).

DIAGNOSTIC DE L'HYPERTHERMIE MALIGNE

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Tableau II - - Evolution du pH mtracellulatre et de la phosphocreatlne pendant I'exerctce et apres 20 mm de r~cup&ation chez les sujets diagnosttqu6s non suscepbbles (MHN) et susceptibles (MHS)

Repos

Exerc~ce 3 mm CN I

Exerctce 6 mm CN I

pH, MHN MHS

7,01+0,06 7,1

6 , 8 1 _ + 0 , 2 8 6,65+0,23 6,7 6,65

6,77+0,29 <6

6,7+0,21 <6

7,02+0,03 6,1-6,4

PC MHN MHS

0,82_+0,04 0,80

0,58_+0,1 0,62

0,54+_0,07 0,60

0,52+0,06 0,32

0,81+0,07 0,80-0,70

0,51_+0,08 0,38

REcupEration 20 min

CN : exerc~ce en conditions normales, I : exercice en ischEm~e. La valeur du taux de phosphocrEatme est exprimEe relativement g parttr de la mesure sur les spectres des aires des pics de PC et de phosphate morganlque : PC/(PC+Px). Pour les valeurs de pH~ infdrieures g 6 unites, la precision de la mesure dlminue. II n'est donc pas donne de valeur, le pH, se slme autour de 5,8. AprEs 20 mm de rEcupEration chez les sujets MHN, les valeurs de pH, et de PC sEnt ]dentiques, que l'exerc~ce ait 6tE accompli ou non sous ischdmie. Par cEntre, il existe une 1dgEre difference chez le sujet MHS. ce qm se traduit par deux valeurs portEes sur le tableau.

Les aspects spectroscopiques du patient MHS et des patients non susceptibles sEnt trEs diffErents et permettent d'individualiser une rEponse caractEristique : la chute du pill chez le sujet susceptible (MHS) est bien plus forte et plus prolongEe ~t l'effort, ischEmique ou non, que chez les sujets MHN. Quant ~t la variation du taux de phosphocrdatine, il est plus important et prolongd sous ischdmie en cas de susceptibilitE. I1 y a donc une adEquation de rEponse entre les deux types d'investigation; la courte sErie EtudiEe ici ne permet pas de tirer de ces rEsultats des conclusions definitives sur le plan statistique.

Validit6 de la spectroscop=e RMN Par l'dtude SRM-31P des composes phosphorEs riches en Energie, il est possible de suivre les processus mdtaboliques ndcessaires au dEveloppement et au maintien de la contraction musculaire, et pendant la pEriode de rEcupEration (fig. 3). Lors de cette derniEre, la degradation de la phosphocrdatine assure le maintien du taux d ' A T P nEcessaire par la phosphorylation de I ' A D P issu de l'interaction des protEines contractiles, reaction catalysde par la crEatine-kinase. D'autre part, la resynthEse de la phosphocrEatine est assurde ~ partir de I ' A T P formd au cours de la phosphorylation oxydative mitochondriale et de la glycolyse. La phosphocrEatine

DISCUSSION Validite des tests de contracture

La technique de biopsie par anesthEsie locale a EtO critiquEe [9]. Cependant la plupart des auteurs reconnaissent, sous certaines reserves, l'absence d'effet direct de l'anesthEsie locale superficielle sur la contractilitd des fragments musculaires testes [3, 21]. Les tests eux-m~mes, parfaitement prEcisEs par ELLIS et coll. [6], n'ont fourni aucune rEponse dquivoque dans ces six cas. I1 faut signaler que, dans le laboratoire, sur les 20 sujets testes selon le protocole europden, on ne compte que trois rEponses dquivoques (dEnt une seule la cafdine), ce qui semble faible par rapport aux rdsultats rapportEs ailleurs [16, 19], mais peut s'expliquer par l'emploi de la cafEine base pure et non de citrate de cafEine, ainsi que par une recherche prEliminaire des param~tres optima de contraction sur chaque lambeau. Par cEntre, dans l ' e x a m e n des biopsies de ce que l ' o n appelle <~, les rEponses dquivoques sEnt plus frEquentes (Kozak-Reiss et al., rEsultats non publiEs).

I=

Ca2+

-*

.i---t

/

glycolyse cr~atme

ATP

JI

ATP

It

appareil contrachle

"'-

CP ~ ) /~ "-.._ ADP+PL4J" /'

ADP

I I I~ll I I J I I I I I~'11 I I I I I ] I I I I I

V

ATP 4

v

ADP-t- PI

mJtochondrle ~-. . . . . . . . ~

NAO ¢

phosphorytatton oxydative

o2

NADH

Fig 3. - - Mdtabolisme 6nergEtlque musculalre pendant la contraction. A noter le rEle central joud par la phosphocrdatme. ATP : adenosine triphosphate, ADP : adenosine disphosphate; Pi • phosphate inorgamque; CP crEatine phosphate; NAD: nicotinamlde adenine dinucldotlde; NADH : forme rddulte du NAD.

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joue un r61e de navette 6nergdtique. L'dvolutiori du taux de phosphocr6atine traduit fi la fois l'intensit6 de la contraction et la capacit6 du mdtabolisme oxydatif, principal fournisseur d ' A T P [1]. Le second facteur important est le pHI. Plus l'effort est intense, plus le pill baisse, mais dans certaines limites qui, bien que variables selon les individus, restent sup6rieures h pH 6. En plus des capacitds tampons du cytoplasme, deux facteurs importants concourent au maintien du pH, : la resynthdse de la phosphocr6atine et l'importance du mdtabolisme oxydatif, qui concourent ~ la rdduction du taux des phosphates libres intracellulaires. Au contraire, la glycolyse anadrobie accroit l'acidification du milieu intracellulaire par la formation de lactate. S'il existe des dysfonctionnements au niveau ionique par augmentation du Ca 2+ intracellulaire, activateur de la glycolyse et du processus contractile, et/ou au niveau mdtabolique par r6duction du mdtabolisme oxydatif [10], on pourrait alors observer des chutes brutales et considdrables du pill, coupldes ~ une rdduction du taux de la phosphocrdatine. C'est ce que nous avons observ6 sur des biopsies de porcs sensibles mises en pr6sence des drogues contracturantes dans un protocole identique aux tests de contracture [12]. C'est aussi le rdsultat obtenu ehez l'animal en crise, par examen in vivo en spectroscopie RMN [18]. Enfin, la mdthode a 6t6 validde en pathologie musculaire, oh des d6ficits enzymatiques portant sur la glycog6nolyse (syndrome de MacArdle) se rdv~lent remarquablement bien en SRM31p : d a n s ce cas on n'observe pas de diminution du pH, l'exercice [13]. Nos rdsultats indiquent que chez un sujet susceptible ta I'HM des perturbations mdtaboliques apparaissent tr6s rapidement, m~me lors d ' u n effort moddr6. I1 semble qu'il apparaisse rapidement un <> anormal des phosphorylations oxydatives et que ce trouble persiste fi l'arrdt de la contraction. La rdcupdration tant du pH, que de la phosphocrdatine est retard6e comparativement aux sujets tdmoins.

CONCLUSION

L'hyperthermie mahgne de l'anesthdsie apparait /~ nouveau dans cette 6tude comme une myopathie latente. Les agents ddclenchants majeurs sont pharmacologiques (anesth6siques), sans exclure d'ailleurs la possibilit6 d'autres facteurs tels l'effort ou le stress. Les rdsultats concordants obtenus ?~ partir d ' u n e courte sdrie doivent encourager les 6quipes ~ valider les mdthodes de spectroscopie RMN dans l'investigation des patients MHS. La SRM-31p n'est pas agresslve et pourrait 6tre le premier test de diagnostic des crises incomplbtes spontandment et/ou du fait d ' u n traitement prdcoce, et surtout du ddpistage chez les apparent6s aux patients susceptibles.

G. KOZAK-REISS, J.P. GASCARD, K. REDOUANE-BC:NICHOU Remerciements: Ce travad a pu 6tre mend ~t blen grfice "h une dtroite collaboration avec les anesthdslstes-rdammateurs hospitaliers, en particuher M.C. LAXENAIRE,R. MOELLER, N. MENU et C CORNETdu CHR de Nancy. En effet, quatre families suspectes sont actuellement suivies dans cette rdgion, et le Service d'anesthdsie-rdanlmatmn a 6td le premier en France 5 travaitler actwement sur ce probldme. Depuis, d'autres anesthds~stesrdanimateurs nous ont fa~t confiance et nous les en remercions C'est grace tt cet effort commun qu'un groupe frangais de rdflexlon a pu voir le jour. Nous tenons ~ remercier M. FARDEAU pour les recherches d'anomalies morpholog~ques et enzymologiques qu'd effectue sur les biopsies de nos malades et pour ses conseils. C'est grace ~ A. SYROTA, S. TRAN DINH et P. JEHENSON que nous avons pu mener h bien l'apphcation de l'dtude du mdtabolisme dnergdtlque musculaire a l'hyperthermle maligne. Nous tenons enfin ~ remerc~er l'Associat~on des Myopathes de France pour son soutien financier.

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