Diagnostic des méningites chroniques

La Revue de médecine interne 32 (2011) 159–172

Mise au point

Diagnostic des méningites chroniques Chronic meningitis: Differential diagnosis T. de Broucker ∗ , L. Martinez-Almoyna Service de neurologie, hôpital Delafontaine, 2, rue du Dr-Delafontaine, 93200 Saint-Denis, France

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : Disponible sur Internet le 1 juin 2010 Mots clés : Méningite chronique Diagnostic Liquide céphalorachidien Tuberculose Cryptococcose Méningite carcinomateuse

r é s u m é Les méningites chroniques sont caractérisées par des symptômes depuis plus d’un mois associés à une cellularité pathologique du liquide céphalorachidien. Elles représentent probablement environ 10 % du total des méningites. Le diagnostic étiologique repose sur des explorations raisonnées basées sur l’anamnèse, le terrain et le mode de vie, la notion d’immunosuppression et la présentation clinique, notamment la fièvre. Dans la plupart des cas, la cause fait partie des trois étiologies les plus fréquentes : tuberculose, cryptococcose, surtout en cas d’immunodépression, et méningite carcinomateuse. Ce n’est qu’en cas de négativité de cette première étape, ou en cas d’indice guidant vers un diagnostic particulier que l’enquête étiologique se tourne vers les causes plus rares : maladies infectieuses bactériennes, mycosiques, virales et parasitaires, maladies inflammatoires, connectivites, granulomateuses, vasculitiques, pseudotumorales, médicamenteuses. Dans un petit nombre de cas seulement on pourra parler de méningites chroniques idiopathiques. La première partie de l’article revoit les stratégies et argumentations diagnostiques. La seconde partie détaille les causes des méningites chroniques par catégories : infectieuses, néoplasiques, inflammatoires et idiopathiques. © 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

a b s t r a c t Keywords: Chronic meningitis Diagnosis cerebrospinal fluid Tuberculosis Cryptococcosis Carcinomatous meningitis

Chronic meningitis is defined by the association of symptoms of more than 1 month duration and an abnormal cellularity of the cerebrospinal fluid. About 10% of all meningitis are chronic meningitis. The differential diagnosis is wide and relies on anamnestic data, daily life characteristics and activities, immune status, clinical presentation and signs, and systematic search of most frequent causes. The main causes of chronic meningitis are tuberculous, cryptococcal, mainly in immunosuppressed patients, carcinomatous and systemic diseases associated meningitis. The first part of the paper details the overall etiological strategy to be used in the diagnosis of chronic meningitis. The second part is a literature-based review of the common and rare causes of chronic meningitis. © 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Le diagnostic étiologique des méningites chroniques chez l’adulte est souvent difficile. Sans qu’il y ait jamais eu de définition officielle de l’entité méningite chronique la plupart des articles et revues sur le sujet s’accorde pour retenir l’association d’une cellularité anormale du liquide céphalorachidien (LCR) (plus de cinq éléments nucléés par millimètre cube) à une symptomatologie évoluant depuis plus de quatre semaines [1–6]. Les méningites aiguës récurrentes ne font pas partie du champ des méningites chroniques à proprement parler mais leur mode de présentation peut conduire à des problèmes diagnostiques analogues. Les anomalies du LCR

∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (T. de Broucker).

rencontrées dans les maladies inflammatoires confinées au système nerveux au premier rang desquelles la sclérose en plaques peuvent, rarement, poser des problèmes diagnostiques si elles sont découvertes dans des circonstances inhabituelles. L’évaluation neurologique et neuroradiologique spécialisée permet de les rapporter à leur cause, évoquée d’emblée. Par ailleurs, certaines polyradiculonévrites chroniques inflammatoires, c’est-à-dire secondaires, s’accompagnent d’une méningite lymphocytaire. Leur bilan diagnostique est calqué sur celui des méningites chroniques. La fréquence des méningites chroniques n’a pas été évaluée par des études épidémiologiques fiables ou de grande envergure. Toutes causes confondues, infectieuses, tumorales, inflammatoires, elles représentent probablement environ 10 % de l’ensemble des méningites [2,4]. Compte tenu de leur hétérogénéité étiologique,

0248-8663/$ – see front matter © 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.revmed.2010.04.007

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cette fréquence n’a pas grande signification clinique, au contraire, de la répartition des étiologies au sein de l’ensemble. La série néo-zélandaise d’Anderson et Willoughby [2] en 1987 trouvait, parmi 83 cas de méningites chroniques sans terrain particulier, une forte prédominance de méningites tuberculeuses : 40 % de formes certaines, sans compter les formes suspectées ayant répondu au traitement antituberculeux. Dans cette même série, il y avait 8 % de méningites tumorales et 7 % de méningites cryptococciques, les autres causes étaient multiples et comprenaient quelques cas de méningites idiopathiques améliorées par la corticothérapie [2]. La série thaïlandaise plus récente de Helbok et al. [7] était remarquable par la fréquence des méningites cryptococciques mais celles-ci touchaient des sujets infectés par le VIH dans 80 % des cas. Chez les patients non-infectés par le VIH, l’étiologie tuberculeuse dominait très largement (63 %) devant la cryptococcose (21 %) et les autres causes (26 %). En dehors de ces deux séries, la littérature ne retrouve que des publications de cas regroupées selon leurs étiologies. Néanmoins, malgré ces données limitées, il faut retenir l’importance numérique de la méningite tuberculeuse comme cause principale tous terrains confondus et la diversité manifeste des causes en fonction de la région du monde où les données sont collectées.

1. Quand et comment fait-on le diagnostic de méningite chronique ? Les circonstances diagnostiques sont extrêmement variées. L’anamnèse permet éventuellement de situer le début des troubles plusieurs semaines avant le contact médical. Elle permet de poser d’emblée la question de l’éventail des causes possibles les plus fréquentes ou probables en fonction du terrain, des symptômes et de l’origine géographique, et de programmer les premiers examens complémentaires répondant aux hypothèses formulées d’emblée. Cela pour éviter une ponction lombaire (PL) initiale limitée avec des prélèvements insuffisants et permettre au contraire de prélever des quantités de LCR adaptées aux diagnostics envisagés pour éviter d’avoir à la répéter, parfois gêné alors dans son interprétation, voire même son acceptation par le patient du fait d’une première PL traumatique ou douloureuse. L’ancienneté des symptômes peut aller de quelques jours à plusieurs semaines ou mois. Au début, les plaintes ou signes cliniques peuvent être discrets ou non évocateurs de méningite d’où le délai diagnostique. Il peut s’agir de céphalées chroniques, évocatrices quand elles adoptent les caractéristiques de l’hypertension intracrânienne : matinales, associées à des nausées et des vomissements, et éventuellement à des troubles visuels, voire un ralentissement psychique. Dans ces cas, l’imagerie doit précéder la PL à la recherche d’un processus expansif, tumoral ou infectieux qui pourrait la contre-indiquer. Les céphalées peuvent être accompagnées de cervicalgies et parfois d’une raideur de la nuque. Des formes particulières d’hypertension intracrâniennes peuvent se traduire par des troubles visuels isolés, amenant à la découverte et à l’exploration d’un œdème de stase au fond d’œil, par une paralysie oculomotrice du nerf abducens (VI) amenant à une imagerie puis à l’exploration du LCR, avec prise de la pression d’ouverture avant tout prélèvement. Les autres circonstances du diagnostic comprennent les manifestations neurologiques et extraneurologiques. Parmi ces dernières, une fièvre isolée peut avoir été la justification d’une PL exploratoire systématique, plus souvent chez le patient immunodéprimé qu’en l’absence de terrain particulier [8]. De même, il peut s’agir de la recherche d’une atteinte infectieuse méningée dans le cadre d’une tuberculose systémique ou d’une syphilis, d’une évaluation préthérapeutique d’une néoplasie, notamment hématologique, ou du bilan d’une uvéite ou d’une maladie systémique. Il peut enfin s’agir du suivi d’une pathologie ORL infectieuse sinusienne ou otitique se compliquant de céphalées ou de troubles neurologiques focaux [9,10].

Les manifestations neurologiques amenant au diagnostic de méningite chronique sont variées : symptômes d’hypertension intracrânienne, ataxie, atteintes corticales entraînant déficits focaux ou surtout crises épileptiques partielles ou généralisées, atteintes de nerfs crâniens ou spinaux. Certaines atteintes sont plus évocatrices de pathologies, comme celle du trijumeau (syndrome de Gougerot-Sjögren, sarcoïdose), du facial (sarcoïdose, infection par le VIH, maladie de Lyme, brucellose), du VIII auditif (syphilis, brucellose, syndrome de Gougerot-Sjögren), du nerf optique et du chiasma (syphilis, cryptococcose, sarcoïdose), des nerfs oculomoteurs (granulomatoses, notamment des sinus caverneux). Les paralysies nucléaires dans le cadre d’une atteinte du tronc cérébral doivent faire suspecter un neuro-Behc¸et. Les atteintes multiples des nerfs crâniens de la base du crâne doivent faire évoquer la tuberculose et la cryptococcose. Les atteintes unilatérales progressives réalisant un syndrome de Garcin font évoquer en premier lieu une cause néoplasique, de même que les atteintes spinales extensives. Un tableau de radiculalgie peut faire évoquer une borréliose de Lyme, une atteinte néoplasique si elle s’étend à d’autres racines, exceptionnellement une gnathostomose. Des signes encéphalitiques peuvent être au premier plan : troubles du caractère, troubles mnésiques, syndrome dépressif, voire présentation psychotique dans les encéphalites limbiques ou la neurosyphilis. Des mouvements anormaux peuvent être révélateurs ou doivent être recherchés à l’examen : tremblement, chorée, syndrome parkinsonien. Une atteinte médullaire réalisant un tableau de myélite plus ou moins bruyante peut être révélatrice ou compliquer une méningite même traitée, par exemple en cas de tuberculose. De même, un infarctus cérébral artériel ou veineux peuvent être révélateurs : la PL doit faire partie du bilan étiologique de deuxième intention en cas d’infarctus cérébral du sujet jeune ou quand il existe une suspicion de vascularite, ou encore quand le bilan systémique indique la nécessité de rechercher une atteinte méningée associée. C’est l’étude du LCR qui fait la différence entre vascularite primitive du système nerveux central, qui est associée à une méningite lymphocytaire, et angiopathie aiguë réversible dans laquelle le LCR est normal [11]. Les circonstances de survenue des symptômes amenant à évoquer le diagnostic de méningite chronique permettent souvent d’orienter les recherches étiologiques dès le début : pathologie systémique ou d’organe associée, infectieuse, inflammatoire ou néoplasique, terrain immunodéprimé connu ou suspecté, contages possibles, mode de vie, traitements en cours ou antérieurs, zone géographique d’habitation ou de voyage. 1.1. La ponction lombaire C’est l’étude du LCR qui fait le diagnostic de méningite (Tableau 1). Il est au centre de la quête étiologique. Son prélèvement doit permettre une étude fiable, non traumatique, et Tableau 1 Ponction lombaire : valeurs normales et pathologiques. Aspect

Clair

Pression d’ouverture Protéines Glucose Interprétée avec glycémie concomitante Chlore Acide lactique Cellularité

70 à 180 mm LCR (moyenne 150 mm LCR) 0,18–0,58 g/l (moyenne : 0,38 g/l) 0,45–0,80 g/l (glycémie × 0,65) Hypoglycorachie si < glycémie × 0,40 110–130 mEq/l (15 à 20 mEq > la chlorémie) 1,2 à 2,2 mEq/l ≤ 5 leucocytes/mm3 PL traumatique : soustraire 1 leucocyte pour 700 hématies du nombre total de leucocytes

D’après Fishman RA. Cerebrospinal fluid in diseases of the nervous system. 2nd ed. Saunders; 1992. LCR : liquide céphalorachidien

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éventuellement répétée, en utilisant, une aiguille 25G avec guide (sauf mesure de pression), ou une aiguille 22G à pointe « crayon », pour tenter d’éviter le syndrome de céphalées post-PL. Les analyses demandées doivent être soigneusement programmées en fonction des hypothèses envisagées. La quantité de LCR prélevée doit être suffisante et comporter systématiquement des tubes à conserver en congélation pour analyses ultérieures éventuelles. Entre six et huit tubes contenant au moins 1 ml par tube sont nécessaires, voire plus. Des quantités de LCR allant jusqu’à 10 ml sont nécessaires pour améliorer la sensibilité du diagnostic des méningites néoplasiques et aussi celle du diagnostic direct et en culture de la méningite tuberculeuse [12]. Une mesure de la pression du LCR est utile lors de la première PL, et des PL suivantes dans certains cas comme les méningites à cryptocoque. Celle-ci est obtenue avant tout prélèvement, chez un patient allongé, la tête et le point de ponction alignés sur le même plan horizontal. Le tube gradué de mesure de la pression est branché directement à l’aiguille, sans tubulure, au moyen d’un robinet à trois voies. La pression d’ouverture est normalement comprise entre 7 et 18 cm d’eau. Au-dessus de 20 cm d’eau, elle est pathologique de fac¸on certaine. La soustraction de LCR dans le cadre d’une méningite avec élévation de la pression d’ouverture apportera un soulagement des symptômes d’hypertension intracrânienne. L’analyse du LCR doit impérativement être concomitante d’une glycémie veineuse. L’hypoglycorachie, définie par un rapport LCR/sérum inférieur à 0,4 [13], est en effet une des clés majeures du diagnostic étiologique. Les analyses indispensables lors du premier prélèvement de LCR, sans préjuger de la cause, doivent être effectuées au plus tôt après la ponction. En effet, d’une part, le taux de glucose du LCR risque d’être faussé car il diminue avec le temps, d’autre part, les examens anatomopathologiques et -cytologiques doivent être préparés sur cellules fraîches car l’hypotonie du LCR entraîne leur lyse si les tubes ne sont pas techniqués dans la demi-heure suivant le prélèvement. Les prélèvements doivent comporter : • une numération cellulaire avec formule cytologique ; • un dosage de la glycorachie, un dosage de la protéinorachie, avec électrophorèse des protéines, un dosage des lactates ; • un prélèvement bactériologique comportant examen direct (coloration de Gram, Ziehl-Neelsen, encre de Chine, bleu de lactophénol) et cultures sur milieux standard et spécifiques (enrichi en CO2 , anaérobie, Loewenstein-Jensen, Sabouraud). La suspicion de méningite tuberculeuse doit faire prélever une quantité de LCR importante (10 ml) pour augmenter la sensibilité du prélèvement ; • une étude anatomopathologique : le prélèvement doit être remis immédiatement au laboratoire concerné. Une coloration PAS est demandée en cas de suspicion de neuro-Whipple. Une cytocentrifugation sur un prélèvement en quantité suffisante doit être pratiquée pour augmenter le succès de la recherche de cellules néoplasiques. Une forte suspicion de méningite carcinomateuse doit faire prélever d’emblée une quantité importante de LCR (10 ml) ; • les autres tubes doivent être stockés en sérothèque pour d’éventuelles analyses supplémentaires orientées par les premiers résultats (sérologies, PCR). La formule du LCR peut amener des orientations précieuses. Le nombre d’éléments n’est qu’un élément d’orientation : moins de 50 par millimètre cube évoque une cause néoplasique ou inflammatoire, plus de 200 par millimètre cube une cause infectieuse [3]. Cette règle ne doit pas être utilisée chez le patient immunodéprimé : la méningite cryptococcique est d’autant plus sévère qu’il y a moins d’éléments dans le LCR. La prédominance de lymphocytes dans le LCR est la formule la moins spécifique, pouvant être observée dans les causes inflammatoires, infectieuses

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Tableau 2 Causes des méningites à éosinophiles, d’après Lo Re et Gluckman [18]. Parasitaires Angiostrongylus cantonensis Gnathostoma spinigerum Baylisascaris procyonis Cysticercose Paragonimose Trichinellose Toxocarose Sparganose Schistosomose cérébrale ou spinale Mycoses Coccidioïdes immitis Néoplasies Maladie de Hodgkin Lymphomes non hodgkiniens Leucémie à éosinophiles Iatrogène Ciprofloxacine Ibuprofène Vancomycine intraventriculaire Gentamycine intraventriculaire Iophendylate intraventriculaire Dérivation ventriculo-péritonéale Syndrome hyperéosinophilique

(mycoses, parasitoses et bactériennes au premier rang desquelles la tuberculose mais aussi la brucellose, la maladie de Lyme ou de Whipple, ainsi que les foyers infectieux paraméningés), tumorales, chimiques, médicamenteuses. Une formule à prédominance de polynucléaires doit faire évoquer une nocardiose, une aspergillose, une méningite à actinomyces, une atteinte due au cytomégalovirus (CMV) chez l’immunodéprimé, un neuro-Behc¸et, une méningite décapitée, une mycobactériose non tuberculeuse, mais rarement aussi une méningite tuberculeuse [14–17]. Une prédominance d’éosinophiles (plus de 10 par millimètre cube ou plus de 10 % de la cellularité) doit faire rechercher une cause parasitaire (nématodes, plathelminthes) néoplasique, maladie de Hodgkin notamment, ou médicamenteuse (Tableau 2) [18,19]. L’anatomopathologie permet de mettre en évidence des cellules anormales (colorations de May-Grünwald-Giemsa, PAS, Perls, etc.) comme des cellules néoplasiques, des inclusions cellulaires bactériennes, des sidérophages. Dans les méningites carcinomateuses, outre l’intérêt d’un prélèvement en quantité suffisante, un deuxième prélèvement augmente la sensibilité de l’examen de 50–60 % à 80–90 % [20,21]. L’apport de PL supplémentaires serait très faible. Dans une série de méningites néoplasiques, près de 30 % des cas avaient une cytologie positive et pourtant moins de 4 éléments par millimètre cube [21]. La détermination cytologique de l’origine des cellules néoplasiques n’est qu’exceptionnellement possible par l’examen anatomopathologique standard. L’immunophénotypage par cytométrie de flux avec des marqueurs de surface spécifiques [22] peut être nécessaire si on suspecte une méningite lymphomateuse [23]. À noter que le LCR ne contient pas normalement de lymphocytes de type B. L’élévation de la protéinorachie est constante dans les méningites chroniques. Des taux très élevés peuvent être observés dans les méningites tuberculeuses, dans les inflammations méningées dues à un épendymome, ou en cas de blocage des voies d’écoulement du LCR (arachnoïdite, hydrocéphalie). Une hyperprotéinorachie très modérée peut se limiter à une augmentation de l’albuminorachie avec synthèse intrathécale d’immunoglobulines mise en évidence par électrophorèse des protéines ou mieux, par isoélectrofocalisation. Un taux très élevé de gammaglobulines doit faire évoquer une panencéphalite sclérosante subaiguë (IgG) ou

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une trypanosomiase africaine (IgM) [24,25]. Certaines affections se traduisent par une distribution oligoclonale des gammaglobulines dans plus de 80 % des cas : la neurosyphilis, la maladie de Lyme, l’infection par le VIH. Cette distribution oligoclonale est moins fréquente (20 à 60 % des cas) dans les manifestations neuroméningées du lupus érythémateux aigu disséminé, du syndrome de Sjögren, de la sarcoïdose, de la maladie de Behc¸et et de la maladie de VogtKoyanagi-Harada [13,26,27]. Une glycorachie basse oriente vers une cause infectieuse, bactérienne ou fungique, surtout si elle est profonde, plus rarement vers une cause tumorale, notamment si elle est modérée. La glycorachie est normale dans environ la moitié des cas de méningites néoplasiques [23]. A contrario une glycorachie normale oriente vers une cause plutôt inflammatoire ou médicamenteuse. Le dosage des lactates est intéressant pour le diagnostic d’une cause bactérienne, notamment tuberculeuse, avec un seuil de 4 mmol/l [28]. Le taux de lactates du LCR évolue à l’inverse du taux de glucose et serait plus rapidement perturbé que la glycorachie [13]. D’autres dosages biochimiques peuvent être intéressants comme celui de l’enzyme de conversion de l’angiotensine qui pourra être utile au suivi de l’évolution d’une neurosarcoïdose mais qui manque de spécificité pour le diagnostic [26,29]. Il en est de même des dosages du lysozyme ou de la ␤2-microglobuline. Le dosage de la ␤2microglobuline a été étudié dans le diagnostic des complications neurologiques du sida, mais n’apporte pas d’argument définitif pour différencier utilement les atteintes infectieuses, tumorales, ou directement dues au VIH. En cas de suspicion de méningite tuberculeuse, le dosage d’adénosine déaminase apporte des arguments au diagnostic mais manque de spécificité [12,30,31]. L’abaissement de la chlorurorachie, fréquent dans la méningite tuberculeuse, est directement en rapport avec la baisse de la chlorémie : son interprétation spécifique n’a pas d’intérêt supplémentaire. Sur le plan bactériologique, outre les analyses standard citées précédemment, des recherches plus orientées peuvent être demandées en fonction du contexte : détection d’antigènes spécifiques (Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Cryptococoque, Aspergillus, Histoplasma capsulatum), PCR (Mycobacterium tuberculosis, Tropheryma whipplei, VIH, virus du groupe herpès, etc.) [32], sérologies (Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Coxiella burnetti, Rickettsia, Leptospira interrogans, Mycoplasma pneumoniae, brucellose, cysticercose, angiostrongylose, gnathostomose, coccidioïdomycose, etc.). L’intérêt des outils moléculaires dans les méningites et méningo-encéphalites dites aseptiques ou ne faisant pas leur preuve est certain [33] tout en nécessitant une utilisation raisonnée en fonction des situations cliniques et des données biologiques et radiologiques. 1.2. Les examens d’imagerie L’imagerie cérébrale et éventuellement médullaire peut être utile au diagnostic étiologique d’une méningite chronique. Elle peut aussi avoir été motivée par une autre raison et justifier la PL. Systématique avant l’étude du LCR devant des symptômes pouvant faire évoquer une hypertension intracrânienne, devant une atteinte des nerfs crâniens, une présentation encéphalitique ou médullaire, il faut préférer l’IRM au scanner. L’examen doit au moins comprendre les séquences T2/FLAIR, T1 sans et avec injection de gadolinium, et des séquences vasculaires intracrâniennes. L’IRM montre le plus souvent des anomalies non spécifiques comme une prise de contraste linéaire méningée continue sus-tentorielle. L’hypotension intracrânienne spontanée ou secondaire à une fuite de LCR ou à une ponction lombaire récente s’accompagne d’une prise de contraste pachyméningée péricérébrale en dehors de toute méningite. Il faut en tenir compte lors de l’analyse d’une IRM chez un patient présentant des céphalées orthostatiques dans les jours suivant une PL. Quand les prises de contraste sont nodulaires, plus

ou moins continues, ou engainent les nerfs crâniens ou spinaux, une cause tumorale est hautement probable. Des anomalies témoignant d’une arachnoïdite de la base du crâne, autour du tronc cérébral ou de la moelle, font fortement évoquer une méningite tuberculeuse ou, de fac¸on moins probable, cryptococcique. Des anomalies parenchymateuses variables peuvent orienter vers une étiologie particulière. Une atteinte hypothalamo-hypophysaire fait évoquer une sarcoïdose. Une atteinte centrée sur l’hypothalamus fait suspecter une trypanosomiase ou un neuro-Whipple dans un contexte évocateur. Une atteinte parenchymateuse temporolimbique oriente vers une méningo-encéphalite paranéoplasique. Des séquelles d’intervention pour gliome, en général connu par l’anamnèse, font suspecter une méningite gliomateuse. Des images tumorales multiples éventuellement kystiques font discuter des métastases, des abcès, des tuberculomes, des kystes parasitaires. Une leucoencéphalopathie sus-tentorielle diffuse doit faire rechercher une méningo-encéphalite due au VIH. Les anomalies parenchymateuses multifocales T2 ou FLAIR font évoquer une connectivite, une maladie de Lyme, une panencéphalite sclérosante subaiguë, une brucellose. La découverte d’une tumeur évocatrice de kystes dermoïde ou épidermoïde oriente vers un diagnostic de méningite chimique secondaire. La séquence écho de gradient T2 peut montrer les anomalies caractéristiques de sidérose marginale du névraxe sous la forme d’un liseré hypointense leptoméningé en rapport avec les dépôts d’hémosidérine. La séquence vasculaire TOF (en temps de vol) peut montrer des rétrécissements vasculaires des vaisseaux de la base du crâne évocateurs de vascularite. Elle doit être complétée dans ces cas d’une angiographie numérisée. L’IRM et le scanner permettent aussi d’examiner les structures péri-cérébroméningées : sinus de la face, rochers, clivus à la recherche d’une cause infectieuse ou tumorale paraméningée. L’IRM peut enfin être le seul examen positif dans certains cas rares de pachyméningites crâniennes idiopathiques. Dans ces cas, le LCR peut être normal car les espaces sous-arachnoïdiens ne sont pas systématiquement touchés. Le bilan ophtalmologique, comprenant au moins un examen à la lampe à fente et un fond d’œil au verre à trois miroirs, fait partie du bilan étiologique systématique d’une méningite chronique. La constatation d’une uvéite oriente vers une maladie de Behc¸et, une sarcoïdose, un lymphome cérébral primitif, une maladie de VogtKoyanagi-Harada. Le fond d’œil recherche des nodules de Bouchut, une rétinite à CMV. Les résultats de l’examen clinique minutieux, complet et répété (courbe thermique), font bien entendu partie intégrante de l’algorithme diagnostique, de même que les examens complémentaires systématiques ou plus ciblés : scanner thoracoabdominopelvien, TEP-scan, biopsies cutanées, des glandes salivaires, etc. Le bilan diagnostique étiologique reste exceptionnellement négatif lors de la compilation de l’ensemble des données recueillies. Dans la plupart des cas, soit un diagnostic de certitude est retenu sur la base d’un test diagnostique suffisamment spécifique, soit un diagnostic présomptif suffisamment fort émerge des données. Dans ces cas, il s’agit le plus souvent du diagnostic de méningite tuberculeuse dont le traitement est mis en route en attendant le résultat des cultures du LCR. La biopsie méningée n’est donc envisagée qu’extrêmement rarement. Il peut s’agir de lésions méningées visibles en IRM dont le bilan reste négatif. La biopsie intéresse alors les lésions identifiées et sa rentabilité est bonne : lésions tumorales, sarcoïdosiques, tuberculeuses, fungiques. En l’absence d’orientation IRM il peut n’y avoir pas de cible évidente. Les indications doivent être soigneusement pesées car la rentabilité de la biopsie est alors décevante. Dans ces cas, la biopsie doit viser une région (de préférence frontale droite) où un vaisseau sera prélevé de même que la méninge et le cortex sous-jacent : le diagnostic suspecté est alors

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Tableau 3 Éléments cliniques et paracliniques pouvant orienter le diagnostic étiologique de méningite chronique. Contexte

Immunodépression Néoplasie

Clinique

Liquide céphalorachidien

Tuberculose Cryptococcose Méningite carcinomateuse

Groupe à risque et notion d’exposition

Tuberculose Lyme Syphilis Brucellose VIH

Maladie générale

Connectivite Behc¸et

Voyages

Parasites Brucellose

Fièvre

Cause infectieuse

Uvéite

Behc¸et Sarcoïdose Lymphome cérébral primitif

Atteinte sinusienne

Infection paraméningée Mycose

Atteinte pulmonaire

Tuberculose Sarcoïdose

Atteinte cutanée

Cryptococcose Sarcoïdose Lupus Syphilis Lyme

Atteinte extensive des nerfs spinaux ou crâniens

Méningite carcinomateuse Lymphome méningé

Atteinte du II et du chiasma

Cryptococcose Sarcoïdose Syphilis

Atteinte du V

Sarcoïdose Gougerot-Sjögren

Atteinte du VII

VIH Lyme Sarcoïdose Brucellose

Atteinte du VIII

Syphilis Brucellose Gougerot-Sjögren

Signe d’Argyll-Robertson Myorythmies oculomasticatoires Mouvements anormaux Rhombencéphalite

Syphilis Whipple Encéphalite autoimmune Behc¸et

Signes encéphalitiques

Encéphalite autoimmune Trypanosomiase Connectivite Syphilis

Atteinte hypothalamo-hypophysaire

Sarcoïdose Néoplasie

Signes de localisation encéphaliques (atteintes focales)

Abcès Parasitose Néoplasie

Hypoglycorachie

Infection Tuberculose Cryptococcose/mycose Néoplasie

Distribution oligoclonale des gammaglobulines

Syphilis Lyme VIH Connectivites

Hypergammaglobulinorachie

Trypanosomiase africaine Panencéphalite sclérosante subaiguë (PESS)

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Tableau 3 (Suite ). Polynucléaires

Nocardiose Aspergillose Méningite bactérienne décapitée Maladie de Behc¸et

Éosinophiles

cf. Tableau 2

Hyponatrémie

Tuberculose Néoplasie

Éosinophilie

Parasitose

EEG

Crises épileptiques Aspect pseudopériodique

Encéphalite autoimmune PESS

Imagerie

Arachnoïdite de la base du crâne

Tuberculose Cryptococcose

Hydrocéphalie

Tuberculose

Abcès

Pyogène Foyer infectieux paraméningé Tuberculose Parasitose

Infarctus cérébral territorial

Tuberculose Endocardite

Lésions nodulaires parenchymateuses

Tuberculomes Cryptococcomes Sarcoïdose

Atteinte sinusienne

Mycose

Atteinte hypothalamo-hypophysaire

Sarcoïdose Whipple Trypanosomiase

Atteinte temporale interne

Encéphalite limbique autoimmune

Leucoencéphalopathie confluente ou diffuse

VIH PESS

Atteintes de la substance blanche sous corticale punctiformes

Connectivites Vascularites

Biologie

Tableau 4 Causes infectieuses des méningites chroniques. Bactéries

Actinomyces Borrelia burgdorferi Brucella spp. Leptospira spp. Mycobacterium tuberculosis Mycobactéries non tuberculeuses Neisseria meningitidis

Nocardia astéroides Staphylococcus epidermidis Staphylococcus aureus Streptococcus spp. Treponema pallidum Tropheryma whipplei

Autres bactéries (implication incertaine)

Coxiella burnetti Ehrlichia chaffeensis Francisella tularensis Listeria monocytogenes Mycoplasma pneumoniae

Champignons

Aspergillus spp. Bastomyces dermatidis Candida spp. Coccidioïdes immitis Cryptococcus neoformans

Histoplasma capsulatum Pseudoallescheria boydii Sporothrix schenckii Zydomycetes Mucormycose

Virus

Cytomégalovirus Entérovirus, échovirus VZV, HSV-2

HTLV-1 VIH

Parasites

Angiostrongylus cantonensis Baylisascaris procyonis Coenurus cerebralis Echinococcus granulosus Fasciola hepatica Gnsatostoma spinigerum

Paragonimus spp. Schsitostoma spp. Taenia solium ova (cysticercose) Toxocara spp. Trichinella spiralis Spirometra erinacei (sparganose)

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le plus souvent celui de vascularite cérébrale primitive. D’autres gestes chirurgicaux peuvent être effectués comme la ponction d’un abcès, l’évacuation d’une collection infectée comme un empyème sous-dural, un prélèvement sinusien ou mastoïdien. Dans ces cas, c’est l’analyse bactériologique, mycologique, parasitologique et anatomopathologique du prélèvement qui fournira le diagnostic étiologique. En résumé, le diagnostic positif de méningite chronique repose sur l’examen du LCR. Ses caractéristiques, alliées aux données de l’anamnèse, de l’examen clinique (particulièrement de la fièvre), de l’IRM, de l’examen ophtalmologique et des éventuelles cibles biopsiques ou de prélèvements bactériologiques, permettent le plus souvent d’arriver à un diagnostic étiologique présomptif ou de certitude. Certaines données anamnestiques, cliniques, biologiques ou d’imagerie peuvent orienter vers une étiologie particulière (Tableau 3). L’argument de fréquence est aussi un outil majeur du diagnostic. Les maigres données épidémiologiques disponibles mettent la tuberculose comme première cause de méningite chronique, suivie par la cryptococcose et les causes néoplasiques. On ne raisonne pas de la même fac¸on chez un patient immunodéprimé, notamment infecté par le VIH ou porteur d’une greffe d’organe que chez un patient immunocompétent. Chez l’immunocompétent, la tuberculose reste la première cause mais la cryptococcose devient très rare contrairement aux causes néoplasiques et aux maladies inflammatoires et granulomateuses. L’orientation du bilan est infectieuse chez l’immunodéprimé, elle l’est beaucoup moins chez l’immunocompétent. La tuberculose étant la première cause de méningite chronique il est logique que la mise en route d’un traitement probabiliste « armé » soit la conclusion d’un bilan évocateur mais sans argument de certitude, surtout si le patient est fébrile. La deuxième cause, néoplasique, doit être traquée par les examens appropriés. À noter que le bilan systémique peut être totalement négatif dans les tumeurs cérébrales primitives dont les séries récentes de méningites néoplasiques retrouvent un taux non négligeable [34]. Les autres causes de méningites chroniques, beaucoup plus rares mais néanmoins menac¸antes, voire mortelles si on les laisse évoluer, doivent faire partie de la liste des pathologies à éliminer par un bilan raisonné suffisamment exhaustif. Le raisonnement doit impérativement tenir compte de l’origine géographique, de l’immunodépression éventuelle, et des antécédents, pour modifier cet algorithme primitif en fonction des données épidémiologiques adaptées. 2. Les causes des méningites chroniques Elles peuvent être classées en trois grandes catégories : infectieuses, néoplasiques et inflammatoires. Elles sont listées dans les Tableaux 4 et 5. 2.1. Causes infectieuses Les deux causes infectieuses les plus fréquentes sont la tuberculose et la cryptococcose. Les autres infections pourvoyeuses de méningites chroniques sont rassemblées dans le Tableau 4. Ce sont ces étiologies qui poseront les problèmes diagnostiques ardus une fois la tuberculose et la cryptococcose raisonnablement éliminées, en fonction du terrain. Sauf à lancer un bilan lourd et onéreux tous azimuts, le raisonnement clinique prend ici toute sa valeur pour privilégier une cause infectieuse sur une cause néoplasique ou inflammatoire, et, parmi les nombreuses causes infectieuses, une cause bactérienne, fungique, parasitaire, ou virale. Le contexte de survenue, géographique, démographique, immunologique, et anamnestique, les symptômes et les signes cliniques et systémiques, les caractéristiques du LCR et les anomalies éventuelles de l’imagerie aideront à focaliser les recherches sur les causes les plus probables.

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Tableau 5 Causes néoplasiques et inflammatoires des méningites chroniques. Néoplasies Méningite carcinomateuse Méningite lymphomateuse Méningite leucémique Granulomatose lymphomatoïde Maladies inflammatoires Encéphalites auto-immunes (paranéoplasiques ou non) Maladie de Behc¸et Neurosarcoïdose Pachyméningite hypertrophique Lupus systémique Maladie de Wegener Syndrome de Gougerot-Sjögren Vascularite primitive du système nerveux central Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada Maladie cœliaque Autres causes Méningites chimiques (kyste épidermoïde) Méningites induites par les médicaments Maladie de Fabry

2.1.1. Infections bactériennes Une tuberculose neuroméningée est la première cause suspectée, en présence ou non d’un terrain favorisant (conditions de vie, contages possibles, infection par le VIH, altération de l’état général, syndrome infectieux associé). La présentation clinique peut être subaiguë ou chronique. La symptomatologie comprendrait plus fréquemment, en cas d’infection par le VIH, une altération de l’état de conscience et surtout d’autres atteintes extrapulmonaires tuberculeuses [35,36]. Le diagnostic requiert un certain nombre d’examens systématiques outre les examens du LCR : recherche du bacille tuberculeux (BK) dans les expectorations, le liquide gastrique, les urines, recherche de sites infectieux parenchymateux ou ganglionnaires par le scanner thoraco-abdominopelvien et le fond d’œil. L’IRM peut être très évocatrice de méningite tuberculeuse quand elle montre une arachnoïdite de la base du crâne, des tuberculomes, ou une hydrocéphalie. Les lésions focales peuvent faire discuter une toxoplasmose, une nocardiose, voire des métastases en fonction du contexte. Quant aux abcès tuberculeux, beaucoup plus rares, leur diagnostic peut justifier une ponction neurochirurgicale. La ponction lombaire montre typiquement une méningite lymphocytaire hypoglycorachique. Une prédominance de polynucléaires est possible à la première PL (15–21 % des cas) mais est très rare sur une deuxième PL pratiquée à une semaine d’intervalle, pouvant alors égarer le diagnostic [16,17]. La protéinorachie est élevée, voire très élevée en cas de blocage du LCR. Le dosage de l’adénosine déaminase manque de spécificité mais un taux compris entre 1 et 4 U/l écarte le diagnostic de méningite tuberculeuse avec une sensibilité de 93 % et une spécificité de 80 % [30]. Le diagnostic repose sur la mise en évidence du BK dans le LCR. L’importante étude de Thwaites et al. a trouvé une sensibilité de la détection de bacilles acido-alcoolo-résistants dans le LCR de 58 % et de positivité de la culture de 71 % dans une population de patients suspects cliniquement d’avoir une méningite tuberculeuse [37]. La grande quantité de LCR examiné (plus de 6 ml) et le temps passé à l’examen par le bactériologiste étaient des facteurs importants de positivité de l’examen direct et de la culture [38]. Des discussions subsistent quant à l’intérêt de la PCR BK dans le LCR pour le diagnostic des méningites tuberculeuses. S’il est acquis que son intérêt est majeur pour le diagnostic précoce de certitude, qui n’est que rarement obtenu par les méthodes actuelles, les problèmes liés aux défauts de sensibilité et de spécificité ne sont pas encore résolus et justifient la méfiance de beaucoup de cliniciens. La sensibilité serait améliorée par les techniques de PCR nichée en temps réel et par l’étude du filtrat de LCR plutôt que du sédiment [39]. Mais la fia-

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bilité reste insuffisante en termes de sensibilité pour exclure le diagnostic [40,41]. La méta-analyse de 2003 de Pai et al. [41] a trouvé des chiffres de sensibilité de 56 % et de spécificité de 98 % montrant bien l’insuffisance des examens moléculaires disponibles pour éliminer le diagnostic. Les données actuellement disponibles ne permettent pas de remettre en cause ces conclusions. La bonne spécificité permet néanmoins de prendre en compte la PCR BK dans l’arsenal diagnostique pour ne pas négliger une chance supplémentaire de certitude avant un traitement de longue durée dont la tolérance peut poser des problèmes. La fréquence de la tuberculose comme cause de méningite chronique, la sévérité de son pronostique en cas de retard thérapeutique et l’incertitude diagnostique fréquente dans laquelle se trouve le clinicien en attente du résultat des cultures font que le traitement antituberculeux est souvent mis en route sur un faisceau d’arguments anamnestiques, cliniques, biologiques et radiologiques et que son efficacité à lui seul est un argument diagnostique important, correspondant souvent en pratique à un test thérapeutique. Parmi les mycobactéries non tuberculeuses seul le complexe Mycobacterium avium intracellulare peut exceptionnellement infecter les méninges et le système nerveux central dans le cadre d’une immunodépression profonde (sida) et d’une infection disséminée [42]. Les méningites décapitées sont caractérisées par une anamnèse retrouvant un épisode infectieux aigu récent ayant entraîné la prise d’antibiotiques, une évolution clinique défavorable ayant fait pratiquer une PL, et un LCR inflammatoire contenant une majorité de polynucléaires neutrophiles, une glycorachie basse, et dont l’examen direct et les cultures sont négatifs. Les recherches d’antigènes solubles bactériens ou d’acide nucléique par PCR peuvent être positives (méningocoque, pneumocoque, Haemophilus, listeria) et attester du diagnostic a posteriori [43]. Le diagnostic repose sur l’évolution favorable sous traitement antibiotique adapté au germe présumé. Des méningites chroniques peuvent être associées à un foyer infectieux paraméningé, sinusien, otitique, sous-dural ou épidural, à un abcès parenchymateux, un abcès dentaire. Elles sont caractérisées par un LCR aseptique contenant une majorité de polynucléaires neutrophiles. Le diagnostic bactériologique repose sur les prélèvements locaux adaptés. Les méningites à actinomyces surviennent dans ces contextes et nécessitent un milieu de culture enrichi. Une méningite à streptocoque peut compliquer une endocardite subaiguë par le biais d’un ensemencement hématogène et de la formation d’anévrismes mycotiques ou d’abcès. Les shunts de dérivation ventriculo-atriale ou ventriculopéritonéale et les matériels de neurostimulation implantés peuvent se compliquer de méningite chronique à symptomatologie torpide plus souvent que bruyante en rapport avec une contamination par Staphylococcus epidermidis le plus souvent [44]. Il peut néanmoins aussi s’agir d’autres germes commensaux comme les corynébactéries et Propionibacterium acnes [44,45], ou fungiques comme Candida albicans [46]. L’utilisation conjointe des techniques bactériologiques classiques et de PCR large bande détectant l’ARN ribosomal 16S augmenterait significativement l’identification des germes en cause, notamment quand il s’agit de bacilles à Gram négatif [47]. La neurobrucellose sévit dans les régions d’endémie forte, bassin méditerranéen, Moyen-Orient, Asie de l’Ouest, Afrique et Amérique latine. Elle est due au contact direct avec Brucella spp. (bergers, vétérinaires, laborantins) ou à la contamination de nombreux produits alimentaires : viande, produits maraîchers et surtout produits laitiers crus. La méningite ou méningo-encéphalite survient plusieurs semaines à plusieurs mois, voire années après l’épisode de primo-infection qui peut avoir été pauci-symptomatique et oublié. Pour Yetkin et al., la neurobrucellose représenterait 6,6 % de toutes les brucelloses sur un total de 305 patients observés en Turquie

sur cinq ans [48]. Les anomalies neurologiques, signes méningés, troubles confusionnels, atteintes radiculaires ou de nerfs crâniens (VIII, VII, VI), atteintes vasculaires ischémiques ou hémorragiques, crises épileptiques, peuvent être isolées. Elles sont associées à des céphalées dans plus de la moitié des cas. Une fièvre, avec ou sans frissons, est aussi notée dans plus de la moitié des cas [37]. Une perte de poids avec hypersudation, des douleurs lombaires, une hépato- ou splénomégalie sont observées dans 8 à 30 % des cas [49]. La méningite est lymphocytaire et hypoglycorachique dans plus de 80 % des cas. L’imagerie cérébrale et médullaire peut trouver des anomalies dans 5 à 10 % des cas : accidents vasculaires, abcès, hydrocéphalie. Le diagnostic peut être fait par la mise en évidence de la brucelle par culture sur milieu enrichi en CO2 , mais sa positivité dans le sang ne serait que de 28 % et celle du LCR de 14 % seulement [50]. Ce sont surtout les résultats des sérologies dans le sang et le LCR qui permettent de poser le diagnostic (test d’agglutination de Wright) [48,49]. La PCR n’est pas encore effectuée en routine [51,52]. La neurosyphilis doit être systématiquement évoquée et recherchée devant de nombreuses présentations possibles : atteinte méningovasculaire avec signes focaux souvent transitoires, troubles comportementaux, crises épileptiques, atteintes de nerfs crâniens, notamment du VIII mais aussi du VII, du III et du nerf optique, tremblements buccolinguaux et des mains. Les signes et symptômes méningés sont rares en dehors des céphalées. Les formes classiques du tabès ou de la paralysie générale sont exceptionnelles, de même que les tableaux de pachyméningites. La constatation d’un signe d’Argyll-Robertson reste un argument important de la suspicion diagnostique. L’infection par le VIH est un facteur de risque de l’atteinte méningée [53], justifiant une PL systématique en cas de diagnostic de syphilis dans cette population [54]. Typiquement, le LCR est lymphocytaire, la glycorachie normale, la distribution des gammaglobulines est oligoclonale et les sérologies VDRL et TPHA sont positives dans le sang et dans le LCR. Des cas moins typiques sont fréquents dont le diagnostic repose, quand le VDRL est négatif, sur la présence d’une cellularité supérieure à 5–10 éléments par millimètre cube, associée à un TPHA positif. L’index TPHA « Vienna 2000 » (titre du TPHA du LCR divisé par le quotient des concentrations d’albumine du LCR × 103 /albumine sérique) supérieur à 70 associé à un titre du TPHA du LCR supérieur à 1/320 sont les meilleurs arguments pour affirmer la neurosyphilis quand le VDRL est négatif dans le LCR [53,55]. L’index TPHA classique (rapport du quotient des titres TPHA LCR/TPHA sérique sur le quotient des concentrations albumine du LCR/albumine sérique) [56], positif s’il est supérieur à 2, a l’inconvénient d’être dépendant d’une éventuelle rupture de la barrière hémoméningée [53]. La maladie de Lyme peut se compliquer de méningite, de méningo-radiculite et de méningo-encéphalite dans les semaines et mois qui suivent une primoinfection par Borrelia burgdorferi lors d’une morsure de tique. Mais les notions de morsure de tique et/ou d’érythème migrant sont souvent absentes. Le tableau clinique peut être plus ou moins bruyant, comportant syndrome méningé, paralysie faciale, atteinte radiculaire douloureuse, signes myélitiques ou encéphalitiques rares. Le LCR est lymphocytaire, normoglycorachique, avec hyperprotéinorachie modérée et sécrétion intrathécale de gammaglobulines dans la moitié des cas. Le diagnostic repose sur les sérologies sériques et du LCR avec calcul de l’index de sécrétion LCR/sérum qui améliore la spécificité diagnostique [57]. La PCR n’est recommandée qu’en cas de négativité des sérologies [58]. Une atteinte neurologique est observée dans 10 à 40 % des maladies de Whipple [59]. Le diagnostic est suspecté sur l’association des symptômes méningo-encéphalitique avec troubles psychiques ou cognitifs variés, atteinte diencéphalique, épilepsie, myorythmies oculomasticatoires pathognomoniques, aux symptômes généraux, digestifs et articulaires. L’atteinte du système nerveux périphérique

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est possible. Le neuro-Whipple isolé est très exceptionnel. Le diagnostic repose sur la mise en évidence d’inclusions PAS positives dans les cellules mononucléées du LCR et sur la positivité de la PCR Tropheryma whipplei [60,61]. Les méningites à Nocardia surviennent sur terrain immunodéprimé. Elles sont associées à des abcès cérébraux dans près de la moitié des cas [62]. La culture est lente et demande un milieu enrichi en CO2 . Quel que soit le terrain, le pronostic est sombre et fonction de la précocité du traitement [63]. Des cas exceptionnels de méningites chroniques, dues à Neisseria meningitis [64], à Listeria monocytogenes, à Propionibacterium acnes (en dehors de complications neurochirurgicales), à Rickettsia conorii, ont été décrits, justifiant leur recherche de principe en l’absence de cause évidente. Mycoplasma pneumoniae est cité dans les revues comme cause possible de méningite chronique. Les synthèses récentes à ce sujet rapportent des tableaux de méningites ou méningo-encéphalites aiguës, les tableaux subaigus ou plus durables faisant suspecter une cause non infectieuse, immunoallergique, de type encéphalomyélite aiguë disséminée [65–67]. Enfin, les revues générales citent un certain nombre de bactéries possiblement impliquées mais que la littérature ne permet pas de retenir comme explicitement responsables de méningites chroniques : Bartonella henselae, Coxiella burnetti, Ehrlichia chaffeensis, Francisella tularensis, Leptospira spp., Listeria monocytogenes [68–73]. 2.1.2. Infections fungiques Les infections fungiques touchent pour la plupart des sujets immunodéprimés ou diabétiques. Certaines peuvent toucher les sujets immunocompétents mais sont limitées à des zones géographiques particulières comme la blastomycose ou la coccidioïdomycose, limitées au continent américain. L’histoplasmose, qui touche principalement les sujets immunodéprimés dans les régions endémiques (Afrique, Amérique) ou qui y ont séjourné, est responsable de manifestations neurologiques dont des méningites chroniques dans 5 à 10 % des cas [74]. La cryptococcose est de loin la première cause de méningite chronique parmi les champignons. La cryptococcose neuroméningée touche principalement les sujets immunodéprimés au premier rang desquels les patients infectés par le VIH ayant un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 200 par millimètre cube, avec une médiane inférieure à 50 par millimètre cube. D’autres facteurs de risque peuvent favoriser la survenue d’une méningite cryptococcique : corticothérapie au long cours, néoplasie, diabète, immunodépression thérapeutique, insuffisance rénale, maladie respiratoire. Il faut toutefois rappeler que l’absence d’immunosuppression n’élimine pas le diagnostic. Ainsi, dans une série australienne, 35 cas sur 118 rassemblés de 1985 à 1992 étaient considérés comme immunocompétents [75]. Sur le plan clinique, les céphalées, fébriles dans deux tiers des cas, résument souvent la symptomatologie. Il peut y avoir des atteintes de nerfs crâniens et des troubles visuels dus à l’hypertension intracrânienne en rapport avec la méningite ou avec une hydrocéphalie. L’examen somatique peut détecter des cryptococcomes cutanés très évocateurs et qui peuvent être prélevés. Il n’y a pas d’anomalie radiologique très évocatrice de cryptococcose. L’IRM peut montrer des dilatations des espaces de Virchow-Robin sous la forme de dilatations pseudokystiques parenchymateuses, des cryptococcomes sous la forme de prises de contraste punctiformes, des lésions d’arachnoïdite notamment chiasmatiques, ou encore une hydrocéphalie. Chez les sujets séropositifs pour le VIH, les anomalies du LCR sont fréquemment modérées : glycorachie basse dans un tiers à 50 % des cas, hyperprotéinorachie dans moins de 50 %, et seulement 20 % à 48 % des malades ont plus de 20 éléments lymphocytaires par millimètre cube [76,77]. La certitude diagnostique est en revanche facilement obtenue par l’examen direct du LCR à l’encre de Chine, positif dans

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78 % des cas, confirmé par la détection de l’antigène cryptococcique, positif dans 93–100 % des cas avec une spécificité de 93 à 98 % [78]. L’antigénémie sanguine est positive dans 95 % des cas de méningites à cryptocoque dans le cadre du sida. Chez les sujets séronégatifs pour le VIH, il y a moins souvent d’atteinte systémique, plus souvent des cryptococcomes, le LCR est plus inflammatoire, l’examen direct n’est positif que dans 50 % des cas, en revanche l’antigène cryptococcique est positif dans 90 % des cas. La culture est positive dans 75 % des cas contre plus de 90 % des cas en cas de séropositivité VIH [77]. Les autres causes de méningites chroniques fungiques s’accompagnent fréquemment de lésions abcédées ou pseudotumorales et d’atteintes d’autres organes : candidose, le plus souvent dans le cadre d’une infection septicémique disséminée [79,80], mais pouvant être limitée à une méningite chronique dont le diagnostic mycologique peut être difficile, nécessitant des cultures sur milieux spéciaux [81], aspergillose en cas d’immunosuppression associée à une atteinte sinusienne ou pulmonaire [82,83], mucormycose chez le diabétique, plutôt responsable de pathologies locorégionales invasives que de méningites [84], sporotrichose disséminée compliquant le sida avec méningite hypoglycorachique lymphocytaire ou à polynucléaires neutrophiles [85], méningite ou méningoencéphalite due à Rhodotorula glutensis dans le cadre du sida ou du lupus [86,87]. La méningite due à Coccidioïdomyces immitis, localisée aux régions désertiques d’Amérique du Nord, peut être exportée à l’occasion d’un voyage. Le tableau est celui d’une méningite chronique accompagné de troubles mentaux dans 39 % des cas et de signes neurologiques focaux dans un tiers des cas. L’IRM peut montrer des anomalies évocatrices de méningite basilaire et surtout une hydrocéphalie dans la moitié des cas. Le diagnostic repose sur la sérologie sanguine [88]. 2.1.3. Infections virales Les méningites chroniques virales surviennent sur terrain immunodéprimé. Dans le cadre de l’infection par le VIH et du sida, le VIH lui-même est la première cause de méningite chronique. La symptomatologie peut être plus ou moins bruyante dans le cadre de la primo-infection ou des encéphalites spécifiques avec des tableaux pouvant aller de la crise épileptique isolée à l’encéphalopathie progressive évoluant vers un tableau de démence sous-cortico-frontale. Il peut aussi s’agir d’un tableau de méningo-radiculite, avec notamment une atteinte du VII. La symptomatologie peut encore être totalement absente ou se résumer à des céphalées chroniques. Les infections opportunistes dont la cryptococcose ou une méningite lymphomateuse doivent être systématiquement éliminées, en tenant compte du degré d’immunosuppression. Le traitement antirétroviral est efficace sur les manifestations encéphalitiques, y compris lorsque celles-ci surviennent chez un patient déjà traité par antirétroviraux et même contrôlé virologiquement au niveau périphérique [89]. Il est justifié aussi en cas de méningite de primo-infection pourvu dans les deux cas qu’il ait un score de pénétrationefficacité élevé [89–91]. Les encéphalites et myéloradiculites dues au CMV ne sont observées qu’en cas d’immunodépression très sévère et ne sont quasiment plus observées dans le sida depuis l’avènement des traitements antirétroviraux combinés. Dans le cadre des transplantations d’organes, les traitements immunosuppresseurs au long cours peuvent se compliquer d’infections disséminées à CMV [92]. Les infections par le virus varicellezona peuvent entraîner des méningo-encéphalites subaiguës chez l’immunodéprimé ainsi que des atteintes méningo-vasculitiques [93,94]. Les déficits de l’immunité humorale (agammaglobulinémie) peuvent se compliquer d’infections méningo-encéphalitiques à échovirus [95]. Les formes neurologiques de l’infection par le rétrovirus HTLV-1, myélite chronique avec paraparésie spas-

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tique progressive, s’accompagnent d’une méningite lymphocytaire modérée, en nombre inférieur à 50 par millimètre cube, pouvant comporter des cellules aux noyaux foliés, comme on peut aussi en trouver dans le sang. Le diagnostic repose sur la mise en évidence d’anticorps anti-HTLV-1 et du génome viral dans le sang et le LCR [96]. Les méningites récurrentes de Mollaret sont en fait dues en très grande majorité au virus Herpes simplex type 2 (HSV-2) [97]. Elles sont caractérisées par la récurrence d’épisodes méningitiques aigus d’allure virale, lymphocytaires, normoglycorachiques, sans signes de gravité. Le LCR peut contenir des cellules mononucléées activées évocatrices du diagnostic. D’autres virus ont été mis en cause dans ce tableau comme HSV-1 et HHV-6. Le nom de méningite récurrente de Mollaret devrait être réservé aux formes restant sans cause identifiée [98]. Le virus HSV-2 peut en outre être la cause de tableaux de méningo-myélites et de méningo-radiculites compliquant une infection herpétique génitale [93,99]. Le diagnostic de méningoencéphalite due à HSV-1 ne se pose pas dans le cadre du diagnostic différentiel des méningites chroniques. Néanmoins, des cas exceptionnels de formes torpides psychiatriques rapportés très tardivement à leur étiologie herpétique ont été observés. 2.1.4. Infections parasitaires Les infections parasitaires sont dominées par les méningites à éosinophiles : angiostrongylose principalement, en cas de méningite isolée [100], mais aussi gnathostomose en cas de méningoradiculite, toxocarose, strongyloïdose, baylisascaridiose (larva migrans cérébrale) trichinellose, sparganose [19,101,102] Ces causes peuvent être évoquées en cas d’anamnèse évocatrice : séjour en pays d’endémie, contacts avec les animaux, imprudences alimentaires, et, cliniquement, de troubles digestifs, d’atteintes cutanées ou pulmonaires associées. Le diagnostic repose sur les sérologies ou sur la mise en évidence du parasite dans un site biopsiable. La plupart des causes parasitaires d’atteinte du système nerveux central, sauf l’angiostrongylose, sont responsables de processus encéphalitiques et surtout d’anomalies focales. C’est le cas de la toxoplasmose, qui peut aussi être responsable de méningoencéphalites, de l’échinococcose, de la paragonimose, de l’amibiase et de la maladie de Chagas en cas d’infection par le VIH avec immunodépression sévère [102,103]. La cysticercose peut se traduire par une méningite chronique compliquée de troubles de l’hydraulique du LCR dans ses formes racémeuses qui envahissent les citernes de la base du crâne. Les formes kystiques parenchymateuses habituelles peuvent être accompagnées d’un LCR inflammatoire lors des phases symptomatiques dues à la mort des parasites et à la réaction immunitaire qui la suit. Une schistosomose doit être évoquée surtout en cas d’atteinte médullaire mais aussi de la fosse postérieure plusieurs semaines après l’infection initiale par Schistosoma mansoni, japonicum ou haematobium [102]. La trypanosomiase africaine occupe une place particulière réalisant un tableau de méningo-encéphalite limbique chronique avec atteinte hypothalamique, troubles du sommeil et de l’humeur, et symptômes sensitifs subjectifs douloureux erratiques. Le diagnostic repose sur l’origine géographique ou un voyage en Afrique sub-saharienne, la notion d’une phase primaire d’invasion lymphatique, l’existence d’une méningite lymphocytaire contenant des cellules de Mott et un taux élevé de gammaglobulines IgM à l’électrophorèse du LCR, la sérologie (test d’agglutination sur carte) et la mise en évidence du parasite dans le suc ganglionnaire, le sang ou le LCR [104]. 2.2. Les causes néoplasiques, auto-immunes, inflammatoires et chimiques Les causes néoplasiques, auto-immunes, inflammatoires et chimiques, de méningites chroniques sont rassemblées dans le Tableau 5.

2.2.1. Les méningites carcinomateuses Elles sont définies par la présence de cellules néoplasiques dans le LCR. Dans 1 à 7 % des cas, le cancer responsable n’est pas mis en évidence du vivant du patient [23,34]. Les principales causes de méningites carcinomateuses, en dehors des méningites gliomateuses compliquant une tumeur primitive du système nerveux central, sont les cancers du sein (27–50 % des cas), les cancers pulmonaires (10–26 % des cas), notamment les adénocarcinomes pour plus de la moitié des cas, les mélanomes (12 %), et les tumeurs digestives et de l’appareil urogénital [23,34]. Si on inclut les néoplasies d’origine immuno-hématologique, les causes les plus fréquentes de méningites néoplasiques sont les lymphomes B, le lymphome de Burkitt, la leucémie aiguë lymphoblastique, le mélanome, et les cancers du sein et du poumon. En cas de tumeur solide, la méningite néoplasique survient dans 90 % des cas dans un contexte de dissémination non contrôlée. En cas de lymphome ou de leucémie, un tiers des cas survient en période de rémission [21]. Les éléments du diagnostic de méningite néoplasique sont l’absence de syndrome infectieux, l’anamnèse (antécédents néoplasiques), le tableau clinique traduisant un envahissement méningé avec céphalées, ralentissement psychomoteur et éventuellement symptômes et signes témoignant d’atteintes focales progressivement extensives : paralysies radiculaires spinales ou de nerfs crâniens, crises épileptiques. Une hydrocéphalie est possible, en rapport avec l’envahissement des sites de résorption du LCR ou avec un blocage des voies d’écoulement du LCR [105]. L’imagerie cérébrale et systémique peut apporter des arguments à l’orientation du diagnostic. C’est l’étude anatomopathologique du LCR qui est déterminante même si le liquide apparaît souvent pauci-cellulaire : les conditions optimales de prélèvement et d’analyse doivent être respectées pour assurer une rentabilité maximale [22]. En cas de méningite lymphomateuse, qui peut survenir dans un contexte de lymphome systémique mais peut aussi accompagner un lymphome cérébral primitif, et ainsi contribuer à son diagnostic, la recherche de clonalité par immunophénotypage en cytométrie de flux doit être réalisée, précédée d’un examen cytologique classique après centrifugation. Un minimum de 2 ml de LCR est nécessaire pour autoriser cette technique. En outre, la sensibilité de la technique est directement corrélée à la cellularité du liquide. En cas de négativité après deux, voire trois prélèvements, et de forte suspicion sans anomalie systémique évaluable, une biopsie méningée devra être envisagée si l’imagerie montre une lésion biopsiable prenant le contraste [23]. La granulomatose lymphomatoïde est citée comme cause possible de méningite chronique. Néanmoins sur le total de 23 cas de la littérature revus dans une synthèse récente, aucune mention n’est faite de la composition du LCR, ni de l’existence de signes méningés [106]. 2.2.2. Les causes inflammatoires, auto-immunes et chimiques Les causes inflammatoires et auto-immunes de méningites chroniques entraînent des anomalies du LCR aspécifiques ne permettant pas en elles-mêmes un diagnostic étiologique : liquide lymphocytaire avec normoglycorachie et hyperprotéinorachie modérée. Dans ce cadre, ce sont les résultats de l’imagerie cérébrale et surtout du bilan clinique et paraclinique systémique qui permettront de poser le diagnostic de la maladie générale causale. Le bilan ophtalmologique est particulièrement intéressant à la recherche d’une uvéite permettant d’orienter le diagnostic [107]. Les maladies systémiques inflammatoires responsables d’atteintes méningées sont exceptionnellement localisées exclusivement aux méninges. Ce sont la sarcoïdose [26,29], le lupus érythémateux aigu disséminé, le syndrome de Gougerot-Sjögren [27], la maladie de Behc¸et, dans laquelle le LCR peut contenir une majorité de polynucléaires neutrophiles [108], le syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada [107], les angéites dont la maladie de Wegener [109], la maladie cœliaque [110]. À part, la maladie de

T. de Broucker, L. Martinez-Almoyna / La Revue de médecine interne 32 (2011) 159–172 Tableau 6 Causes des pachyméningites, d’après Kuppersmith [124]. Infections Maladie de Lyme Syphilis Méningite tuberculeuse Infections fungiques Infection à HTLV-1 Otite maligne externe due à Pseudomonas Maladies systémiques Granulomatose de Wegener Polyarthrite rhumatoïde Sarcoïdose Maladie de Behc¸et Syndrome de Gougerot-Sjögren Artérite temporale Néoplasies Carcinomatose méningée durale Métastase osseuse adjacente Lymphome Tumeur primitive des méninges Méningiome Sarcome Hypotension intracrânienne Spontanée Sur valve de dérivation ou post-PL Pachyméningite spinale ou crânienne idiopathique

Fabry, déficit héréditaire en alpha-galactosidase lié à l’X, dans laquelle quelques cas exceptionnels cas de méningites chroniques ont été rapportés, associés à des infarctus lacunaires [111,112]. En cas de négativité de la recherche systémique, le diagnostic d’encéphalite auto-immune doit être envisagé : encéphalite de Hashimoto, méningo-encéphalite auto-immune inflammatoire non vasculitique (NAIM), encéphalites avec auto-anticorps onconeuronaux de surface membranaire [113–115]. La biopsie méningée, orientée si possible par l’imagerie, est indispensable aux diagnostics de vascularite primitive du système nerveux central [11,116], de connectivite ou de sarcoïdose quand elles sont exclusivement cérébroméningées ainsi qu’au diagnostic différentiel d’une pachyméningite crânienne idiopathique (Tableau 6). Mais la décision de prélèvement ne sera envisagée qu’après épuisement des sources périphériques potentielles d’arguments diagnostiques : biopsie des glandes salivaires accessoires, bronchique, voire hépatique, musculaire ou nerveuse. Les syndromes paranéoplasiques neurologiques s’accompagnent d’une réaction méningée inflammatoire dans plus de 90 % des cas, notamment durant la phase inflammatoire des premiers mois [117]. Leur symptomatologie neurologique guide l’enquête étiologique : neuropathie périphérique, syndrome cérébelleux, encéphalomyélite, encéphalite limbique, rhombencéphalite. Le diagnostic repose sur la mise en évidence de l’anticorps onconeuronal impliqué dans le sérum et/ou le LCR, associé à l’un des syndromes neurologiques dits « classiques » [118]. La tumeur responsable peut être déjà connue ou sinon découverte, mais inconstamment, lors du bilan suivant le diagnostic de syndrome paranéoplasique. Les encéphalites limbiques auto-immunes, avec anticorps anti-antigène de surface cellulaire (VGKC, NMDA-R, AMPA-R, GABA-R) peuvent évoluer pour leur propre compte ou être satellites d’une tumeur, par exemple un tératome ovarien dans le cas de l’anticorps anti-NMDA-R [114]. Leur évolution est subaiguë. Elles s’accompagnent d’anomalies du LCR plus fréquemment que les syndromes paranéoplasiques classiques : 91 % des cas de méningo-encéphalites limbiques associés aux anti-NMDA-R s’accompagnaient d’une pléiocytose lymphocytaire dans la série de Dalmau et al. [119]. Les descriptions d’encéphalites auto-immunes

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de Hashimoto, entités encore mal définies faisant partie des méningo-encéphalites auto-immunes non vasculitiques, corticosensibles et associées à la présence d’anticorps anti-thyroglobuline et anti-thyropéroxydase, font état d’une méningite lymphocytaire associée sans caractéristiques particulières [113,115]. À la limite du sujet car il s’agit dans la majorité des cas de tableaux aigus rapidement résolutifs, les méningites dites chimiques. Elles sont en rapport avec la prise d’un médicament, au premier rang desquels l’ibuprofène [120]. Elles ont aussi été rapportées avec d’autres produits : immunoglobulines polyvalentes, autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, antibiotiques et sulfamides, anticorps monoclonaux (anti-OKT3). Le délai de survenue est très variable après la prise du médicament avec une médiane de quelques heures. Le LCR est normoglycorachique mais contient une majorité de polynucléaires. L’évolution est excellente à l’arrêt du médicament incriminé [121]. Très différentes sont les inflammations méningées chroniques secondaires à l’injection de produits de contraste, de corticoïdes, ou de chimiothérapie, qui se présentent comme des tableaux d’arachnoïdite chronique évolutive avec atteintes médullaire et radiculaire spinale [122]. Le diagnostic des pachyméningites pose un problème particulier. L’inflammation dure-mérienne est à l’origine d’un épaississement pseudo-tumoral des méninges de la tente du cervelet ou de la faux ou encore des méninges de la convexité, souvent à l’origine d’un tableau d’hypertension intracrânienne. La clinique est faite de céphalées progressives quotidiennes, de troubles visuels, d’un ralentissement psychomoteur en cas d’hypertension intracrânienne, rare. On peut aussi observer des paralysies de nerfs crâniens, une ataxie cérébelleuse. Il n’y a pas de signes méningés. Il peut y avoir des signes de localisation et des crises épileptiques. Le LCR peut être normal car il n’y a pas forcément d’extension du processus à l’arachnoïde sous-jacente. Dans les autres cas, il montre une pression d’ouverture élevée, une formule lymphocytaire avec normoglycorachie et hyperprotéinorachie. Le bilan systémique clinique et biologique doit rechercher des éléments diagnostiques en faveur d’une sarcoïdose, d’une vascularite granulomateuse (Wegener), d’une tuberculose, d’une syphilis, d’une tumeur maligne (Tableau 6) [123]. En l’absence d’orientation, la biopsie neurochirurgicale permet de porter le diagnostic spécifique en fonction de la cause ou celui de pachyméningite intracrânienne idiopathique [123,124]. Les méningites chroniques idiopathiques et les méningites chroniques cortico-sensibles sont un groupe de pathologies inflammatoires à nosologie imprécise définies par un LCR lymphocytaire, associé à une glycorachie normale et à une hyperprotéinorachie faible. Sur le plan clinique, il peut s’agir d’un syndrome d’hypertension intracrânienne isolé, de caractéristiques en tout semblables à l’hypertension intracrânienne idiopathique, mais le LCR inflammatoire écarte ce diagnostic. Néanmoins, le bilan extensif à la recherche d’une cause est négatif et l’évolution sous traitement symptomatique s’accompagne d’une guérison en quelques mois [125]. Sur une série de la « Mayo Clinic » de 49 patients étiquetés méningite chronique idiopathique, la cause a pu être finalement déterminée dans dix cas, dont huit néoplasiques. La majorité des 39 patients restants ont eu une évolution favorable, qu’ils aient été ou non traités par une corticothérapie empirique dont l’effet n’était que symptomatique [126]. La notion de méningite chronique idiopathique cortico-sensible [127] doit toutefois être maniée avec circonspection. Une autre entité de cause indéterminée est le syndrome de céphalées et déficits transitoires avec hyperlymphocytose du LCR. L’ancien terme de « pseudomigraine » a été remplacé par celui de « céphalées » dans la nouvelle classification de l’International Headache Society (IHS). La symptomatologie évolue par poussées aiguës associant déficits régressifs, sensitifs ou moteurs, aphasiques plus souvent que visuels, durant de quelques heures jusqu’à trois jours, à des céphalées migrainoïdes

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sévères avec leurs symptômes d’accompagnement, nausées, vomissements, photo- et phonophobie. Ces attaques sont associées à un LCR inflammatoire lymphocytaire stérile avec normoglycorachie et hyperprotéinorachie. Chaque épisode céphalalgique dure quelques heures à une semaine. Ils peuvent se répéter jusqu’à 20 fois au cours d’une période pouvant durer trois mois, d’où leur inclusion dans les diagnostics possibles de méningites chroniques. Durant cette période, les céphalées peuvent aussi survenir isolément de même que le déficit neurologique. Un certain nombre de cas sont précédés d’un épisode pseudo-grippal dans les semaines précédant le premier accès. Les critères diagnostiques de l’IHS de ce syndrome sont stricts (code 7.8, http://ihs-classification.org/) et impliquent naturellement la négativité des examens biologiques et microbiologiques et de l’imagerie [128,129]. 3. Conclusion Le diagnostic étiologique d’une méningite chronique est un affaire de bon sens en premier lieu : raisonner par argument de fréquence sur le terrain considéré, immunodéprimé ou non, prendre en compte l’ensemble des données disponibles (et gratuites) fournies par l’anamnèse et l’examen clinique, n’envisager les causes exceptionnelles qu’en cas de négativité de la recherche des causes fréquentes, sauf argument majeur, et prélever suffisamment de LCR et l’envoyer – immédiatement et avec des informations utiles – aux bons laboratoires. Dans la majorité des cas, le diagnostic final d’une méningite chronique sera une méningite tuberculeuse ou cryptococcique, une méningite carcinomateuse, ou une atteinte neuroméningée d’une maladie générale, sarcoïdose ou connectivite. Ce n’est que quand ces diagnostics ont été raisonnablement éliminés que des batteries d’investigations plus étendues, raisonnées et systématiques prennent tout leur intérêt. Conflit d’intérêt Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêt concernant le sujet traité dans cet article. Références [1] Dubost JJ, Galtier B, Sauvezie B, Godeau P, Rampon S. Les méningites chroniques : un carrefour à baliser analyse de 5 observations et revue de la littérature. Rev Med Interne 1984;5:329–41. [2] Anderson NE, Willoughby EW. Chronic meningitis without predisposing illness. A review of 83 cases. Q J Med 1987;63:283–95. [3] Ellner JJ, Bennett JE. Chronic meningitis. Medicine (Baltimore) 1976;55: 341–69. [4] Colombe B, Derradji M, Bosseray A, Massot C, Debru J. Méningites chroniques : étiologies, diagnostic et thérapeutique. Rev Med Interne 2003;24:24–33. [5] Ginsberg L. Difficult and recurrent meningitis. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2004;75(Suppl. 1):i16–21. [6] Helbok R, Broessner G, Pfausler B, Schmutzhard E. Chronic meningitis. J Neurol 2009;256:168–75. [7] Helbok R, Pongpakdee S, Yenjun S, Dent W, Beer R, Lackner P, et al. Chronic meningitis in Thailand. Clinical characteristics, laboratory data and outcome in patients with specific reference to tuberculosis and cryptococcosis. Neuroepidemiology 2006;26:37–44. ˜ [8] Bouza E, Loeches B, Munoz P. Fever of unknown origin in solid organ transplant recipients. Infect Dis Clin North Am 2007;21:1033–54. [9] de Oliveira Penido N, Testa JRG, Inoue DP, Cruz OLM. Presentation, treatment, and clinical course of otogenic lateral sinus thrombosis. Acta Otolaryngol 2009;129:729–34. [10] Penido NDO, Borin A, Iha LCN, Suguri VM, Onishi E, Fukuda Y, et al. Intracranial complications of otitis media: 15 years of experience in 33 patients. Otolaryngol Head Neck Surg 2005;132:37–42. [11] Birnbaum J, Hellmann DB. Primary angiitis of the central nervous system. Arch Neurol 2009;66:704–9. [12] Thwaites GE, Chau TTH, Farrar JJ. Improving the bacteriological diagnosis of tuberculous meningitis. J Clin Microbiol 2004;42:378–9. [13] Deisenhammer F, Bartos A, Egg R, Gilhus NE, Giovannoni G, Rauer S, et al. Guidelines on routine cerebrospinal fluid analysis. Report from an EFNS task force. Eur J Neurol 2006;13:913–22. [14] Peacock JE. Persistent neutrophilic meningitis. Infect Dis Clin North Am 1990;4:747–67.

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