Efectividad y seguridad de la buprenorfina transdérmica en el tratamiento del dolor crónico en el anciano: estudio de postautorización observacional y prospectivo

ORIGINALES Efectividad y seguridad de la buprenorfina transdérmica en el tratamiento del dolor crónico en el anciano: estudio de postautorización observacional y prospectivo

158.891

Clemente Muriel Villoriaa, Juan Manuel Pérez-Castejón Garroteb, Isabel Sánchez Magroc y Marta Neira Álvarezc a

Unidad del Dolor. Servicio de Anestesia. Hospital Clínico de Salamanca. Salamanca. Servicio de Geriatría. Clínica Barceloneta. Barcelona. c Departamento Científico. Grupo Grünenthal. Madrid. España. b

FUNDAMENTO Y OBJETIVO: Una importante proporción de personas mayores de 65 años experimenta algún tipo de dolor crónico. Debido al crecimiento demográfico de este segmento de población, es necesario investigar nuevas estrategias de tratamiento eficaces. Los estudios clínicos han mostrado que la buprenorfina por vía transdérmica es una farmacoterapia eficaz y segura en pacientes con dolor crónico de moderado a intenso. El presente estudio presenta resultados obtenidos en condiciones de práctica clínica habitual. PACIENTES Y MÉTODO: Se ha realizado un estudio de postautorización observacional, prospectivo y no controlado, en el que se siguió durante 3 meses a pacientes que comenzaron tratamiento con buprenorfina transdérmica. Se recogió información sistemática sobre el grado de alivio del dolor, la calidad de vida (mediante el cuestionario EuroQol-5D), el manejo del parche y los acontecimientos adversos. Los datos que faltaban se cubrieron empleando la estrategia del «peor caso». RESULTADOS: De los 1.188 pacientes con edad conocida, 564 tenían menos de 65 años, 337 entre 65 y 75 años, y 287 más de 75 años. En estos grupos de edad, un 63,9, un 66,3 y un 67,7%, respectivamente, presentaron alivio del dolor «bueno» o «muy bueno», y un 60,4, un 60,7 y un 65,2%, respectivamente, mejoría de la calidad del sueño. Los aumentos medios de puntuación en la escala analógica visual del EuroQol-5D fueron de 16,0; 15,8, y 16,8 mm, respectivamente. Presentaron acontecimientos adversos relacionados con la buprenorfina el 39,6, el 35,4 y el 31,9%, respectivamente. CONCLUSIONES: Este estudio confirma, en condiciones de práctica clínica habitual, los resultados obtenidos con la buprenorfina transdérmica en los ensayos clínicos aleatorizados y controlados.

Palabras clave: Buprenorfina. Dolor. Estudios observacionales. Analgésicos opioides. Administración cutánea transdérmica.

Effectiveness and safety of transdermal buprenorphine for chronic pain treatment in the elderly: a prospective observational study BACKGROUND AND OBJECTIVE: A number of subjects aged over 65 suffer from some kind of chronic pain. The constant growth of this demographic group makes research of new and efficacious treatment strategies necessary. Transdermal buprenorphine has shown to be a safe and efficacious pharmacotherapy for patients with moderate to severe chronic pain in clinical trials. This paper provides the outcome of this drug in routine clinical practice. PATIENTS AND METHOD: A prospective, uncontrolled observational study that included a 3-month follow-up of patients starting transdermal buprenorphine was performed. Information was collected systematically on pain relief, quality of life (EuroQol-5D questionnaire), comfort of patch use and adverse events. Missing data were imputed by the «worst case». RESULTS: Out of 1,188 patients with known age, 564 were under 65, 337 were between 65 and 75, and 287 were over 75 years. Within these respective age groups, 63.9%, 66.3% and 67.7% of patients showed «good» or «very good» pain relief; 60.4%, 60.7% and 65.2% showed improvement of sleep quality; and the mean increases of the score of the EuroQol-5D visual analogue scale were 16.0 mm, 15.8 mm and 16.8 mm. Drug-related adverse events were reported in 39.6%, 35.4% and 31.9% of patients, respectively. CONCLUSIONS: This study performed in the routine-care setting supports the findings from previous randomised controlled clinical trials of transdermal buprenorphine.

Key words: Buprenorphine. Pain. Cohort studies. Opioid analgesics. Cutaneous transdermal administration.

El presente trabajo ha contado con la financiación parcial por parte del Grupo Grünenthal. Correspondencia: Dra. I. Sánchez Magro. Departamento Científico. Grupo Grünenthal. Doctor Zamenhof, 36. 28027 Madrid. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 6-3-2006; aceptado para su publicación el 5-9-2006.

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Med Clin (Barc). 2007;128(6):204-10

El dolor crónico es un síntoma incapacitante y debilitante, que afecta en España a más del 40% de las personas mayores de 65 años1. Además de ser un importante factor de mal pronóstico en general2, se asocia a depresión3 e insomnio4, 2 trastornos muy frecuentes en este grupo de población. Como, por otra parte, es éste el que presenta un mayor crecimiento demográfico en los países occidentales, podemos estar ante un problema de salud de incidencia creciente en la población si no se desarrollan mejores tratamientos del dolor que sean eficaces para la prolongación de la esperanza de vida saludable. Lejos de ser una entidad sencilla, el dolor crónico reviste gran complejidad. Con frecuencia su etiología es multifactorial (especialmente en personas de edad avanzada), constituye una experiencia multidimensional en la que están implicadas redes neuronales difusas y su evaluación clínica pasa inevitablemente por la utilización de elementos subjetivos5. Por ello su tratamiento conlleva dificultades considerables. Los opioides, a pesar de sus inconvenientes, conforman en la actualidad la principal estrategia terapéutica del dolor moderado a intenso en los pacientes mayores6, aunque en la actualidad se dispone de pocas evidencias para conocer el beneficio real de estos fármacos a largo plazo, como el que requiere frecuentemente el tratamiento del dolor crónico7. La buprenorfina es un opioide semisintético derivado del alcaloide tebaína, que, gracias a su perfil farmacológico, presenta un potencial de abuso limitado y un margen de seguridad más amplio que otros fármacos de este grupo8. Su eficacia y seguridad en administración sublingual y parenteral están bien establecidas desde hace más de 2 décadas9. Gracias a su elevada potencia analgésica y su bajo peso molecular, y por tratarse de una sustancia lipofílica, recientemente se ha podido desarrollar con éxito una formulación transdérmica novedosa, que, por características avanzadas de diseño, minimiza el riesgo de sobredosificación y permite el funcionamiento como sistema de liberación retardada10, adecuado para

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el tratamiento del dolor crónico11. No obstante, esta vía de administración presenta también inconvenientes, como la inercia y variabilidad farmacocinéticas12. En los ensayos clínicos realizados durante su desarrollo clínico ha demostrado eficacia y seguridad clínicas en pacientes con dolor crónico intenso de diversa etiología que no habían respondido a opioides débiles o a morfina13-15. El presente artículo presenta resultados comparativos obtenidos en un subgrupo de 624 pacientes con edades iguales o superiores a 65 años, a los que se incluyó en un estudio de postautorización observacional y prospectivo sobre la seguridad en utilización amplia y la efectividad en condiciones de práctica clínica habitual del tratamiento del dolor crónico de cualquier etiología con la formulación transdérmica de buprenorfina. Los resultados de la muestra completa ya han sido publicados16. Aquí se exponen los resultados estratificados para los pacientes incluidos en el subgrupo mencionado, así como para los pacientes que cumplen criterios de fragilidad por el hecho de tener una edad superior a 75 años. Los datos obtenidos de forma sistemática en estudios observacionales son de interés por su escasez y por su complementariedad con los obtenidos en los ensayos clínicos realizados antes de la comercialización17. Por la magnitud y el amplio ámbito geográfico de la muestra observada, este trabajo puede ser valioso para la geriatría española. Pacientes y método Descripción del estudio Se ha realizado un estudio observacional, prospectivo y no controlado en 56 centros de España, en el que participaron 241 facultativos de las especialidades de reumatología, rehabilitación, oncología, cuidados paliativos y clínica del dolor. Se incluyó a pacientes hospitalizados o ambulatorios en quienes se indicó, de conformidad con la ficha técnica autorizada, el tratamiento con buprenorfina por vía transdérmica para el dolor crónico moderado (pacientes oncológicos) o intenso de cualquier etiología que no respondía a los analgésicos no opioides. Todos proporcionaron su consentimiento informado por escrito para la recogida de sus datos médicos relacionados con el tratamiento estudiado antes de iniciar su participación. En ningún caso se condicionó la prescripción a la participación en el estudio y los pacientes no recibieron compensación económica. El estudio se realizó en la observancia de la legislación española en vigor que regula la realización de estudios clínicos de postautorización, y su protocolo fue autorizado por 14 comités éticos de investigación clínica regionales antes del comienzo de la fase clínica. Si bien el cálculo del tamaño de la muestra se efectuó para permitir la descripción de efectos adversos no conocidos antes de la autorización en un grupo heterogéneo de pacientes (véase más adelante el apartado «Análisis estadístico»), entre los objetivos también figuraba la evaluación de la efectividad en subpoblaciones especiales, siempre y cuando éstas estuvieran representadas. Tal fue el caso del grupo de pacientes con 65 o más años de edad, que supusieron el 52,5% del total de la muestra sobre la que versa el presente artículo. No se dio a los investigadores ninguna directriz de tratamiento; el protocolo remitía a la ficha técnica de buprenorfina transdérmica como documento de referencia para su dosificación. Se registraron las dosis

Pacientes selecionados

1.223

35 (pacientes sin edad conocida) Pacientes con edad conocida

1.188

564

337 2

7

557

335 52

505 Edad < 65

Pacientes incluidos en análisis sobre calidad de vida (n = 624)

287

5 (pacientes sin datos sobre alivio del dolor) Pacientes incluidos en análisis sobre alivio del dolor (n = 617)

282 41

294 Edad  65 y < 75

25 (pacientes sin datos sobre acontecimientos adversos) Pacientes incluidos en análisis de seguridad (n = 551)

257 Edad  75

Fig. 1. Disposición de la muestra. de buprenorfina recibidas en todo momento durante los 3 meses posteriores a la instauración del tratamiento. Los médicos participantes pudieron asimismo prescribir cualquier otro tratamiento para el dolor de forma concomitante. Al comienzo del estudio se recogieron datos demográficos, clínicos, referentes a la etiología del dolor y la utilización de otros tratamientos, analgésicos y no analgésicos, en el momento de la entrada en el estudio. Asimismo, se evaluó el grado de alivio del dolor mediante una escala categórica verbal con las siguientes opciones: «muy bueno», «bueno», «regular», «malo» y «sin efecto»18. También se utilizó el cuestionario EuroQol-5D (EQ-5D)19 para obtener una medida de la calidad de vida relacionada con la salud (parte descriptiva y escala analógica visual sobre la calidad de vida). Con posterioridad se recogieron nuevos datos al mes y a los 3 meses. Se buscó activamente (llamadas telefónicas) a los pacientes que no acudieron a las citas programadas para determinar, al menos, la razón de su desistimiento. Entre los datos que se recabaron para los análisis de efectividad figuraban información sobre la evolución clínica, la utilización de tratamientos analgésicos concomitantes, el grado de cumplimiento del tratamiento objeto de estudio según la apreciación subjetiva del investigador, el grado de alivio del dolor mediante la escala verbal, la calidad de vida mediante el EQ-5D y los cambios en la calidad del sueño mediante una escala categórica verbal con las opciones «mejoría significativa», «mejoría», «sin cambios», «empeoramiento ligero» y «empeoramiento». También se recogió información sobre la persona que reemplazó los parches (con las siguientes opciones cerradas de respuesta: «paciente», «familiares», «personal asistencial» y «médico»), así como sobre la facilidad de manejo de los parches en opinión del médico (con las opciones: «absolutamente sin problemas», «fácil», «algo complicado» y «difícil»)18. Para evaluar la seguridad se registraron todos los acontecimientos adversos ocurridos desde el inicio del período de observación. Éstos se codificaron siguiendo las recomendaciones internacionales (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA versión 6.120).

Análisis estadístico El tamaño de la muestra del estudio originario se calculó en 2.000 pacientes para satisfacer el objetivo inicial: detectar acontecimientos adversos raros con buprenorfina transdérmica en pacientes de todas las edades. Así, con esta muestra, el poder para describir al menos un acontecimiento adverso con una incidencia real de 1/1.000 a 1/1.300 oscilaría entre el 86 y el 78%. Sin embargo, el número de pacientes incluidos en este

análisis no se había fijado de antemano. Por tratarse de un estudio no controlado, los análisis se han realizado utilizando el supuesto del «peor caso», es decir, imputando el último valor disponible o el valor basal para cubrir los valores que faltaban de las variables, con el fin de reducir el sesgo por sobrestimación de la efectividad. De este modo, los análisis de efectividad se han realizado considerando a todos los pacientes con datos basales y edad conocida, y los de seguridad con el total de la muestra con edad y datos conocidos sobre la presencia o no de acontecimientos adversos. Se efectuó un análisis descriptivo calculando medidas de tendencia central y de dispersión para variables cuantitativas, así como frecuencias absolutas y relativas para variables cualitativas. Se realizaron comparaciones longitudinales pre-post mediante pruebas de la t de Student para medidas intraindividuo y pruebas de McNemar. También se emplearon pruebas de tendencia lineal de la χ2 para evaluar la variación de las frecuencias de las respuestas en las escalas categóricas desde el inicio del tratamiento. Por otro lado, para las variables en que se consideró interesante realizar un análisis diferencial entre los subgrupos, se efectuaron comparaciones transversales de los resultados mediante análisis de la variancia y pruebas de la χ2. De forma complementaria se realizaron análisis ajustados tanto de la verosimilitud de presentar al menos un acontecimiento adverso como de lograr alivio satisfactorio del dolor entre los pacientes con 65 o más años de edad mediante sendos modelos de regresión logística. Para el ajuste, se seleccionaron las variables recogidas que a priori pudiesen modificar la respuesta (tales como la edad y el sexo, dosis de buprenorfina, el uso concomitante de analgésicos, etc.), aunque los modelos se redujeron en pasos sucesivos de forma guiada escogiendo sólo aquéllas con suficiente capacidad predictiva.

Resultados Entre diciembre de 2002 y abril de 2004 se estudió a un total de 1.223 pacientes, de los que en 1.188 se registró la edad. De éstos, 337 (28,4%) tenían una edad igual o mayor de 65 años e inferior a 75, y 287 (24,2%) tenían 75 años o más. Se dispone de datos sobre la calidad de vida de este total de 624 pacientes, pero únicamente en 617 sobre el alivio del dolor y en 551 sobre seguridad (fig. 1). Los reMed Clin (Barc). 2007;128(6):204-10

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MURIEL VILLORIA C ET AL. EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD DE LA BUPRENORFINA TRANSDÉRMICA EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR CRÓNICO EN EL ANCIANO: ESTUDIO DE POSTAUTORIZACIÓN OBSERVACIONAL Y PROSPECTIVO

TABLA 1A Características demográficas y clínicas basales de los pacientes (variables continuas) Edad ≥ 65 y < 75 años

Edad < 65 años Variables N

Edad (años) Frecuencia cardíaca (lat/min) Peso (kg)

564 526 540

Media (DE)

53,73 (8,57) 77,87 (8,81) 74,05 (15,14)

Edad ≥ 75 años

N

Media (DE)

N

337 311 323

70,29 (2,81) 78,06 (10,79) 72,66 (11,45)

287 264 273

Media (DE)

80,35 (4,09) 80,73 (11,72) 69,29 (12,48)

p

– 0,142 < 0,001

DE: desviación estándar.

TABLA 1B Características demográficas y clínicas basales de los pacientes (variables cualitativas) Edad < 65 años Variables

Presión arterial ≥ 140/90 mmHg IMC > 30 kg/m2 Sexo: mujeres Causa del dolor No oncológica Aparato locomotor/musculosquelética Secuelas quirúrgicas Neuropsiquiátrica Enfermedades gastrointestinales Enfermedades cardiovasculares Alteraciones del sistema genitourinario Endocrinometabólica Otras (alergia, cutánea, etc.) Oncológica

Edad ≥ 75 años

Edad ≥ 65 y < 75 años

p

n/N

Frecuencia (%)

n/N

Frecuencia (%)

n/N

Frecuencia (%)

250/530 125/538 341/562

47,2 23,2 60,7

212/317 93/315 241/336

66,9 25,9 71,7

185/273 73/267 220/286

67,8 27,3 76,9

< 0,001 0,123 < 0,001

463/552 408/463 36/463 26/463 24/463 8/463 10/463 8/463 16/463 89/552

83,9 88,1 7,8 5,6 5,2 1,7 2,2 1,7 3,5 15,8

255/313 220/255 18/255 11/255 6/255 6/255 7/255 5/255 12/255 58/313

81,5 86,3 7,1 4,3 2,4 2,4 2,7 2,0 4,7 18,5

224/280 194/224 13/224 10/224 13/224 17/224 7/224 7/224 9/224 56/280

80,0 86,6 5,8 4,5 5,8 7,6 3,1 3,1 4,0 20,0

0,150 0,514 0,351 0,455 0,986 < 0,001 0,434 0,259 0,624 0,150

IMC: índice de masa corporal; N: número de pacientes de los que se dispone de información sobre la edad y la variable correspondiente; n: número de pacientes que presentaban la característica correspondiente.

sultados que se presentan a continuación corresponden principalmente a estos 2 subgrupos, si bien en algunos casos se refieren también los de pacientes menores de 65 años (n = 564; 47,5%) para evaluar las características diferenciales. En tales casos se especifica claramente a qué subgrupo corresponde cada resultado. Se dispone de información sobre el sexo de 622 pacientes con 65 o más años, siendo 461 (74,1%) mujeres. La media (desviación estándar) de la edad en ellos es de 74,92 (6,09) años. Más de la mitad tenía una edad comprendida entre los 70 y los 79 años. La causa del dolor fue oncológica en 114 de 593 pacientes (19,2%). Entre los 479 con una causa no oncológica, las enfermedades del aparato locomotor fueron señaladas en la mayoría de los casos (86,4%). Destaca también que la enfermedad cardiovascular fue referida con una frecuencia mayor entre los pacientes con edades

iguales o superiores a 65 años (4,8%) que entre aquéllos con edades inferiores (1,7%) y fue especialmente frecuente entre los pacientes con edades iguales o superiores a 75 años. La prueba de tendencia creciente de estas proporciones entre los 3 subgrupos de edad resultó significativa (p < 0,001). Más de dos tercios de los pacientes con edad igual o mayor de 65 años (67,3%) presentaban una presión arterial normal-alta o hipertensión, con cifras iguales o superiores a 140/90 mmHg, y casi un tercio presentaba un índice de masa corporal mayor o igual a 30 kg/m2. Las características demográficas y clínicas de los pacientes, estratificadas para los 3 subgrupos de edad, se detallan en las tablas 1a y 1b. De los 624 pacientes con 65 años o más, 343 (55,0%) completaron el seguimiento de 3 meses. Las principales causas de abandono fueron los acontecimientos adversos y las pérdidas de seguimiento. Du-

rante el estudio fallecieron 35 pacientes (5,6%). Los datos referentes a los abandonos del estudio se detallan en la tabla 2. La dosis mediana de buprenorfina transdérmica con la que iniciaron el tratamiento los pacientes con 65 o más años fue de 0,8 mg/día, correspondiente a un parche de 35 μg/h. Sólo el 1,94% de los pacientes comenzó con dosis altas (formulación de 52,5 μg/h). Al cabo de 3 meses la proporción de pacientes que recibían parches de dosis altas (52,5 o 70 μg/día) era del 19,4%. Ambas proporciones fueron similares entre los pacientes con edades inferiores a 65 años incluidos en el estudio: del 2,90 y el 20,4%, respectivamente (valor de p de la comparación entre las proporciones en el mes 3 = 0,368). En 405 de 420 pacientes ancianos (96,4%) el médico respondió las categorías «absolutamente sin problemas» o «fácil» en la escala sobre la facilidad de

TABLA 2 Motivos de abandono Edad < 65 años (n = 564) Absoluta (n)

Pacientes que abandonan prematuramente Acontecimiento adverso Pérdida de seguimiento Falta de efectividad Fallece antes del fin del estudio Otros

259 91 50 39 20 65

Frecuencia (%)

45,9 16,1 8,9 6,9 3,5 11,5

Edad ≥ 65 y < 75 años (n = 337) Absoluta (n)

154 56 43 21 16 22

Frecuencia (%)

45,7 16,6 12,8 6,2 4,7 6,5

El total de causas de abandono es superior al total de abandonos porque en algunos pacientes se señaló más de una causa. *Prueba de la χ2 de tendencia lineal.

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Med Clin (Barc). 2007;128(6):204-10

Edad ≥ 75 años (n = 287) Absoluta (n)

127 43 31 9 19 26

p*

Frecuencia (%)

44,3 15,0 10,8 3,1 6,6 9,1

0,731 0,719 0,248 0,034 0,045 0,124

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Proporción de pacientes (%)

9,7

4,4

Algunos problemas 6,8

11,3

En cama

13,6

Sin problemas 100

Proporción de pacientes (%)

Sin problemas 100

8,0

80 60

62,4

53,1

74,6

61,0

72,5

66,2

40 20

28,0

42,5

32,1 14,0

13,9

25,8

Basal

Mes 3

0

8,5

4,4

58,7

Algunos problemas 11,7

15,0

11,1

39,4

58,4

40,4

64,8

48,2

32,7

56,2

29,9

51,6

20,2

40,1

Basal

Mes 3

Basal

Mes 3

Basal

Mes 3

80 60 40 20 0

Basal

Mes 3

Edad < 65 años

Basal

Mes 3

Edad ≥ 65 y < 75

Edad ≥ 75 años

Edad < 65 años

Edad ≥ 65 y < 75

Movilidad

Proporción de pacientes (%)

Algunos problemas

10,1 25,6

Incapaz

No

18,1

14,5 27,1

57,4

29,6

61,6

56,1

60,6

59,9

40 20 0

32,4 12,3

Basal

29,4 9,8

22,0

Basal

Mes 3

11,3

Mes 3

Edad < 65 años

Basal

Mes 3

Edad ≥ 65 y < 75

Moderado

25,4

26,7

71,8 58,7

72,7

73,2

60 50,5

49,9

51,9

40 20

27,1

27,0

24,1 1,1

0 Basal

23,4 0,3

Mes 3

Edad < 65 años

Basal

26,8

22,6 0,0

Mes 3

Edad ≥ 65 y < 75

Actividades cotidianas

Basal

Mes 3

Edad ≥ 75 años

Dolor/malestar Ninguna

Proporción de pacientes (%)

25,4

80

Edad ≥ 75 años

100

Mucho

100

80 62,1

Edad ≥ 75 años

Cuidado personal

Proporción de pacientes (%)

Sin problemas 100

60

Incapaz

8,0

Moderada

12,4 26,0

21,1

12,2

Mucha 9,4 22,7

80 60

55,7

44,3

59,1

40,1

54,2

42,7

18,3

43,3

19,9

47,8

23,1

47,9

Basal

Mes 3

Basal

Mes 3

Basal

Mes 3

40 20 0 Edad < 65 años

Edad ≥ 65 y < 75

Edad ≥ 75 años

Ansiedad/depresión

Fig. 2. Evolución de las respuestas en la parte descriptiva del cuestionario EuroQol-5D.

manejo de los parches. Entre los pacientes no ancianos esta proporción fue del 98,0%.

Análisis de la efectividad Se dispone de datos sobre el grado de alivio del dolor en 617 pacientes con edades iguales o mayores a 65 años al iniciar el tratamiento. En ese momento, 19 de ellos (3,1%) lo calificaron de «bueno» o «muy bueno» (uno «muy bueno», 18 «bueno», 172 «regular», 328 «malo»

y 98 «sin efecto»); mientras que al final del seguimiento lo consideraron de ese modo 413 (66,9%) en la población del «peor caso» (131 «muy bueno», 282 «bueno», 126 «regular», 41 «malo» y 37 «sin efecto»). El incremento de esta proporción fue estadísticamente significativo (p < 0,001). La proporción de pacientes con alivio «bueno» o «muy bueno» en el mes 3 entre los pacientes menores de 65 años fue similar (63,9%) (p = 0,515). Respecto a la calidad de vida, se observó al cabo de 3 meses un incremento en la

proporción de pacientes de 65 o más años que comunicaron no tener problemas en las dimensiones movilidad, cuidados personales y actividades cotidianas, al tiempo que se apreció un descenso en las proporciones de pacientes que presentaban dolor o ansiedad/depresión. Esta evolución fue similar a la observada entre los pacientes con edades inferiores a 65 años, salvo en el caso de la movilidad, que fue peor en general entre los ancianos (fig. 2). Además, la proporción de pacientes sin problemas Med Clin (Barc). 2007;128(6):204-10

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para realizar las actividades cotidianas se incrementó menos en el subgrupo de pacientes con edades iguales o superiores a 75 años que en los otros 2 subgrupos de edad. En la figura 2 se presentan los resultados basales y al final del seguimiento para estos 3 subgrupos de edad. La puntuación media de la escala analógica visual del EQ-5D presentó un incremento promedio de 15,8 (25,47) mm entre los pacientes con edades iguales o mayores de 65 años y menores de 75; y de 16,8 (26,45) mm entre los pacientes con 75

años o más. En ambos casos la mejoría fue significativa (p < 0,001). El cambio promedio fue similar entre los pacientes con edades inferiores a 65 años: 16,0 (27,90) puntos. Respecto a los cambios en la calidad del sueño, el 59,4% de los pacientes con edades iguales o superiores a 65 años comunicaron una mejoría al cabo de un mes de tratamiento, y al finalizar éste la proporción fue del 62,8%. Los análisis ajustados (tabla 3) muestran que, entre los pacientes con 65 o más

TABLA 3 Análisis ajustados sobre la efectividad del tratamiento (alivio de dolor y calidad de vida) y de los acontecimientos adversos al cabo de 3 meses de seguimiento Variable

Estadístico

Modelo 1. Presentación de alivio «bueno» o «muy bueno» del dolor

p

OR (IC del 95%)

Edad (años) Ser mujer Presentar alivio del dolor bueno-muy bueno en el momento basal Aumento de la dosis de buprenorfina durante el seguimiento Toma de medicación concomitante para el dolor Tener ≥ 75 años de edad Ser paciente oncológico

0,97 (0,89-1,04) 0,96 (0,51-1,79) 2,16 (0,27-17,59) 0,67 (0,36-1,25) 2,08 (0,71-6,15) 1,43 (0,57-3,63) 1,37 (0,63-3,00)

Modelo 2. Puntuación de la calidad de vida según la escala analógica visual del cuestionario EuroQol-5D

Pendiente (IC del 95%)

Edad (años) Ser mujer Puntuación basal de la escala analógica visual Aumento de la dosis de buprenorfina durante el seguimiento Alivio bueno-muy bueno del dolor al final del seguimiento Tener ≥ 75 años de edad

0,00 (–0,61 a 0,61) –0,29 (–4,93 a 4,35) 0,01 (–0,10 a 0,11) 0,53 (–4,50 a 5,56) 11,44 (5,97-16,90) 0,70 (–6,61 a 8,02)

Modelo 3. Presentación de al menos un acontecimiento adverso relacionado con el tratamiento con buprenorfina transdérmica

0,383 0,892 0,473 0,204 0,184 0,449 0,427

0,990 0,902 0,892 0,836 < 0,001 0,850

OR (IC del 95%)

Dosis inicial de buprenorfina 35 μg/h respecto a < 35 μg/h > 3 μg/h respecto a < 35 μg/h Aumento de la dosis de buprenorfina durante el seguimiento Toma de medicación concomitante para el dolor Índice de masa corporal ≥ 27 kg/m2 Tener ≥ 75 años de edad Ser paciente oncológico

2,77 (0,55-13,92) 4,32 (0,41-45,77) 1,11 (0,55-2,25) 1,17 (0,49-2,78) 1,65 (0,96-2,85) 0,96 (0,58-1,62) 0,77 (0,36-1,67)

0,215 0,225 0,779 0,722 0,072 0,889 0,512

IC: intervalo de confianza; OR: odds ratio.

años, la probabilidad de lograr alivio «bueno» o «muy bueno» al final del seguimiento depende poco de la edad, el sexo, el alivio basal, los aumentos de dosis de buprenorfina o la medicación concomitante indicada para el dolor. Dentro también de los pacientes con edades iguales o superiores a los 65 años, el análisis ajustado de la escala analógica visual sobre la calidad de vida del EQ-5D (tabla 3) no mostró la presencia de asociaciones con el aumento de la dosis de buprenorfina durante el seguimiento, la puntuación basal de calidad de vida, el sexo, la edad o la pertenencia al subgrupo de edades iguales o superiores a 75 años. Por el contrario, se observó un aumento significativo (p < 0,001) de la puntuación de la calidad de vida en los pacientes que presentaron alivio bueno o muy bueno del dolor.

Análisis de la seguridad Se dispone de datos de seguridad de 551 pacientes con edades iguales o superiores a 65 años. De ellos, 257 (46,6%) presentaron al menos un acontecimiento adverso durante el período de seguimiento de 3 meses, y en 186 (33,8%) el investigador consideró que podía haber algún tipo de relación entre el acontecimiento y la medicación; esta última proporción es significativamente menor conforme aumenta la edad (p = 0,032) (tabla 4). La proporción de abandonos por acontecimiento adverso entre los pacientes mayores fue similar a la observada en aquéllos con edades inferiores a 65 años (p = 0,740). La frecuencia de acontecimientos adversos graves se incrementó con la edad (p = 0,040). En la tabla 4 se presentan estos resultados detallados para cada uno de los 3 subgrupos del estudio.

TABLA 4 Frecuencias de pacientes con acontecimientos adversos (AA) según el tipo y descripción de los más frecuentes (más del 1% de los pacientes) por término preferente en los pacientes ancianos Edad < 65 años (n = 505) Absoluta (n)

Al menos 1 AA Al menos 1 AA relacionado Al menos 1 AA que causa retirada del parche Al menos 1 AA relacionado que causa retirada del parche Al menos 1 AA grave Al menos 1 AA grave y relacionado Desglose de AA más frecuentes (término de nivel inferior) Náuseas Vómitos Estreñimiento Mareos Somnolencia Prurito (zona del parche) Cefalea Neoplasia (progresión de la enfermedad) Eritema (zona del parche)

Frecuencia (%)

Edad ≥ 65 y < 75 años (n = 294) Absoluta (n)

Frecuencia (%)

Edad ≥ 75 años (n = 257) Absoluta (n)

247 200 91

48,9 39,6 18,0

140 104 56

47,6 35,4 19,0

117 82 43

45,5 31,9 16,7

0,380 0,032 0,740

80

15,8

51

17,3

33

12,8

0,377

27 1

5,3 0,2

20 1

6,8 0,3

24 0

9,3 0,0

0,040 1,646

85 47 55 48 22 20 15 7 9

16,8 9,3 10,9 9,5 4,4 4,0 3,0 1,4 1,8

50 38 24 35 13 11 2 5 3

17,0 12,9 8,2 11,9 4,4 3,7 0,7 1,7 1,0

36 20 16 12 12 8 3 6 3

14,0 7,8 6,2 4,7 4,7 3,1 1,2 2,3 1,2

0,366 0,768 0,028 0,071 0,850 0,570 0,044 0,348 0,430

El total de causas de abandono es superior al total de abandonos porque en algunos pacientes se señaló más de una causa. *Prueba de la χ2 de tendencia lineal.

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p*

Frecuencia (%)

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Los acontecimientos adversos comunicados con mayor frecuencia a lo largo de los 3 meses de seguimiento fueron náuseas, vómitos, mareo y estreñimiento. La incidencia de este último se redujo significativamente conforme aumentaba la edad (p = 0,028) (tabla 4). Los restantes acontecimientos adversos presentaron una frecuencia relativa inferior al 5% y aparecen detallados en la tabla 4. Como puede verse en esta misma tabla, la distribución de las frecuencias de acontecimientos adversos, tanto sistémicos como locales, fue similar a la de los pacientes menores de 65 años. Los valores promedio de presión arterial y frecuencia cardíaca no mostraron alteraciones relevantes durante el transcurso del estudio en ninguno de los subgrupos. El análisis ajustado no reveló variaciones significativas en la probabilidad de presentar al menos un acontecimiento adverso relacionado con el tratamiento en ninguna de las variables explicativas consideradas en el modelo (incluida la pertenencia al subgrupo de edades iguales o superiores a 75 años), con la excepción del índice de masa corporal, que fue marginalmente significativo (tabla 3). Discusión La investigación clínica postautorización es una parte fundamental en la evaluación de la farmacoterapia. Aunque en la jerarquía de las evidencias científicas se encuentra por detrás de los ensayos clínicos aleatorizados, presenta varias ventajas sobre éstos, como tiempos más largos de observación, mayores tamaños muestrales y, sobre todo, proporcionan datos sobre la efectividad y la seguridad de los medicamentos en las condiciones habituales de uso. Esto último implica que factores de confusión habitualmente presentes en el ejercicio de la intervención terapéutica por parte de los facultativos (como la falta de cumplimiento del tratamiento, la politerapia, la heterogeneidad de los pacientes o las enfermedades concomitantes) también operan en estos estudios, lo que permite realizar estimaciones sobre sus efectos. Por otra parte, la evaluación de la seguridad puede ser más exhaustiva que en los ensayos clínicos debido al mayor tamaño muestral. Tanto la dosis de inicio o la dosis al final del estudio, los motivos de abandono (con la excepción del cese de la indicación por la mejoría del dolor), las proporciones de pacientes con alivio satisfactorio del dolor y con mejora de la calidad del sueño, como el incremento de la calidad de vida a lo largo del período de seguimiento de 3 meses fueron similares entre los 3 subgrupos de edad considerados. Los resultados de efectividad de este estudio validan la eficacia comunicada

en los ensayos clínicos aleatorizados que se llevaron a cabo para el desarrollo clínico de la buprenorfina transdérmica13-15 en el ámbito de la práctica clínica habitual también en pacientes de edad avanzada. Por otra parte, en casi la totalidad de los casos los médicos consideraron que el manejo de los parches era fácil, incluyendo a los pacientes con 75 o más años, lo cual es una garantía de un cumplimiento terapéutico correcto y de ausencia de oscilaciones importantes en las concentraciones plasmáticas de buprenorfina. Las variables estudiadas en relación con la seguridad revelan que el tratamiento con buprenorfina transdérmica presenta también un perfil de seguridad favorable entre los pacientes mayores y comparable al de los pacientes menores de 65 años. La proporción de pacientes que experimentaron acontecimientos adversos en este estudio es similar a la comunicada en un estudio de continuación (un 47,7 frente al 45,6% en el estudio de continuación)10, aunque la de acontecimientos adversos relacionados fue mayor (el 36,6 frente al 20%); las frecuencias individuales de náuseas, vómitos y estreñimiento fueron mayores (el 15,6, el 10,5 y el 7,3%, respectivamente, frente al 8,8, el 3,8 y el 3,3% en el estudio de continuación), y las de los acontecimientos locales, inferiores (prurito y eritema en el 3,4 y el 1,1%, respectivamente en el presente estudio frente al 9,2 y el 11,3% en el citado estudio de continuación). Esta diferencia en la atribución de los acontecimientos adversos puede deberse a particularidades de la muestra española o a la diferente proporción de pacientes oncológicos, entre los que la atribución de acontecimientos adversos al tratamiento analgésico suele ser menor. La mayor frecuencia de acontecimientos adversos graves entre los pacientes mayores puede atribuirse a las características propias de este subgrupo, y no a un perfil de seguridad más desfavorable de la buprenorfina transdérmica, puesto que únicamente un caso de los comunicados se consideró relacionado con este fármaco. Por otra parte, la proporción de acontecimientos adversos guardó una relación inversa significativa con la edad, siendo la frecuencia más baja la presentada en el subgrupo de pacientes con 75 o más años. Posiblemente estas discrepancias se deban a variaciones subjetivas en la percepción por parte del médico de los acontecimientos desfavorables cuando se encuentra ante un paciente de edad avanzada. No obstante, puede considerarse que en el presente estudio el perfil de seguridad de la buprenorfina transdérmica fue similar en todas las edades, lo cual resulta de interés habida cuenta que, a pesar de tra-

tarse de una población con características diferenciales, ni las dosis ni la distribución de abandonos del tratamiento fueron inferiores en los pacientes menores de 65 años. Además, las frecuencias de acontecimientos adversos relacionados con el sistema nervioso central, como desorientación, alucinaciones o marcha anormal, fueron inferiores al 1% en todos los subgrupos de edad. Los análisis ajustados son una estrategia adecuada para los estudios realizados en condiciones de práctica clínica habitual, máxime si no son controlados, puesto que proporcionan una estimación del sesgo introducido por factores de confusión previsibles. Los resultados de dichos análisis revelan la virtual ausencia de asociaciones con las variables explicativas consideradas, a excepción de la correspondencia entre alivio del dolor y calidad de vida, hecho que indica que el tratamiento ejerce su efecto beneficioso sobre la segunda a través de la mejora del primero. Esta falta de asociaciones refuerza la atribución preferente de los efectos observados al tratamiento con buprenorfina y no a otras circunstancias clínicas de los pacientes. Una limitación importante de este trabajo es la ausencia de un grupo control, lo cual reduce su potencial para proporcionar evidencias respecto a los estudios de cohortes en el ámbito de la investigación clínica observacional. Así, es posible que los pacientes que precisaron un cambio de tratamiento por resultados insatisfactorios con el anterior tiendan a mostrarse satisfechos con el empleado en el estudio simplemente por el hecho de ser diferente. De igual modo, por tratarse de voluntarios, los pacientes que consienten ser observados para el estudio pueden ser más proclives a comunicar mayores efectos analgésicos del fármaco. Todo ello favorece la aparición de un sesgo por sobrestimación de la eficacia. Con objeto de minimizarlo, se ha utilizado la estrategia del «peor caso» en los análisis, considerando siempre la respuesta más desfavorable en los casos en que no se disponía de datos. Por otro lado, el objetivo principal del presente estudio no era evaluar el tratamiento con buprenorfina transdérmica en población geriátrica. Aunque los resultados expuestos en este artículo se refieren a grupos de edad avanzada e incluso se han segregado los de los pacientes que cumplen un criterio de fragilidad por tener una edad superior a 75 años, el diseño no se concibió para atender a cuestiones específicas de esta especialidad. Cabe destacar que, aunque el plazo mínimo recomendado para la evaluación de medicamentos en el dolor crónico no oncológico es de 3 meses21, éste puede resultar insuficiente para la valoración del Med Clin (Barc). 2007;128(6):204-10

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paciente anciano no oncológico en tratamiento crónico con opioides, aunque se ha considerado que puede establecerse un plazo de tan sólo 8 semanas después de completar la titulación de la dosis si el alivio del dolor, a pesar de los efectos adversos, es suficiente para mejorar el funcionamiento físico y social o para evaluar la aparición de tolerancia o de fenómenos de retirada22. Otra limitación es la falta de información sistemática sobre los tratamientos concomitantes de los pacientes, en especial las medidas empleadas simultáneamente con buprenorfina para lograr un alivio satisfactorio del dolor. Para paliar este defecto, en los análisis ajustados de efectividad se incluyó, como variable cualitativa, la prescripción de medicación para el dolor en algún momento del seguimiento, sin que se encontrara asociación entre ésta y la proporción de respuestas. Por ello, puede considerarse que la buprenorfina transdérmica es el principal elemento que contribuye al resultado obtenido. La falta de información sobre los tratamientos previos impide saber cuántos pacientes cambiaron de escalón analgésico o pasaron a utilizar otro opioide en el momento de la entrada en el estudio, así como la exploración de los resultados de efectividad según el tipo de cambio del tratamiento. En conclusión, el presente estudio muestra que el tratamiento del dolor crónico de moderado a intenso, de cualquier etiología, en pacientes con edades comprendidas entre los 65 y los 75 años, o

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con edades aún mayores, mediante un sistema transdérmico de liberación retardada de buprenorfina es efectivo y al menos tan seguro como en pacientes más jóvenes en las condiciones de práctica clínica habitual en España.

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