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Gestion de l’échec du traitement des infections à staphylocoque
Club d’infectiologie
Ann Fr Anesth Réanim 2002 ; 21 : 418-23 © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés S0750765802006299/FLA
Gestion de l’échec du traitement des infections à staphylocoque M. Wolff* Service de réanimation des maladies infectieuses, hôpital Bichat-Claude-Bernard, 40, rue Henri Huchard, 75018 Paris, France
RE´SUME´ L’échec thérapeutique est une situation redoutable dans les infections sévères à staphylocoque. Les causes possibles d’échec thérapeutique doivent être envisagées de façon systématique. Les deux causes majeures sont sans conteste la persistance chez le patient d’un matériel étranger infecté, qu’il s’agisse d’un cathéter central ou d’une prothèse, et les infections endovasculaires (thrombophlébite ou endocardite). Si les règles de prescription des antibiotiques sont respectées et les concentrations cibles atteintes, les échecs pharmacologiques sont rares actuellement. Cette affirmation pourrait se trouver remise en cause par l’émergence de souches de sensibilité diminuée aux glycopeptides. Celles-ci sont encore une cause d’échec tout à fait exceptionnelle. © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS
emergence of strains with diminished sensitivity to glycopeptides. These therapeutic failures remain exceptional cases today. © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS staphyloccocus / antibiotics / foreign body
Nous envisagerons ici les circonstances et les causes possibles ainsi que les difficultés du diagnostic. Les stratégies thérapeutiques impliquant les nouvelles molécules staphylococciques et leur utilisation au sein d’associations seront par définition exclues du cadre de l’exposé, puisqu’elles sont envisagées ailleurs dans le présent numéro (voir l’article de B. Fantin).
staphylocoques / antibiotiques / matériel étranger
ÉCHEC THÉRAPEUTIQUE PRIMAIRE ABSTRACT The management of treatment failures for staphylococcal infections. Therapeutic failure is a situation to be feared in severe infections due to staphylococci. In this article, we consider the difficulties faced is achieving a positive diagnosis in the context of such failures, and an approach to analysing their causes. The possible reasons for therapeutic failure must be considered systematically. The two principle causes are unquestionably the persistence in the patient of an infected, foreign body (intravenous catheter or prosthesis) and endovascular infections (thrombophlebitis or endocarditis). The rules for the prescription of antibiotics are followed, target concentrations are achieved and drug failures are a rarity today. This observation may be called into question by the
*Correspondance et tirés à part. Adresse e-mail : [email protected]. (M. Wolff).
L’échec primaire de l’antibiothérapie probabiliste est une situation exceptionnelle, voire inexistante lorsque le staphylocoque est sensible à la méticilline. Le choix initial d’un glycopeptide pour un staphylocoque sensible peut diminuer la clairance bactérienne, mais sans doute pas être à soi seul une cause d’échec. Il peut en revanche exister une situation d’échec primaire si la souche est méti-R et que cette résistance n’est pas prise en compte dans le choix thérapeutique initial. La première question à se poser pour estimer le risque de résistance à la méticilline est le contexte de survenue : infection nosocomiale ou communautaire. On admet encore aujourd’hui qu’il n’y a pas d’infections communautaires vraies à Staphylococcus aureus méti-R (SARM). Cependant, ce phénomène semble émerger aux États-Unis, où l’incidence des infections communautaires à SARM dépasse le seuil de l’anecdote isolée. Des observa-
Gestion de l’échec du traitement
tions en sont rapportées non seulement chez l’enfant, mais aussi chez l’adulte sans facteur de risque connu ou reconnu d’infection de ce type. Selon une étude rétrospective publiée par des pédiatres de Chicago, le nombre de cas d’infection à SARM chez des enfants hospitalisés dans leur service est passé de 8 dans les années 1988–1990 à 35 dans les années 1993–1995 [1]. La prévalence des SARM d’origine communautaire chez des enfants n’ayant aucun facteur de risque connu est passée de 10 pour 105 admissions à 259 pour 105 au cours de cette période (p < 0,001). ÉCHEC THÉRAPEUTIQUE SECONDAIRE Nous définirons cette situation, qui sera l’objet principal de l’exposé, comme une situation d’échec en dépit d’une antibiothérapie considérée comme adaptée à l’antibiogramme de la souche initialement isolée. Difficultés de définition Il est difficile, voire impossible, de fournir des critères formels d’échec secondaire. Aucun d’eux n’est exempt de critique. Par exemple, la persistance des signes infectieux est un critère relativement imprécis, notamment quant à la durée. L’absence d’amélioration est plutôt une situation d’échec primaire. Elle n’a probablement pas la même signification clinique que l’amélioration initiale suivie de reprise évolutive, mais cette dernière situation est bien difficile à définir avec précision. Si l’on retient un critère bactériologique plus objectif, comme l’absence d’éradication du staphylocoque, on se heurte encore à un problème de délai et de définition des sites : foyers infectieux ou hémocultures ? Le délai à retenir est probablement différent en fonction du site. Il faudrait également, en toute rigueur, tenir compte des techniques bactériologiques mises en œuvre, notamment les milieux avec ou sans résine pour les hémocultures. La rechute est une forme d’échec secondaire dont la définition est loin d’être claire. Délai de négativation des prélèvements bactériologiques Une étude déjà ancienne a montré que le délai de négativation des hémocultures dans les septicémies
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à staphylocoque doré est habituellement de 4 jours (soit 96 heures de traitement) [2]. Dans cette étude, sept malades avaient encore des hémocultures positives après le 5e jour. Or, dans trois de ces sept cas, le micro-organisme en cause était un Staphylococcus aureus résistant à la méticilline non pris en compte, la souche ayant été considérée comme sensible. Dans deux cas, l’échec s’expliquait par la persistance d’un foyer endocarditique ou endovasculaire. Dans un cas, le traitement avait été interrompu prématurément. Dans un seul cas, la persistance prolongée d’hémocultures positives n’avait pas d’explication satisfaisante. D’autres études sont venues compléter et confirmer les données précédentes. Dans une série de 244 patients ayant une septicémie à Staphylococcus aureus, le délai médian de défervescence a été de trois jours, avec des extrêmes de deux et cinq jours [3]. Dans une autre étude portant sur 55 patients atteints de septicémie à Staphylococcus aureus sur cathéter, l’analyse multifactorielle a montré que la survenue précoce de complications (métastases septiques, endocardite) était corrélée à la persistance de fièvre et (ou) d’hémocultures positives pendant plus de trois jours après l’ablation du cathéter et la mise en œuvre de l’antibiothérapie [4]. La durée médiane de la période de fièvre/bactériémie (les deux critères confondus) était d’un jour en l’absence de complication précoce et de cinq jours dans le cas contraire. De toute évidence, le fait que les hémocultures restent « longtemps » positives suggère la présence d’un foyer endovasculaire. À l’appui de cette affirmation, on peut citer une étude de Lucet et al. réalisée dans une série de patients atteints de septicémies (essentiellement des endocardites). Les auteurs ont comparé la présentation clinique à la durée de positivité des hémocultures à Staphylococcus aureus, réalisées sur résine. Les patients qui gardaient après j3 des hémocultures positives étaient ceux qui avaient des infections intravasculaires, et ceci était encore plus vrai à j7 (p < 0,01 dans les deux cas) (observations personnelles). Dans les endocardites à SARM, les critères ne sont pas les mêmes. Une étude portant sur 42 cas d’endocardite à SARM traités par la vancomycine ou par l’association de vancomycine et de rifampicine, montre que le délai médian de négativation des hémocultures est de neuf jours, soit beaucoup plus que pour les staphylocoques sensibles à la méticilline [5]. Ceci
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est-il dû à la lenteur de bactéricidie de la vancomycine ou au génie particulier du germe ? Il y avait dans cette série six échecs, dont trois décès, ce qui témoigne en tout cas de la gravité de ces endocardites à staphylocoque résistant. Dans les pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM), le délai de négativation du prélèvement bactériologique bronchique par brosse protégée à j3 a été étudié dans une série de 76 patients consécutifs dans le service de réanimation médicale de l’hôpital Bichat [6]. Sur les 134 micro-organismes présents initialement, 125 avaient disparu dès j3. Sept étaient encore décelables, mais en quantité faible, seuls deux prélèvements comportant 103 ufc·mL–1 ou plus. Il importe de souligner cependant que les germes en cause n’étaient pas ici majoritairement des staphylocoques, et rien ne permet d’affirmer que les délais de négativation auraient été aussi rapides avec des staphylocoques, en particulier résistants à la méticilline. CAUSES THÉORIQUES D’UN ÉCHEC « Faux échecs » Bien qu’il s’agisse de situations réellement difficiles et parfois quotidiennes pour le réanimateur, nous n’insisterons pas ici sur les situations d’échec « parallèle » que représentent le développement d’une infection nosocomiale, l’aggravation d’une maladie associée ou l’existence d’une allergie médicamenteuse (notamment aux bêta-lactamines ou aux glycopeptides). Matériel étranger Nous ne ferons également qu’évoquer rapidement le problème posé par un matériel étranger, source évidente d’échec thérapeutique, mais qu’il n’est pas toujours aisé de retirer. Dans la série déjà citée de Fowler, le facteur de risque le plus significatif d’échecs ou de décès lié à l’infection était la persistance d’un matériel intravasculaire (multiplication par 6,5) [3]. Pourquoi la présence d’un matériel étranger estelle une source d’échec ? On sait qu’elle fait intervenir des adhésines, des interactions entre les bactéries et les plaquettes, et le développement de « petites colonies », qui sont des sous-populations de bactéries variantes à croissance lente et résistantes à l’anti-
biothérapie, responsables de persistances bactériennes et de rechutes au contact des prothèses. Foyer endovasculaire La persistance d’un foyer endovasculaire (endocardite ou thrombophlébite septique) est une cause majeure d’échec et sa recherche doit être une préoccupation constante du clinicien. Elle justifie la réalisation au moindre doute d’une échographie transœsophagienne, éventuellement répétée. La supériorité de l’échographie transœsophagienne sur l’échographie transthoracique a été parfaitement démontrée dans de nombreuses situations. Elle l’a été plus spécifiquement dans les endocardites à Staphylococcus aureus, grâce à une étude prospective conduite chez 103 patients fébriles ayant eu au moins une hémoculture positive à Staphylococcus aureus, le plus souvent nosocomiale sur cathéter [7]. Tous les patients ont bénéficié à la fois d’une échographie transthoracique et d’une échographie transœsophagienne. Ces examens étaient tous deux négatifs dans 75 % des cas. Avec les critères diagnostiques de Duke, l’échographie transthoracique n’a permis de reconnaître que sept cas d’endocardite à staphylocoque doré, contre 26 pour l’échographie transœsophagienne. Pour 19 patients, le résultat de l’échographie transthoracique était resté douteux. L’étude démontre ainsi à la fois la fréquence élevée des endocardites parmi les patients ayant une hémoculture positive à Staphylococcus aureus et l’intérêt diagnostique majeur de l’échographie transœsophagienne précoce. La thrombophlébite septique pose un problème difficile car elle est cliniquement inapparente sur les gros vaisseaux, affirmée seulement par l’examen Doppler. Geste lourd, la ligature est devenue d’indication exceptionnelle. L’existence d’une thrombophlébite septique nécessite probablement une optimisation de l’antibiothérapie, soit par augmentation des concentrations sériques par rapport aux recommandations standard, soit par augmentation de la durée, soit par ces deux mesures associées. L’utilité de l’héparine reste controversée. Complications métastatiques extracardiaques Leur incidence est variable selon les séries et selon le recrutement des unités de réanimation. Dans une série de 244 patients hospitalisés avec au moins une hémoculture positive à Staphylococcus aureus, on
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relève 74 complications métastatiques, soit 30 %. Il s’agit pour près de la moitié d’endocardites (n = 32) [3]. Les complications ostéo-articulaires sont également fréquentes (14 arthrites septiques, 14 épidurites ou spondylodiscites, huit ostéomyélites). Viennent ensuite les abcès (11), superficiels ou profonds, les embolies septiques de localisations diverses (16), les méningites restant exceptionnelles (deux cas). Échecs pharmacologiques Dans une étude déjà citée, le délai médian de négativation des hémocultures était de neuf jours [5]. Or, si l’on examine les concentrations sériques, on voit que le taux résiduel de vancomycine était dans la plupart des cas à peine supérieur à 10 mg·L–1. Ces concentrations suboptimales pourraient expliquer en partie au moins la lenteur de la réponse. Y a-t-il vraiment des échecs thérapeutiques liés à une insuffisance de concentrations d’antibiotique ? Paradoxalement, cela n’a jamais été démontré de façon claire dans le cadre d’une étude contrôlée. Des données analogues peuvent être tirées de l’une des premières études réalisées avec la téicoplanine. Dans cette étude randomisée, la téicoplanine était comparée à la flucloxacilline [8]. Après une dose de charge unique de 400 mg, la téicoplanine était administrée à la dose de 200 mg·j–1. L’étude a été interrompue prématurément après l’inclusion de neuf malades en raison d’un taux inacceptable d’échecs dans le groupe téicoplanine. Or le taux résiduel de téicoplanine à j2, soit 24 heures après la dose de charge, était faible, inférieur à 5 mg·L–1 chez tous les patients sauf un. Les rapports CMI/concentration résiduelle étaient certainement inadéquats. Au total, il existe dans certains cas précis un lien entre l’insuffisance des concentrations d’antibiotique et l’échec. Les souches dont la CMI de vancomycine est inférieure à 1 mg·L–1 ne posent sans doute pas de problème et l’échec ne peut pas être attribué à un problème pharmacologique. En revanche, pour les souches de CMI plus élevées, comprises entre 1 et 2 mg·L–1, voire 4 mg·L–1, souches dont la fréquence augmente régulièrement, l’obtention dans les tissus, notamment dans le poumon, de taux bactéricides peut devenir difficile. Le rôle du partenaire du glycopeptide devient alors important. Enfin, l’impact d’un inoculum élevé sur le rapport CMI/CMB et sur le taux d’échec thérapeutique est
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difficile à mesurer. Dans une récente revue des stratégies thérapeutiques adoptées vis-à-vis des bactéries multirésistantes en réanimation, le problème du manque d’efficacité de la vancomycine sur Staphylococcus aureus multirésistant est abordé [9]. L’une des causes d’échec serait, selon cet auteur, le fait que la concentration minimale bactéricide de cet antibiotique soit considérablement plus élevée que sa CMI. Nous avons pour notre part réalisé un travail sur l’émergence de souches résistantes à la rifampicine au cours d’un traitement par l’association de vancomycine et de rifampicine [10]. Sur 23 malades atteints d’une infection à Staphylococcus aureus méti-R, nous avons vu dix fois sur 23 émerger un Staphylococcus aureus rifam-R. Or les pics de vancomycine et les concentrations résiduelles étaient significativement plus faibles chez les sujets ayant vu apparaître des souches résistantes. Ceci était particulièrement vrai chez les 13 patients qui avaient un inoculum bactérien élevé, essentiellement des médiastinites. Dans les pneumonies acquises sous ventilation mécanique, les études spécifiquement consacrées à Staphylococcus aureus manquent. On dispose de deux études randomisées qui ont comparé la vancomycine soit à l’association quinupristinedalfopristine [11], soit au linézolide [12]. Le taux d’éradication bactériologique, si l’on considère globalement ces deux études, était seulement de 65 %. Ces résultats sont inférieurs à d’autres déjà cités [6]. On trouvera matière à réflexion sur ce sujet dans un travail français publié en 1993, et qui a établi la relation entre la concentration sérique de vancomycine et la concentration dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (LBA) [13]. On voit qu’à des concentrations sériques de 20 mg·L–1 correspondent des concentrations dans le liquide de LBA de 4 m·L–1 (figure 1), ce qui peut se révéler nettement insuffisant lorsque les CMI sont élevées, dès lors qu’elles sont supérieures à 1 mg·L–1. Rechutes On parle de rechute lorsque l’on obtient une éradication suivie de l’isolement itératif du même germe après l’arrêt du traitement. Il se peut que la durée de traitement ait été insuffisante. On s’accorde sur une durée de sept à dix jours pour les pneumopathies acquises sous ventilation mécanique à staphylocoque sensible [14]. En revanche, il n’existe encore
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L’analyse des facteurs associés à la rechute dans les septicémies à Staphylococcus aureus fait ressortir trois facteurs significatifs : l’hémodialyse, la présence d’un matériel étranger et l’utilisation de vancomycine, alors que ni la survenue de métastases septiques ni la résistance à la méticilline ne ressortaient comme significatifs. La présence de matériel étranger reste le facteur de risque majeur, assorti d’un risque relatif supérieur à 18 (tableau I). Figure 1. Corrélation entre les concentrations de vancomycine dans le plasma et dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire (LBA). D’après Lamer et al. [13]. Patients ayant un taux d’albumine dans le LBA < 3,4 mg·mL–1 • Patients ayant un taux d’albumine dans le LBA = 3,4 mg·mL–1 ·
aucun consensus sur la durée optimale de traitement pour un SARM. Dans les septicémies non compliquées sur cathéter, on estime que la durée de traitement doit être d’au moins dix jours. La présence de matériel étranger est bien sûr une cause de rechute comme elle était une cause d’échec. Les pneumonies acquises sous ventilation mécanique et les pneumonies à SARM de l’immunodéprimé justifient probablement un traitement plus prolongé, sans que l’on puisse être plus précis. Les souches de staphylocoque intermédiaires aux glycopeptides ou GISA sont une cause théorique d’échec possible. Elles restent très rares actuellement. Facteurs de risque de rechute Les études spécifiquement consacrées aux rechutes dans les infections à Staphylococcus aureus sont rares. Dans la plus récente, le diagnostic de rechute a été formellement établi par l’étude séquentielle de la souche en champ pulsé [15]. Sur 294 cas consécutifs d’infection à staphylocoque doré avec hémoculture positive, 23 cas de rechute ont ainsi été identifiés.
Diminution de la sensibilité aux glycopeptidees L’hypothèse d’une souche de sensibilité intermédiaire à la vancomycine (VISA) ou aux glycopeptides (GISA) ne doit pas être exclue a priori, mais en gardant à l’esprit que seules de très rares observations ont été décrites jusqu’à présent, et dans des circonstances très particulières [16-18]. Que ce soit aux États-Unis, au Japon ou en France, il s’agissait de traitements anormalement prolongés (plus de quatre mois dans deux observations américaines) et les concentrations résiduelles de vancomycine, quand elles sont connues, n’étaient pas optimales. CONCLUSION La plupart des échecs microbiologiques vrais au cours des septicémies à Staphylococcus aureus sont liés à une infection endovasculaire, avec ou sans matériel étranger, ou à une localisation métastatique septique. Les causes pharmacologiques d’échec sont sans doute rares lorsque les recommandations actuelles pour la posologie et les schémas d’administration sont respectés. L’augmentation des CMI des glycopeptides actuellement constatée pourrait conduire dans l’avenir à des échecs pharmacologiques si les
Tableau I. Facteurs de risque de rechute dans les septicémies à Staphylococcus aureus. D’après Fowler et al. [15].
Diabète Hémodialyse Matériel étranger Vancomycine Métastase septique SARM
Pas de rechute (n = 271)
Rechute (n = 23)
OR (IC 95 %)
p
63 75 56 145 79 85
7 14 19 19 6 7
1,4 (0,6–3,7) 4,1 (1,8–9,3) 18,2 (7,6–43,6) 4,1 (1,5–11,6) 0,9 (0,3–2,3) 1,0 (0,4–2,4)
NS 0,002 < 0,001 0,008 NS NS
SARM : Staphylococcus aureus résistant à la méticilline ; OR : odds ratio ; IC : intervalle de confiance.
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concentrations sériques et les concentrations présentes au site de l’infection venaient à devenir insuffisantes. Dans ces situations d’échec associées à des concentrations sériques de glycopeptides adéquates, le recours à des associations innovantes pourrait représenter une piste d’avenir. RE´ FE´ RENCES 1 Herold BC, Immergluck LX, Maranan MC, Lauderdale DS, Gaskin RE, Boyle-Vavra S, et al. Community-acquired methicillinresistant Staphylococcus aureus in children with no identified predisposing risk. JAMA 1998 ; 279 : 593-8. 2 Eng RH, Bishburg E, Smith SM. Scadutto P. Staphylococcus aureus bacteremia during therapy. J Infect Dis 1987 ; 155 : 1331-5. 3 Fowler VG Jr, Sanders LL, Sexton DJ, Kong L, Marr KA, et al. Outcome of Staphylococcus aureus bacteremia according to compliance with recommendations of infectious diseases specialists: experience with 244 patients. Clin Infect Dis 1998 ; 27 : 478-86. 4 Raad II, Sabbagh MF. Optimal duration of therapy for catheterrelated Staphylococcus aureus bacteremia: a study of 55 cases and review. Clin Infect Dis 1992 ; 14 : 75-82. 5 Levine DP, Fromm RS, Reddy BR. Slow response to vancomycin or vancomycin plus rifampicin in methicillin-resistant Staphylococcus aureus endocarditis. Ann Intern Med 1991 ; 115 : 674-80. 6 Montravers P, Fagon JY, Chastre J, Lecso M, Dombret MC, Trouillet JL, et al. Follow-up protected specimen brushes to assess treatment in nosocomial pneumonia. Am Rev Respir Dis 1993 ; 147 : 38-44. 7 Fowler VG, Li J, Corey GR, Boley J, Marr KA, Gopal AK, et al. Role of echocardiography in evaluation of patients with Staphylococcus aureus bacteremia: experience in 103 patients. J Am Coll Cardiol 1997 ; 30 : 1072-8. 8 Calain P, Krause KH, Vaudaux P, Auckenthaler R, Lew D, Waldvogel F, et al. Early termination of a prospective, randomized trial comparing teicoplanin and flucloxacillin for treating severe staphylococcal infections. J Infect Dis 1987 ; 155 : 187-91.
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Ann Fr Anesth Réanim 2002 ; 21 : 418-23 © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés S0750765802006299/FLA
Gestion de l’échec du traitement des infections à staphylocoque M. Wolff* Service de réanimation des maladies infectieuses, hôpital Bichat-Claude-Bernard, 40, rue Henri Huchard, 75018 Paris, France
RE´SUME´ L’échec thérapeutique est une situation redoutable dans les infections sévères à staphylocoque. Les causes possibles d’échec thérapeutique doivent être envisagées de façon systématique. Les deux causes majeures sont sans conteste la persistance chez le patient d’un matériel étranger infecté, qu’il s’agisse d’un cathéter central ou d’une prothèse, et les infections endovasculaires (thrombophlébite ou endocardite). Si les règles de prescription des antibiotiques sont respectées et les concentrations cibles atteintes, les échecs pharmacologiques sont rares actuellement. Cette affirmation pourrait se trouver remise en cause par l’émergence de souches de sensibilité diminuée aux glycopeptides. Celles-ci sont encore une cause d’échec tout à fait exceptionnelle. © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS
emergence of strains with diminished sensitivity to glycopeptides. These therapeutic failures remain exceptional cases today. © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS staphyloccocus / antibiotics / foreign body
Nous envisagerons ici les circonstances et les causes possibles ainsi que les difficultés du diagnostic. Les stratégies thérapeutiques impliquant les nouvelles molécules staphylococciques et leur utilisation au sein d’associations seront par définition exclues du cadre de l’exposé, puisqu’elles sont envisagées ailleurs dans le présent numéro (voir l’article de B. Fantin).
staphylocoques / antibiotiques / matériel étranger
ÉCHEC THÉRAPEUTIQUE PRIMAIRE ABSTRACT The management of treatment failures for staphylococcal infections. Therapeutic failure is a situation to be feared in severe infections due to staphylococci. In this article, we consider the difficulties faced is achieving a positive diagnosis in the context of such failures, and an approach to analysing their causes. The possible reasons for therapeutic failure must be considered systematically. The two principle causes are unquestionably the persistence in the patient of an infected, foreign body (intravenous catheter or prosthesis) and endovascular infections (thrombophlebitis or endocarditis). The rules for the prescription of antibiotics are followed, target concentrations are achieved and drug failures are a rarity today. This observation may be called into question by the
*Correspondance et tirés à part. Adresse e-mail : [email protected]. (M. Wolff).
L’échec primaire de l’antibiothérapie probabiliste est une situation exceptionnelle, voire inexistante lorsque le staphylocoque est sensible à la méticilline. Le choix initial d’un glycopeptide pour un staphylocoque sensible peut diminuer la clairance bactérienne, mais sans doute pas être à soi seul une cause d’échec. Il peut en revanche exister une situation d’échec primaire si la souche est méti-R et que cette résistance n’est pas prise en compte dans le choix thérapeutique initial. La première question à se poser pour estimer le risque de résistance à la méticilline est le contexte de survenue : infection nosocomiale ou communautaire. On admet encore aujourd’hui qu’il n’y a pas d’infections communautaires vraies à Staphylococcus aureus méti-R (SARM). Cependant, ce phénomène semble émerger aux États-Unis, où l’incidence des infections communautaires à SARM dépasse le seuil de l’anecdote isolée. Des observa-
Gestion de l’échec du traitement
tions en sont rapportées non seulement chez l’enfant, mais aussi chez l’adulte sans facteur de risque connu ou reconnu d’infection de ce type. Selon une étude rétrospective publiée par des pédiatres de Chicago, le nombre de cas d’infection à SARM chez des enfants hospitalisés dans leur service est passé de 8 dans les années 1988–1990 à 35 dans les années 1993–1995 [1]. La prévalence des SARM d’origine communautaire chez des enfants n’ayant aucun facteur de risque connu est passée de 10 pour 105 admissions à 259 pour 105 au cours de cette période (p < 0,001). ÉCHEC THÉRAPEUTIQUE SECONDAIRE Nous définirons cette situation, qui sera l’objet principal de l’exposé, comme une situation d’échec en dépit d’une antibiothérapie considérée comme adaptée à l’antibiogramme de la souche initialement isolée. Difficultés de définition Il est difficile, voire impossible, de fournir des critères formels d’échec secondaire. Aucun d’eux n’est exempt de critique. Par exemple, la persistance des signes infectieux est un critère relativement imprécis, notamment quant à la durée. L’absence d’amélioration est plutôt une situation d’échec primaire. Elle n’a probablement pas la même signification clinique que l’amélioration initiale suivie de reprise évolutive, mais cette dernière situation est bien difficile à définir avec précision. Si l’on retient un critère bactériologique plus objectif, comme l’absence d’éradication du staphylocoque, on se heurte encore à un problème de délai et de définition des sites : foyers infectieux ou hémocultures ? Le délai à retenir est probablement différent en fonction du site. Il faudrait également, en toute rigueur, tenir compte des techniques bactériologiques mises en œuvre, notamment les milieux avec ou sans résine pour les hémocultures. La rechute est une forme d’échec secondaire dont la définition est loin d’être claire. Délai de négativation des prélèvements bactériologiques Une étude déjà ancienne a montré que le délai de négativation des hémocultures dans les septicémies
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à staphylocoque doré est habituellement de 4 jours (soit 96 heures de traitement) [2]. Dans cette étude, sept malades avaient encore des hémocultures positives après le 5e jour. Or, dans trois de ces sept cas, le micro-organisme en cause était un Staphylococcus aureus résistant à la méticilline non pris en compte, la souche ayant été considérée comme sensible. Dans deux cas, l’échec s’expliquait par la persistance d’un foyer endocarditique ou endovasculaire. Dans un cas, le traitement avait été interrompu prématurément. Dans un seul cas, la persistance prolongée d’hémocultures positives n’avait pas d’explication satisfaisante. D’autres études sont venues compléter et confirmer les données précédentes. Dans une série de 244 patients ayant une septicémie à Staphylococcus aureus, le délai médian de défervescence a été de trois jours, avec des extrêmes de deux et cinq jours [3]. Dans une autre étude portant sur 55 patients atteints de septicémie à Staphylococcus aureus sur cathéter, l’analyse multifactorielle a montré que la survenue précoce de complications (métastases septiques, endocardite) était corrélée à la persistance de fièvre et (ou) d’hémocultures positives pendant plus de trois jours après l’ablation du cathéter et la mise en œuvre de l’antibiothérapie [4]. La durée médiane de la période de fièvre/bactériémie (les deux critères confondus) était d’un jour en l’absence de complication précoce et de cinq jours dans le cas contraire. De toute évidence, le fait que les hémocultures restent « longtemps » positives suggère la présence d’un foyer endovasculaire. À l’appui de cette affirmation, on peut citer une étude de Lucet et al. réalisée dans une série de patients atteints de septicémies (essentiellement des endocardites). Les auteurs ont comparé la présentation clinique à la durée de positivité des hémocultures à Staphylococcus aureus, réalisées sur résine. Les patients qui gardaient après j3 des hémocultures positives étaient ceux qui avaient des infections intravasculaires, et ceci était encore plus vrai à j7 (p < 0,01 dans les deux cas) (observations personnelles). Dans les endocardites à SARM, les critères ne sont pas les mêmes. Une étude portant sur 42 cas d’endocardite à SARM traités par la vancomycine ou par l’association de vancomycine et de rifampicine, montre que le délai médian de négativation des hémocultures est de neuf jours, soit beaucoup plus que pour les staphylocoques sensibles à la méticilline [5]. Ceci
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est-il dû à la lenteur de bactéricidie de la vancomycine ou au génie particulier du germe ? Il y avait dans cette série six échecs, dont trois décès, ce qui témoigne en tout cas de la gravité de ces endocardites à staphylocoque résistant. Dans les pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM), le délai de négativation du prélèvement bactériologique bronchique par brosse protégée à j3 a été étudié dans une série de 76 patients consécutifs dans le service de réanimation médicale de l’hôpital Bichat [6]. Sur les 134 micro-organismes présents initialement, 125 avaient disparu dès j3. Sept étaient encore décelables, mais en quantité faible, seuls deux prélèvements comportant 103 ufc·mL–1 ou plus. Il importe de souligner cependant que les germes en cause n’étaient pas ici majoritairement des staphylocoques, et rien ne permet d’affirmer que les délais de négativation auraient été aussi rapides avec des staphylocoques, en particulier résistants à la méticilline. CAUSES THÉORIQUES D’UN ÉCHEC « Faux échecs » Bien qu’il s’agisse de situations réellement difficiles et parfois quotidiennes pour le réanimateur, nous n’insisterons pas ici sur les situations d’échec « parallèle » que représentent le développement d’une infection nosocomiale, l’aggravation d’une maladie associée ou l’existence d’une allergie médicamenteuse (notamment aux bêta-lactamines ou aux glycopeptides). Matériel étranger Nous ne ferons également qu’évoquer rapidement le problème posé par un matériel étranger, source évidente d’échec thérapeutique, mais qu’il n’est pas toujours aisé de retirer. Dans la série déjà citée de Fowler, le facteur de risque le plus significatif d’échecs ou de décès lié à l’infection était la persistance d’un matériel intravasculaire (multiplication par 6,5) [3]. Pourquoi la présence d’un matériel étranger estelle une source d’échec ? On sait qu’elle fait intervenir des adhésines, des interactions entre les bactéries et les plaquettes, et le développement de « petites colonies », qui sont des sous-populations de bactéries variantes à croissance lente et résistantes à l’anti-
biothérapie, responsables de persistances bactériennes et de rechutes au contact des prothèses. Foyer endovasculaire La persistance d’un foyer endovasculaire (endocardite ou thrombophlébite septique) est une cause majeure d’échec et sa recherche doit être une préoccupation constante du clinicien. Elle justifie la réalisation au moindre doute d’une échographie transœsophagienne, éventuellement répétée. La supériorité de l’échographie transœsophagienne sur l’échographie transthoracique a été parfaitement démontrée dans de nombreuses situations. Elle l’a été plus spécifiquement dans les endocardites à Staphylococcus aureus, grâce à une étude prospective conduite chez 103 patients fébriles ayant eu au moins une hémoculture positive à Staphylococcus aureus, le plus souvent nosocomiale sur cathéter [7]. Tous les patients ont bénéficié à la fois d’une échographie transthoracique et d’une échographie transœsophagienne. Ces examens étaient tous deux négatifs dans 75 % des cas. Avec les critères diagnostiques de Duke, l’échographie transthoracique n’a permis de reconnaître que sept cas d’endocardite à staphylocoque doré, contre 26 pour l’échographie transœsophagienne. Pour 19 patients, le résultat de l’échographie transthoracique était resté douteux. L’étude démontre ainsi à la fois la fréquence élevée des endocardites parmi les patients ayant une hémoculture positive à Staphylococcus aureus et l’intérêt diagnostique majeur de l’échographie transœsophagienne précoce. La thrombophlébite septique pose un problème difficile car elle est cliniquement inapparente sur les gros vaisseaux, affirmée seulement par l’examen Doppler. Geste lourd, la ligature est devenue d’indication exceptionnelle. L’existence d’une thrombophlébite septique nécessite probablement une optimisation de l’antibiothérapie, soit par augmentation des concentrations sériques par rapport aux recommandations standard, soit par augmentation de la durée, soit par ces deux mesures associées. L’utilité de l’héparine reste controversée. Complications métastatiques extracardiaques Leur incidence est variable selon les séries et selon le recrutement des unités de réanimation. Dans une série de 244 patients hospitalisés avec au moins une hémoculture positive à Staphylococcus aureus, on
Gestion de l’échec du traitement
relève 74 complications métastatiques, soit 30 %. Il s’agit pour près de la moitié d’endocardites (n = 32) [3]. Les complications ostéo-articulaires sont également fréquentes (14 arthrites septiques, 14 épidurites ou spondylodiscites, huit ostéomyélites). Viennent ensuite les abcès (11), superficiels ou profonds, les embolies septiques de localisations diverses (16), les méningites restant exceptionnelles (deux cas). Échecs pharmacologiques Dans une étude déjà citée, le délai médian de négativation des hémocultures était de neuf jours [5]. Or, si l’on examine les concentrations sériques, on voit que le taux résiduel de vancomycine était dans la plupart des cas à peine supérieur à 10 mg·L–1. Ces concentrations suboptimales pourraient expliquer en partie au moins la lenteur de la réponse. Y a-t-il vraiment des échecs thérapeutiques liés à une insuffisance de concentrations d’antibiotique ? Paradoxalement, cela n’a jamais été démontré de façon claire dans le cadre d’une étude contrôlée. Des données analogues peuvent être tirées de l’une des premières études réalisées avec la téicoplanine. Dans cette étude randomisée, la téicoplanine était comparée à la flucloxacilline [8]. Après une dose de charge unique de 400 mg, la téicoplanine était administrée à la dose de 200 mg·j–1. L’étude a été interrompue prématurément après l’inclusion de neuf malades en raison d’un taux inacceptable d’échecs dans le groupe téicoplanine. Or le taux résiduel de téicoplanine à j2, soit 24 heures après la dose de charge, était faible, inférieur à 5 mg·L–1 chez tous les patients sauf un. Les rapports CMI/concentration résiduelle étaient certainement inadéquats. Au total, il existe dans certains cas précis un lien entre l’insuffisance des concentrations d’antibiotique et l’échec. Les souches dont la CMI de vancomycine est inférieure à 1 mg·L–1 ne posent sans doute pas de problème et l’échec ne peut pas être attribué à un problème pharmacologique. En revanche, pour les souches de CMI plus élevées, comprises entre 1 et 2 mg·L–1, voire 4 mg·L–1, souches dont la fréquence augmente régulièrement, l’obtention dans les tissus, notamment dans le poumon, de taux bactéricides peut devenir difficile. Le rôle du partenaire du glycopeptide devient alors important. Enfin, l’impact d’un inoculum élevé sur le rapport CMI/CMB et sur le taux d’échec thérapeutique est
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difficile à mesurer. Dans une récente revue des stratégies thérapeutiques adoptées vis-à-vis des bactéries multirésistantes en réanimation, le problème du manque d’efficacité de la vancomycine sur Staphylococcus aureus multirésistant est abordé [9]. L’une des causes d’échec serait, selon cet auteur, le fait que la concentration minimale bactéricide de cet antibiotique soit considérablement plus élevée que sa CMI. Nous avons pour notre part réalisé un travail sur l’émergence de souches résistantes à la rifampicine au cours d’un traitement par l’association de vancomycine et de rifampicine [10]. Sur 23 malades atteints d’une infection à Staphylococcus aureus méti-R, nous avons vu dix fois sur 23 émerger un Staphylococcus aureus rifam-R. Or les pics de vancomycine et les concentrations résiduelles étaient significativement plus faibles chez les sujets ayant vu apparaître des souches résistantes. Ceci était particulièrement vrai chez les 13 patients qui avaient un inoculum bactérien élevé, essentiellement des médiastinites. Dans les pneumonies acquises sous ventilation mécanique, les études spécifiquement consacrées à Staphylococcus aureus manquent. On dispose de deux études randomisées qui ont comparé la vancomycine soit à l’association quinupristinedalfopristine [11], soit au linézolide [12]. Le taux d’éradication bactériologique, si l’on considère globalement ces deux études, était seulement de 65 %. Ces résultats sont inférieurs à d’autres déjà cités [6]. On trouvera matière à réflexion sur ce sujet dans un travail français publié en 1993, et qui a établi la relation entre la concentration sérique de vancomycine et la concentration dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (LBA) [13]. On voit qu’à des concentrations sériques de 20 mg·L–1 correspondent des concentrations dans le liquide de LBA de 4 m·L–1 (figure 1), ce qui peut se révéler nettement insuffisant lorsque les CMI sont élevées, dès lors qu’elles sont supérieures à 1 mg·L–1. Rechutes On parle de rechute lorsque l’on obtient une éradication suivie de l’isolement itératif du même germe après l’arrêt du traitement. Il se peut que la durée de traitement ait été insuffisante. On s’accorde sur une durée de sept à dix jours pour les pneumopathies acquises sous ventilation mécanique à staphylocoque sensible [14]. En revanche, il n’existe encore
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L’analyse des facteurs associés à la rechute dans les septicémies à Staphylococcus aureus fait ressortir trois facteurs significatifs : l’hémodialyse, la présence d’un matériel étranger et l’utilisation de vancomycine, alors que ni la survenue de métastases septiques ni la résistance à la méticilline ne ressortaient comme significatifs. La présence de matériel étranger reste le facteur de risque majeur, assorti d’un risque relatif supérieur à 18 (tableau I). Figure 1. Corrélation entre les concentrations de vancomycine dans le plasma et dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire (LBA). D’après Lamer et al. [13]. Patients ayant un taux d’albumine dans le LBA < 3,4 mg·mL–1 • Patients ayant un taux d’albumine dans le LBA = 3,4 mg·mL–1 ·
aucun consensus sur la durée optimale de traitement pour un SARM. Dans les septicémies non compliquées sur cathéter, on estime que la durée de traitement doit être d’au moins dix jours. La présence de matériel étranger est bien sûr une cause de rechute comme elle était une cause d’échec. Les pneumonies acquises sous ventilation mécanique et les pneumonies à SARM de l’immunodéprimé justifient probablement un traitement plus prolongé, sans que l’on puisse être plus précis. Les souches de staphylocoque intermédiaires aux glycopeptides ou GISA sont une cause théorique d’échec possible. Elles restent très rares actuellement. Facteurs de risque de rechute Les études spécifiquement consacrées aux rechutes dans les infections à Staphylococcus aureus sont rares. Dans la plus récente, le diagnostic de rechute a été formellement établi par l’étude séquentielle de la souche en champ pulsé [15]. Sur 294 cas consécutifs d’infection à staphylocoque doré avec hémoculture positive, 23 cas de rechute ont ainsi été identifiés.
Diminution de la sensibilité aux glycopeptidees L’hypothèse d’une souche de sensibilité intermédiaire à la vancomycine (VISA) ou aux glycopeptides (GISA) ne doit pas être exclue a priori, mais en gardant à l’esprit que seules de très rares observations ont été décrites jusqu’à présent, et dans des circonstances très particulières [16-18]. Que ce soit aux États-Unis, au Japon ou en France, il s’agissait de traitements anormalement prolongés (plus de quatre mois dans deux observations américaines) et les concentrations résiduelles de vancomycine, quand elles sont connues, n’étaient pas optimales. CONCLUSION La plupart des échecs microbiologiques vrais au cours des septicémies à Staphylococcus aureus sont liés à une infection endovasculaire, avec ou sans matériel étranger, ou à une localisation métastatique septique. Les causes pharmacologiques d’échec sont sans doute rares lorsque les recommandations actuelles pour la posologie et les schémas d’administration sont respectés. L’augmentation des CMI des glycopeptides actuellement constatée pourrait conduire dans l’avenir à des échecs pharmacologiques si les
Tableau I. Facteurs de risque de rechute dans les septicémies à Staphylococcus aureus. D’après Fowler et al. [15].
Diabète Hémodialyse Matériel étranger Vancomycine Métastase septique SARM
Pas de rechute (n = 271)
Rechute (n = 23)
OR (IC 95 %)
p
63 75 56 145 79 85
7 14 19 19 6 7
1,4 (0,6–3,7) 4,1 (1,8–9,3) 18,2 (7,6–43,6) 4,1 (1,5–11,6) 0,9 (0,3–2,3) 1,0 (0,4–2,4)
NS 0,002 < 0,001 0,008 NS NS
SARM : Staphylococcus aureus résistant à la méticilline ; OR : odds ratio ; IC : intervalle de confiance.
Gestion de l’échec du traitement
concentrations sériques et les concentrations présentes au site de l’infection venaient à devenir insuffisantes. Dans ces situations d’échec associées à des concentrations sériques de glycopeptides adéquates, le recours à des associations innovantes pourrait représenter une piste d’avenir. RE´ FE´ RENCES 1 Herold BC, Immergluck LX, Maranan MC, Lauderdale DS, Gaskin RE, Boyle-Vavra S, et al. Community-acquired methicillinresistant Staphylococcus aureus in children with no identified predisposing risk. JAMA 1998 ; 279 : 593-8. 2 Eng RH, Bishburg E, Smith SM. Scadutto P. Staphylococcus aureus bacteremia during therapy. J Infect Dis 1987 ; 155 : 1331-5. 3 Fowler VG Jr, Sanders LL, Sexton DJ, Kong L, Marr KA, et al. Outcome of Staphylococcus aureus bacteremia according to compliance with recommendations of infectious diseases specialists: experience with 244 patients. Clin Infect Dis 1998 ; 27 : 478-86. 4 Raad II, Sabbagh MF. Optimal duration of therapy for catheterrelated Staphylococcus aureus bacteremia: a study of 55 cases and review. Clin Infect Dis 1992 ; 14 : 75-82. 5 Levine DP, Fromm RS, Reddy BR. Slow response to vancomycin or vancomycin plus rifampicin in methicillin-resistant Staphylococcus aureus endocarditis. Ann Intern Med 1991 ; 115 : 674-80. 6 Montravers P, Fagon JY, Chastre J, Lecso M, Dombret MC, Trouillet JL, et al. Follow-up protected specimen brushes to assess treatment in nosocomial pneumonia. Am Rev Respir Dis 1993 ; 147 : 38-44. 7 Fowler VG, Li J, Corey GR, Boley J, Marr KA, Gopal AK, et al. Role of echocardiography in evaluation of patients with Staphylococcus aureus bacteremia: experience in 103 patients. J Am Coll Cardiol 1997 ; 30 : 1072-8. 8 Calain P, Krause KH, Vaudaux P, Auckenthaler R, Lew D, Waldvogel F, et al. Early termination of a prospective, randomized trial comparing teicoplanin and flucloxacillin for treating severe staphylococcal infections. J Infect Dis 1987 ; 155 : 187-91.
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