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Effets indésirables induits par les traitements antirétroviraux
Presse Med 2005; 34: 1571-8
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© 2005, Masson, Paris
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Infectiologie
M. Lagrange-Xélot J.-M. Molina
Service des maladies infectieuses et tropicales, Hôpital Saint-Louis, Paris (75)
Correspondance: M. Lagrange-Xélot, Service des maladies infectieuses et tropicales, Hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude Vellefaux, 75475 Paris Cedex 10 marie.lagrange@ sls.ap-hop-paris.fr
Effets indésirables induits par les traitements antirétroviraux
Summary
Points essentiels
Adverse effects of antiretroviral treatments
• L’amélioration du pronostic de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) grâce à l’efficacité des antirétroviraux s’accompagne d’une toxicité propre à ces traitements. • Les effets indésirables induits par les traitements antirétroviraux représentent en effet une cause importante de mauvaise observance, d’arrêt ou de changement des traitements. Leur connaissance doit permettre au clinicien de choisir au mieux pour chaque patient une thérapeutique individualisée efficace, bien tolérée et adaptée à son histoire médicale parfois complexe. • Si certains de ces effets indésirables peuvent mettre en jeu le pronostic vital (toxidermie avec la névirapine et l’abacavir, pancréatite avec la didanosine, acidose lactique avec les analogues nucléosidiques), la plupart sont réversibles. • Les lipodystrophies, observées chez un certain nombre de patients après plusieurs années de traitement, associant parfois des troubles morphologiques et métaboliques, et qui semblent augmenter le risque cardiovasculaire, représentent aujourd’hui un des inconvénients majeurs des trithérapies.
• The efficacy of antiretroviral drugs has improved the prognosis for infection by human immunodeficiency virus (HIV); it is nonetheless accompanied by toxicity specific to these agents. • Adverse effects of these treatments are a major cause of poor compliance as well as of the cessation or change of treatment. Knowledge of these effects allows physicians to choose an individualized and effective treatment for each patient, one that is well tolerated and appropriate to the patient's sometimes complex medical history. • Although some of these adverse effects can be life-threatening (drug eruptions with nevirapine and abacavir, pancreatitis with didanosine, or lactic acidosis with nucleoside analogs), most are reversible. • Lipodystrophies, sometimes combining morphologic and metabolic disorders, are observed in some patients after several years of treatment and appear to increase cardiovascular risk. They are one of the major disadvantages of combined treatments. M. Lagrange-Xélot, J.-M. Molina Presse Med 2005; 34: 1571-8 © 2005, Masson, Paris
utilisation généralisée, dans les pays développés, de traitements antirétroviraux (ARV) puissants, associant le plus souvent deux inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase (INRT) et un inhibiteur non nucléosidique de la reverse transcriptase (INNRT) ou une antiprotéase (IP), ont permis, depuis 1996, une diminution considérable de la morbidité et de la mortalité liées à l’infection par le virus de 1 l’immunodéficience humaine (VIH) . Celle-ci s’apparente désormais à une maladie chronique, nécessitant un traitement au long cours. Dans ce contexte, la tolérance des ARV est devenue un enjeu majeur à plusieurs titres: l’allongement de la survie des patients infectés par le VIH et de la durée des traitements, l’arrivée de nouvelles molécules ont pour corollaire la constatation d’effets indésirables (EI) plus fréquents ou non constatés au début de l’épidémie; ces effets indésirables peu-
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vent entraîner une diminution de l’observance thérapeutique, préjudiciable au contrôle de l’infection; ils peuvent aussi constituer un facteur ajouté de morbimortalité. Il importe donc de dépister précocement ces EI, voire, si possible de les prévenir, le rapport bénéfice/risque restant évidemment très en faveur du traitement antirétroviral. Les EI des ARV sont très nombreux et variables selon les molécules utilisées.Nous avons choisi de ne discuter que les effets indésirables les plus fréquents ou ceux qui, de par leur gravité potentielle,nécessitent une attention particulière. Enfin, pour simplifier la présentation, nous avons rapporté ces EI selon leur date d’apparition après l’instauration du traitement ARV en séparant les EI précoces (survenant dans les jours ou les semaines suivant le début du traitement) des EI tardifs (survenant plusieurs mois ou années après le début du traitement). La Presse Médicale - 1571
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Effets indésirables précoces Ces EI surviennent de quelques jours à quelques semaines après le début du traitement. Ils nécessitent une attention particulière de la part du clinicien, qui devra fournir une explication détaillée à son patient sur leur risque de survenue en fonction du traitement prescrit. Le patient pourra dès lors les identifier rapidement et consulter son médecin, évitant ainsi tout arrêt inutile du traitement ou l’apparition d’EI graves.
ATTEINTE CUTANÉE ❚ Éruption cutanée
Glossaire ABC APV ARV ASAT ATZ AZT ddI d4T EFV EI FTC HDL HSR IDV INNRT INRT IP LDL LPV NFV NVP ProA RR RTV SQV TDF VIH VLDL
Les molécules les plus impliquées dans la survenue de toxidermie sont les INNRT – névirapine (NVP), éfavirenz (EFV) – et l’abacavir (ABC), avec une prévalence des éruptions de grade 3-4 de 4,1 % pour la NVP et de 2 3,4 % pour l’EFV . L’éruption est érythémateuse, maculo-papuleuse, prurigineuse, confluente, avec atteinte préférentielle du tronc et des membres supérieurs. Elle survient généralement au cours des 6 premières semaines de traitement (délai médian de 16 jours). Des signes de gravité – fièvre, atteinte muqueuse, syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson – s’observent chez 0,5 % des patients sous NVP. Le risque d’éruption cutanée sous NVP est plus élevé chez les femmes (risque relatif [RR] = 8,3) et si le taux de CD4 est > 200/mm3 (RR 3 = 3,8) . Les corticoïdes et la cétirizine n’ont pas d’effet préventif sur la survenue de la toxidermie 4 à la NVP . Une éruption cutanée peut aussi être observée sous IP (amprénavir-APV, atazanavir-ATZ en particulier). En pratique, la NVP doit être évitée chez les femmes ayant un taux de CD4 élevé. Si un traitement par NVP est initié, il doit être débuté à la dose de 1 cp./j, avec passage à la pleine dose (2 cp./j) après 14 jours de traitement en l’absence de toxidermie ou d’hépatotoxicité. L’arrêt du traitement est impératif en cas de toxidermie ou d’atteinte hépatique, et toute reprise du traitement est prohibée. Le risque d’allergie croisée avec l’EFV est d’environ 50 %.
abacavir amprénavir antirétroviral aspartate aminotransférase atazanavir zidovudine didanosine stavudine éfavirenz effet indésirable emtricitabine lipoprotéine de haute densité hypersensibilité indinavir inhibiteur non nucléosidique de la reverse transcriptase inhibiteur nucléosidique de la reverse transcriptase antiprotéase lipoprotéine de basse densité lopinavir nelfinavir néviparine fosampremavir risque relatif ritonavir saquinavir ténofovir virus de l’immunodéficience humaine lipoprotéine de très basse densité
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❚ Hypersensibilité Le syndrome d’hypersensibilité (HSR), décrit sous ABC (4-8 % des patients) et NVP (2,5 %), survient en général lors des 6 premières semaines de traitement (délai médian 11 jours), et peut se manifester par une fièvre, des frissons, des arthromyalgies, une éruption cutanée, des signes digestifs, une atteinte des voies aériennes supérieures et/ou inférieures (souvent confondue avec une pneumopathie), une cytolyse hépatique, voire une néphrite interstitielle aiguë. Le risque de décès est de 5 0,38 % . Un phénotype HLA B5701 semble corrélé à 6 7 l’HSR , mais ce résultat demande à être confirmé . En pratique, toute suspicion d’HSR à l’ABC doit entraîner l’arrêt du traitement qui ne doit ensuite jamais être réintroduit (risque de décès). Le patient doit être revu cliniquement tous les 15 jours au cours des 6 premières semaines de traitement. Une carte résumant les signes d’HSR lui est remise en même temps que le traitement. L’association ABC et NVP est donc déconseillée. Enfin, on évitera de débuter en même temps ABC (ou NVP) et prophylaxie par cotrimoxazole, qui entraîne fréquemment une toxidermie chez les patients infectés par le VIH.
❚ Nodules sous-cutanés Lors de l’utilisation de l’enfuvirtide (un nouvel ARV utilisé par voie parentérale chez les patients ayant développé des résistances aux autres ARV),une réaction cutanée locale au site d’injection,surtout constatée en début de traitement, survient chez 97,6 % des patients: induration simple (94,4 %),nodules sous-cutanés (70,3 %),avec douleur modérée (51,7 %).Elle n’entraîne cependant l’ar8 rêt du traitement que dans 3,3 % des cas .
❚ Autres L’IDV (indinavir), par effet “retinoid-like”, peut entraîner une atteinte des phanères (paronychie) et une sécheresse cutanée, réversibles à l’arrêt du traitement.
TOXICITÉ HÉMATOLOGIQUE ❚ Anémie, neutropénie Une anémie (< 7,9 g/L: 5 % des patients) et une neutropénie (< 750/mm3 :17%), d’origine centrale, sont fréquemment observées sous AZT,seul (Rétrovir®) ou au sein 9 d’une association prédéfinie (Combivir®,Trizivir®) .L’anémie est arégénérative et apparaît au cours des 6 premiers mois de traitement. Elle peut justifier le recours à des transfusions et dès lors entraîner l’arrêt du traitement. La neutropénie est favorisée par l’immunodépression avancée (41 % si le taux de CD4 est < 50/mm3).Une macrocytose,isolée ou associée à l’anémie,est fréquente sous AZT 10 (jusqu’à 78 % des patients ).En pratique,on évitera l’AZT en cas d’anémie ou de neutropénie préexistante, ainsi 19 novembre 2005 • tome 34 • n° 20 • cahier 2
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qu’en cas de coprescription avec des molécules hématotoxiques (chimiothérapie pour sarcome de Kaposi, ganciclovir, pyriméthamine, interféron-alpha pour une hépatite C).L’introduction de l’AZT justifie une surveillance régulière de la numération sanguine (tous les 15 jours pendant 3 mois puis tous les mois en cas d’immunodépression avancée).
❚ Autres Les IP augmentent le risque de saignement spontané et d’hématomes chez les hémophiles, par inhibition de la fonction plaquettaire. Une surveillance clinique est justifiée.
TROUBLES DIGESTIFS ❚ Diarrhées La survenue d’une diarrhée est un EI fréquent et parfois très invalidant des traitements par IP, et particulièrement le nelfinavir (NFV; 17,1 % de diarrhée grade 2-4), le lopinavir/RTV (LPV; 15,6 %), le saquinavir (SQV), et le ritona11 vir (RTV) à pleine dose . L’arrêt du traitement n’est nécessaire que dans 2 % des cas. Cet EI est moins fréquent avec les nouvelles IP (fosamprénavir-ProA 9 %,ATZ 12,13 ). Contrairement à la forme comprimé, la ddI 3% (didanosine), dans sa formulation gélule gastroprotégée, n’est que peu ou pas responsable de diarrhée (5 % versus 14 4 % pour le placebo ). En pratique, le traitement est symptomatique, par ralentisseurs du transit (lopéramide); le carbonate de calcium n’a pas d’efficacité prouvée sur les diarrhées induites par le 15 NFV . On s’assurera de l’absence de diarrhée infectieuse (coproculture, examen parasitologique des selles) et de surdosage de l’IP (mesure du taux plasmatique).
❚ Nausées, vomissements L’AZT,les IP (4,6 % des patients sous NFV,6,7 % sous LPV), plus généralement l’ensemble des molécules antirétrovirales, peuvent entraîner la survenue de nausées et de vomissements, dont le traitement est en général préventif et symptomatique (métoclopramide, dompéridone). Une modification du traitement ARV est parfois nécessaire 11 (moins de 2 % des patients ).
EFFETS NEUROPSYCHIQUES L’initiation d’un traitement par EFV s’accompagne fréquemment de vertiges (66 %) de durée brève (2-3 jours),de troubles du sommeil (insomnie,somnolence;35 % à 1 mois de traitement), de perturbations de l’activité onirique (cauchemars, rêves anormaux; 48 % à 1 mois de traitement), de troubles de l’attention et de la mémoire dont l’incidence diminue après plusieurs semaines à plusieurs mois de trai16 tement . Il semble que certains polymorphismes du cytochrome hépatique 2B6, principale voie de métabolisme de l’EFV, plus fréquents chez les sujets afro-américains, soient 19 novembre 2005 • tome 34 • n° 20 • cahier 2
corrélés à des taux plasmatiques plus élevés d’EFV et à la survenue d’effets indésirables neurologiques plus pré17 coces . Cependant, les troubles dépressifs observés sous traitement par EFV surviennent surtout chez des patients ayant un antécédent de dépression préalable (RR = 6,1) et 18 ne semblent pas plus fréquents qu’avec d’autres ARV .Ces 19 EI conduisent rarement à un arrêt du traitement (7 %) . En pratique, il importe de prévenir les patients de l’existence,de la fréquence ainsi que du caractère transitoire de ces EI, et de les revoir au 15e jour de traitement pour apprécier leur tolérance. L’EFV sera généralement débuté le soir au coucher, et on déconseillera la conduite automobile après les premières prises. Un traitement symptomatique d’appoint (benzodiazépine, hypnotique), ou un décalage de l’heure de prise (au matin en cas d’insomnie) peuvent être utiles.
HÉPATOTOXICITÉ ❚ Cytolyse hépatique • Avec les inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase L’incidence d’une cytolyse hépatique sous ARV est globale20 ment faible (4,5-6,3 %) . En dehors du RTV à pleine dose, peu ou plus utilisé, le risque est particulièrement marqué au cours des 12 premières semaines de traitement par NVP, surtout en cas d’hépatopathie préexistante, et de coinfection avec le virus de l’hépatite B ou C (15,6 % sous NVP,8 % 21 sous EFV) .Ainsi,dans l’étude 2NN,une cytolyse de grade 34 (aspartate aminotransférase :ASAT > 5N) était rapportée chez 8,3 % des patients sous NVP (13,6 % sous NVP en prise unique) et un cas d’hépatite fulminante, mortelle, était 2 constaté (sur 587 patients traités par NVP) .Dans une autre étude,l’incidence de l’hépatotoxicité de grade 3-4 sous NVP était de 17 %, avec pour facteur de risque le sexe féminin (RR = 3,9) et un indice de masse corporelle < 18,5 (RR = 4,7); sur 385 patients traités par NVP, 2 décédaient d’hé22 patite fulminante . En pratique, à l’instauration d’un traitement par INNRT, la surveillance des transaminases doit être réalisée tous les 15 jours pendant 2 mois, au 3e mois puis tous les 3 mois. • Avec les antiprotéases L’incidence de cytolyse sévère (transaminases > 5N) sous IP “boosté”par RTV est de l’ordre de 4 % pour l’ATZ/r,4,5 % pour le LPV/r, de 4,1-5,7 % pour le SQV/r, de 6-8 % pour le 11-13 .Le ProA/r.Elle est de 5,2-8 % pour le NFV “non boosté” risque de cytolyse augmente en cas de co-infection avec le virus de l’hépatite C (NFV 16 %,SQV/r 26 %,IDV/r 10 %, 23 LPV/r 13 %) .
❚ Hyperbilirubinémie L’IDV et l’ATZ entraînent une augmentation isolée de la bilirubinémie libre par inhibition de l’UDP-glucuronosyltransférase (bilirubinémie > 2,6N chez 41 % des La Presse Médicale - 1573
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Infectiologie patients sous ATZ 400 mg/j), parfois associée à un ictère (11 % des patients), corrélé à la dose d’ATZ et réversible à l’arrêt du traitement. Cet EI ne motive que rarement l’arrêt de l’ATZ (1 % des patients sous 24 ATZ 600 mg/j) .
NÉPHROTOXICITÉ L’IDV est fréquemment responsable de lithiases urinaires (7,4-33 % des patients) et de coliques néphrétiques,liées 25,26 . Les symptômes peuvent à sa cristallisation urinaire e apparaître dès le 7 jour de traitement. Les facteurs favorisants sont un pH urinaire > 6, une dose élevée d’IDV ou l’association au RTV (qui augmente les concentrations plasmatiques de l’IDV), la déshydratation, l’association à des médicaments néphrotoxiques (cotrimoxazole, aciclovir, cidofovir). Une insuffisance rénale, en règle réversible à l’arrêt du traitement, est parfois associée. Dans la moitié des cas, la poursuite de l’IDV est possible sans récidive de colique néphrétique après une première crise. En pratique, des apports hydriques importants (au moins 2 L d’eau/24 heures) sont préconisés sous IDV. Bien que le ténofovir (TDF) soit un inhibiteur nucléotidique de la reverse transcriptase,il n’a pas la néphrotoxicité d’autres molécules de la même classe,comme le cidofovir, chez les patients à fonction rénale normale et l’incidence des insuffisances rénales à 3 ans est très faible 27 (0,7 %) . Cependant, une vingtaine de cas d’insuffisance rénale aiguë tardive réversible avec tubulopathie proximale, syndrome de Fanconi, et diabète insipide a été rap28 portée .Une insuffisance rénale préexistante et la coprescription de molécules néphrotoxiques pourraient favoriser cet EI. En pratique, si la clairance de la créatine est < 50 mL/min, une augmentation de l’intervalle entre 2 administrations est recommandée.Une surveillance biologique régulière (clairance de la créatinine, phosphatémie) est recommandée sous TDF. Une surveillance de la glycosurie et de la protéinurie peut être aussi proposée.
Effets indésirables tardifs TOXICITÉ MITOCHONDRIALE ET ACIDOSE LACTIQUE L’inhibition de l’ADN-polymérase mitochondriale par les INRT entraîne une altération de production de l’ATP et donc un trouble du métabolisme oxydatif de la mitochondrie. Ce phénomène peut se manifester soit par une toxicité spécifique d’organe, variable selon les molécules considérées (fonction de la pénétration tissulaire de la molécule, du polymorphisme de l’ADN-polymérase du tissu considéré, de la réserve de nucléotides naturels du tissu), soit par une toxicité générale. La toxicité mitochondriale est difficile à prévoir,car la concentration plasmatique d’un INRT donné est mal corrélée à la concentration cellulaire de sa forme triphosphorylée. Les molé1574 - La Presse Médicale
cules les plus souvent impliquées sont la d4T (stavudine), la ddI, l’AZT et, dans une moindre mesure, le 3TC, l’emtricitabine (FTC), le TDF et l’ABC. L’hyperlactatémie est difficile à diagnostiquer et doit être évoquée devant des signes peu spécifiques tels que perte de poids, myalgies, fatigabilité à l’effort, nausées, vomissements, douleurs abdominales, lipoatrophie périphérique, cytolyse hépatique modérée. Elle apparaît en général après plusieurs mois ou années de traitement. En cas de dysfonctionnement hépatique, elle peut se compliquer d’acidose lactique,parfois sévère avec altération rapide de l’état général, dyspnée, défaillance multiviscérale. La mortalité est > 80 % si l’hyperlactatémie est > 10 mmol/L. En pratique, la surveillance systématique du taux de lactates sanguin n’a pas d’intérêt, car l’hyperlactatémie asymptomatique est fréquente chez les patients sous INRT (8,5 % des patients sous antirétroviraux) et ne 29 semble pas être corrélée au risque d’acidose lactique . En présence de signes cliniques compatibles au cours d’un traitement par INRT, le dosage des lactates sanguins est impératif.Si le taux de lactates est entre 2 et 5 mmol/L, un contrôle s’impose et une modification du traitement peut être envisagée en privilégiant les INRT les moins pourvoyeurs de toxicité mitochondriale (3TC,ABC,TDF, FTC). Si le taux de lactates est > 5 mmol/L avec acidose métabolique (pH < 7,35),le traitement ARV doit être interrompu;il ne pourra être repris qu’après normalisation clinique et biologique (le plus souvent dans un délai de quelques semaines) et les INRT incriminés seront pros30 crits . Un régime thérapeutique sans INRT peut être discuté. Enfin, l’association d4T-ddI est proscrite chez la femme enceinte (risque majeur d’acidose lactique).
TOXICITÉ D’ORGANE SOUS INRT Elle est favorisée par une atteinte préexistante d’organe (pancréatite chronique et ddI, neuropathie préexistante et d4T) et par la coprescription de molécules de toxicité additive ou synergique (ex: d4T et vincristine; ddI et ribavirine; association d4T et ddI). L’évolution clinique est souvent progressive, avec augmentation de la prévalence et de la sévérité de l’atteinte au fil du temps. La régression de symptômes à l’arrêt du médicament incriminé s’observe dans un délai variable selon la capacité régénérative de l’organe, la durée et la sévérité de la toxicité. L’atteinte d’un organe donné est plus fréquente avec certaines molécules mais il existe un effet de classe.
❚ AZT et atteinte musculaire L’atteinte se manifeste par une fatigabilité à l’effort, des myalgies, un déficit musculaire proximal, une amyotrophie, avec biologiquement une augmentation des CPK. L’aspect histologique est celui de “red-ragged fibers”. 19 novembre 2005 • tome 34 • n° 20 • cahier 2
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❚ Pancréatite et ddI
ANRS 70 (lipoatrophie périphérique isolée chez 57 % des 31,32 . Sur le plan physiopathologique, plusieurs patients) mécanismes sont impliqués,expliquant l’effet synergique 33 constaté au cours de l’association INRT-IP : une toxicité mitochondriale adipocytaire et une inhibition des protéines contrôlant la différenciation adipocytaire,telles que SREBP1 (sterol-regulating-element-binding protein 1) et PPAR (peroxysome-proliferator-activated-receptor) qui ont une homologie partielle avec le site catalytique de la 34 protéase du VIH . La restauration immunitaire et la dérégulation, induite par les ARV, de certaines cytokines (IL6, TNFα,IL1β,adiponectine) semblent aussi impliquées.Les facteurs de risque (FdR) de survenue d’une lipodystrophie sont l’âge (RR = 1,052/an), la durée cumulée des traitements antirétroviraux,un IMC > 25,une augmentation du rapport taille/hanche.Parmi les INRT,la d4T est plus pourvoyeuse de lipoatrophie que l’AZT (RR = 1,85/mois de traitement),avec au niveau cellulaire une diminution plus marquée du nombre de copies de l’ADN mitochondrial 33,35,36 .Après 144 adipocytaire (87,1 % versus 52,1 %) semaines de traitement,une lipodystrophie n’était constatée que chez 3 % des patients sous TDF versus 19 % des 27 patients sous d4T . L’association d4T-ddI semble aussi 32 favoriser la lipoatrophie (odds-ratio = 6,53) . Plusieurs travaux ont étudié la réversibilité du syndrome lipodystrophique après modification du traitement ARV (arrêt de la d4T, de l’AZT et/ou des IP, introduction de l’ABC ou du TDF, switch pour un traitement sans INRT type LPV + NVP), montrant par dexa-scanner un gain statistiquement significatif en termes d’augmentation de la graisse sous-cutanée, mais un bénéfice 36-39 . modeste sur l’apparence générale En pratique, la prévention des lipodystrophies est un facteur important à prendre en compte lors du choix du traitement antirétroviral. Pour cette raison, le d4T ou l’association d4T + ddI ne sont plus utilisés en trai-
Cet EI concerne 5 à 10 % des patients traités par ddI, et peut être mortel. La pancréatite peut être asymptomatique (élévation isolée de l’amylase et de la lipase) ou se manifester par des douleurs abdominales plus ou moins typiques. Des cas de pancréatite ont aussi été rapportés avec la d4T. En pratique, une surveillance régulière des taux sanguins d’amylase et de lipase est nécessaire sous traitement par ddI.
❚ Neuropathie périphérique et d4T Le traitement par d4T (ou, moins souvent, par ddI) peut se compliquer d’une neuropathie périphérique par dégénérescence axonale,se manifestant par des douleurs distales, une hypoesthésie, des paresthésies, une diminution de la force motrice et des réflexes ostéotendineux. En pratique, l’arrêt de la d4T est impératif.
LIPODYSTROPHIE
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Ce terme désigne 2 anomalies qui peuvent être associées:la lipoatrophie,avec fonte graisseuse périphérique (membres, fesses, boules de Bichat d’où un aspect émacié du visage),et la lipo-hypertrophie avec accumulation graisseuse tronculaire abdominale, mammaire, cervicale (bosse de bison), lipomatose. La prévention de la lipodystrophie doit être un des objectifs lors de l’initiation d’une trithérapie, car cet EI, par son caractère stigmatisant (lipoatrophie du visage en particulier; voir les photographies de la figure 1), est un facteur limitant l’observance thérapeutique, et s’associe fréquemment au syndrome métabolique. Au sein de la cohorte Aproco, la prévalence du syndrome lipodystrophique à 12-20 mois de traitement par IP était de 62 % (lipoatrophie 21 %, lipo-hypertrophie 17 %, syndrome mixte 24 %), et une prévalence similaire est trouvée après 30 mois de traitement par ARV par l’étude ALBI-
Figure 1 Lipoatrophie faciale 19 novembre 2005 • tome 34 • n° 20 • cahier 2
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Infectiologie tement de première intention. En cas de lipohypertrophie, l’exercice physique (endurance), associé à un régime, est préconisé. Des interventions réparatrices, avec injection de produits de comblement, sont pos40 sibles en cas de lipoatrophie faciale .
TROUBLES MÉTABOLIQUES Les anomalies métaboliques sont particulièrement fréquentes au cours des traitements ARV, et leur implication dans la majoration du risque cardiovasculaire rend leur dépistage et leur prise en charge primordiaux. Au sein de la cohorte Aproco, après 12-20 mois de traitement par IP, 69 % des patients ont une anomalie métabolique: intolérance au glucose 28 %, diabète 6 %, hypertriglycéridémie 28 %, hypercholestérolémie 57 %, hyperli31 pidémie mixte 23 % . Ces anomalies étaient fréquemment associées à une lipodystrophie (35 % des patients ayant une hypertriglycéridémie, 62 % des patients ayant une hypercholestérolémie). L’indinavir était associé à la survenue d’anomalies du métabolisme glucidique (OR = 2,16), le ritonavir et la d4T à celle de l’hypertriglycéridémie (OR = 2,65 et 1,29 respectivement). Sur le plan physiopathologique, les IP induisent une insulino-résistance en inhibant le transporteur du glucose GLUT-4 au niveau hépatique, musculaire et adipeux, et en induisant une lipolyse accrue. L’hypertriglycéridémie est liée à une augmentation de la sécrétion hépatique de lipoprotéines de très basse densité (VLDL) (consécutive à l’inhibition du protéasome par les IP), à une diminution de leur clairance hépatique (action négative sur la lipoprotéine lipase),et accentuée par l’insulino-résistance.En pratique, la mesure des taux sanguins de cholestérol (total, lipoprotéines de haute densité : HDL et lipoprotéines de
basse densité : LDL), de triglycérides et de glycémie à jeun doit être réalisée avant traitement, à 3 mois de traitement puis régulièrement en fonction des anomalies décelées. Une hyperglycémie provoquée par voie orale est parfois nécessaire au diagnostic de diabète si la glycémie à jeun est normale. Sur le plan thérapeutique, en association aux mesures hygiéno-diététiques classiques (exercice physique,régime), les traitements habituels des différentes anomalies métaboliques seront prescrits,en ayant recours à un avis spécialisé, et en se méfiant des interactions entre statine et IP. Dans tous ces cas, une modification du traitement ARV peut être envisagée, en choisissant les molécules ayant le meilleur profil lipidique: arrêt de la d4T au profit du TDF, choix préférentiel de l’atazanavir (boosté ou non) en IP, 19,27,41 . remplacement de l’IP par un INNRT
RISQUE CARDIOVASCULAIRE Plusieurs études (tableau 1) ont mis en évidence une augmentation modérée du risque cardiovasculaire chez les patients sous ARV, comparés à la population générale de 42-44 . Ce risque est associé au profil athérogène même âge particulier des patients sous IP défini par le terme de “syndrome métabolique” : rapport taille/hanche augmenté, hypertriglycéridémie, hypocholestérolémie-HDL, associé à une prévalence accrue de l’hypertension artérielle,aboutissant à une athérogenèse accélérée. Ce risque est en partie attribuable aux troubles métaboliques associés aux ARV d’une part (hypercholestérolémie RR = 1,15,hypertriglycéridémie RR = 1,64),et d’autre part au tabagisme dont la prévalence est particulièrement importante au sein de la population infectée par le VIH (56 % versus 32 % pour la population générale).
Tableau 1
Incidence et facteurs de risque de maladie coronarienne sous antirétroviraux Étude
Incidence de la maladie coronarienne
Facteurs de risque
Cohorte hospitalière française
60 IdM/ 88029 PA
- âge : RR = 1,42/10 ans d’incrément - IP : RR = 2,56 - durée de traitement : RR = 2,9 à 30 mois
Étude Aproco
Non applicable
- IP : RR = 1,39 (hommes) ; RR = 2,17 (femmes) - tabagisme : risque attribuable : 65% (hommes) ; 29% (femmes)
Étude Dad
277 IdM/ 76577 PA aucun traitement: 1,39 IdM/1000 PA traitement < 1 an: 2,53 IdM /1000 PA traitement > 6 ans: 6,07 IdM/1000 PA
- durée de traitement : RR = 1,17/année de traitement RR = 1,10/année de traitement après ajustement aux taux de cholestérol, HDL et triglycérides
IdM: infarctus du myocarde; PA: patient-années Sources : • Mary-Krause et al. Increased risk of myocardial infarction with duration of protease inhibitor therapy in HIV-infected men. AIDS 2003; 17: 2479-86. • Savès et al. Risk factors for coronary heart disease in patients treated for HIV infection compared with the general population. CID 2003; 37: 292-8. • El-Sadr et al. Relationship between prolonged exposure to combination ART and myocardial infarction: effect of sex, age and lipid changes. 12th CROI, abstract 42.
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En pratique, l’identification des facteurs de risque cardiovasculaires (y compris antécédents familiaux) est nécessaire. Plusieurs niveaux d’action sont possibles: hygiénodiététiques en insistant sur l’arrêt du tabac; médicamenteux (anti-hypertenseurs, aspirine, hypolipémiants); choix du traitement ARV ayant le meilleur profil cardiovasculaire.
RETENTISSEMENT OSSEUX La prévalence de l’ostéoporose (T-score < -2,5) chez les patients séropositifs pour le VIH est estimée à 2-10 %, et serait donc 10 fois supérieure à celle de la population générale.Cependant,l’imputabilité des ARV,et en particulier des IP, n’est pas établie. Une diminution de la densité osseuse lombaire plus marquée sous TDF (2,2 %) que sous d4T (1 %, p = 0.01) a été constatée à partir de la 24e semaine de trai27 tement ,sans augmentation toutefois du risque fracturaire, donnée qui nécessite une réévaluation à plus long terme.
Le risque d’ostéonécrose aseptique ne semble pas directement majoré par les IP, mais associé aux facteurs classiques: alcool, corticothérapie, hypertriglycéridémie45.
Autres effets indésirables GROSSESSE En raison d’une tératogénicité animale, l’EFV est contreindiqué au cours de la grossesse et chez les patientes ayant un désir de grossesse. La NVP est à éviter au cours de la grossesse, en raison du risque élevé d’hépatotoxicité dans ce contexte. En revanche, il n’y a pas lieu d’interrompre un traitement par NVP débuté avant la grossesse et bien toléré. L’association ddI-d4T, responsable de plusieurs cas d’hyperlactatémie sévères voire mortels au cours de la grossesse, est à proscrire. Les données actualisées sur l’utilisation des ARV au cours de la grossesse sont accessibles sur http://AIDSinfo.nih.gov (tableau 29 du Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1 infected adults and adolescents,April 7, 2005).
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES La plupart des IP et l’EFV interagissent avec les isoformes CYP3A4 et CYP2B6 du cytochrome P450.En cas de coprescription,il existe une diminution de concentration pour les
estroprogestatifs et une augmentation de concentration pour des anti-histaminiques,macrolides,cisapride (risque de torsade de pointe), rifabutine, rifampicine, amphétamines, benzodiazépines, opiacés, dérivés de l’ergot de seigle, sildénafil (risque d’hypotension artérielle). Les INNRT, le lopinavir, le nelfinavir et le RTV diminuent le taux sanguin de méthadone (risque de sevrage). Par ailleurs, les médicaments inducteurs du cytochrome P450 peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d’IP et aboutir à un échec du traitement. C’est le cas en particulier de la rifampicine, ce qui pose problème fréquemment lors de la prise en charge des patients co-infectés par le VIH et la tuberculose. Ces interactions sont résumées dans les tableaux 20 et 21 du Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1 infected adults and adolescents,April 7, 2005.
INDUCTION DE RÉSISTANCE L’utilisation sub-optimale des ARV est un facteur d’induction de résistances aux ARV, avec des conséquences sur la prise en charge thérapeutique du patient, et plus globalement un risque de diffusion de souches virales résistantes 46 dans la collectivité . En France, 14 % des sujets primoinfectés le sont par une souche porteuse de résistances,et une veille épidémiologique est organisée au niveau fran47 çais et international .
Conclusion Les effets indésirables des antirétroviraux sont nombreux et concernent la plupart des molécules. Ils représentent une cause fréquente d’interruption du traitement.Parallèlement au contrôle immuno-virologique de l’infection, qui reste l’objectif primaire et primordial du traitement antirétroviral, il est essentiel de choisir un traitement bien toléré, prenant en compte les antécédents du patient et ses traitements associés. La toxicité des ARV a un impact croissant sur le suivi des patients infectés par le VIH et justifie une prise en charge globale, multidisciplinaire. Par ailleurs, un certain nombre de stratégies thérapeutiques, visant une épargne thérapeutique et donc une diminution de l’incidence des EI, sont en évaluation. ■
Conflits d’intérêt : aucun
Références 1 Palella FJ Jr, Delaney KM, Moorman AC, Loveless MO, Fuhrer J, Satten GA et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced Human Immunodeficiency Virus Infection. N Engl J Med 1998; 338: 853-60. 2 van Leth F, Phanuphak P, Ruxrungtham K, Baraldi E, Miller S, Gazzard B et al. Comparison of first-line antiretroviral therapy with regimens including nevirapine, efavirenz, or both drugs, plus stavudine and lamivudine. Lancet 2004; 363: 1253-63. 3 Bersoff-Matcha SJ, Miller WC, Aberg JA, van Der Horst C, Hamrick Jr HJ, Powderly WG, Mundy LM. Sex differences in nevirapine rash. CID 2001; 32: 124-9. 19 novembre 2005 • tome 34 • n° 20 • cahier 2
4 Knobel H, Miro JM, Domingo P, Rivero A, Marquez M, Force L et al. Failure of a short-term prednisone regimen to prevent nevirapine-associated rash: a doubleblind placebo-controlled trial: the GESIDA 09/99 study. JAIDS 2001; 28: 14-18. 5 Staszewski S, Keiser P, Montaner J, Raffi F, Gathe J, Brotas V et al. Abacavirlamivudine,-zidovudine vs indinavir-lamivudine-zidovudine in antiretroviralnaive HIV-infected adults. JAMA 2001; 285: 1155-63. 6 Mallal S, Nolan D, Witt C, Masel G, Martin AM, Moore C et al. Association between presence of HLA-B*5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase inhibitor abacavir. Lancet 2002; 359: 727-32. 7 Hetherington S, Hughes AR, Mosteller M, Shortino D, Baker KL, Spreen W et al. La Presse Médicale - 1577
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Genetic variations in HLA-B region and hypersensitivity reactions to abacavir. Lancet 2002; 359: 1121-2. Lazzarin A, Clotet B, Cooper D, Reynes J, Arasteh K, Nelson M et al. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. N Engl J Med 2003; 348: 2186-95. Fischl MA, Stanley K, Collier AC, Arduino JM, Stein DS, Feinberg JE et al. Combination and monotherapy with zidovudine and zalcitabine in patients with advanced disease. Ann Intern Medicine 1995; 122: 24-32. Romanelli F, Empey K, Pomeroy C. Macrocytosis as an indicator of medication (zidovudine) adherence in patients with HIV infection. AIDS Patient Care STDS 2002; 16: 405-11. Walmsley S, Bernstein B, King M, Arribas J, Beall G, Ruane P et al. Lopinavirritonavir versus nelfinavir for the initial treatment of HIV infection. N Engl J Med 2002; 346: 2039-46. Gathe JC Jr, Ive P, Wood R, Schurmann D, Bellos NC, DeJesus E et al. SOLO: 48week efficacity and safety comparison of once-daily fosamprenavir/ritonavir versus twice-daily nelfinavir in naive HIV-1 infected patients. AIDS 2004; 18: 1529-37. Johnson M, Grinsztejn B, Rodriguez C, Coco J, DeJesus E, Lazzarin A et al. Atazanavir plus ritonavir or saquinavir, and lopinavir/ritonavir in patients experiencing multiple virological failures. AIDS 2005; 19: 685-94. Molina JM, Marcelin AG, Pavie J, Heripret L, De Boever CM, Troccaz M et al. Didanosine in HIV-1 infected patients experiencing failure of antiretroviral therapy: a randomized placebo-controlled trial. JID 2005; 191: 840-7. Jensen-Fangel S, Justesen US, Black FT, Pedersen C, Obel N. The use of calcium carbonate in nelfinavir-associated diarrhoea in HIV-1 infected patients. HIV Med 2003; 4: 48-52. Fumaz CR, Tuldra A, Ferrer MJ, Paredes R, Bonjoch A, Jou T et al. Quality of life, emotional status, and adherence of HIV-1-infected patients treated with efavirenz versus protease inhibitor-containing regimens. JAIDS 2002; 29: 244-53. Haas DW, Ribaudo HJ, Kim RB, Tierney C, Wilkinson GR, Gulick RM et al. Pharmacogenetics of efavirenz and central nervous system side effects: an adult AIDS clinical trials group study. AIDS 2004; 18: 2391-400. Journot V, Molina JM, Rancinan C. Risk of depression or suicide among HIVinfected patients in a trial comparing maintenance of a protease-inhibitorcontaining regimen with the switch to once-daily efavirenz+ddI+FTC. abstract H167, ICAAC 2005. Molina JM, Journot V, Morand-Joubert L, Yeni P, Rozenbaum W, Rancinan C et al. Simplification therapy with once-daily emtricitabine, didanosine and efavirenz in HIV-1-infected adults with viral suppression receiving a protease inhibitor –basedregimen: a randomized trial. JID 2005; 191: 830-9. Becker S. Liver toxicity in epidemiological cohorts. CID 2004; 38 (suppl2): S49-55. Sulkowski MS, Thomas DL, Mehta SH, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with nevirapine or efvirenz-containing antiretroviral therapy: role of hepatitis C and B infections. Hepatology 2002; 35: 182-9. Sanne I, Mommeja-Marin H, Hinkle J, Bartlett JA, Lederman MM, Maartens G et al. Severe hepatotoxicity associated with nevirapine use in HIV-infected subjects. JID 2005; 191: 825-9. Sulkowski MS, Mehta SH, Chaisson RE, Thomas DL, Moore RD. Hepatotoxicity associated with protease inhibitor-based antiretroviral regimens with or without concurrent ritonavir. AIDS 2004; 18: 2277-84. Murphy RL, Sanne I, Cahn P, Phanuphak P, Percival L, Kelleher T, Giordano M. Doseranging, randomized, clinical trial of atazanavir with lamivudine and stavudine in antiretroviral-naïve subjects: 48 week results. AIDS 2003; 17: 2603-14. Daugas E, Rougier JP, Hill G. HAART-related nephropathies in HIV-infected patients. Kidney Int 2005; 67: 393-403. Voigt E, Wickesberg A, Wasmuth JC, Gute P, Locher L, Salzberger B et al. First-line ritonavir-indinavir 100/800mg twice daily plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors in a German multicentre study: 48-week results. HIV Med 2002; 3: 277-82. Gallant JE, Staszewski S, Pozniak AL, DeJesus E, Suleiman JM, Miller MD et al. Efficacy and Safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral naive patients . JAMA 2004; 292: 191-201.
1578 - La Presse Médicale
28 Karras A, Lafaurie M, Furco A, Bourgarit A, Droz D, Sereni D et al. Tenofovirrelated nephrotoxicity in human immunodeficiency virus-infected patients: three cases of renal failure, Fanconi syndrome and nephrogenic diabetes insipidus. CID 2003; 36: 1070-3. 29 Hocqueloux L, Alberti C, Feugeas JP, Lafaurie M, Lukasiewicz E, Bagnard G et al. Prevalence, risk factors and outcome of hyperlactataemia in HIV-infected patients. HIV Medicine 2003; 4: 18-23. 30 Prise en charge thérapeutique des personnes infectées par le VIH, rapport 2004. Médecine-Sciences Flammarion, p. 144-5. 31 Saves M, Raffi F, Capeau J, Rozenbaum W, Ragnaud JM, Perronne C et al. Factors related to lipodystrophy and metabolic alterations in patients with HIV infection receiving HAART. CID 2002; 34: 1396-405. 32 Chene G, Angelini E, Cotte L, Lang JM, Morlat P, Rancinan C et al. Role of longterm nucleoside-analogue therapy in lipodystrophy and metabolic disorders in Human Immunodeficiency Virus-infected patients. CID 2002; 34: 649-57. 33 Mallal SA, John M, Moore CB, James IR, McKinnon EJ. Contribution of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors to subcutaneous fat wasting in patients with HIV infection. AIDS 2000; 14: 1309-16. 34 Bastard JP, Caron M, Vidal H, Jan V, Auclair M, Vigouroux C et al. Association between altered expression of adipogenic factor SREBP1 in lipoatrophic tissue from HIV1-infected patients and abnormal adipocyte differenciation and insulin resistance. Lancet 2002; 359: 1026-31. 35 Nolan D, Hammond E, Martin A, Taylor L, Herrmann S, McKinnon E et al. Mitochondrial DNA depletion and morphologic changes in adipocytes associated with nucleoside reverse transcriptase inhibitor therapy. AIDS 2003; 17: 1329-38. 36 Martin A, Smith DE, Carr A, Ringland C, Amin J, Emery S et al. Reversibility of lipoatrophy in HIV-infected patients 2 years after switching from a thymidine analogue to abacavir: the MITOX extension study. AIDS 2004; 18: 1029-36. 37 John M, McKinnon EJ, James IR, Nolan DA, Herrmann SE, Moore CB et al. Randomised, controlled, 48-week study of switching stavudine and/or protease inhibitors to combivir/abacavir to prevent or reverse lipoatrophy in HIV-infected patients. JAIDS 2003; 33: 29-33. 38 Moyle G, Sabin C, Cartledge J, Johnson M, Wilkins E, Churchill D et al. A 48-week, randomized, open-label comparative study of tenofovir DF vs abacavir as substitutes for a thymidine analog in persons with lipoatrophy and sustained virological suppression on HAART; 12th CROI, abstract 44LB. 39 Murphy, Zhang J, Hafner R, Shevitz A, Tashima K, Yarasheski K et al. Switching to a thymidine analog-sparing regimen improves lipoatrophy; 24-week results of a prospective randomized trial, AACTG 2110. 12th CROI, abstract 45LB, 2005. 40 Lafaurie M, Dolivo M, Porcher R, Rudant J, Madelaine I, Molina JM. et al. Treatment of facial lipoatrophy with intradermal injections of polylactic acid in HIV-infected patients. JAIDS 2005; 38: 393-8. 41 Johnson M, Grinsztejn B, Rodriguez C, Coco J, DeJesus E, Lazzarin A et al. Atazanavir plus ritonavir or saquinavir, and lopinavir/ritonavir in patients experiencing multiple virological failures. AIDS 2005; 19: 685-94. 42 Mary-Krause M, Cotte L, Simon A, Partisani M, Costagliola D; Clinical Epidemiology Group from the French Hospital Database. Increased risk of myocardial infarction with duration of protease inhibitor therapy in HIV-infected men. AIDS 2003; 17: 2479-86. 43 Saves M, Chene G, Ducimetiere P, Leport C, Le Moal G, Amouyel P et al. Risk factors for coronary heart disease in patients treated for HIV infection compared with the general population. CID 2003; 37: 292-8. 44 El-Sadr W, Reiss P, De Wit S, D'Arminio Monforte A, Thiebaut R, Morfeldt L et al. Relationship between prolonged exposure to combination ART and myocardial infarction: effect of sex, age and lipid changes. 12th CROI, abstract 42. 45 Glesby M. Bone disorders in HIV infection. CID 2003; 37 (suppl2): S91-5. 46 Markowitz M, Mohri H, Mehandru S, Shet A, Berry L, Kalyanaraman R et al. Infection with multidrug resistant, dual-tropic HIV-1 and rapid progression to AIDS: a case report. Lancet 2005; 365: 1031-8. 47 Descamps D, Chaix ML, Andre P, Brodard V, Cottalorda J, Deveau C et al. French National Sentinel Survey of Antiretroviral Drug Resistance in Patients with HIV1 Primary Infection and in Antiretroviral-Naive Chronically Infected Patients in 2001-2002. JAIDS 2005; 38: 545-52.
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M. Lagrange-Xélot J.-M. Molina
Service des maladies infectieuses et tropicales, Hôpital Saint-Louis, Paris (75)
Correspondance: M. Lagrange-Xélot, Service des maladies infectieuses et tropicales, Hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude Vellefaux, 75475 Paris Cedex 10 marie.lagrange@ sls.ap-hop-paris.fr
Effets indésirables induits par les traitements antirétroviraux
Summary
Points essentiels
Adverse effects of antiretroviral treatments
• L’amélioration du pronostic de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) grâce à l’efficacité des antirétroviraux s’accompagne d’une toxicité propre à ces traitements. • Les effets indésirables induits par les traitements antirétroviraux représentent en effet une cause importante de mauvaise observance, d’arrêt ou de changement des traitements. Leur connaissance doit permettre au clinicien de choisir au mieux pour chaque patient une thérapeutique individualisée efficace, bien tolérée et adaptée à son histoire médicale parfois complexe. • Si certains de ces effets indésirables peuvent mettre en jeu le pronostic vital (toxidermie avec la névirapine et l’abacavir, pancréatite avec la didanosine, acidose lactique avec les analogues nucléosidiques), la plupart sont réversibles. • Les lipodystrophies, observées chez un certain nombre de patients après plusieurs années de traitement, associant parfois des troubles morphologiques et métaboliques, et qui semblent augmenter le risque cardiovasculaire, représentent aujourd’hui un des inconvénients majeurs des trithérapies.
• The efficacy of antiretroviral drugs has improved the prognosis for infection by human immunodeficiency virus (HIV); it is nonetheless accompanied by toxicity specific to these agents. • Adverse effects of these treatments are a major cause of poor compliance as well as of the cessation or change of treatment. Knowledge of these effects allows physicians to choose an individualized and effective treatment for each patient, one that is well tolerated and appropriate to the patient's sometimes complex medical history. • Although some of these adverse effects can be life-threatening (drug eruptions with nevirapine and abacavir, pancreatitis with didanosine, or lactic acidosis with nucleoside analogs), most are reversible. • Lipodystrophies, sometimes combining morphologic and metabolic disorders, are observed in some patients after several years of treatment and appear to increase cardiovascular risk. They are one of the major disadvantages of combined treatments. M. Lagrange-Xélot, J.-M. Molina Presse Med 2005; 34: 1571-8 © 2005, Masson, Paris
utilisation généralisée, dans les pays développés, de traitements antirétroviraux (ARV) puissants, associant le plus souvent deux inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase (INRT) et un inhibiteur non nucléosidique de la reverse transcriptase (INNRT) ou une antiprotéase (IP), ont permis, depuis 1996, une diminution considérable de la morbidité et de la mortalité liées à l’infection par le virus de 1 l’immunodéficience humaine (VIH) . Celle-ci s’apparente désormais à une maladie chronique, nécessitant un traitement au long cours. Dans ce contexte, la tolérance des ARV est devenue un enjeu majeur à plusieurs titres: l’allongement de la survie des patients infectés par le VIH et de la durée des traitements, l’arrivée de nouvelles molécules ont pour corollaire la constatation d’effets indésirables (EI) plus fréquents ou non constatés au début de l’épidémie; ces effets indésirables peu-
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vent entraîner une diminution de l’observance thérapeutique, préjudiciable au contrôle de l’infection; ils peuvent aussi constituer un facteur ajouté de morbimortalité. Il importe donc de dépister précocement ces EI, voire, si possible de les prévenir, le rapport bénéfice/risque restant évidemment très en faveur du traitement antirétroviral. Les EI des ARV sont très nombreux et variables selon les molécules utilisées.Nous avons choisi de ne discuter que les effets indésirables les plus fréquents ou ceux qui, de par leur gravité potentielle,nécessitent une attention particulière. Enfin, pour simplifier la présentation, nous avons rapporté ces EI selon leur date d’apparition après l’instauration du traitement ARV en séparant les EI précoces (survenant dans les jours ou les semaines suivant le début du traitement) des EI tardifs (survenant plusieurs mois ou années après le début du traitement). La Presse Médicale - 1571
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Effets indésirables précoces Ces EI surviennent de quelques jours à quelques semaines après le début du traitement. Ils nécessitent une attention particulière de la part du clinicien, qui devra fournir une explication détaillée à son patient sur leur risque de survenue en fonction du traitement prescrit. Le patient pourra dès lors les identifier rapidement et consulter son médecin, évitant ainsi tout arrêt inutile du traitement ou l’apparition d’EI graves.
ATTEINTE CUTANÉE ❚ Éruption cutanée
Glossaire ABC APV ARV ASAT ATZ AZT ddI d4T EFV EI FTC HDL HSR IDV INNRT INRT IP LDL LPV NFV NVP ProA RR RTV SQV TDF VIH VLDL
Les molécules les plus impliquées dans la survenue de toxidermie sont les INNRT – névirapine (NVP), éfavirenz (EFV) – et l’abacavir (ABC), avec une prévalence des éruptions de grade 3-4 de 4,1 % pour la NVP et de 2 3,4 % pour l’EFV . L’éruption est érythémateuse, maculo-papuleuse, prurigineuse, confluente, avec atteinte préférentielle du tronc et des membres supérieurs. Elle survient généralement au cours des 6 premières semaines de traitement (délai médian de 16 jours). Des signes de gravité – fièvre, atteinte muqueuse, syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson – s’observent chez 0,5 % des patients sous NVP. Le risque d’éruption cutanée sous NVP est plus élevé chez les femmes (risque relatif [RR] = 8,3) et si le taux de CD4 est > 200/mm3 (RR 3 = 3,8) . Les corticoïdes et la cétirizine n’ont pas d’effet préventif sur la survenue de la toxidermie 4 à la NVP . Une éruption cutanée peut aussi être observée sous IP (amprénavir-APV, atazanavir-ATZ en particulier). En pratique, la NVP doit être évitée chez les femmes ayant un taux de CD4 élevé. Si un traitement par NVP est initié, il doit être débuté à la dose de 1 cp./j, avec passage à la pleine dose (2 cp./j) après 14 jours de traitement en l’absence de toxidermie ou d’hépatotoxicité. L’arrêt du traitement est impératif en cas de toxidermie ou d’atteinte hépatique, et toute reprise du traitement est prohibée. Le risque d’allergie croisée avec l’EFV est d’environ 50 %.
abacavir amprénavir antirétroviral aspartate aminotransférase atazanavir zidovudine didanosine stavudine éfavirenz effet indésirable emtricitabine lipoprotéine de haute densité hypersensibilité indinavir inhibiteur non nucléosidique de la reverse transcriptase inhibiteur nucléosidique de la reverse transcriptase antiprotéase lipoprotéine de basse densité lopinavir nelfinavir néviparine fosampremavir risque relatif ritonavir saquinavir ténofovir virus de l’immunodéficience humaine lipoprotéine de très basse densité
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❚ Hypersensibilité Le syndrome d’hypersensibilité (HSR), décrit sous ABC (4-8 % des patients) et NVP (2,5 %), survient en général lors des 6 premières semaines de traitement (délai médian 11 jours), et peut se manifester par une fièvre, des frissons, des arthromyalgies, une éruption cutanée, des signes digestifs, une atteinte des voies aériennes supérieures et/ou inférieures (souvent confondue avec une pneumopathie), une cytolyse hépatique, voire une néphrite interstitielle aiguë. Le risque de décès est de 5 0,38 % . Un phénotype HLA B5701 semble corrélé à 6 7 l’HSR , mais ce résultat demande à être confirmé . En pratique, toute suspicion d’HSR à l’ABC doit entraîner l’arrêt du traitement qui ne doit ensuite jamais être réintroduit (risque de décès). Le patient doit être revu cliniquement tous les 15 jours au cours des 6 premières semaines de traitement. Une carte résumant les signes d’HSR lui est remise en même temps que le traitement. L’association ABC et NVP est donc déconseillée. Enfin, on évitera de débuter en même temps ABC (ou NVP) et prophylaxie par cotrimoxazole, qui entraîne fréquemment une toxidermie chez les patients infectés par le VIH.
❚ Nodules sous-cutanés Lors de l’utilisation de l’enfuvirtide (un nouvel ARV utilisé par voie parentérale chez les patients ayant développé des résistances aux autres ARV),une réaction cutanée locale au site d’injection,surtout constatée en début de traitement, survient chez 97,6 % des patients: induration simple (94,4 %),nodules sous-cutanés (70,3 %),avec douleur modérée (51,7 %).Elle n’entraîne cependant l’ar8 rêt du traitement que dans 3,3 % des cas .
❚ Autres L’IDV (indinavir), par effet “retinoid-like”, peut entraîner une atteinte des phanères (paronychie) et une sécheresse cutanée, réversibles à l’arrêt du traitement.
TOXICITÉ HÉMATOLOGIQUE ❚ Anémie, neutropénie Une anémie (< 7,9 g/L: 5 % des patients) et une neutropénie (< 750/mm3 :17%), d’origine centrale, sont fréquemment observées sous AZT,seul (Rétrovir®) ou au sein 9 d’une association prédéfinie (Combivir®,Trizivir®) .L’anémie est arégénérative et apparaît au cours des 6 premiers mois de traitement. Elle peut justifier le recours à des transfusions et dès lors entraîner l’arrêt du traitement. La neutropénie est favorisée par l’immunodépression avancée (41 % si le taux de CD4 est < 50/mm3).Une macrocytose,isolée ou associée à l’anémie,est fréquente sous AZT 10 (jusqu’à 78 % des patients ).En pratique,on évitera l’AZT en cas d’anémie ou de neutropénie préexistante, ainsi 19 novembre 2005 • tome 34 • n° 20 • cahier 2
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qu’en cas de coprescription avec des molécules hématotoxiques (chimiothérapie pour sarcome de Kaposi, ganciclovir, pyriméthamine, interféron-alpha pour une hépatite C).L’introduction de l’AZT justifie une surveillance régulière de la numération sanguine (tous les 15 jours pendant 3 mois puis tous les mois en cas d’immunodépression avancée).
❚ Autres Les IP augmentent le risque de saignement spontané et d’hématomes chez les hémophiles, par inhibition de la fonction plaquettaire. Une surveillance clinique est justifiée.
TROUBLES DIGESTIFS ❚ Diarrhées La survenue d’une diarrhée est un EI fréquent et parfois très invalidant des traitements par IP, et particulièrement le nelfinavir (NFV; 17,1 % de diarrhée grade 2-4), le lopinavir/RTV (LPV; 15,6 %), le saquinavir (SQV), et le ritona11 vir (RTV) à pleine dose . L’arrêt du traitement n’est nécessaire que dans 2 % des cas. Cet EI est moins fréquent avec les nouvelles IP (fosamprénavir-ProA 9 %,ATZ 12,13 ). Contrairement à la forme comprimé, la ddI 3% (didanosine), dans sa formulation gélule gastroprotégée, n’est que peu ou pas responsable de diarrhée (5 % versus 14 4 % pour le placebo ). En pratique, le traitement est symptomatique, par ralentisseurs du transit (lopéramide); le carbonate de calcium n’a pas d’efficacité prouvée sur les diarrhées induites par le 15 NFV . On s’assurera de l’absence de diarrhée infectieuse (coproculture, examen parasitologique des selles) et de surdosage de l’IP (mesure du taux plasmatique).
❚ Nausées, vomissements L’AZT,les IP (4,6 % des patients sous NFV,6,7 % sous LPV), plus généralement l’ensemble des molécules antirétrovirales, peuvent entraîner la survenue de nausées et de vomissements, dont le traitement est en général préventif et symptomatique (métoclopramide, dompéridone). Une modification du traitement ARV est parfois nécessaire 11 (moins de 2 % des patients ).
EFFETS NEUROPSYCHIQUES L’initiation d’un traitement par EFV s’accompagne fréquemment de vertiges (66 %) de durée brève (2-3 jours),de troubles du sommeil (insomnie,somnolence;35 % à 1 mois de traitement), de perturbations de l’activité onirique (cauchemars, rêves anormaux; 48 % à 1 mois de traitement), de troubles de l’attention et de la mémoire dont l’incidence diminue après plusieurs semaines à plusieurs mois de trai16 tement . Il semble que certains polymorphismes du cytochrome hépatique 2B6, principale voie de métabolisme de l’EFV, plus fréquents chez les sujets afro-américains, soient 19 novembre 2005 • tome 34 • n° 20 • cahier 2
corrélés à des taux plasmatiques plus élevés d’EFV et à la survenue d’effets indésirables neurologiques plus pré17 coces . Cependant, les troubles dépressifs observés sous traitement par EFV surviennent surtout chez des patients ayant un antécédent de dépression préalable (RR = 6,1) et 18 ne semblent pas plus fréquents qu’avec d’autres ARV .Ces 19 EI conduisent rarement à un arrêt du traitement (7 %) . En pratique, il importe de prévenir les patients de l’existence,de la fréquence ainsi que du caractère transitoire de ces EI, et de les revoir au 15e jour de traitement pour apprécier leur tolérance. L’EFV sera généralement débuté le soir au coucher, et on déconseillera la conduite automobile après les premières prises. Un traitement symptomatique d’appoint (benzodiazépine, hypnotique), ou un décalage de l’heure de prise (au matin en cas d’insomnie) peuvent être utiles.
HÉPATOTOXICITÉ ❚ Cytolyse hépatique • Avec les inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase L’incidence d’une cytolyse hépatique sous ARV est globale20 ment faible (4,5-6,3 %) . En dehors du RTV à pleine dose, peu ou plus utilisé, le risque est particulièrement marqué au cours des 12 premières semaines de traitement par NVP, surtout en cas d’hépatopathie préexistante, et de coinfection avec le virus de l’hépatite B ou C (15,6 % sous NVP,8 % 21 sous EFV) .Ainsi,dans l’étude 2NN,une cytolyse de grade 34 (aspartate aminotransférase :ASAT > 5N) était rapportée chez 8,3 % des patients sous NVP (13,6 % sous NVP en prise unique) et un cas d’hépatite fulminante, mortelle, était 2 constaté (sur 587 patients traités par NVP) .Dans une autre étude,l’incidence de l’hépatotoxicité de grade 3-4 sous NVP était de 17 %, avec pour facteur de risque le sexe féminin (RR = 3,9) et un indice de masse corporelle < 18,5 (RR = 4,7); sur 385 patients traités par NVP, 2 décédaient d’hé22 patite fulminante . En pratique, à l’instauration d’un traitement par INNRT, la surveillance des transaminases doit être réalisée tous les 15 jours pendant 2 mois, au 3e mois puis tous les 3 mois. • Avec les antiprotéases L’incidence de cytolyse sévère (transaminases > 5N) sous IP “boosté”par RTV est de l’ordre de 4 % pour l’ATZ/r,4,5 % pour le LPV/r, de 4,1-5,7 % pour le SQV/r, de 6-8 % pour le 11-13 .Le ProA/r.Elle est de 5,2-8 % pour le NFV “non boosté” risque de cytolyse augmente en cas de co-infection avec le virus de l’hépatite C (NFV 16 %,SQV/r 26 %,IDV/r 10 %, 23 LPV/r 13 %) .
❚ Hyperbilirubinémie L’IDV et l’ATZ entraînent une augmentation isolée de la bilirubinémie libre par inhibition de l’UDP-glucuronosyltransférase (bilirubinémie > 2,6N chez 41 % des La Presse Médicale - 1573
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Effets indésirables induits par les traitements antirétroviraux
Infectiologie patients sous ATZ 400 mg/j), parfois associée à un ictère (11 % des patients), corrélé à la dose d’ATZ et réversible à l’arrêt du traitement. Cet EI ne motive que rarement l’arrêt de l’ATZ (1 % des patients sous 24 ATZ 600 mg/j) .
NÉPHROTOXICITÉ L’IDV est fréquemment responsable de lithiases urinaires (7,4-33 % des patients) et de coliques néphrétiques,liées 25,26 . Les symptômes peuvent à sa cristallisation urinaire e apparaître dès le 7 jour de traitement. Les facteurs favorisants sont un pH urinaire > 6, une dose élevée d’IDV ou l’association au RTV (qui augmente les concentrations plasmatiques de l’IDV), la déshydratation, l’association à des médicaments néphrotoxiques (cotrimoxazole, aciclovir, cidofovir). Une insuffisance rénale, en règle réversible à l’arrêt du traitement, est parfois associée. Dans la moitié des cas, la poursuite de l’IDV est possible sans récidive de colique néphrétique après une première crise. En pratique, des apports hydriques importants (au moins 2 L d’eau/24 heures) sont préconisés sous IDV. Bien que le ténofovir (TDF) soit un inhibiteur nucléotidique de la reverse transcriptase,il n’a pas la néphrotoxicité d’autres molécules de la même classe,comme le cidofovir, chez les patients à fonction rénale normale et l’incidence des insuffisances rénales à 3 ans est très faible 27 (0,7 %) . Cependant, une vingtaine de cas d’insuffisance rénale aiguë tardive réversible avec tubulopathie proximale, syndrome de Fanconi, et diabète insipide a été rap28 portée .Une insuffisance rénale préexistante et la coprescription de molécules néphrotoxiques pourraient favoriser cet EI. En pratique, si la clairance de la créatine est < 50 mL/min, une augmentation de l’intervalle entre 2 administrations est recommandée.Une surveillance biologique régulière (clairance de la créatinine, phosphatémie) est recommandée sous TDF. Une surveillance de la glycosurie et de la protéinurie peut être aussi proposée.
Effets indésirables tardifs TOXICITÉ MITOCHONDRIALE ET ACIDOSE LACTIQUE L’inhibition de l’ADN-polymérase mitochondriale par les INRT entraîne une altération de production de l’ATP et donc un trouble du métabolisme oxydatif de la mitochondrie. Ce phénomène peut se manifester soit par une toxicité spécifique d’organe, variable selon les molécules considérées (fonction de la pénétration tissulaire de la molécule, du polymorphisme de l’ADN-polymérase du tissu considéré, de la réserve de nucléotides naturels du tissu), soit par une toxicité générale. La toxicité mitochondriale est difficile à prévoir,car la concentration plasmatique d’un INRT donné est mal corrélée à la concentration cellulaire de sa forme triphosphorylée. Les molé1574 - La Presse Médicale
cules les plus souvent impliquées sont la d4T (stavudine), la ddI, l’AZT et, dans une moindre mesure, le 3TC, l’emtricitabine (FTC), le TDF et l’ABC. L’hyperlactatémie est difficile à diagnostiquer et doit être évoquée devant des signes peu spécifiques tels que perte de poids, myalgies, fatigabilité à l’effort, nausées, vomissements, douleurs abdominales, lipoatrophie périphérique, cytolyse hépatique modérée. Elle apparaît en général après plusieurs mois ou années de traitement. En cas de dysfonctionnement hépatique, elle peut se compliquer d’acidose lactique,parfois sévère avec altération rapide de l’état général, dyspnée, défaillance multiviscérale. La mortalité est > 80 % si l’hyperlactatémie est > 10 mmol/L. En pratique, la surveillance systématique du taux de lactates sanguin n’a pas d’intérêt, car l’hyperlactatémie asymptomatique est fréquente chez les patients sous INRT (8,5 % des patients sous antirétroviraux) et ne 29 semble pas être corrélée au risque d’acidose lactique . En présence de signes cliniques compatibles au cours d’un traitement par INRT, le dosage des lactates sanguins est impératif.Si le taux de lactates est entre 2 et 5 mmol/L, un contrôle s’impose et une modification du traitement peut être envisagée en privilégiant les INRT les moins pourvoyeurs de toxicité mitochondriale (3TC,ABC,TDF, FTC). Si le taux de lactates est > 5 mmol/L avec acidose métabolique (pH < 7,35),le traitement ARV doit être interrompu;il ne pourra être repris qu’après normalisation clinique et biologique (le plus souvent dans un délai de quelques semaines) et les INRT incriminés seront pros30 crits . Un régime thérapeutique sans INRT peut être discuté. Enfin, l’association d4T-ddI est proscrite chez la femme enceinte (risque majeur d’acidose lactique).
TOXICITÉ D’ORGANE SOUS INRT Elle est favorisée par une atteinte préexistante d’organe (pancréatite chronique et ddI, neuropathie préexistante et d4T) et par la coprescription de molécules de toxicité additive ou synergique (ex: d4T et vincristine; ddI et ribavirine; association d4T et ddI). L’évolution clinique est souvent progressive, avec augmentation de la prévalence et de la sévérité de l’atteinte au fil du temps. La régression de symptômes à l’arrêt du médicament incriminé s’observe dans un délai variable selon la capacité régénérative de l’organe, la durée et la sévérité de la toxicité. L’atteinte d’un organe donné est plus fréquente avec certaines molécules mais il existe un effet de classe.
❚ AZT et atteinte musculaire L’atteinte se manifeste par une fatigabilité à l’effort, des myalgies, un déficit musculaire proximal, une amyotrophie, avec biologiquement une augmentation des CPK. L’aspect histologique est celui de “red-ragged fibers”. 19 novembre 2005 • tome 34 • n° 20 • cahier 2
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❚ Pancréatite et ddI
ANRS 70 (lipoatrophie périphérique isolée chez 57 % des 31,32 . Sur le plan physiopathologique, plusieurs patients) mécanismes sont impliqués,expliquant l’effet synergique 33 constaté au cours de l’association INRT-IP : une toxicité mitochondriale adipocytaire et une inhibition des protéines contrôlant la différenciation adipocytaire,telles que SREBP1 (sterol-regulating-element-binding protein 1) et PPAR (peroxysome-proliferator-activated-receptor) qui ont une homologie partielle avec le site catalytique de la 34 protéase du VIH . La restauration immunitaire et la dérégulation, induite par les ARV, de certaines cytokines (IL6, TNFα,IL1β,adiponectine) semblent aussi impliquées.Les facteurs de risque (FdR) de survenue d’une lipodystrophie sont l’âge (RR = 1,052/an), la durée cumulée des traitements antirétroviraux,un IMC > 25,une augmentation du rapport taille/hanche.Parmi les INRT,la d4T est plus pourvoyeuse de lipoatrophie que l’AZT (RR = 1,85/mois de traitement),avec au niveau cellulaire une diminution plus marquée du nombre de copies de l’ADN mitochondrial 33,35,36 .Après 144 adipocytaire (87,1 % versus 52,1 %) semaines de traitement,une lipodystrophie n’était constatée que chez 3 % des patients sous TDF versus 19 % des 27 patients sous d4T . L’association d4T-ddI semble aussi 32 favoriser la lipoatrophie (odds-ratio = 6,53) . Plusieurs travaux ont étudié la réversibilité du syndrome lipodystrophique après modification du traitement ARV (arrêt de la d4T, de l’AZT et/ou des IP, introduction de l’ABC ou du TDF, switch pour un traitement sans INRT type LPV + NVP), montrant par dexa-scanner un gain statistiquement significatif en termes d’augmentation de la graisse sous-cutanée, mais un bénéfice 36-39 . modeste sur l’apparence générale En pratique, la prévention des lipodystrophies est un facteur important à prendre en compte lors du choix du traitement antirétroviral. Pour cette raison, le d4T ou l’association d4T + ddI ne sont plus utilisés en trai-
Cet EI concerne 5 à 10 % des patients traités par ddI, et peut être mortel. La pancréatite peut être asymptomatique (élévation isolée de l’amylase et de la lipase) ou se manifester par des douleurs abdominales plus ou moins typiques. Des cas de pancréatite ont aussi été rapportés avec la d4T. En pratique, une surveillance régulière des taux sanguins d’amylase et de lipase est nécessaire sous traitement par ddI.
❚ Neuropathie périphérique et d4T Le traitement par d4T (ou, moins souvent, par ddI) peut se compliquer d’une neuropathie périphérique par dégénérescence axonale,se manifestant par des douleurs distales, une hypoesthésie, des paresthésies, une diminution de la force motrice et des réflexes ostéotendineux. En pratique, l’arrêt de la d4T est impératif.
LIPODYSTROPHIE
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Ce terme désigne 2 anomalies qui peuvent être associées:la lipoatrophie,avec fonte graisseuse périphérique (membres, fesses, boules de Bichat d’où un aspect émacié du visage),et la lipo-hypertrophie avec accumulation graisseuse tronculaire abdominale, mammaire, cervicale (bosse de bison), lipomatose. La prévention de la lipodystrophie doit être un des objectifs lors de l’initiation d’une trithérapie, car cet EI, par son caractère stigmatisant (lipoatrophie du visage en particulier; voir les photographies de la figure 1), est un facteur limitant l’observance thérapeutique, et s’associe fréquemment au syndrome métabolique. Au sein de la cohorte Aproco, la prévalence du syndrome lipodystrophique à 12-20 mois de traitement par IP était de 62 % (lipoatrophie 21 %, lipo-hypertrophie 17 %, syndrome mixte 24 %), et une prévalence similaire est trouvée après 30 mois de traitement par ARV par l’étude ALBI-
Figure 1 Lipoatrophie faciale 19 novembre 2005 • tome 34 • n° 20 • cahier 2
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Infectiologie tement de première intention. En cas de lipohypertrophie, l’exercice physique (endurance), associé à un régime, est préconisé. Des interventions réparatrices, avec injection de produits de comblement, sont pos40 sibles en cas de lipoatrophie faciale .
TROUBLES MÉTABOLIQUES Les anomalies métaboliques sont particulièrement fréquentes au cours des traitements ARV, et leur implication dans la majoration du risque cardiovasculaire rend leur dépistage et leur prise en charge primordiaux. Au sein de la cohorte Aproco, après 12-20 mois de traitement par IP, 69 % des patients ont une anomalie métabolique: intolérance au glucose 28 %, diabète 6 %, hypertriglycéridémie 28 %, hypercholestérolémie 57 %, hyperli31 pidémie mixte 23 % . Ces anomalies étaient fréquemment associées à une lipodystrophie (35 % des patients ayant une hypertriglycéridémie, 62 % des patients ayant une hypercholestérolémie). L’indinavir était associé à la survenue d’anomalies du métabolisme glucidique (OR = 2,16), le ritonavir et la d4T à celle de l’hypertriglycéridémie (OR = 2,65 et 1,29 respectivement). Sur le plan physiopathologique, les IP induisent une insulino-résistance en inhibant le transporteur du glucose GLUT-4 au niveau hépatique, musculaire et adipeux, et en induisant une lipolyse accrue. L’hypertriglycéridémie est liée à une augmentation de la sécrétion hépatique de lipoprotéines de très basse densité (VLDL) (consécutive à l’inhibition du protéasome par les IP), à une diminution de leur clairance hépatique (action négative sur la lipoprotéine lipase),et accentuée par l’insulino-résistance.En pratique, la mesure des taux sanguins de cholestérol (total, lipoprotéines de haute densité : HDL et lipoprotéines de
basse densité : LDL), de triglycérides et de glycémie à jeun doit être réalisée avant traitement, à 3 mois de traitement puis régulièrement en fonction des anomalies décelées. Une hyperglycémie provoquée par voie orale est parfois nécessaire au diagnostic de diabète si la glycémie à jeun est normale. Sur le plan thérapeutique, en association aux mesures hygiéno-diététiques classiques (exercice physique,régime), les traitements habituels des différentes anomalies métaboliques seront prescrits,en ayant recours à un avis spécialisé, et en se méfiant des interactions entre statine et IP. Dans tous ces cas, une modification du traitement ARV peut être envisagée, en choisissant les molécules ayant le meilleur profil lipidique: arrêt de la d4T au profit du TDF, choix préférentiel de l’atazanavir (boosté ou non) en IP, 19,27,41 . remplacement de l’IP par un INNRT
RISQUE CARDIOVASCULAIRE Plusieurs études (tableau 1) ont mis en évidence une augmentation modérée du risque cardiovasculaire chez les patients sous ARV, comparés à la population générale de 42-44 . Ce risque est associé au profil athérogène même âge particulier des patients sous IP défini par le terme de “syndrome métabolique” : rapport taille/hanche augmenté, hypertriglycéridémie, hypocholestérolémie-HDL, associé à une prévalence accrue de l’hypertension artérielle,aboutissant à une athérogenèse accélérée. Ce risque est en partie attribuable aux troubles métaboliques associés aux ARV d’une part (hypercholestérolémie RR = 1,15,hypertriglycéridémie RR = 1,64),et d’autre part au tabagisme dont la prévalence est particulièrement importante au sein de la population infectée par le VIH (56 % versus 32 % pour la population générale).
Tableau 1
Incidence et facteurs de risque de maladie coronarienne sous antirétroviraux Étude
Incidence de la maladie coronarienne
Facteurs de risque
Cohorte hospitalière française
60 IdM/ 88029 PA
- âge : RR = 1,42/10 ans d’incrément - IP : RR = 2,56 - durée de traitement : RR = 2,9 à 30 mois
Étude Aproco
Non applicable
- IP : RR = 1,39 (hommes) ; RR = 2,17 (femmes) - tabagisme : risque attribuable : 65% (hommes) ; 29% (femmes)
Étude Dad
277 IdM/ 76577 PA aucun traitement: 1,39 IdM/1000 PA traitement < 1 an: 2,53 IdM /1000 PA traitement > 6 ans: 6,07 IdM/1000 PA
- durée de traitement : RR = 1,17/année de traitement RR = 1,10/année de traitement après ajustement aux taux de cholestérol, HDL et triglycérides
IdM: infarctus du myocarde; PA: patient-années Sources : • Mary-Krause et al. Increased risk of myocardial infarction with duration of protease inhibitor therapy in HIV-infected men. AIDS 2003; 17: 2479-86. • Savès et al. Risk factors for coronary heart disease in patients treated for HIV infection compared with the general population. CID 2003; 37: 292-8. • El-Sadr et al. Relationship between prolonged exposure to combination ART and myocardial infarction: effect of sex, age and lipid changes. 12th CROI, abstract 42.
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En pratique, l’identification des facteurs de risque cardiovasculaires (y compris antécédents familiaux) est nécessaire. Plusieurs niveaux d’action sont possibles: hygiénodiététiques en insistant sur l’arrêt du tabac; médicamenteux (anti-hypertenseurs, aspirine, hypolipémiants); choix du traitement ARV ayant le meilleur profil cardiovasculaire.
RETENTISSEMENT OSSEUX La prévalence de l’ostéoporose (T-score < -2,5) chez les patients séropositifs pour le VIH est estimée à 2-10 %, et serait donc 10 fois supérieure à celle de la population générale.Cependant,l’imputabilité des ARV,et en particulier des IP, n’est pas établie. Une diminution de la densité osseuse lombaire plus marquée sous TDF (2,2 %) que sous d4T (1 %, p = 0.01) a été constatée à partir de la 24e semaine de trai27 tement ,sans augmentation toutefois du risque fracturaire, donnée qui nécessite une réévaluation à plus long terme.
Le risque d’ostéonécrose aseptique ne semble pas directement majoré par les IP, mais associé aux facteurs classiques: alcool, corticothérapie, hypertriglycéridémie45.
Autres effets indésirables GROSSESSE En raison d’une tératogénicité animale, l’EFV est contreindiqué au cours de la grossesse et chez les patientes ayant un désir de grossesse. La NVP est à éviter au cours de la grossesse, en raison du risque élevé d’hépatotoxicité dans ce contexte. En revanche, il n’y a pas lieu d’interrompre un traitement par NVP débuté avant la grossesse et bien toléré. L’association ddI-d4T, responsable de plusieurs cas d’hyperlactatémie sévères voire mortels au cours de la grossesse, est à proscrire. Les données actualisées sur l’utilisation des ARV au cours de la grossesse sont accessibles sur http://AIDSinfo.nih.gov (tableau 29 du Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1 infected adults and adolescents,April 7, 2005).
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES La plupart des IP et l’EFV interagissent avec les isoformes CYP3A4 et CYP2B6 du cytochrome P450.En cas de coprescription,il existe une diminution de concentration pour les
estroprogestatifs et une augmentation de concentration pour des anti-histaminiques,macrolides,cisapride (risque de torsade de pointe), rifabutine, rifampicine, amphétamines, benzodiazépines, opiacés, dérivés de l’ergot de seigle, sildénafil (risque d’hypotension artérielle). Les INNRT, le lopinavir, le nelfinavir et le RTV diminuent le taux sanguin de méthadone (risque de sevrage). Par ailleurs, les médicaments inducteurs du cytochrome P450 peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d’IP et aboutir à un échec du traitement. C’est le cas en particulier de la rifampicine, ce qui pose problème fréquemment lors de la prise en charge des patients co-infectés par le VIH et la tuberculose. Ces interactions sont résumées dans les tableaux 20 et 21 du Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1 infected adults and adolescents,April 7, 2005.
INDUCTION DE RÉSISTANCE L’utilisation sub-optimale des ARV est un facteur d’induction de résistances aux ARV, avec des conséquences sur la prise en charge thérapeutique du patient, et plus globalement un risque de diffusion de souches virales résistantes 46 dans la collectivité . En France, 14 % des sujets primoinfectés le sont par une souche porteuse de résistances,et une veille épidémiologique est organisée au niveau fran47 çais et international .
Conclusion Les effets indésirables des antirétroviraux sont nombreux et concernent la plupart des molécules. Ils représentent une cause fréquente d’interruption du traitement.Parallèlement au contrôle immuno-virologique de l’infection, qui reste l’objectif primaire et primordial du traitement antirétroviral, il est essentiel de choisir un traitement bien toléré, prenant en compte les antécédents du patient et ses traitements associés. La toxicité des ARV a un impact croissant sur le suivi des patients infectés par le VIH et justifie une prise en charge globale, multidisciplinaire. Par ailleurs, un certain nombre de stratégies thérapeutiques, visant une épargne thérapeutique et donc une diminution de l’incidence des EI, sont en évaluation. ■
Conflits d’intérêt : aucun
Références 1 Palella FJ Jr, Delaney KM, Moorman AC, Loveless MO, Fuhrer J, Satten GA et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced Human Immunodeficiency Virus Infection. N Engl J Med 1998; 338: 853-60. 2 van Leth F, Phanuphak P, Ruxrungtham K, Baraldi E, Miller S, Gazzard B et al. Comparison of first-line antiretroviral therapy with regimens including nevirapine, efavirenz, or both drugs, plus stavudine and lamivudine. Lancet 2004; 363: 1253-63. 3 Bersoff-Matcha SJ, Miller WC, Aberg JA, van Der Horst C, Hamrick Jr HJ, Powderly WG, Mundy LM. Sex differences in nevirapine rash. CID 2001; 32: 124-9. 19 novembre 2005 • tome 34 • n° 20 • cahier 2
4 Knobel H, Miro JM, Domingo P, Rivero A, Marquez M, Force L et al. Failure of a short-term prednisone regimen to prevent nevirapine-associated rash: a doubleblind placebo-controlled trial: the GESIDA 09/99 study. JAIDS 2001; 28: 14-18. 5 Staszewski S, Keiser P, Montaner J, Raffi F, Gathe J, Brotas V et al. Abacavirlamivudine,-zidovudine vs indinavir-lamivudine-zidovudine in antiretroviralnaive HIV-infected adults. JAMA 2001; 285: 1155-63. 6 Mallal S, Nolan D, Witt C, Masel G, Martin AM, Moore C et al. Association between presence of HLA-B*5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase inhibitor abacavir. Lancet 2002; 359: 727-32. 7 Hetherington S, Hughes AR, Mosteller M, Shortino D, Baker KL, Spreen W et al. La Presse Médicale - 1577
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Genetic variations in HLA-B region and hypersensitivity reactions to abacavir. Lancet 2002; 359: 1121-2. Lazzarin A, Clotet B, Cooper D, Reynes J, Arasteh K, Nelson M et al. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. N Engl J Med 2003; 348: 2186-95. Fischl MA, Stanley K, Collier AC, Arduino JM, Stein DS, Feinberg JE et al. Combination and monotherapy with zidovudine and zalcitabine in patients with advanced disease. Ann Intern Medicine 1995; 122: 24-32. Romanelli F, Empey K, Pomeroy C. Macrocytosis as an indicator of medication (zidovudine) adherence in patients with HIV infection. AIDS Patient Care STDS 2002; 16: 405-11. Walmsley S, Bernstein B, King M, Arribas J, Beall G, Ruane P et al. Lopinavirritonavir versus nelfinavir for the initial treatment of HIV infection. N Engl J Med 2002; 346: 2039-46. Gathe JC Jr, Ive P, Wood R, Schurmann D, Bellos NC, DeJesus E et al. SOLO: 48week efficacity and safety comparison of once-daily fosamprenavir/ritonavir versus twice-daily nelfinavir in naive HIV-1 infected patients. AIDS 2004; 18: 1529-37. Johnson M, Grinsztejn B, Rodriguez C, Coco J, DeJesus E, Lazzarin A et al. Atazanavir plus ritonavir or saquinavir, and lopinavir/ritonavir in patients experiencing multiple virological failures. AIDS 2005; 19: 685-94. Molina JM, Marcelin AG, Pavie J, Heripret L, De Boever CM, Troccaz M et al. Didanosine in HIV-1 infected patients experiencing failure of antiretroviral therapy: a randomized placebo-controlled trial. JID 2005; 191: 840-7. Jensen-Fangel S, Justesen US, Black FT, Pedersen C, Obel N. The use of calcium carbonate in nelfinavir-associated diarrhoea in HIV-1 infected patients. HIV Med 2003; 4: 48-52. Fumaz CR, Tuldra A, Ferrer MJ, Paredes R, Bonjoch A, Jou T et al. Quality of life, emotional status, and adherence of HIV-1-infected patients treated with efavirenz versus protease inhibitor-containing regimens. JAIDS 2002; 29: 244-53. Haas DW, Ribaudo HJ, Kim RB, Tierney C, Wilkinson GR, Gulick RM et al. Pharmacogenetics of efavirenz and central nervous system side effects: an adult AIDS clinical trials group study. AIDS 2004; 18: 2391-400. Journot V, Molina JM, Rancinan C. Risk of depression or suicide among HIVinfected patients in a trial comparing maintenance of a protease-inhibitorcontaining regimen with the switch to once-daily efavirenz+ddI+FTC. abstract H167, ICAAC 2005. Molina JM, Journot V, Morand-Joubert L, Yeni P, Rozenbaum W, Rancinan C et al. Simplification therapy with once-daily emtricitabine, didanosine and efavirenz in HIV-1-infected adults with viral suppression receiving a protease inhibitor –basedregimen: a randomized trial. JID 2005; 191: 830-9. Becker S. Liver toxicity in epidemiological cohorts. CID 2004; 38 (suppl2): S49-55. Sulkowski MS, Thomas DL, Mehta SH, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with nevirapine or efvirenz-containing antiretroviral therapy: role of hepatitis C and B infections. Hepatology 2002; 35: 182-9. Sanne I, Mommeja-Marin H, Hinkle J, Bartlett JA, Lederman MM, Maartens G et al. Severe hepatotoxicity associated with nevirapine use in HIV-infected subjects. JID 2005; 191: 825-9. Sulkowski MS, Mehta SH, Chaisson RE, Thomas DL, Moore RD. Hepatotoxicity associated with protease inhibitor-based antiretroviral regimens with or without concurrent ritonavir. AIDS 2004; 18: 2277-84. Murphy RL, Sanne I, Cahn P, Phanuphak P, Percival L, Kelleher T, Giordano M. Doseranging, randomized, clinical trial of atazanavir with lamivudine and stavudine in antiretroviral-naïve subjects: 48 week results. AIDS 2003; 17: 2603-14. Daugas E, Rougier JP, Hill G. HAART-related nephropathies in HIV-infected patients. Kidney Int 2005; 67: 393-403. Voigt E, Wickesberg A, Wasmuth JC, Gute P, Locher L, Salzberger B et al. First-line ritonavir-indinavir 100/800mg twice daily plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors in a German multicentre study: 48-week results. HIV Med 2002; 3: 277-82. Gallant JE, Staszewski S, Pozniak AL, DeJesus E, Suleiman JM, Miller MD et al. Efficacy and Safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral naive patients . JAMA 2004; 292: 191-201.
1578 - La Presse Médicale
28 Karras A, Lafaurie M, Furco A, Bourgarit A, Droz D, Sereni D et al. Tenofovirrelated nephrotoxicity in human immunodeficiency virus-infected patients: three cases of renal failure, Fanconi syndrome and nephrogenic diabetes insipidus. CID 2003; 36: 1070-3. 29 Hocqueloux L, Alberti C, Feugeas JP, Lafaurie M, Lukasiewicz E, Bagnard G et al. Prevalence, risk factors and outcome of hyperlactataemia in HIV-infected patients. HIV Medicine 2003; 4: 18-23. 30 Prise en charge thérapeutique des personnes infectées par le VIH, rapport 2004. Médecine-Sciences Flammarion, p. 144-5. 31 Saves M, Raffi F, Capeau J, Rozenbaum W, Ragnaud JM, Perronne C et al. Factors related to lipodystrophy and metabolic alterations in patients with HIV infection receiving HAART. CID 2002; 34: 1396-405. 32 Chene G, Angelini E, Cotte L, Lang JM, Morlat P, Rancinan C et al. Role of longterm nucleoside-analogue therapy in lipodystrophy and metabolic disorders in Human Immunodeficiency Virus-infected patients. CID 2002; 34: 649-57. 33 Mallal SA, John M, Moore CB, James IR, McKinnon EJ. Contribution of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors to subcutaneous fat wasting in patients with HIV infection. AIDS 2000; 14: 1309-16. 34 Bastard JP, Caron M, Vidal H, Jan V, Auclair M, Vigouroux C et al. Association between altered expression of adipogenic factor SREBP1 in lipoatrophic tissue from HIV1-infected patients and abnormal adipocyte differenciation and insulin resistance. Lancet 2002; 359: 1026-31. 35 Nolan D, Hammond E, Martin A, Taylor L, Herrmann S, McKinnon E et al. Mitochondrial DNA depletion and morphologic changes in adipocytes associated with nucleoside reverse transcriptase inhibitor therapy. AIDS 2003; 17: 1329-38. 36 Martin A, Smith DE, Carr A, Ringland C, Amin J, Emery S et al. Reversibility of lipoatrophy in HIV-infected patients 2 years after switching from a thymidine analogue to abacavir: the MITOX extension study. AIDS 2004; 18: 1029-36. 37 John M, McKinnon EJ, James IR, Nolan DA, Herrmann SE, Moore CB et al. Randomised, controlled, 48-week study of switching stavudine and/or protease inhibitors to combivir/abacavir to prevent or reverse lipoatrophy in HIV-infected patients. JAIDS 2003; 33: 29-33. 38 Moyle G, Sabin C, Cartledge J, Johnson M, Wilkins E, Churchill D et al. A 48-week, randomized, open-label comparative study of tenofovir DF vs abacavir as substitutes for a thymidine analog in persons with lipoatrophy and sustained virological suppression on HAART; 12th CROI, abstract 44LB. 39 Murphy, Zhang J, Hafner R, Shevitz A, Tashima K, Yarasheski K et al. Switching to a thymidine analog-sparing regimen improves lipoatrophy; 24-week results of a prospective randomized trial, AACTG 2110. 12th CROI, abstract 45LB, 2005. 40 Lafaurie M, Dolivo M, Porcher R, Rudant J, Madelaine I, Molina JM. et al. Treatment of facial lipoatrophy with intradermal injections of polylactic acid in HIV-infected patients. JAIDS 2005; 38: 393-8. 41 Johnson M, Grinsztejn B, Rodriguez C, Coco J, DeJesus E, Lazzarin A et al. Atazanavir plus ritonavir or saquinavir, and lopinavir/ritonavir in patients experiencing multiple virological failures. AIDS 2005; 19: 685-94. 42 Mary-Krause M, Cotte L, Simon A, Partisani M, Costagliola D; Clinical Epidemiology Group from the French Hospital Database. Increased risk of myocardial infarction with duration of protease inhibitor therapy in HIV-infected men. AIDS 2003; 17: 2479-86. 43 Saves M, Chene G, Ducimetiere P, Leport C, Le Moal G, Amouyel P et al. Risk factors for coronary heart disease in patients treated for HIV infection compared with the general population. CID 2003; 37: 292-8. 44 El-Sadr W, Reiss P, De Wit S, D'Arminio Monforte A, Thiebaut R, Morfeldt L et al. Relationship between prolonged exposure to combination ART and myocardial infarction: effect of sex, age and lipid changes. 12th CROI, abstract 42. 45 Glesby M. Bone disorders in HIV infection. CID 2003; 37 (suppl2): S91-5. 46 Markowitz M, Mohri H, Mehandru S, Shet A, Berry L, Kalyanaraman R et al. Infection with multidrug resistant, dual-tropic HIV-1 and rapid progression to AIDS: a case report. Lancet 2005; 365: 1031-8. 47 Descamps D, Chaix ML, Andre P, Brodard V, Cottalorda J, Deveau C et al. French National Sentinel Survey of Antiretroviral Drug Resistance in Patients with HIV1 Primary Infection and in Antiretroviral-Naive Chronically Infected Patients in 2001-2002. JAIDS 2005; 38: 545-52.
19 novembre 2005 • tome 34 • n° 20 • cahier 2