- Email: [email protected]
Infections aiguës à herpèsvirus humain 6 (HHV-6) : quand et comment traiter ?
Pathologie Biologie 59 (2011) 108–112
Infections aigue¨s a` herpe`svirus humain 6 (HHV-6) : quand et comment traiter ? Acute human herpesvirus 6 (HHV-6) infections: When and how to treat? H. Agut Service de virologie, ER1 DETIV UPMC, CERVI, groupe hospitalier Pitie´-Salpeˆtrie`re, 83, boulevard de l’Hoˆpital, 75651 Paris, France
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Historique de l’article : Rec¸u le 1 juillet 2010 Accepte´ le 30 juillet 2010 Disponible sur Internet le 15 septembre 2010
La pathoge´nicite´ de l’herpe`svirus humain 6 (HHV-6) suscite encore bien des questions. Les infections aigue¨s a` HHV-6 correspondent a` des primo-infections, des re´activations ou des re´infections exoge`nes. Elles ont une expression clinique variable mais sont potentiellement graves, en particulier chez les sujets immunode´prime´s. Une atteinte se´ve`re emble´matique est l’ence´phalite limbique observe´e chez l’adulte au de´cours d’une greffe de cellules he´matopoı¨e´tiques. Le diagnostic d’une infection aigue¨ repose actuellement sur la mesure de la charge virale sanguine par PCR quantitative. La reconnaissance de la responsabilite´ du virus dans les symptoˆmes cliniques observe´s impose des investigations comple´mentaires telles que la recherche de l’ADN viral dans le liquide ce´phalorachidien devant un tableau d’ence´phalite. L’inte´gration chromosomique de l’ADN viral est un phe´nome`ne peu fre´quent parmi les personnes infecte´es mais peut perturber l’interpre´tation des re´sultats virologiques. Les indications d’un traitement par le ganciclovir, le foscarnet ou le cidofovir ne sont pas encore clairement de´finies mais, dans l’e´tat actuel des connaissances, concernent seulement les infections aigue¨s symptomatiques se´ve`res. Les the´rapeutiques pre´ventives ou anticipe´es n’ont pas encore de justification de´montre´e. L’efficacite´ de ce traitement doit faire l’objet d’un suivi clinique et virologique, fonde´ la` aussi sur la PCR ˆ t-efficacite´ du suivi et du traitement quantitative. Des e´tudes controˆle´es visant a` e´valuer le rapport cou des infections a` HHV-6 dans diverses situations cliniques doivent eˆtre entreprises sans tarder. ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
Mots cle´s : Variant HHV-6 PCR quantitative Infection opportuniste Transplantation Ence´phalite Ganciclovir Foscarnet Cidofovir
A B S T R A C T
Keywords: HHV-6 variant Quantitative PCR Opportunistic infection Transplantation Encephalitis Ganciclovir Foscarnet Cidofovir
The pathogenicity of human herpesvirus 6 (HHV-6) still raises numerous questions. Acute HHV6 infections correspond to primary infections, reactivations or exogenous reinfections. The expression of related clinical symptoms is highly variable but may be extremely severe, particularly among immunocompromised patients. The prototypic severe disease associated with these infections is limbic encephalitis occurring in stem cell transplant recipients. The diagnosis of acute HHV-6 infections relies on the quantitation of viral load in whole blood by means of quantitative PCR. The demonstration of HHV-6 causative role in the genesis of clinical symptoms requires additional investigations such as the search for HHV-6 DNA in cerebrospinal fluid in case of encephalitis. The chromosomal integration of HHV-6 DNA is a rare event among HHV-6-infected subjects but may alter the interpretation of virological results. Therapy with ganciclovir, foscarnet or cidofovir has not yet clear indications but, at the current stage of knowledge, only concerns the treatment of highly symptomatic infections. The usefulness of prophylactic or pre-emptive antiviral chemotherapy has not yet been convincingly demonstrated. Treatment efficacy must be checked through a clinical and virological follow up, based in part on quantitative PCR approaches. Controlled studies are urgently needed with the goal of evaluating the cost-effectiveness of HHV-6 follow up and therapy in different clinical situations. ß 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction Depuis sa de´couverte en 1986, l’herpe`svirus humain 6 (HHV-6) est un virus pour lequel persistent de nombreuses incertitudes
Adresse e-mail : [email protected]. 0369-8114/$ – see front matter ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.patbio.2010.07.015
concernant son pouvoir pathoge`ne et l’utilite´ d’entreprendre un traitement antiviral dirige´ contre lui [1–4]. Ce virus appartient a` la famille des Herpesviridae et a` la sous-famille des Betaherpesvirinae qui incluent e´galement le cytome´galovirus (CMV) et l’herpe`svirus humain 7 (HHV-7). Deux variants A et B du HHV-6 (HHV-6A, HHV6B) ont e´te´ caracte´rise´s in vitro graˆce a` des diffe´rences de proprie´te´s de culture, d’antige´nicite´ et de se´quence ge´ne´tique,
H. Agut / Pathologie Biologie 59 (2011) 108–112
faisant meˆme discuter l’existence de deux espe`ces virales distinctes. Cependant, les similitudes ge´ne´tiques observe´es entre HHV-6A et HHV-6B de´passent de beaucoup celles observe´es entre HHV-6 et CMV ou entre HHV-6 et HHV-7 respectivement [5,6]. Vue dans son ensemble, l’infection par le HHV-6, dont l’homme est le seul hoˆte naturel, est ubiquiste et tre`s fre´quente, touchant plus de 90 % de la population adulte [7]. La physiologie de cette infection est caracte´ristique des herpe`svirus avec une primoinfection suivie d’une persistance de´finitive sous une forme latente et la possibilite´ de re´activations. La transmission du virus se fait essentiellement par le biais d’e´changes salivaires tre`s pre´cocement dans la vie, classiquement entre six mois et trois ans. L’infection concomitante ou successive par les deux variants du HHV-6 paraıˆt eˆtre un e´ve`nement fre´quent, encore que mal e´value´. La transmission du HHV-6 in utero a e´te´ aussi de´montre´e et serait en partie intrique´e avec la transmission verticale de l’ADN viral inte´gre´ aux chromosomes parentaux (voir ci-apre`s) [8]. Le tropisme du virus in vivo concerne une large gamme de cellules diffe´rentes : lymphocytes T CD4+ et CD8+, monocytesmacrophages, cellules he´matopoı¨e´tiques, cellules e´pithe´liales (rein, glandes salivaires), cellules endothe´liales, cellules microgliales, oligodendrocytes, astrocytes. De fait, la mole´cule CD46, qui est un des re´cepteurs cellulaires du HHV-6, est exprime´e par de nombreuses cellules de l’organisme. Au sein des cellules cibles, l’ADN ge´nomique du HHV-6, issu des particules virales, s’engage dans un cycle lytique (ou productif) comportant en particulier les trois phases classiques de transcription et expression des ge`nes tre`s pre´coces, pre´coces et tardifs [7]. Ce cycle conduit a` la mort des cellules hoˆtes et a` la disse´mination du virus dans l’organisme, ce que l’on observe au moment de la primo-infection ou lors de re´activations. Apre`s la primo-infection, le HHV-6 persiste a` l’e´tat latent dans diffe´rents sites ou cellules de l’organisme, en particulier les monocytes-macrophages. La nature de cette latence reste a` pre´ciser et pourrait varier selon les sites : pre´sence du seul ge´nome viral avec l’expression minimale de quelques ge`nes, cycle re´plicatif bloque´ a` une e´tape interme´diaire ou cycle re´plicatif complet mais maıˆtrise´ et compatible avec la survie prolonge´e de la cellule hoˆte. A` partir de l’e´tat latent, le HHV-6 peut se re´activer, ce qui se manifeste par la re´apparition du virus dans le sang et dans d’autres compartiments biologiques tels que la salive. A` part, l’inte´gration chromosomique de l’ADN du HHV-6 est un phe´nome`ne original au sein des herpe`svirus et peu fre´quent, concernant seulement 0,5 a` 1 % des personnes infecte´es. Il se traduit par la pre´sence intranucle´aire du ge´nome viral dans un tre`s grand nombre de cellules de l’organisme, voire dans toutes les cellules, et la possibilite´ d’une transmission verticale de l’infection par les game`tes porteurs [8,9]. C’est a` partir de ce mode de fonctionnement viral, classique pour un herpe`svirus humain si l’on excepte le phe´nome`ne d’inte´gration, que se pose la question plus controverse´e de l’e´tendue du pouvoir pathoge`ne du HHV-6. 2. Pouvoir pathoge`ne de l’herpe`svirus humain 6 L’expression clinique caracte´ristique de la primo-infection est l’exanthe`me subit (encore appele´ rose´ole infantile ou sixie`me maladie), affection aigue¨ be´nigne du tre`s jeune enfant [10]. Certaines primo-infections a` HHV-6 sont asymptomatiques [11]. A` l’oppose´, des formes cliniques plus graves de primo-infection ont e´te´ de´crites mais beaucoup moins fre´quemment et avec des symptomatologies diverses : ence´phalite ou me´ningo-ence´phalite, se´quelles neurologiques a` type d’e´pilepsie persistante, he´patite, gastroente´rite ou colite, syndrome mononucle´osique, syndrome d’activation macrophagique, insuffisance me´dullaire [4].
109
Les re´infections apparaissent surtout pre´occupantes chez les sujets immunode´prime´s, en particulier les greffe´s de cellules souches he´matopoı¨e´tiques et les side´ens, conduisant en effet a` des atteintes syste´miques ou visce´rales qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital : ence´phalite, fie`vre avec rash et cytope´nie, retard de la prise de greffe, re´tinite, he´patite aigue¨, gastro-ente´rite et colite, pneumopathie, voire re´action du greffon contre l’hoˆte ou hypothe´tique induction du rejet d’un organe greffe´ [3]. Ces atteintes se´ve`res concernent aussi bien des adultes que des enfants et semblent lie´es, en premie`re approche, a` une infection active a` HHV-6 associe´e a` une re´activation de l’infection latente. La possibilite´ d’une re´infection d’origine exoge`ne, conse´quence de l’infection par une nouvelle souche de HHV-6 transmise de fac¸on iatroge`ne ou communautaire, existe cependant mais la fre´quence et le retentissement clinique d’un tel e´ve`nement n’ont pas e´te´ pre´cise´ment explore´s. D’une fac¸on ge´ne´rale, la re´infection peut eˆtre asymptomatique chez les sujets immunode´prime´s, comme on l’observe souvent lors d’une re´activation virale dans le contexte d’une transplantation d’organes solides [12–14]. Parfois aussi, la re´activation du CMV est associe´e a` celle du HHV-6 et est observe´e, non seulement sur le plan syste´mique mais aussi localement, au niveau des tissus et organes pe´riphe´riques [15]. Cette association e´troite entre HHV-6 et CMV introduit alors une ambiguı¨te´ supple´mentaire sur la nature du virus responsable du syndrome clinique observe´. Une autre difficulte´ d’interpre´tation concerne le variant de HHV-6 en cause. Pour de nombreux auteurs, en particulier anglosaxons, les infections a` HHV-6A, moins fre´quentes que celles a` HHV-6B, se manifesteraient plus tardivement dans la vie, seraient plus se´ve`res sur le plan clinique et toucheraient plus volontiers le syste`me nerveux central (SNC) [16]. Cependant, il est reconnu que, dans l’absolu, les infections a` HHV-6B du SNC restent les plus fre´quentes, tout comme la de´tection du HHV-6B dans le sang pe´riphe´rique qui a une fre´quence beaucoup plus e´leve´e que celle du HHV-6A. Cette observation est a` confronter a` la de´tection concomitante et tre`s fre´quente des deux variants dans le poumon ou les ganglions lymphatiques [17,18]. Cette donne´e permet de formuler une autre hypothe`se : les deux variants auraient la meˆme pathoge´nicite´ ainsi que la meˆme capacite´ d’infection du tissu lymphoı¨de et du SNC mais la recirculation pe´riphe´rique du HHV6A serait restreinte par rapport a` celle du HHV-6B. La chronologie des infections par les deux variants aussi bien que leurs possibles interactions, en particulier lors des co-infections, restent donc a` pre´ciser. La pathoge´nicite´ associe´e a` l’infection chronique a` HHV-6, latente ou e´ventuellement a` bas niveau de re´plication, est encore plus incertaine. Le roˆle du HHV-6 comme cofacteur du virus de l’immunode´ficience humaine (VIH) a e´te´ discute´ a` partir d’expe´riences effectue´es en cultures cellulaires, mais son roˆle aggravant dans l’e´volution vers le sida n’a jamais e´te´ formellement de´montre´ chez les malades meˆme si sa fre´quence de de´tection est particulie`rement e´leve´e sur ce terrain [19]. Une relation de causalite´ entre le HHV-6 et les tumeurs du tissu lymphoı¨de a e´te´ e´voque´e a` partir du pouvoir oncoge`ne expe´rimental du virus sur des cellules murines et, plus re´cemment, de sa capacite´ d’inte´gration aux chromosomes cellulaires humains. Chez les malades, le ge´nome viral a e´te´ retrouve´ dans le tissu tumoral des lymphomes et de la maladie de Hodgkin, exceptionnellement sous une forme inte´gre´e au ge´nome cellulaire [20]. Cependant, l’e´tude de sujets te´moins indemnes de ces maladies montre que le HHV-6 est aussi fre´quemment de´tectable dans le tissu lymphoı¨de, inde´pendamment de l’existence d’une tumeur. Dans le cadre des maladies dysimmunitaires, un roˆle causal du HHV-6 n’est plus gue`re envisage´ pour le syndrome de Sjo¨gren, la sarcoı¨dose ou le syndrome de fatigue chronique alors que son implication dans les pousse´es de scle´rose en plaques reste de´battue. Le virus est
110
H. Agut / Pathologie Biologie 59 (2011) 108–112
effectivement de´tecte´ dans le SNC et au sein des plaques de de´mye´linisation [21] mais la spe´cificite´ de cette localisation est discute´e de meˆme que les donne´es se´rologiques montrant une plus forte re´action immune contre le virus chez les sujets atteints de la maladie. La responsabilite´ du HHV-6 dans certaines formes d’e´pilepsie est actuellement en cours d’exploration de meˆme que dans le syndrome d’hypersensibilite´ me´dicamenteuse avec hypere´osinophilie [22,23]. Pour en revenir aux infections aigue¨s, la majorite´ d’entre elles, qu’il s’agisse de primo-infections, de re´activations ou de re´infections exoge`nes, sont donc asymptomatiques ou d’e´volution be´nigne. A` l’oppose´, l’existence des formes graves ne´cessite de conside´rer trois aspects comple´mentaires des infections aigue¨s a` HHV-6 : leur diagnostic, leur impact clinique et les options the´rapeutiques disponibles. 3. Diagnostic d’une infection aigue¨ a` herpe`svirus humain 6 Ce diagnostic, fonde´ initialement sur des techniques virologiques conventionnelles (isolement du virus et se´rologie) a longtemps manque´ d’efficacite´ du fait du manque de sensibilite´ de la culture cellulaire et des difficulte´s d’interpre´tation du diagnostic se´rologique. Il a connu une ve´ritable re´volution avec l’ave`nement de la PCR quantitative fonde´e sur la technique de PCR en temps re´el, technique applicable a` une large gamme d’e´chantillons cliniques et capable de mesurer spe´cifiquement la charge virale de chaque variant [24,25]. Pour la de´tection d’une vire´mie a` HHV-6, signe cardinal d’une re´activation syste´mique, la question du choix de l’e´chantillon, plasma ou cellules mononucle´e´es, a e´te´ re´solue par la possibilite´ d’utiliser le sang total [26–28]. Cependant, les valeurs seuils pour de´finir l’infection latente, l’infection active et l’inte´gration chromosomique sont encore a` de´finir pre´cise´ment et certains pie`ges sont a` e´viter. Ainsi la reconnaissance d’une inte´gration chromosomique du ge´nome viral est ne´cessaire pour interpre´ter correctement une charge virale tre`s e´leve´e dans le sang ou dans un organe [9]. Malheureusement, un test spe´cifique de de´tection/ quantification des formes inte´gre´es n’est pas actuellement disponible. On peut proposer, comme argument orientant vers une inte´gration, une charge virale sanguine dont l’ordre de grandeur est voisin du million de copies de ge´nome par millilitre ou par million de cellules, d’autant plus si ce parame`tre paraıˆt stable dans le temps [8,9,28]. Dans ce cas, on ne peut cependant exclure la re´activation virale a` partir du ge´nome inte´gre´. Il faut rappeler ici la diffe´rence de fre´quence entre le phe´nome`ne d’inte´gration (concernant de 0,5 a` 1 % de la population ge´ne´rale) et la re´activation d’une infection a` HHV-6 conventionnelle (de 10 a` 80 % des personnes e´tudie´es, en fonction du type et du degre´ d’immunode´pression) [4,7,13]. La distinction entre infection latente et infection active est tout aussi importante. Est e´vocatrice d’une infection latente ou a` bas niveau une charge virale sanguine infe´rieure a` 1000 copies de ge´nome viral par millilitre ou par million de cellules chez un sujet ayant une nume´ration cellulaire normale [24,28]. Ce seuil conserve e´videmment une grande part d’arbitraire et d’approximation. Il paraıˆt cependant corrobore´ a contrario par les re´sultats de plusieurs e´tudes associant la notion d’infection active et, le cas e´che´ant, symptomatique a` des charges virales de´passant ce seuil et ayant un ordre de grandeur de plusieurs milliers de copies de ge´nome viral par millilitre [29,30]. Il faut ajouter a` ces valeurs seuils pre´e´tablies, la prise en compte des variations de charge virale au cours du temps, une augmentation significative et rapide de ce parame`tre e´voquant une multiplication active. La de´tection et la quantification des ARN messagers viraux associe´s au cycle viral productif sont un comple´ment inte´ressant pour la caracte´risation de la re´activation virale mais constituent
actuellement une proce´dure plus complexe, re´serve´e a` des activite´s de recherche. La mesure de l’antige´ne´mie HHV-6 circulante a e´te´ de´veloppe´e de fac¸on plus confidentielle et ne paraıˆt pas eˆtre une alternative accessible a` la pratique de la PCR quantitative [31,32]. Enfin, le changement du tropisme cellulaire apparent du virus lors de sa multiplication active pourrait eˆtre une piste inte´ressante a` explorer : ainsi il a e´te´ montre´ que l’ADN viral e´tait de´tecte´ plus fre´quemment et avec une charge plus e´leve´e dans les polynucle´aires que dans les cellules mononucle´e´es du sang en cas d’infection aigue¨, sans que l’on sache encore s’il s’agissait d’une re´plication active du virus dans ces cellules a priori non permissives ou d’une simple phagocytose de cellules infecte´es circulantes [33]. La spe´cificite´ de ce phe´nome`ne, qui n’est pas sans rappeler la de´tection des antige`nes du CMV dans les polynucle´aires circulants en cas d’infection active par ce virus, reste a` e´tablir dans le cas du HHV-6. Hormis dans le contexte d’une primo-infection, qui survient ge´ne´ralement dans la premie`re enfance, le titrage des anticorps se´riques anti-HHV-6 n’est pas contributif pour le diagnostic d’une infection aigue¨. 4. Responsabilite´ de l’herpe`svirus humain 6 dans les signes cliniques observe´s L’ubiquite´ du HHV-6 incite a` une tre`s grande prudence lorsqu’il s’agit d’impliquer ce virus dans la gene`se d’un tableau clinique se´ve`re, d’autant plus si un autre agent pathoge`ne confirme´ tel que le CMV est aussi de´tecte´. Cependant, l’accumulation des donne´es issues d’e´tudes bien conduites a conduit a` identifier des manifestations cliniques tre`s e´vocatrices d’un roˆle causal du HHV-6. La notion d’une immunode´pression sous-jacente est un e´le´ment essentiel a` prendre en compte car le caracte`re opportuniste du virus n’est pas discutable [13]. Un autre contexte clinique e´vocateur est celui du jeune enfant car des formes se´ve`res de primo-infection, comportant des atteintes digestives ou une ence´phalite grave, ont e´te´ de´crites, contrastant avec l’image d’une infection constamment be´nigne [34–36]. Face a` ces situations pathologiques, la PCR quantitative se re´ve`le la` encore un outil pre´cieux pour analyser la dynamique de re´plication du HHV-6 dans l’organisme. En effet, elle permet de mesurer le nombre de copies d’ADN viral dans tout e´chantillon biologique et de l’exprimer par millilitre de fluide ou par million de cellules pre´sentes (si besoin en quantifiant en paralle`le le nombre de copies d’un ge`ne domestique connu du ge´nome cellulaire). Ainsi, l’existence d’une infection active mate´rialise´e par une vire´mie croissante, contemporaine de l’apparition ou de l’aggravation des signes cliniques, est un argument de poids pour un roˆle causal du virus. Est e´galement tre`s e´vocatrice la notion d’une multiplication active du virus dans le compartiment ou l’organe cible dont l’atteinte conduit a` l’apparition des signes cliniques. A` l’appui de cette notion, la comparaison de la charge virale sanguine et de la charge dans l’organe le´se´ peut eˆtre tre`s informative si la quantite´ de virus pre´sent dans les tissus atteints de´passe celle attendue a` partir du seul sang circulant irriguant ces tissus. La de´tection du virus dans le liquide ce´phalorachidien (LCR) est tre`s en faveur de sa participation a` un processus pathologique touchant le SNC [37–39]. Cependant, l’inte´gration chromosomique du ge´nome viral peut ici aussi perturber grandement l’interpre´tation des re´sultats de PCR et induire un faux diagnostic d’ence´phalite a` HHV-6 : dans ce cas, la charge e´leve´e d’ADN du HHV-6 dans le LCR, probable re´sultat d’une lyse cellulaire arte´factuelle ou d’une contamination sanguine, ne signifie pas que le virus soit en phase de re´plication active, ni a fortiori qu’il soit possiblement implique´ dans l’apparition des signes cliniques [40]. Cette re´serve concerne, re´pe´tons-le, une infime minorite´ de la population ge´ne´rale et ne doit pas remettre en question la certitude que le HHV-6 est un
H. Agut / Pathologie Biologie 59 (2011) 108–112
agent d’ence´phalite aigue¨ ou subaigue¨ : forme be´nigne ou atteinte beaucoup plus se´ve`re a` type de rhombence´phalite observe´es lors de la primo-infection, ence´phalite limbique de l’adulte immunode´prime´, en particulier dans le contexte d’une greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques [35,38,41–44]. Dans cette situation, on observe en ge´ne´ral la pre´sence de l’ADN viral dans le LCR associe´e a` une vire´mie a` HHV-6 te´moignant de l’infection active syste´mique ; dans ce cas, la charge en ADN viral (de l’ordre de plusieurs milliers de copies par millilitre de sang total) est tre`s infe´rieure a` celle observe´e dans les cas d’inte´gration chromosomique (de l’ordre d’un ou plusieurs millions de copies par millilitre de sang total). La strate´gie diagnostique associant la mesure simultane´e de la charge virale dans le sang circulant et dans les tissus le´se´s peut eˆtre applique´e a` divers tableaux cliniques a` la condition que les e´chantillons biologiques correspondants puissent eˆtre obtenus relativement facilement. On peut ainsi la mettre a` l’œuvre dans le bilan e´tiologique de le´sions cutane´es, d’une atteinte du tube digestif, d’une he´patite aigue¨, d’une pneumopathie. D’autres marqueurs tels que les ARN messagers e´vocateurs d’une infection active ou l’expression in situ d’antige`nes viraux seraient utiles pour comple´ter le bilan e´tiologique mais ces proce´dures ne sont pas actuellement bien standardise´es. Le couplage des tests virologiques avec les examens anatomopathologiques, insuffisamment de´veloppe´ actuellement, serait aussi tre`s contributif. Une limite connue pour la pratique du diagnostic histopathologique reste l’e´ventail insuffisant des anticorps monoclonaux disponibles commercialement pour de telles analyses. Comme cela a e´te´ discute´ plus haut, la nature du variant du HHV-6 implique´ dans l’infection a actuellement peu d’impact sur l’attribution du tableau clinique a` ce virus, faute d’une connaissance suffisamment robuste du pouvoir pathoge`ne diffe´rentiel de HHV-6A et HHV-6B. 5. Options the´rapeutiques In vitro, le HHV-6 est sensible a` l’action inhibitrice de mole´cules actives contre le CMV : ganciclovir, foscarnet, cidofovir [7,45]. Il est naturellement re´sistant a` l’acyclovir, a` la brivudine, au te´nofovir. Des mutants re´sistants aux mole´cules reconnues comme efficaces ont e´te´ isole´s et les mutations responsables identifie´es dans les ge`nes des enzymes virales cibles, une prote´ine kinase code´e par le ge`ne U69 et l’ADN polyme´rase code´e par le ge`ne U38, de´montrant la spe´cificite´ de l’action antivirale et une forte ressemblance avec ce qui est de´crit pour le CMV [46,47]. In vivo, l’efficacite´ the´rapeutique du ganciclovir, du foscarnet et du cidofovir seuls ou en association est probable dans les infections actives a` HHV-6 d’apre`s des observations isole´es d’une ame´lioration clinique associe´e a` une inhibition de la multiplication virale mais des e´tudes randomise´es de cette efficacite´ the´rapeutique font encore de´faut [7]. Il paraıˆt donc licite de proposer ces traitements en monothe´rapie ou en association dans les formes d’infections graves pour lesquelles le roˆle e´tiologique du HHV-6 est tre`s fortement suspecte´ sur un faisceau d’arguments associant donne´es cliniques et virologiques. Un contexte d’immunode´pression et l’absence d’une autre e´tiologie infectieuse e´vidente constituent e´videmment des incitations additionnelles. Les meˆmes crite`res cliniques et virologiques seront utilise´s pour le suivi the´rapeutique, l’association d’une ame´lioration clinique et d’une inhibition effective de la re´plication virale dans l’organisme apportant un argument supple´mentaire en faveur de la responsabilite´ du virus dans le tableau clinique initial. Le suivi sous traitement de la charge virale dans le sang circulant et, si possible, dans d’autres tissus impose donc le recours a` la PCR quantitative. Les doses et les voies d’administration des me´dicaments sont celles propose´es dans le traitement curatif des infections a` CMV. Les associations ganciclovir-foscarnet et cidofovir-foscarnet ont e´te´ donne´es de fac¸on se´quentielle pour traiter des infections a` HHV-6 [48,49], avec
111
succe`s semble-t-il, mais il paraıˆt pre´mature´ d’initier une bithe´rapie d’emble´e dans ce contexte. Pour les infections touchant le SNC, le ganciclovir et le foscarnet sont pre´fe´re´s au cidofovir qui, classiquement, franchit moins bien la barrie`re he´mato-ence´phalique. Cependant, comme on le voit, les indications, les modalite´s et la dure´e d’un traitement curatif des infections aigue¨s a` HHV-6 chez l’homme ne sont pas clairement codifie´es et devraient faire l’objet d’investigations spe´cifiques. Devant les incertitudes qui concernent encore l’expression du pouvoir pathoge`ne du HHV-6 et l’e´volution spontane´e des infections aigue¨s, il ne paraıˆt pas raisonnable de proposer actuellement des traitements prophylactiques ou anticipe´s (preemptive) de ces infections, a` l’instar de certains auteurs, tant que nos connaissances sur le sujet n’auront pas significativement progresse´ [50]. 6. Conclusion La re´ponse impre´cise a` la question du traitement des infections aigue¨s a` HHV-6, alors meˆme que l’on dispose de me´dicaments potentiellement efficaces, souligne la me´connaissance du pouvoir pathoge`ne de ce virus et de son impact re´el en pratique me´dicale. Plus de 20 ans apre`s la de´couverte d’un herpe`svirus humain tre`s largement re´pandu dans la population ge´ne´rale, on est bien en peine de publier un avis consensuel et pre´cis sur les indications et les modalite´s the´rapeutiques des infections qui lui sont rapporte´es. Il faut donc impe´rativement entreprendre des e´tudes spe´cifiques ˆ t/efficacite´ du suivi virologique de pour de´finir le rapport cou l’infection a` HHV-6 et de son traitement dans des contextes cliniques divers. En attendant d’acce´der a` ces parame`tres et en premie`re approche, on peut retenir comme indication majeure du traitement, une infection active a` HHV-6 de´montre´e et associe´e chronologiquement a` une symptomatologie aigue¨ se´ve`re, sans autre cause infectieuse identifiable a` court terme, chez un sujet immunode´prime´. Le tableau clinique emble´matique illustrant cette situation est l’ence´phalite limbique de l’adulte greffe´ avec des cellules souches he´matopoı¨e´tiques, contemporaine d’une vire´mie a` HHV-6 et de la de´tection d’ADN viral dans le LCR en l’absence de toute inte´gration chromosomique. D’autres indications sont e´videmment envisageables mais doivent faire l’objet d’une discussion spe´cifique prenant en compte a` la fois la dynamique de l’infection virale, la se´ve´rite´ du tableau clinique et la nature d’une e´ventuelle pathologie sous-jacente associe´e. Dans tous les cas, l’efficacite´ du traitement, qui est a` administrer par voie parente´rale, doit eˆtre valide´e par un suivi de la charge virale conjointement avec l’e´valuation clinique. Les perspectives de de´finition d’un traitement pre´ventif ou anticipe´ en situation d’immunode´pression paraissent beaucoup plus lointaines. Conflit d’inte´reˆt Aucun. Re´fe´rences [1] Salahuddin SZ, Ablashi DV, Markham PD, Josephs SF, Sturzenegger S, Kaplan M, et al. Isolation of a new virus HBLV, in patients with lymphoproliferative disorders. Science 1986;234:596–601. [2] Agut H. Puzzles concerning the pathogenicity of human herpesvirus 6. N Engl J Med 1993;329:203–4. [3] Agut H, Gautheret-Dejean A, Boutolleau D, Bonnafous P. Infections a` herpe`svirus humains 6 et 7. In: Encyclope´die me´dico-chirurgicale maladies infectieuses. Paris: Elsevier Masson SAS; 2009 [8-070-B10]. [4] Zerr DM. Human herpesvirus 6: a clinical update. Herpes 2006;13:20–4. [5] Ablashi D, Agut H, Berneman Z, Campadelli-Fiume G, Carrigan D, CecceriniNelli L, et al. Human herpesvirus-6 strain groups: a nomenclature. Arch Virol 1993;129:363–6. [6] Gompels UA, Kasolo FC. HHV-6 genome: similar and different. In: Krueger G, Ablashi D, editors. Human herpesvirus-6. 2nd ed, Amsterdam: Elsevier; 2006. p. 23–46.
112
H. Agut / Pathologie Biologie 59 (2011) 108–112
[7] De Bolle L, Naesens L, De Clercq E. Update on human herpesvirus 6 biology, clinical features, and therapy. Clin Microbiol Rev 2005;18:217–45. [8] Hall CB, Caserta MT, Schnabel K, Shelley LM, Marino AS, Carnahan JA, et al. Chromosomal integration of human herpesvirus 6 is the major mode of congenital human herpesvirus 6 infection. Pediatrics 2008;122:513–20. [9] Ward KN, Leong HN, Nacheva EP, Howard J, Atkinson CE, Davies NW, et al. Human herpesvirus 6 chromosomal integration in immunocompetent patients results in high levels of viral DNA in blood, sera, and hair follicles. J Clin Microbiol 2006;44:1571–4. [10] Yamanishi K, Okuno T, Shiraki K, Takahashi M, Kondo T, Asano Y, et al. Identification of human herpesvirus-6 as a causal agent for exanthem subitum. Lancet 1988;1:1065–7. [11] Zerr DM, Meier AS, Selke SS, Frenkel LM, Huang ML, Wald A, et al. A populationbased study of primary human herpesvirus 6 infection. N Engl J Med 2005;352:768–76. [12] Okuno T, Higashi K, Shiraki K, Yamanishi K, Takahashi M, Kokado Y, et al. Human herpesvirus 6 infection in renal transplantation. Transplantation 1990;49:519–22. [13] Clark DA, Griffiths PD. Human herpesvirus 6: relevance of infection in the immunocompromised host. Br J Haematol 2003;120:384–95. [14] Herbein G, Strasswimmer J, Altieri M, Woehl-Jaegle ML, Wolf P, Obert G. Longitudinal study of human herpesvirus 6 infection in organ transplant recipients. Clin Infect Dis 1996;22:171–3. [15] Fillet AM, Reux I, Joberty C, Fournier JG, Hauw JJ, Le Hoang P, et al. Detection of human herpes virus 6 in AIDS-associated retinitis by means of in situ hybridization, polymerase chain reaction and immunohistochemistry. J Med Virol 1996;49:289–95. [16] Hall CB, Caserta MT, Schnabel KC, Long C, Epstein LG, Insel RA, et al. Persistence of human herpesvirus 6 according to site and variant: possible greater neurotropism of variant A. Clin Infect Dis 1998;26:132–7. [17] Fillet AM, Raphael M, Visse B, Audouin J, Poirel L, Agut H. Controlled study of human herpesvirus 6 detection in acquired immunodeficiency syndromeassociated non-Hodgkin’s lymphoma. The French Study Group for HIV-Associated Tumors. J Med Virol 1995;45:106–12. [18] Cone RW, Hackman RC, Huang ML, Bowden RA, Meyers JD, Metcalf M, et al. Human herpesvirus 6 in lung tissue from patients with pneumonitis after bone marrow transplantation. N Engl J Med 1993;329:156–61. [19] Lusso P, Gallo RC. Human herpesvirus 6 in AIDS. Immunol Today 1995;16: 67–71. [20] Lacroix A, Jaccard A, Rouzioux C, Piguet C, Petit B, Bordessoule D, et al. HHV6 and EBV DNA quantitation in lymph nodes of 86 patients with Hodgkin’s lymphoma. J Med Virol 2007;79:1349–56. [21] Challoner PB, Smith KT, Parker JD, MacLeod DL, Coulter SN, Rose TM, et al. Plaque-associated expression of human herpesvirus 6 in multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A 1995;92:7440–4. [22] Fotheringham J, Donati D, Akhyani N, Fogdell-Hahn A, Vortmeyer A, Heiss JD, et al. Association of human herpesvirus-6B with mesial temporal lobe epilepsy. PLoS Med 2007;4:180. [23] Descamps V, Collot S, Mahe E, Houhou N, Crickx B, Ranger-Rogez S. Active human herpesvirus 6 infection in a patient with drug rash with eosinophilia and systemic symptoms. J Invest Dermatol 2003;121:215–6. [24] Gautheret-Dejean A, Manichanh C, Thien-Ah-Koon F, Fillet AM, Mangeney N, Vidaud M, et al. Development of a real-time polymerase chain reaction assay for the diagnosis of human herpesvirus-6 infection and application to bone marrow transplant patients. J Virol Methods 2002;100:27–35. [25] Boutolleau D, Duros C, Bonnafous P, Caiola D, Karras A, Castro ND, et al. Identification of human herpesvirus 6 variants A and B by primer-specific realtime PCR may help to revisit their respective role in pathology. J Clin Virol 2006;35:257–63. [26] Deback C, Agbalika F, Scieux C, Marcelin AG, Gautheret-Dejean A, Cherot J, et al. Detection of human herpesviruses HHV-6, HHV-7 and HHV-8 in whole blood by real-time PCR using the new CMV HHV-6, 7, 8 R-gene kit. J Virol Methods 2008;149:285–91. [27] Achour A, Boutolleau D, Slim A, Agut H, Gautheret-Dejean A. Human herpesvirus-6 (HHV-6) DNA in plasma reflects the presence of infected blood cells rather than circulating viral particles. J Clin Virol 2007;38:280–5. [28] Caserta MT, Hall CB, Schnabel K, Lofthus G, Marino A, Shelley L, et al. Diagnostic assays for active infection with human herpesvirus 6 (HHV-6). J Clin Virol 2010;48:55–7.
[29] Boutolleau D, Fernandez C, Andre E, Imbert-Marcille BM, Milpied N, Agut H, et al. Human herpesvirus (HHV)-6 and HHV-7: two closely related viruses with different infection profiles in stem cell transplantation recipients. J Infect Dis 2003;187:179–86. [30] Wang LR, Dong LJ, Zhang MJ, Lu DP. Correlations of human herpesvirus 6B and CMV infection with acute GVHD in recipients of allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2008;42:673–7. [31] Halme L, Arola J, Hockerstedt K, Lautenschlager I. Human herpesvirus 6 infection of the gastroduodenal mucosa. Clin Infect Dis 2008;46:434–9. [32] Lautenschlager I, Linnavuori K, Hockerstedt K. Human herpesvirus-6 antigenemia after liver transplantation. Transplantation 2000;69:2561–6. [33] Palleau S, Boutolleau D, Bonnafous P, Agut H, Gautheret-Dejean A. Polymorphonuclear leukocytes mainly contribute to human herpesvirus-6 load in the peripheral blood of patients. Clin Infect Dis 2006;42:1342–3. [34] Asano Y, Yoshikawa T, Suga S, Yazaki T, Kondo K, Yamanishi K. Fatal fulminant hepatitis in an infant with human herpesvirus-6 infection. Lancet 1990; 335:862–3. [35] Yoshikawa T, Ohashi M, Miyake F, Fujita A, Usui C, Sugata K, et al. Exanthem subitum-associated encephalitis: nationwide survey in Japan. Pediatr Neurol 2009;41:353–8. [36] Asano Y, Yoshikawa T, Kajita Y, Ogura R, Suga S, Yazaki T, et al. Fatal encephalitis/encephalopathy in primary human herpesvirus-6 infection. Arch Dis Child 1992;67:1484–5. [37] Fotheringham J, Akhyani N, Vortmeyer A, Donati D, Williams E, Oh U, et al. Detection of active human herpesvirus-6 infection in the brain: correlation with polymerase chain reaction detection in cerebrospinal fluid. J Infect Dis 2007;195:450–4. [38] Seeley WW, Marty FM, Holmes TM, Upchurch K, Soiffer RJ, Antin JH, et al. Posttransplant acute limbic encephalitis: clinical features and relationship to HHV6. Neurology 2007;69:156–65. [39] Yao K, Honarmand S, Espinosa A, Akhyani N, Glaser C, Jacobson S. Detection of human herpesvirus-6 in cerebrospinal fluid of patients with encephalitis. Ann Neurol 2009;65:257–67. [40] Ward KN, Leong HN, Thiruchelvam AD, Atkinson CE, Clark DA. Human herpesvirus 6 DNA levels in cerebrospinal fluid due to primary infection differ from those due to chromosomal viral integration and have implications for diagnosis of encephalitis. J Clin Microbiol 2007;45:1298–304. [41] Muta T, Fukuda T, Harada M. Human herpesvirus-6 encephalitis in hematopoietic SCT recipients in Japan: a retrospective multicenter study. Bone Marrow Transplant 2009;43:583–5. [42] Crawford JR, Kadom N, Santi MR, Mariani B, Lavenstein BL. Human herpesvirus 6 rhombencephalitis in immunocompetent children. J Child Neurol 2007;22:1260–8. [43] Drobyski WR, Knox KK, Majewski D, Carrigan DR. Brief report: fatal encephalitis due to variant B human herpesvirus-6 infection in a bone marrowtransplant recipient. N Engl J Med 1994;330:1356–60. [44] Wainwright MS, Martin PL, Morse RP, Lacaze M, Provenzale JM, Coleman RE, et al. Human herpesvirus 6 limbic encephalitis after stem cell transplantation. Ann Neurol 2001;50:612–9. [45] Agut H, Collandre H, Aubin JT, Guetard D, Favier V, Ingrand D, et al. In vitro sensitivity of human herpesvirus-6 to antiviral drugs. Res Virol 1989; 140:219–28. [46] Manichanh C, Olivier-Aubron C, Lagarde JP, Aubin JT, Bossi P, GautheretDejean A, et al. Selection of the same mutation in the U69 protein kinase gene of human herpesvirus-6 after prolonged exposure to ganciclovir in vitro and in vivo. J Gen Virol 2001;82:2767–76. [47] Bonnafous P, Naesens L, Petrella S, Gautheret-Dejean A, Boutolleau D, Sougakoff W, et al. Different mutations in the HHV-6 DNA polymerase gene accounting for resistance to foscarnet. Antivir Ther 2007;12:877–88. [48] Johnston RE, Geretti AM, Prentice HG, Clark AD, Wheeler AC, Potter M, et al. HHV-6-related secondary graft failure following allogeneic bone marrow transplantation. Br J Haematol 1999;105:1041–3. [49] Pohlmann C, Schetelig J, Reuner U, Bornhauser M, Illmer T, Kiani A, et al. Cidofovir and foscarnet for treatment of human herpesvirus 6 encephalitis in a neutropenic stem cell transplant recipient. Clin Infect Dis 2007;44:118–20. [50] Ogata M, Satou T, Kawano R, Goto K, Ikewaki J, Kohno K, et al. Plasma HHV6 viral load-guided preemptive therapy against HHV-6 encephalopathy after allogeneic stem cell transplantation: a prospective evaluation. Bone Marrow Transplant 2008;41:279–85.
Infections aigue¨s a` herpe`svirus humain 6 (HHV-6) : quand et comment traiter ? Acute human herpesvirus 6 (HHV-6) infections: When and how to treat? H. Agut Service de virologie, ER1 DETIV UPMC, CERVI, groupe hospitalier Pitie´-Salpeˆtrie`re, 83, boulevard de l’Hoˆpital, 75651 Paris, France
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Historique de l’article : Rec¸u le 1 juillet 2010 Accepte´ le 30 juillet 2010 Disponible sur Internet le 15 septembre 2010
La pathoge´nicite´ de l’herpe`svirus humain 6 (HHV-6) suscite encore bien des questions. Les infections aigue¨s a` HHV-6 correspondent a` des primo-infections, des re´activations ou des re´infections exoge`nes. Elles ont une expression clinique variable mais sont potentiellement graves, en particulier chez les sujets immunode´prime´s. Une atteinte se´ve`re emble´matique est l’ence´phalite limbique observe´e chez l’adulte au de´cours d’une greffe de cellules he´matopoı¨e´tiques. Le diagnostic d’une infection aigue¨ repose actuellement sur la mesure de la charge virale sanguine par PCR quantitative. La reconnaissance de la responsabilite´ du virus dans les symptoˆmes cliniques observe´s impose des investigations comple´mentaires telles que la recherche de l’ADN viral dans le liquide ce´phalorachidien devant un tableau d’ence´phalite. L’inte´gration chromosomique de l’ADN viral est un phe´nome`ne peu fre´quent parmi les personnes infecte´es mais peut perturber l’interpre´tation des re´sultats virologiques. Les indications d’un traitement par le ganciclovir, le foscarnet ou le cidofovir ne sont pas encore clairement de´finies mais, dans l’e´tat actuel des connaissances, concernent seulement les infections aigue¨s symptomatiques se´ve`res. Les the´rapeutiques pre´ventives ou anticipe´es n’ont pas encore de justification de´montre´e. L’efficacite´ de ce traitement doit faire l’objet d’un suivi clinique et virologique, fonde´ la` aussi sur la PCR ˆ t-efficacite´ du suivi et du traitement quantitative. Des e´tudes controˆle´es visant a` e´valuer le rapport cou des infections a` HHV-6 dans diverses situations cliniques doivent eˆtre entreprises sans tarder. ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
Mots cle´s : Variant HHV-6 PCR quantitative Infection opportuniste Transplantation Ence´phalite Ganciclovir Foscarnet Cidofovir
A B S T R A C T
Keywords: HHV-6 variant Quantitative PCR Opportunistic infection Transplantation Encephalitis Ganciclovir Foscarnet Cidofovir
The pathogenicity of human herpesvirus 6 (HHV-6) still raises numerous questions. Acute HHV6 infections correspond to primary infections, reactivations or exogenous reinfections. The expression of related clinical symptoms is highly variable but may be extremely severe, particularly among immunocompromised patients. The prototypic severe disease associated with these infections is limbic encephalitis occurring in stem cell transplant recipients. The diagnosis of acute HHV-6 infections relies on the quantitation of viral load in whole blood by means of quantitative PCR. The demonstration of HHV-6 causative role in the genesis of clinical symptoms requires additional investigations such as the search for HHV-6 DNA in cerebrospinal fluid in case of encephalitis. The chromosomal integration of HHV-6 DNA is a rare event among HHV-6-infected subjects but may alter the interpretation of virological results. Therapy with ganciclovir, foscarnet or cidofovir has not yet clear indications but, at the current stage of knowledge, only concerns the treatment of highly symptomatic infections. The usefulness of prophylactic or pre-emptive antiviral chemotherapy has not yet been convincingly demonstrated. Treatment efficacy must be checked through a clinical and virological follow up, based in part on quantitative PCR approaches. Controlled studies are urgently needed with the goal of evaluating the cost-effectiveness of HHV-6 follow up and therapy in different clinical situations. ß 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction Depuis sa de´couverte en 1986, l’herpe`svirus humain 6 (HHV-6) est un virus pour lequel persistent de nombreuses incertitudes
Adresse e-mail : [email protected]. 0369-8114/$ – see front matter ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.patbio.2010.07.015
concernant son pouvoir pathoge`ne et l’utilite´ d’entreprendre un traitement antiviral dirige´ contre lui [1–4]. Ce virus appartient a` la famille des Herpesviridae et a` la sous-famille des Betaherpesvirinae qui incluent e´galement le cytome´galovirus (CMV) et l’herpe`svirus humain 7 (HHV-7). Deux variants A et B du HHV-6 (HHV-6A, HHV6B) ont e´te´ caracte´rise´s in vitro graˆce a` des diffe´rences de proprie´te´s de culture, d’antige´nicite´ et de se´quence ge´ne´tique,
H. Agut / Pathologie Biologie 59 (2011) 108–112
faisant meˆme discuter l’existence de deux espe`ces virales distinctes. Cependant, les similitudes ge´ne´tiques observe´es entre HHV-6A et HHV-6B de´passent de beaucoup celles observe´es entre HHV-6 et CMV ou entre HHV-6 et HHV-7 respectivement [5,6]. Vue dans son ensemble, l’infection par le HHV-6, dont l’homme est le seul hoˆte naturel, est ubiquiste et tre`s fre´quente, touchant plus de 90 % de la population adulte [7]. La physiologie de cette infection est caracte´ristique des herpe`svirus avec une primoinfection suivie d’une persistance de´finitive sous une forme latente et la possibilite´ de re´activations. La transmission du virus se fait essentiellement par le biais d’e´changes salivaires tre`s pre´cocement dans la vie, classiquement entre six mois et trois ans. L’infection concomitante ou successive par les deux variants du HHV-6 paraıˆt eˆtre un e´ve`nement fre´quent, encore que mal e´value´. La transmission du HHV-6 in utero a e´te´ aussi de´montre´e et serait en partie intrique´e avec la transmission verticale de l’ADN viral inte´gre´ aux chromosomes parentaux (voir ci-apre`s) [8]. Le tropisme du virus in vivo concerne une large gamme de cellules diffe´rentes : lymphocytes T CD4+ et CD8+, monocytesmacrophages, cellules he´matopoı¨e´tiques, cellules e´pithe´liales (rein, glandes salivaires), cellules endothe´liales, cellules microgliales, oligodendrocytes, astrocytes. De fait, la mole´cule CD46, qui est un des re´cepteurs cellulaires du HHV-6, est exprime´e par de nombreuses cellules de l’organisme. Au sein des cellules cibles, l’ADN ge´nomique du HHV-6, issu des particules virales, s’engage dans un cycle lytique (ou productif) comportant en particulier les trois phases classiques de transcription et expression des ge`nes tre`s pre´coces, pre´coces et tardifs [7]. Ce cycle conduit a` la mort des cellules hoˆtes et a` la disse´mination du virus dans l’organisme, ce que l’on observe au moment de la primo-infection ou lors de re´activations. Apre`s la primo-infection, le HHV-6 persiste a` l’e´tat latent dans diffe´rents sites ou cellules de l’organisme, en particulier les monocytes-macrophages. La nature de cette latence reste a` pre´ciser et pourrait varier selon les sites : pre´sence du seul ge´nome viral avec l’expression minimale de quelques ge`nes, cycle re´plicatif bloque´ a` une e´tape interme´diaire ou cycle re´plicatif complet mais maıˆtrise´ et compatible avec la survie prolonge´e de la cellule hoˆte. A` partir de l’e´tat latent, le HHV-6 peut se re´activer, ce qui se manifeste par la re´apparition du virus dans le sang et dans d’autres compartiments biologiques tels que la salive. A` part, l’inte´gration chromosomique de l’ADN du HHV-6 est un phe´nome`ne original au sein des herpe`svirus et peu fre´quent, concernant seulement 0,5 a` 1 % des personnes infecte´es. Il se traduit par la pre´sence intranucle´aire du ge´nome viral dans un tre`s grand nombre de cellules de l’organisme, voire dans toutes les cellules, et la possibilite´ d’une transmission verticale de l’infection par les game`tes porteurs [8,9]. C’est a` partir de ce mode de fonctionnement viral, classique pour un herpe`svirus humain si l’on excepte le phe´nome`ne d’inte´gration, que se pose la question plus controverse´e de l’e´tendue du pouvoir pathoge`ne du HHV-6. 2. Pouvoir pathoge`ne de l’herpe`svirus humain 6 L’expression clinique caracte´ristique de la primo-infection est l’exanthe`me subit (encore appele´ rose´ole infantile ou sixie`me maladie), affection aigue¨ be´nigne du tre`s jeune enfant [10]. Certaines primo-infections a` HHV-6 sont asymptomatiques [11]. A` l’oppose´, des formes cliniques plus graves de primo-infection ont e´te´ de´crites mais beaucoup moins fre´quemment et avec des symptomatologies diverses : ence´phalite ou me´ningo-ence´phalite, se´quelles neurologiques a` type d’e´pilepsie persistante, he´patite, gastroente´rite ou colite, syndrome mononucle´osique, syndrome d’activation macrophagique, insuffisance me´dullaire [4].
109
Les re´infections apparaissent surtout pre´occupantes chez les sujets immunode´prime´s, en particulier les greffe´s de cellules souches he´matopoı¨e´tiques et les side´ens, conduisant en effet a` des atteintes syste´miques ou visce´rales qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital : ence´phalite, fie`vre avec rash et cytope´nie, retard de la prise de greffe, re´tinite, he´patite aigue¨, gastro-ente´rite et colite, pneumopathie, voire re´action du greffon contre l’hoˆte ou hypothe´tique induction du rejet d’un organe greffe´ [3]. Ces atteintes se´ve`res concernent aussi bien des adultes que des enfants et semblent lie´es, en premie`re approche, a` une infection active a` HHV-6 associe´e a` une re´activation de l’infection latente. La possibilite´ d’une re´infection d’origine exoge`ne, conse´quence de l’infection par une nouvelle souche de HHV-6 transmise de fac¸on iatroge`ne ou communautaire, existe cependant mais la fre´quence et le retentissement clinique d’un tel e´ve`nement n’ont pas e´te´ pre´cise´ment explore´s. D’une fac¸on ge´ne´rale, la re´infection peut eˆtre asymptomatique chez les sujets immunode´prime´s, comme on l’observe souvent lors d’une re´activation virale dans le contexte d’une transplantation d’organes solides [12–14]. Parfois aussi, la re´activation du CMV est associe´e a` celle du HHV-6 et est observe´e, non seulement sur le plan syste´mique mais aussi localement, au niveau des tissus et organes pe´riphe´riques [15]. Cette association e´troite entre HHV-6 et CMV introduit alors une ambiguı¨te´ supple´mentaire sur la nature du virus responsable du syndrome clinique observe´. Une autre difficulte´ d’interpre´tation concerne le variant de HHV-6 en cause. Pour de nombreux auteurs, en particulier anglosaxons, les infections a` HHV-6A, moins fre´quentes que celles a` HHV-6B, se manifesteraient plus tardivement dans la vie, seraient plus se´ve`res sur le plan clinique et toucheraient plus volontiers le syste`me nerveux central (SNC) [16]. Cependant, il est reconnu que, dans l’absolu, les infections a` HHV-6B du SNC restent les plus fre´quentes, tout comme la de´tection du HHV-6B dans le sang pe´riphe´rique qui a une fre´quence beaucoup plus e´leve´e que celle du HHV-6A. Cette observation est a` confronter a` la de´tection concomitante et tre`s fre´quente des deux variants dans le poumon ou les ganglions lymphatiques [17,18]. Cette donne´e permet de formuler une autre hypothe`se : les deux variants auraient la meˆme pathoge´nicite´ ainsi que la meˆme capacite´ d’infection du tissu lymphoı¨de et du SNC mais la recirculation pe´riphe´rique du HHV6A serait restreinte par rapport a` celle du HHV-6B. La chronologie des infections par les deux variants aussi bien que leurs possibles interactions, en particulier lors des co-infections, restent donc a` pre´ciser. La pathoge´nicite´ associe´e a` l’infection chronique a` HHV-6, latente ou e´ventuellement a` bas niveau de re´plication, est encore plus incertaine. Le roˆle du HHV-6 comme cofacteur du virus de l’immunode´ficience humaine (VIH) a e´te´ discute´ a` partir d’expe´riences effectue´es en cultures cellulaires, mais son roˆle aggravant dans l’e´volution vers le sida n’a jamais e´te´ formellement de´montre´ chez les malades meˆme si sa fre´quence de de´tection est particulie`rement e´leve´e sur ce terrain [19]. Une relation de causalite´ entre le HHV-6 et les tumeurs du tissu lymphoı¨de a e´te´ e´voque´e a` partir du pouvoir oncoge`ne expe´rimental du virus sur des cellules murines et, plus re´cemment, de sa capacite´ d’inte´gration aux chromosomes cellulaires humains. Chez les malades, le ge´nome viral a e´te´ retrouve´ dans le tissu tumoral des lymphomes et de la maladie de Hodgkin, exceptionnellement sous une forme inte´gre´e au ge´nome cellulaire [20]. Cependant, l’e´tude de sujets te´moins indemnes de ces maladies montre que le HHV-6 est aussi fre´quemment de´tectable dans le tissu lymphoı¨de, inde´pendamment de l’existence d’une tumeur. Dans le cadre des maladies dysimmunitaires, un roˆle causal du HHV-6 n’est plus gue`re envisage´ pour le syndrome de Sjo¨gren, la sarcoı¨dose ou le syndrome de fatigue chronique alors que son implication dans les pousse´es de scle´rose en plaques reste de´battue. Le virus est
110
H. Agut / Pathologie Biologie 59 (2011) 108–112
effectivement de´tecte´ dans le SNC et au sein des plaques de de´mye´linisation [21] mais la spe´cificite´ de cette localisation est discute´e de meˆme que les donne´es se´rologiques montrant une plus forte re´action immune contre le virus chez les sujets atteints de la maladie. La responsabilite´ du HHV-6 dans certaines formes d’e´pilepsie est actuellement en cours d’exploration de meˆme que dans le syndrome d’hypersensibilite´ me´dicamenteuse avec hypere´osinophilie [22,23]. Pour en revenir aux infections aigue¨s, la majorite´ d’entre elles, qu’il s’agisse de primo-infections, de re´activations ou de re´infections exoge`nes, sont donc asymptomatiques ou d’e´volution be´nigne. A` l’oppose´, l’existence des formes graves ne´cessite de conside´rer trois aspects comple´mentaires des infections aigue¨s a` HHV-6 : leur diagnostic, leur impact clinique et les options the´rapeutiques disponibles. 3. Diagnostic d’une infection aigue¨ a` herpe`svirus humain 6 Ce diagnostic, fonde´ initialement sur des techniques virologiques conventionnelles (isolement du virus et se´rologie) a longtemps manque´ d’efficacite´ du fait du manque de sensibilite´ de la culture cellulaire et des difficulte´s d’interpre´tation du diagnostic se´rologique. Il a connu une ve´ritable re´volution avec l’ave`nement de la PCR quantitative fonde´e sur la technique de PCR en temps re´el, technique applicable a` une large gamme d’e´chantillons cliniques et capable de mesurer spe´cifiquement la charge virale de chaque variant [24,25]. Pour la de´tection d’une vire´mie a` HHV-6, signe cardinal d’une re´activation syste´mique, la question du choix de l’e´chantillon, plasma ou cellules mononucle´e´es, a e´te´ re´solue par la possibilite´ d’utiliser le sang total [26–28]. Cependant, les valeurs seuils pour de´finir l’infection latente, l’infection active et l’inte´gration chromosomique sont encore a` de´finir pre´cise´ment et certains pie`ges sont a` e´viter. Ainsi la reconnaissance d’une inte´gration chromosomique du ge´nome viral est ne´cessaire pour interpre´ter correctement une charge virale tre`s e´leve´e dans le sang ou dans un organe [9]. Malheureusement, un test spe´cifique de de´tection/ quantification des formes inte´gre´es n’est pas actuellement disponible. On peut proposer, comme argument orientant vers une inte´gration, une charge virale sanguine dont l’ordre de grandeur est voisin du million de copies de ge´nome par millilitre ou par million de cellules, d’autant plus si ce parame`tre paraıˆt stable dans le temps [8,9,28]. Dans ce cas, on ne peut cependant exclure la re´activation virale a` partir du ge´nome inte´gre´. Il faut rappeler ici la diffe´rence de fre´quence entre le phe´nome`ne d’inte´gration (concernant de 0,5 a` 1 % de la population ge´ne´rale) et la re´activation d’une infection a` HHV-6 conventionnelle (de 10 a` 80 % des personnes e´tudie´es, en fonction du type et du degre´ d’immunode´pression) [4,7,13]. La distinction entre infection latente et infection active est tout aussi importante. Est e´vocatrice d’une infection latente ou a` bas niveau une charge virale sanguine infe´rieure a` 1000 copies de ge´nome viral par millilitre ou par million de cellules chez un sujet ayant une nume´ration cellulaire normale [24,28]. Ce seuil conserve e´videmment une grande part d’arbitraire et d’approximation. Il paraıˆt cependant corrobore´ a contrario par les re´sultats de plusieurs e´tudes associant la notion d’infection active et, le cas e´che´ant, symptomatique a` des charges virales de´passant ce seuil et ayant un ordre de grandeur de plusieurs milliers de copies de ge´nome viral par millilitre [29,30]. Il faut ajouter a` ces valeurs seuils pre´e´tablies, la prise en compte des variations de charge virale au cours du temps, une augmentation significative et rapide de ce parame`tre e´voquant une multiplication active. La de´tection et la quantification des ARN messagers viraux associe´s au cycle viral productif sont un comple´ment inte´ressant pour la caracte´risation de la re´activation virale mais constituent
actuellement une proce´dure plus complexe, re´serve´e a` des activite´s de recherche. La mesure de l’antige´ne´mie HHV-6 circulante a e´te´ de´veloppe´e de fac¸on plus confidentielle et ne paraıˆt pas eˆtre une alternative accessible a` la pratique de la PCR quantitative [31,32]. Enfin, le changement du tropisme cellulaire apparent du virus lors de sa multiplication active pourrait eˆtre une piste inte´ressante a` explorer : ainsi il a e´te´ montre´ que l’ADN viral e´tait de´tecte´ plus fre´quemment et avec une charge plus e´leve´e dans les polynucle´aires que dans les cellules mononucle´e´es du sang en cas d’infection aigue¨, sans que l’on sache encore s’il s’agissait d’une re´plication active du virus dans ces cellules a priori non permissives ou d’une simple phagocytose de cellules infecte´es circulantes [33]. La spe´cificite´ de ce phe´nome`ne, qui n’est pas sans rappeler la de´tection des antige`nes du CMV dans les polynucle´aires circulants en cas d’infection active par ce virus, reste a` e´tablir dans le cas du HHV-6. Hormis dans le contexte d’une primo-infection, qui survient ge´ne´ralement dans la premie`re enfance, le titrage des anticorps se´riques anti-HHV-6 n’est pas contributif pour le diagnostic d’une infection aigue¨. 4. Responsabilite´ de l’herpe`svirus humain 6 dans les signes cliniques observe´s L’ubiquite´ du HHV-6 incite a` une tre`s grande prudence lorsqu’il s’agit d’impliquer ce virus dans la gene`se d’un tableau clinique se´ve`re, d’autant plus si un autre agent pathoge`ne confirme´ tel que le CMV est aussi de´tecte´. Cependant, l’accumulation des donne´es issues d’e´tudes bien conduites a conduit a` identifier des manifestations cliniques tre`s e´vocatrices d’un roˆle causal du HHV-6. La notion d’une immunode´pression sous-jacente est un e´le´ment essentiel a` prendre en compte car le caracte`re opportuniste du virus n’est pas discutable [13]. Un autre contexte clinique e´vocateur est celui du jeune enfant car des formes se´ve`res de primo-infection, comportant des atteintes digestives ou une ence´phalite grave, ont e´te´ de´crites, contrastant avec l’image d’une infection constamment be´nigne [34–36]. Face a` ces situations pathologiques, la PCR quantitative se re´ve`le la` encore un outil pre´cieux pour analyser la dynamique de re´plication du HHV-6 dans l’organisme. En effet, elle permet de mesurer le nombre de copies d’ADN viral dans tout e´chantillon biologique et de l’exprimer par millilitre de fluide ou par million de cellules pre´sentes (si besoin en quantifiant en paralle`le le nombre de copies d’un ge`ne domestique connu du ge´nome cellulaire). Ainsi, l’existence d’une infection active mate´rialise´e par une vire´mie croissante, contemporaine de l’apparition ou de l’aggravation des signes cliniques, est un argument de poids pour un roˆle causal du virus. Est e´galement tre`s e´vocatrice la notion d’une multiplication active du virus dans le compartiment ou l’organe cible dont l’atteinte conduit a` l’apparition des signes cliniques. A` l’appui de cette notion, la comparaison de la charge virale sanguine et de la charge dans l’organe le´se´ peut eˆtre tre`s informative si la quantite´ de virus pre´sent dans les tissus atteints de´passe celle attendue a` partir du seul sang circulant irriguant ces tissus. La de´tection du virus dans le liquide ce´phalorachidien (LCR) est tre`s en faveur de sa participation a` un processus pathologique touchant le SNC [37–39]. Cependant, l’inte´gration chromosomique du ge´nome viral peut ici aussi perturber grandement l’interpre´tation des re´sultats de PCR et induire un faux diagnostic d’ence´phalite a` HHV-6 : dans ce cas, la charge e´leve´e d’ADN du HHV-6 dans le LCR, probable re´sultat d’une lyse cellulaire arte´factuelle ou d’une contamination sanguine, ne signifie pas que le virus soit en phase de re´plication active, ni a fortiori qu’il soit possiblement implique´ dans l’apparition des signes cliniques [40]. Cette re´serve concerne, re´pe´tons-le, une infime minorite´ de la population ge´ne´rale et ne doit pas remettre en question la certitude que le HHV-6 est un
H. Agut / Pathologie Biologie 59 (2011) 108–112
agent d’ence´phalite aigue¨ ou subaigue¨ : forme be´nigne ou atteinte beaucoup plus se´ve`re a` type de rhombence´phalite observe´es lors de la primo-infection, ence´phalite limbique de l’adulte immunode´prime´, en particulier dans le contexte d’une greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques [35,38,41–44]. Dans cette situation, on observe en ge´ne´ral la pre´sence de l’ADN viral dans le LCR associe´e a` une vire´mie a` HHV-6 te´moignant de l’infection active syste´mique ; dans ce cas, la charge en ADN viral (de l’ordre de plusieurs milliers de copies par millilitre de sang total) est tre`s infe´rieure a` celle observe´e dans les cas d’inte´gration chromosomique (de l’ordre d’un ou plusieurs millions de copies par millilitre de sang total). La strate´gie diagnostique associant la mesure simultane´e de la charge virale dans le sang circulant et dans les tissus le´se´s peut eˆtre applique´e a` divers tableaux cliniques a` la condition que les e´chantillons biologiques correspondants puissent eˆtre obtenus relativement facilement. On peut ainsi la mettre a` l’œuvre dans le bilan e´tiologique de le´sions cutane´es, d’une atteinte du tube digestif, d’une he´patite aigue¨, d’une pneumopathie. D’autres marqueurs tels que les ARN messagers e´vocateurs d’une infection active ou l’expression in situ d’antige`nes viraux seraient utiles pour comple´ter le bilan e´tiologique mais ces proce´dures ne sont pas actuellement bien standardise´es. Le couplage des tests virologiques avec les examens anatomopathologiques, insuffisamment de´veloppe´ actuellement, serait aussi tre`s contributif. Une limite connue pour la pratique du diagnostic histopathologique reste l’e´ventail insuffisant des anticorps monoclonaux disponibles commercialement pour de telles analyses. Comme cela a e´te´ discute´ plus haut, la nature du variant du HHV-6 implique´ dans l’infection a actuellement peu d’impact sur l’attribution du tableau clinique a` ce virus, faute d’une connaissance suffisamment robuste du pouvoir pathoge`ne diffe´rentiel de HHV-6A et HHV-6B. 5. Options the´rapeutiques In vitro, le HHV-6 est sensible a` l’action inhibitrice de mole´cules actives contre le CMV : ganciclovir, foscarnet, cidofovir [7,45]. Il est naturellement re´sistant a` l’acyclovir, a` la brivudine, au te´nofovir. Des mutants re´sistants aux mole´cules reconnues comme efficaces ont e´te´ isole´s et les mutations responsables identifie´es dans les ge`nes des enzymes virales cibles, une prote´ine kinase code´e par le ge`ne U69 et l’ADN polyme´rase code´e par le ge`ne U38, de´montrant la spe´cificite´ de l’action antivirale et une forte ressemblance avec ce qui est de´crit pour le CMV [46,47]. In vivo, l’efficacite´ the´rapeutique du ganciclovir, du foscarnet et du cidofovir seuls ou en association est probable dans les infections actives a` HHV-6 d’apre`s des observations isole´es d’une ame´lioration clinique associe´e a` une inhibition de la multiplication virale mais des e´tudes randomise´es de cette efficacite´ the´rapeutique font encore de´faut [7]. Il paraıˆt donc licite de proposer ces traitements en monothe´rapie ou en association dans les formes d’infections graves pour lesquelles le roˆle e´tiologique du HHV-6 est tre`s fortement suspecte´ sur un faisceau d’arguments associant donne´es cliniques et virologiques. Un contexte d’immunode´pression et l’absence d’une autre e´tiologie infectieuse e´vidente constituent e´videmment des incitations additionnelles. Les meˆmes crite`res cliniques et virologiques seront utilise´s pour le suivi the´rapeutique, l’association d’une ame´lioration clinique et d’une inhibition effective de la re´plication virale dans l’organisme apportant un argument supple´mentaire en faveur de la responsabilite´ du virus dans le tableau clinique initial. Le suivi sous traitement de la charge virale dans le sang circulant et, si possible, dans d’autres tissus impose donc le recours a` la PCR quantitative. Les doses et les voies d’administration des me´dicaments sont celles propose´es dans le traitement curatif des infections a` CMV. Les associations ganciclovir-foscarnet et cidofovir-foscarnet ont e´te´ donne´es de fac¸on se´quentielle pour traiter des infections a` HHV-6 [48,49], avec
111
succe`s semble-t-il, mais il paraıˆt pre´mature´ d’initier une bithe´rapie d’emble´e dans ce contexte. Pour les infections touchant le SNC, le ganciclovir et le foscarnet sont pre´fe´re´s au cidofovir qui, classiquement, franchit moins bien la barrie`re he´mato-ence´phalique. Cependant, comme on le voit, les indications, les modalite´s et la dure´e d’un traitement curatif des infections aigue¨s a` HHV-6 chez l’homme ne sont pas clairement codifie´es et devraient faire l’objet d’investigations spe´cifiques. Devant les incertitudes qui concernent encore l’expression du pouvoir pathoge`ne du HHV-6 et l’e´volution spontane´e des infections aigue¨s, il ne paraıˆt pas raisonnable de proposer actuellement des traitements prophylactiques ou anticipe´s (preemptive) de ces infections, a` l’instar de certains auteurs, tant que nos connaissances sur le sujet n’auront pas significativement progresse´ [50]. 6. Conclusion La re´ponse impre´cise a` la question du traitement des infections aigue¨s a` HHV-6, alors meˆme que l’on dispose de me´dicaments potentiellement efficaces, souligne la me´connaissance du pouvoir pathoge`ne de ce virus et de son impact re´el en pratique me´dicale. Plus de 20 ans apre`s la de´couverte d’un herpe`svirus humain tre`s largement re´pandu dans la population ge´ne´rale, on est bien en peine de publier un avis consensuel et pre´cis sur les indications et les modalite´s the´rapeutiques des infections qui lui sont rapporte´es. Il faut donc impe´rativement entreprendre des e´tudes spe´cifiques ˆ t/efficacite´ du suivi virologique de pour de´finir le rapport cou l’infection a` HHV-6 et de son traitement dans des contextes cliniques divers. En attendant d’acce´der a` ces parame`tres et en premie`re approche, on peut retenir comme indication majeure du traitement, une infection active a` HHV-6 de´montre´e et associe´e chronologiquement a` une symptomatologie aigue¨ se´ve`re, sans autre cause infectieuse identifiable a` court terme, chez un sujet immunode´prime´. Le tableau clinique emble´matique illustrant cette situation est l’ence´phalite limbique de l’adulte greffe´ avec des cellules souches he´matopoı¨e´tiques, contemporaine d’une vire´mie a` HHV-6 et de la de´tection d’ADN viral dans le LCR en l’absence de toute inte´gration chromosomique. D’autres indications sont e´videmment envisageables mais doivent faire l’objet d’une discussion spe´cifique prenant en compte a` la fois la dynamique de l’infection virale, la se´ve´rite´ du tableau clinique et la nature d’une e´ventuelle pathologie sous-jacente associe´e. Dans tous les cas, l’efficacite´ du traitement, qui est a` administrer par voie parente´rale, doit eˆtre valide´e par un suivi de la charge virale conjointement avec l’e´valuation clinique. Les perspectives de de´finition d’un traitement pre´ventif ou anticipe´ en situation d’immunode´pression paraissent beaucoup plus lointaines. Conflit d’inte´reˆt Aucun. Re´fe´rences [1] Salahuddin SZ, Ablashi DV, Markham PD, Josephs SF, Sturzenegger S, Kaplan M, et al. Isolation of a new virus HBLV, in patients with lymphoproliferative disorders. Science 1986;234:596–601. [2] Agut H. Puzzles concerning the pathogenicity of human herpesvirus 6. N Engl J Med 1993;329:203–4. [3] Agut H, Gautheret-Dejean A, Boutolleau D, Bonnafous P. Infections a` herpe`svirus humains 6 et 7. In: Encyclope´die me´dico-chirurgicale maladies infectieuses. Paris: Elsevier Masson SAS; 2009 [8-070-B10]. [4] Zerr DM. Human herpesvirus 6: a clinical update. Herpes 2006;13:20–4. [5] Ablashi D, Agut H, Berneman Z, Campadelli-Fiume G, Carrigan D, CecceriniNelli L, et al. Human herpesvirus-6 strain groups: a nomenclature. Arch Virol 1993;129:363–6. [6] Gompels UA, Kasolo FC. HHV-6 genome: similar and different. In: Krueger G, Ablashi D, editors. Human herpesvirus-6. 2nd ed, Amsterdam: Elsevier; 2006. p. 23–46.
112
H. Agut / Pathologie Biologie 59 (2011) 108–112
[7] De Bolle L, Naesens L, De Clercq E. Update on human herpesvirus 6 biology, clinical features, and therapy. Clin Microbiol Rev 2005;18:217–45. [8] Hall CB, Caserta MT, Schnabel K, Shelley LM, Marino AS, Carnahan JA, et al. Chromosomal integration of human herpesvirus 6 is the major mode of congenital human herpesvirus 6 infection. Pediatrics 2008;122:513–20. [9] Ward KN, Leong HN, Nacheva EP, Howard J, Atkinson CE, Davies NW, et al. Human herpesvirus 6 chromosomal integration in immunocompetent patients results in high levels of viral DNA in blood, sera, and hair follicles. J Clin Microbiol 2006;44:1571–4. [10] Yamanishi K, Okuno T, Shiraki K, Takahashi M, Kondo T, Asano Y, et al. Identification of human herpesvirus-6 as a causal agent for exanthem subitum. Lancet 1988;1:1065–7. [11] Zerr DM, Meier AS, Selke SS, Frenkel LM, Huang ML, Wald A, et al. A populationbased study of primary human herpesvirus 6 infection. N Engl J Med 2005;352:768–76. [12] Okuno T, Higashi K, Shiraki K, Yamanishi K, Takahashi M, Kokado Y, et al. Human herpesvirus 6 infection in renal transplantation. Transplantation 1990;49:519–22. [13] Clark DA, Griffiths PD. Human herpesvirus 6: relevance of infection in the immunocompromised host. Br J Haematol 2003;120:384–95. [14] Herbein G, Strasswimmer J, Altieri M, Woehl-Jaegle ML, Wolf P, Obert G. Longitudinal study of human herpesvirus 6 infection in organ transplant recipients. Clin Infect Dis 1996;22:171–3. [15] Fillet AM, Reux I, Joberty C, Fournier JG, Hauw JJ, Le Hoang P, et al. Detection of human herpes virus 6 in AIDS-associated retinitis by means of in situ hybridization, polymerase chain reaction and immunohistochemistry. J Med Virol 1996;49:289–95. [16] Hall CB, Caserta MT, Schnabel KC, Long C, Epstein LG, Insel RA, et al. Persistence of human herpesvirus 6 according to site and variant: possible greater neurotropism of variant A. Clin Infect Dis 1998;26:132–7. [17] Fillet AM, Raphael M, Visse B, Audouin J, Poirel L, Agut H. Controlled study of human herpesvirus 6 detection in acquired immunodeficiency syndromeassociated non-Hodgkin’s lymphoma. The French Study Group for HIV-Associated Tumors. J Med Virol 1995;45:106–12. [18] Cone RW, Hackman RC, Huang ML, Bowden RA, Meyers JD, Metcalf M, et al. Human herpesvirus 6 in lung tissue from patients with pneumonitis after bone marrow transplantation. N Engl J Med 1993;329:156–61. [19] Lusso P, Gallo RC. Human herpesvirus 6 in AIDS. Immunol Today 1995;16: 67–71. [20] Lacroix A, Jaccard A, Rouzioux C, Piguet C, Petit B, Bordessoule D, et al. HHV6 and EBV DNA quantitation in lymph nodes of 86 patients with Hodgkin’s lymphoma. J Med Virol 2007;79:1349–56. [21] Challoner PB, Smith KT, Parker JD, MacLeod DL, Coulter SN, Rose TM, et al. Plaque-associated expression of human herpesvirus 6 in multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A 1995;92:7440–4. [22] Fotheringham J, Donati D, Akhyani N, Fogdell-Hahn A, Vortmeyer A, Heiss JD, et al. Association of human herpesvirus-6B with mesial temporal lobe epilepsy. PLoS Med 2007;4:180. [23] Descamps V, Collot S, Mahe E, Houhou N, Crickx B, Ranger-Rogez S. Active human herpesvirus 6 infection in a patient with drug rash with eosinophilia and systemic symptoms. J Invest Dermatol 2003;121:215–6. [24] Gautheret-Dejean A, Manichanh C, Thien-Ah-Koon F, Fillet AM, Mangeney N, Vidaud M, et al. Development of a real-time polymerase chain reaction assay for the diagnosis of human herpesvirus-6 infection and application to bone marrow transplant patients. J Virol Methods 2002;100:27–35. [25] Boutolleau D, Duros C, Bonnafous P, Caiola D, Karras A, Castro ND, et al. Identification of human herpesvirus 6 variants A and B by primer-specific realtime PCR may help to revisit their respective role in pathology. J Clin Virol 2006;35:257–63. [26] Deback C, Agbalika F, Scieux C, Marcelin AG, Gautheret-Dejean A, Cherot J, et al. Detection of human herpesviruses HHV-6, HHV-7 and HHV-8 in whole blood by real-time PCR using the new CMV HHV-6, 7, 8 R-gene kit. J Virol Methods 2008;149:285–91. [27] Achour A, Boutolleau D, Slim A, Agut H, Gautheret-Dejean A. Human herpesvirus-6 (HHV-6) DNA in plasma reflects the presence of infected blood cells rather than circulating viral particles. J Clin Virol 2007;38:280–5. [28] Caserta MT, Hall CB, Schnabel K, Lofthus G, Marino A, Shelley L, et al. Diagnostic assays for active infection with human herpesvirus 6 (HHV-6). J Clin Virol 2010;48:55–7.
[29] Boutolleau D, Fernandez C, Andre E, Imbert-Marcille BM, Milpied N, Agut H, et al. Human herpesvirus (HHV)-6 and HHV-7: two closely related viruses with different infection profiles in stem cell transplantation recipients. J Infect Dis 2003;187:179–86. [30] Wang LR, Dong LJ, Zhang MJ, Lu DP. Correlations of human herpesvirus 6B and CMV infection with acute GVHD in recipients of allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2008;42:673–7. [31] Halme L, Arola J, Hockerstedt K, Lautenschlager I. Human herpesvirus 6 infection of the gastroduodenal mucosa. Clin Infect Dis 2008;46:434–9. [32] Lautenschlager I, Linnavuori K, Hockerstedt K. Human herpesvirus-6 antigenemia after liver transplantation. Transplantation 2000;69:2561–6. [33] Palleau S, Boutolleau D, Bonnafous P, Agut H, Gautheret-Dejean A. Polymorphonuclear leukocytes mainly contribute to human herpesvirus-6 load in the peripheral blood of patients. Clin Infect Dis 2006;42:1342–3. [34] Asano Y, Yoshikawa T, Suga S, Yazaki T, Kondo K, Yamanishi K. Fatal fulminant hepatitis in an infant with human herpesvirus-6 infection. Lancet 1990; 335:862–3. [35] Yoshikawa T, Ohashi M, Miyake F, Fujita A, Usui C, Sugata K, et al. Exanthem subitum-associated encephalitis: nationwide survey in Japan. Pediatr Neurol 2009;41:353–8. [36] Asano Y, Yoshikawa T, Kajita Y, Ogura R, Suga S, Yazaki T, et al. Fatal encephalitis/encephalopathy in primary human herpesvirus-6 infection. Arch Dis Child 1992;67:1484–5. [37] Fotheringham J, Akhyani N, Vortmeyer A, Donati D, Williams E, Oh U, et al. Detection of active human herpesvirus-6 infection in the brain: correlation with polymerase chain reaction detection in cerebrospinal fluid. J Infect Dis 2007;195:450–4. [38] Seeley WW, Marty FM, Holmes TM, Upchurch K, Soiffer RJ, Antin JH, et al. Posttransplant acute limbic encephalitis: clinical features and relationship to HHV6. Neurology 2007;69:156–65. [39] Yao K, Honarmand S, Espinosa A, Akhyani N, Glaser C, Jacobson S. Detection of human herpesvirus-6 in cerebrospinal fluid of patients with encephalitis. Ann Neurol 2009;65:257–67. [40] Ward KN, Leong HN, Thiruchelvam AD, Atkinson CE, Clark DA. Human herpesvirus 6 DNA levels in cerebrospinal fluid due to primary infection differ from those due to chromosomal viral integration and have implications for diagnosis of encephalitis. J Clin Microbiol 2007;45:1298–304. [41] Muta T, Fukuda T, Harada M. Human herpesvirus-6 encephalitis in hematopoietic SCT recipients in Japan: a retrospective multicenter study. Bone Marrow Transplant 2009;43:583–5. [42] Crawford JR, Kadom N, Santi MR, Mariani B, Lavenstein BL. Human herpesvirus 6 rhombencephalitis in immunocompetent children. J Child Neurol 2007;22:1260–8. [43] Drobyski WR, Knox KK, Majewski D, Carrigan DR. Brief report: fatal encephalitis due to variant B human herpesvirus-6 infection in a bone marrowtransplant recipient. N Engl J Med 1994;330:1356–60. [44] Wainwright MS, Martin PL, Morse RP, Lacaze M, Provenzale JM, Coleman RE, et al. Human herpesvirus 6 limbic encephalitis after stem cell transplantation. Ann Neurol 2001;50:612–9. [45] Agut H, Collandre H, Aubin JT, Guetard D, Favier V, Ingrand D, et al. In vitro sensitivity of human herpesvirus-6 to antiviral drugs. Res Virol 1989; 140:219–28. [46] Manichanh C, Olivier-Aubron C, Lagarde JP, Aubin JT, Bossi P, GautheretDejean A, et al. Selection of the same mutation in the U69 protein kinase gene of human herpesvirus-6 after prolonged exposure to ganciclovir in vitro and in vivo. J Gen Virol 2001;82:2767–76. [47] Bonnafous P, Naesens L, Petrella S, Gautheret-Dejean A, Boutolleau D, Sougakoff W, et al. Different mutations in the HHV-6 DNA polymerase gene accounting for resistance to foscarnet. Antivir Ther 2007;12:877–88. [48] Johnston RE, Geretti AM, Prentice HG, Clark AD, Wheeler AC, Potter M, et al. HHV-6-related secondary graft failure following allogeneic bone marrow transplantation. Br J Haematol 1999;105:1041–3. [49] Pohlmann C, Schetelig J, Reuner U, Bornhauser M, Illmer T, Kiani A, et al. Cidofovir and foscarnet for treatment of human herpesvirus 6 encephalitis in a neutropenic stem cell transplant recipient. Clin Infect Dis 2007;44:118–20. [50] Ogata M, Satou T, Kawano R, Goto K, Ikewaki J, Kohno K, et al. Plasma HHV6 viral load-guided preemptive therapy against HHV-6 encephalopathy after allogeneic stem cell transplantation: a prospective evaluation. Bone Marrow Transplant 2008;41:279–85.