Inhibiteurs de la PARP : des avancées significatives dans le traitement des cancers

Synthèse General review

Volume 98 • N◦ 3 • mars 2011 John Libbey Eurotext

©

Inhibiteurs de la PARP : des avancées significatives dans le traitement des cancers PARP inhibitors: significant progress in cancer therapy. Franc¸oise Dantzer1 , Georges Noel2 , Valérie Schreiber1 1

Tirés à part : F. Dantzer

UMR7242, BSC, CNRS-Université de Strasbourg, ESBS, poly(ADP-ribosyl)ation et intégrité du génome, boulevard S.-Brant, BP 10413, 67412 Illkirch, France 2 Centre Paul-Strauss, altération génétique des cancers, chimioprévention et réponse thérapeutique, EA3430, BP 42, 67065 Strasbourg, France

Pour citer cet article : Dantzer F, Noel G, Schreiber V. Inhibiteurs de la PARP : des avancées significatives dans le traitement des cancers. Bull Cancer 2011 ; 98 : 277-290. doi : 10.1684/bdc.2011.1330.

Résumé. La poly(ADP-ribosyl)ation est une modification post-traductionnelle de protéines nucléaires médiée par les poly(ADP-ribose) polymérases (PARPs). En réponse aux agents génotoxiques, PARP-1 détecte les cassures dans l’ADN et, par la synthèse de poly(ADP-ribose), restaure l’intégrité génomique en activant un système de réparation des cassures simplebrin et des bases endommagées. Ces propriétés donnent aux inhibiteurs de PARP le pouvoir innovant d’affecter les cellules cancéreuses dans leur capacité à réparer leur génome. Cette voie de recherche apparaît comme l’une des plus prometteuses actuellement pour augmenter la cytotoxicité des chimio- ou radiothérapies et en monothérapie pour cibler des cancers (sein, ovaire, prostate) portant une mutation BRCA1 ou BRCA2. Les implications thérapeutiques potentielles de ces inhibiteurs et leurs risques sont discutés.  Mots clés : poly(ADP-ribose) polymérases, inhibiteurs, intégrité du génome, chimio et radiosensibilisateurs, BRCA1/2

doi : 10.1684/bdc.2011.1330

Introduction La plupart des médicaments actuellement utilisés en cancérologie sont des agents génotoxiques qui provoquent des altérations dans le génome : par coupure de l’ADN (ex : bléomycine), par alkylation (ex : cisplatine, temozolomide), par inhibition de la synthèse des acides nucléiques (antimétabolites) ou en modifiant la topologie de l’ADN (inhibiteurs de topoisomérases I ou II ex : campthotécine). L’effort récent des recherches Bull Cancer vol. 98 • N◦ 3 • mars 2011

Abstract. Poly(ADP-ribosyl)ation is a posttranslational modification of proteins catalyzed by poly(ADP-ribose) polymerases (PARPs). In response to genotoxic stress, PARP-1 senses DNA breaks and through the synthesis of poly(ADP-ribose) restores genome integrity by stimulating a base excision and single-strand break repair process. These properties highlight the innovative potency of PARP inhibitors to target cancer cells in their repair capacity. They open the way to promising therapeutic strategies aimed to combine PARP inhibitors with DNA-damaging chimio- or radiotherapy and as single agents for the treatment of BRCA mutation-associated tumors. The benefits to potential risks ratio of these approaches will be discussed.  Key words: poly(ADP-ribose) polymerases inhibitors, genome integrity, BRCA1/2, chimio and radiosensitizers

pharmacologiques visant à augmenter la réponse clinique de ces agents tout en diminuant leur nocivité et la découverte de PARP-1 comme un acteur clé de la réparation de ce type de dommages a ouvert des perspectives intéressantes sur le bénéfice de neutraliser cette enzyme pour augmenter la toxicité des anti-tumoraux clastogènes. Les inhibiteurs de PARP représentent aujourd’hui une nouvelle classe thérapeutique aux résultats encourageants et aux applications multiples. Dans cette revue, nous décrivons le rôle des

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F. Dantzer, et al.

PARPs (notamment PARP-1) dans la réponse cellulaire aux dommages puis nous exposons l’intérêt thérapeutique de son inhibition en cancérologie mais aussi dans le traitement de pathologies inflammatoires et discutons les risques potentiels de ces approches thérapeutiques.

La poly(ADP-ribosyl)ation : une modification post-traductionnelle en réponse au stress génotoxique La poly(ADP-ribosyl)ation Les poly(ADP-ribose) polymérases (PARP) sont des enzymes impliquées dans la réparation des altérations de l’ADN dont celles induites par la chimiothérapie et les radiations ionisantes. En présence de coupures dans l’ADN induites, soit directement par les agents génotoxiques, soit indirectement lors du processus de réparation par excision de bases, la PARP-1 catalyse la synthèse d’un polymère branché d’ADP-ribose à partir de NAD+ comme substrat. Ce polymère est greffé de manière covalente mais transitoire sur des protéines nucléaires acceptrices (ex : histones, topoisomérases) dans une réaction d’hétéromodification ou sur la PARP-1 elle-même dans une réaction d’automodification. La réversibilité du processus est assurée par dégradation du polymère catalysée par la poly(ADP-ribose)glycohydrolase (PARG). La poly(ADP-ribosyl)ation est donc une modification post-traductionnelle de protéines nucléaires en réponse à un stress génotoxique (figure 1) [1].

Une famille PARP Depuis quelques années, de nouvelles protéines PARPs ont été identifiées et classent PARP-1 comme le membre fondateur d’une famille de 17 protéines qui présentent toutes une très grande homologie avec le domaine catalytique de la PARP-1. Ce domaine est associé à divers domaines protéiques de liaison à l’ADN, à l’ARN ou des motifs d’interactions protéineprotéine [1, 2]. Seuls certains de ces membres sont actuellement caractérisés. La diversité dans leur localisation subcellulaire et dans les protéines partenaires poly(ADP-ribosylées) traduit le rôle crucial de la molécule de poly(ADP-ribose) dans une variété de processus biologiques qui vont au-delà de la réponse cellulaire aux dommages tels que la régulation transcriptionnelle, le contrôle du cycle cellulaire, le code histone, la

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différenciation cellulaire et le métabolisme énergétique. Parmi ces protéines, PARP-1, PARP-2 et plus récemment PARP-3 sont jusqu’alors les seules enzymes dont l’activité catalytique est stimulée par la présence de cassures dans l’ADN. En se basant sur des données biochimiques et cellulaires, on estime qu’en moyenne 85 % de l’activité totale de poly(ADP-ribosyl)ation détectée en réponse aux dommages dans l’ADN est attribuée à PARP-1, et 15 % de cette réaction est attribuée à PARP-2 et/ou PARP-3 [3, 4]. En s’appuyant sur ces observations, il est communément admis que les inhibiteurs de PARP actuellement en essai clinique ciblent essentiellement PARP-1. Toutefois, une récente caractérisation biochimique et structurale de ces protéines propose une reclassification de cette famille selon leur activité catalytique et attribue une activité de poly(ADP-ribosyl)ation également à PARP-4, un composant des « particules de vault » connues pour leur implication dans la résistance aux médicaments antitumoraux, et à Tankyrase 1 et -2, les PARPs associés aux télomères [5, 6]. D’autres PARPs catalysent une activité de mono-ADP-ribosylation et certaines sont considérées comme inactives à ce jour.

PARP-1, PARP-2 et PARP-3, des protéines clés de la stabilité du génome PARP-1 et PARP-2 ont initialement été décrites comme des acteurs essentiels du système de réparation par excision de bases et des cassures simple-brin (base excision repair/single-strand break repair, [BER/SSBR]) [7, 8]. Dans ce processus, PARP-1 détecte les cassures dans l’ADN, facilite l’ouverture de la structure de la chromatine par poly(ADP-ribosyl)ation des histones et, au travers de la synthèse locale de poly(ADP-ribose), assure le recrutement de facteurs de réparation de l’ADN contenant un domaine de liaison au poly(ADPribose), dont la protéine plateforme du BER/SSBR, XRCC1. PARP-2 semble intervenir dans des étapes plus tardives du processus de réparation (figure 1). Des études plus récentes décrivent également un rôle important de PARP-1 et de son activité : – dans le recrutement des protéines MRE11 ou ATM (acteurs clés de la recombinaison homologue) sur le site des dommages en réponse aux radiations ionisantes ou à un stress réplicatif [9-12] ; – dans la réparation des cassures double-brin par un mécanisme alternatif de recombinaison non homologue (NHEJ) [13, 15]. Bull Cancer vol. 98 • N◦ 3 • mars 2011

Inhibiteurs de la PARP : des avancées significatives dans le traitement des cancers

βNAD+

Protéine

ATP

Nam ADP-ribose

Détection des cassures Signalement des dommages

PARP-1 Nam +H+

o Protéine

Recrutement de protéines de réparation

PAR

c o

H1, H2B PARP-1

Relaxation de la chromatine

Protéine Ex : XRCC1

XRCC1 Ligase III

polβ

BER/SSBR

ATM

Ku70 Ku80

MRE11

DNA-PKcs

NBS1 RAD50

NHEJ

RH

Redémarrage des fourches de réplication

Réparation cassures simple-brins

Réparation cassures double-brins

Figure 1. Rôle de la poly(ADP-ribosyl)ation dans la réponse aux dommages dans l’ADN. PARP-1 détecte les cassures dans l’ADN puis catalyse la synthèse d’un polymère branché d’ADP-ribose (PAR) sur les résidus glutamine, acide aspartique et lysine de protéines acceptrices. La poly(ADP-ribosyl)ation de PARP-1 (automodification) permet le recrutement des protéines de réparation contenant un domaine de liaison au poly(ADP-ribose) sur le site des dommages. La poly(ADP-ribosyl)ation des protéines composant les complexes de réparation régule les processus de réparation mis en jeu. La poly(ADP-ribosyl)ation des histones permet l’ouverture de la structure de la chromatine. Le poly(ADP-ribose) permet également de signaler à la cellule la sévérité du dommage (figure 2).

En accord avec l’ensemble de ces données, les modèles animaux et cellulaires déficients en PARP-1 ou PARP2 développés au laboratoire montrent une très grande sensibilité aux radiations ionisantes et aux agents alkylants monofonctionnels se traduisant par une instabilité génomique élevée, une ségrégation chromosomique erronée et un délai dans la réparation des cassures dans l’ADN [16]. Plus particulièrement, ces modèles animaux ont révélé des aspects redondants et plus spécifiques de ces deux enzymes dans la surveillance de l’intégrité de l’hétérochromatine constitutive (centromères, télomères) et facultative (inactivation du chromosome X) (pour revue [17]). Or, cette chromatine condensée, hyperméthylée, transcriptionnellement inactive joue un rôle essentiel dans l’organisation et la fonction du génome. Son dysfonctionnement peut Bull Cancer vol. 98 • N◦ 3 • mars 2011

induire la tumorigénèse. Enfin, PARP-3 a récemment été décrite comme un nouvel acteur de la réparation, plus spécifiquement des cassures double-brins [4].

L’intérêt thérapeutique des inhibiteurs de PARP Alors que dans des conditions physiologiques ou en réponse à des doses sub-létales de dommages, l’activation de la PARP-1 est favorable à la cellule puisqu’elle initie la réparation des cassures dans l’ADN, dans des situations inflammatoires caractérisées par une production massive de cassures dans l’ADN, sa sur-activation devient pathologique. Ces données biologiques doublent le bénéfice thérapeutique des inhibiteurs de PARP (figure 2).

279

F. Dantzer, et al.

Anti-tumoraux clastogènes ou tumeurs mutées pour BRCA1/BRCA2 PAR

Activation PARP-1

BER/SSBR

Survie

dommages sub-létaux

Mort cellulaire/Effet cytotoxique Inhibiteurs PARP Survie/Effet protecteur

Sur-Activation PARP-1

PAR Mort cellulaire

Nécrose tissulaire

dommages excessifs

Pathologies inflammatoires

Figure 2. Le poly(ADP-ribose), une molécule de signalisation de la sévérité du dommage. En réponse à des doses sublétales de dommages induits par les anti-tumoraux clastogènes ou en réponse à des cassures spontanées accumulées dans des tumeurs mutées pour BRCA-1 ou -2, l’activation de la PARP-1 favorise la réparation de l’ADN et la survie cellulaire. Son inhibition va induire l’arrêt du cycle cellulaire et l’apoptose. Dans des situations pathologiques inflammatoires aiguës ou chroniques, la quantité massive de dommages produits induit une sur-activation de PARP-1, une production importante de poly(ADP-ribose) qui, elle, va entraîner une mort cellulaire par « parthanatos », nécrose ou autophagie. Dans ces conditions, l’inhibition de la PARP assure un effet protecteur des cellules traitées.

Dans le traitement des cancers Les inhibiteurs de PARP sont maintenant reconnus comme une nouvelle classe thérapeutique en cancérologie dont les résultats d’efficacité actuels sont sans ambiguïté. Leur développement clinique suit à l’heure actuelle deux approches : – potentialiser les effets des radiations ionisantes et des agents antitumoraux ; – cibler les tumeurs génétiquement déficientes dans les systèmes de réparation de l’ADN (figure 3).

Potentialisation des antitumoraux et de la radiothérapie Plusieurs études pré-cliniques récentes réalisées sur des cultures de cellules tumorales humaines ou des xénogreffes de tumeurs humaines ont permis de mettre en évidence une action synergique efficace de l’inhibition des PARPs avec des agents méthylants (temozolomide) des sels de platine (cisplatine), des poisons de la topoisomérase I (campthotecine) et les radiations ionisantes [18, 19]. La PARP est essentielle pour la réparation des dommages produits par ces chimiothérapies via le système du BER/SSBR, son inhibition entraîne la persistance de dommages non réparés et la mort cellulaire (figure 3A). L’intérêt de l’administration

280

simultanée d’un inhibiteur de PARP avec un agent génotoxique est que la combinaison de ces traitements augmente l’efficacité thérapeutique des chimioet radiothérapies tout en diminuant leur toxicité, permettant ainsi de diminuer les doses des molécules génotoxiques administrées. Depuis le premier essai clinique (phase I) favorable effectué avec l’inhibiteur AG014699 Pfizer pour potentialiser la cytotoxicité de l’agent méthylant temozolomide sur des tumeurs solides [20], cinq autres compagnies pharmaceutiques ont des essais cliniques (phase I et II) prometteurs en cours ciblant des tumeurs solides, des glioblastomes, des cancers métastasiques du sein et/ou de l’ovaire chez des patientes porteuses de mutations BRCA1 ou BRCA2. . . (tableau 2).

Le cas des cancers du sein dits « triple négatif » Les inhibiteurs de PARP ont notamment montré des résultats particulièrement encourageants face aux cancers du sein métastasiques dits « triple négatif » qui représentent 15 à 20 % des cancers du sein. Ces cancers sont particulièrement difficiles à traiter en raison d’une absence d’expression des récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone et des récepteurs HER2 qui sont Bull Cancer vol. 98 • N◦ 3 • mars 2011

Inhibiteurs de la PARP : des avancées significatives dans le traitement des cancers

A

Bases alkylées

Glycosylase APE Survie

IR

Réparation par BER/SSBR

PARP-1 PARP-2

Mort cellulaire

Inhibiteurs PARP

B

Réparation par BER/SSBR PARP-1 Survie

Cassures simple-brins

Cassures double-brins

BRCA1

Réparation par Recombinaion homologue

BRCA2 PARP-1 Inhibiteurs PARP

Réplication

BRCA1 BRCA2

Mort cellulaire

Dérégulation NHEJ accumulation de mutations

Figure 3. Principe du bénéfice thérapeutique des inhibiteurs de PARP en cancérologie. A. Potentialisation de l’action cytotoxique des agents anti-tumoraux (exemple du temozolomide) et des radiations ionisantes. En réponse aux cassures dans l’ADN formées soit directement par les radiations ionisantes, soit induites par l’activité endonucléase des protéines de reconnaissance des bases alkylées, PARP-1 (et PARP-2) activent le système de réparation par excision de bases et de cassures simple-brin (BER/SSBR) pour assurer la survie cellulaire. Le traitement par un inhibiteur de PARP en combinaison avec le temozolomide ou la radiothérapie entraîne une persistance de cassures non réparées et la mort de la cellule tumorale. B. Principe de l’inhibition de la PARP-1 dans un protocole de létalité synthétique (exemple des tumeurs mutées pour BRCA-1 ou -2). Dans une cellule tumorale, les cassures simple-brin formées spontanément sont rapidement réparées en présence de PARP-1. Dans une cellule tumorale traitée avec un inhibiteur de PARP, les cassures simple-brin non réparées s’accumulent et sont converties en cassures double-brin lors de la réplication. Leur réparation dépend des protéines BRCA1, BRCA2 et de la fonctionnalité du système de réparation par recombinaison homologue. Les tumeurs portant une mutation BRCA ne peuvent pas exécuter la réparation par recombinaison de ces cassures double-brin qui sont létales pour la cellule tumorale. De plus, l’inhibition de PARP dérégule la réparation des cassures double-brins pas recombinaison non homologue entrainant ainsi l’accumulation de mutations.

normalement ciblés dans les protocoles thérapeutiques conventionnels. L’inhibiteur PARP, BSI-201, de SanofiAventis, est actuellement en essai clinique de phase III sur des patientes atteintes de ces cancers « triple négatif » pour augmenter la cytotoxicité du gemcitabine, un anti-métabolite spécifique de la phase S et du carboplatine. Un essai clinique similaire de phase II portant sur 123 patientes a révélé des résultats déterminants puisque 50 % d’entre elles ont vu leur tumeur régresser Bull Cancer vol. 98 • N◦ 3 • mars 2011

ou se stabiliser et leur survie prolongée (passant de 5,7 à 9,2 mois) [21].

Ciblage des tumeurs génétiquement déficientes Cette approche basée sur le principe de la létalité synthétique repose sur la capacité des inhibiteurs de PARP à cibler des cancers présentant une altération

281

F. Dantzer, et al.

génétique dans les mécanismes de réparation des cassures double-brin. Ces observations ont été révélées par des travaux précédents de Bryant et al. [22] et Farmer et al. [23] mettant en évidence une sensibilité significative aux inhibiteurs de PARP des cellules tumorales avec mutations du gène BRCA1 ou BRCA2, se traduisant par une instabilité génomique élevée, un arrêt du cycle cellulaire et une induction de l’apoptose. Actuellement deux scénarios sont proposés pour expliquer cette cytotoxicité. Dans le premier scénario, l’inhibition de la PARP-1 induit une accumulation de cassures simplebrin non réparées dans les cellules tumorales, qui seront ensuite converties en cassures double-brin après passage de la fourche de réplication. Les cellules mutées pour BRCA1 ou BRCA2 ont un système de recombinaison homologue non fonctionnel, ne permettant pas la réparation des cassures double-brin formées ce qui entraîne ces cellules vers l’apoptose (figure 3B). Dans un deuxième scénario identifié récemment, l’inhibition de la PARP entraîne également une dérégulation du système de réparation par recombinaison non homologue le rendant particulièrement mutagène [24]. Ces études ont depuis été validées dans des essais cliniques préliminaires utilisant l’olaparib, produit par AstraZeneca, en monothérapie pour le traitement de ce type de cancers [25]. L’étude décrite a porté sur 23 femmes atteintes d’une forme avancée d’un cancer du sein et/ou de l’ovaire avec mutation du gène BRCA1 ou BRCA2, résistant à plusieurs chimiothérapies et traitées uniquement avec l’olaparib. Il apparaît alors que 63 % des patientes ayant rec¸u les plus fortes doses d’olaparib ont vu leur tumeur se stabiliser ou régresser de manière significative. Bien que préliminaires et portant sur un nombre réduit de patientes, les résultats de ces études font des inhibiteurs de PARP des médicaments prometteurs face aux cancers à prédisposition génétique (tableau 1). En accord avec cette hypothèse, des études génétiques et cellulaires ont récemment identifié une létalité synthétique entre les inhibiteurs de PARP : – et d’autres lignées déficientes pour des protéines impliquées dans le mécanisme de réparation par recombinaison homologue dont des lignées présentant une forme mutée du suppresseur de tumeur phosphatase and tensin homolog (PTEN) en raison d’une diminution significative du facteur de réparation RAD51 [26 27] ; – ou d’autres lignées déficientes pour des protéines kinases telle que la kinase dépendante des cyclines

282

CDK5 dont un rôle dans la réponse cellulaire aux dommages a été démontrée [28].

Dans le traitement des pathologies inflammatoires aiguës ou chroniques La PARP-1 s’est également très vite imposée comme un effecteur majeur de lésions d’organes dans un ensemble de situations pathologiques telles que l’ischémie cardiaque ou neuronale, l’ischémie-reperfusion, le choc circulatoire, le diabète sucré (voir pour revue, [29]). Dans ces situations, les facteurs de transcription NF-kB et AP1 et la MAP kinase induisent la transcription de gènes pro-inflammatoires (cytokines, et chimiokines), le recrutement au niveau local de cellules inflammatoires et la production en excès de dérivés radicalaires de l’oxygène. Ces derniers vont générer des lésions dans l’ADN responsables d’une sur-activation de la PARP qui résulte en une consommation importante du NAD+ et une baisse de la concentration d’ATP, aboutissant à un dysfonctionement puis à une mortalité cellulaire par « parthanatos » (mort cellulaire impliquant le poly(ADP-ribose), nécrose ou autophagie. Selon ce schéma, on peut comprendre que l’inhibition pharmacologique de la PARP-1 puisse représenter une option thérapeutique bénéfique dans le traitement de ces pathologies (figure 2).

Questions ouvertes sur la toxicité à long terme et les effets collatéraux des inhibiteurs de PARP Au-delà de leur fonction clé dans la surveillance de l’intégrité du génome, de nombreuses études récentes décrivent un rôle de PARP-1, PARP-2 et de leur activité de poly(ADP-ribosyl)ation dans un nombre croissant de fonctions biologiques très variées telles que la réplication, la transcription, la différenciation, le métabolisme énergétique. De plus, la découverte de nouvelles PARP et de nouveaux inducteurs de leur activité autres que les cassures dans l’ADN soulignent l’aspect multifonctionnel du poly(ADP-ribose). L’introduction des inhibiteurs de PARP dans l’arsenal thérapeutique n’est donc pas sans risque et nécessite une attention particulière et des études complémentaires visant à déterminer la toxicité potentielle à long terme de tels agents. Nous proposons ici de citer quelques-uns des aspects biologiques nécessitant une attention particulière. Bull Cancer vol. 98 • N◦ 3 • mars 2011

Bull Cancer vol. 98 • N◦ 3 • mars 2011

O N

H2N

N

N H

N

N NH O

N H

click to enlarge

F

O

O

Sources d’informations : http://www.clinicaltrials.gov.

KU-0059436 Olaparib

AZD 2281

Veliparid

ABT-888

Drogues

Kudos

AstraZeneca

Abbott Laboratories

Entreprise

Mesurable Instabilité Microsatellitaire connue Aucune BRCA1 porteur BRCA2 porteur

Cancer solide avancés Ovaire

BRCA1 ou BRCA2 porteur confirmation génétique

Avancé, réfractaire

Conditions

Côlon

Sein Prostate Pancréas Cancers solides avancés

Ovaire

Leucémie Lymphome

Cancer solide

Cancer

Principaux essais cliniques utilisant l’inhibiteur PARP en monothérapie du cancer (létalité synthétique)

Tableau 1. Principaux essais cliniques en cours utilisant les inhibiteurs de PARP en monothérapie.

I non randomisé

I

II

II non randomisé

I non randomisée

Phase

Actif Pas de recrutement

Terminé

Ouvert

Ouvert

Terminé

État de l’essai

Inhibiteurs de la PARP : des avancées significatives dans le traitement des cancers

283

284

Sources d’informations : http://www.clinicaltrials.gov.

Ovaire Sein

Pfizer

PF-01367338 AG-014699

Ovaire

Métastatique

Cancer solide

Prostate Ovaire Cancer solide

SanofiAventis

BRCA Récidive Triple negatif

Ovaire Sein

Merck

NO2

BRCA porteur Cancer avancé

Sein (Iceberg 2)

MK-4827

I

O

BRCA porteur Cancer avancé

Ovaire (Iceberg 1)

BRCA1 porteur RCA2 porteur

Aucune

BRCA 2 porteur

BRCA 1 porteur

Avancé

Conditions

Cancer

Trompe de Fallope Cancer péritonéal

H2N

Entreprise

SAR240550

BSI-201

Drogues

Principaux essais cliniques utilisant l’inhibiteur PARP en monothérapie du cancer (létalité synthétique)

Tableau 1. (Suite)

I non randomisée

I non randomisés

I non randomisé

I pharmacocinétique

II non randomisée

II non randomisée

II non randomisée

Phase

Ouvert

Ouvert

Terminé

Ouvert Pas de recrutement

Terminé

Terminé

État de l’essai

F. Dantzer, et al.

Bull Cancer vol. 98 • N◦ 3 • mars 2011

Bull Cancer vol. 98 • N◦ 3 • mars 2011

O

N H

N H

Sources d’informations : http://www.clinicaltrials.gov.

H2N

N

Abbott Laboratories

ABT-888

Veliparid

Entreprise

Drogues

Cancer réfractaire

Réfractaire aux sels de platine

Lymphome Leucémie chronique Tumeur de l’adulte Ovaire

Cancers solides avancés

Aucune

Aucune

Cancer non hématologique mélanome métatstatique Sein Ovaire Cancer péritonéal primitif Tube de Fallope Carcinome hépatocellulaire

Cancer péritonéal Cancer solide de l’adulte

Métastatique résistant à la castration après 2 lignes d’hormonothérapie

Stade II, III ou IV

Conditions

Prostate

Cancer péritonéal

Trompe de Fallope

Ovaire

Cancer

Carboplatine Gemcitabine

Topotécan

Topotécan

Témozolomide

Témozolomide

Paclitaxel et carboplatine et bévacizumab

Association

Principaux essais cliniques utilisant des protocoles combinés inhibiteur PARP-agent clastogène

Tableau 2. Principaux essais cliniques en cours utilisant des protocoles combinés inhibiteur PARP-agent antitumoral.

II

I puis II non randomisée

I non randomisée

I non randomisée

I non randomisée

I non randomisée

Phase

Ouvert

Non encore ouvert

ouvert

Pas de recrutement

Ouvert

Non encore ouvert

Ouvert

État de l’essai

Inhibiteurs de la PARP : des avancées significatives dans le traitement des cancers

285

286

NH O

click to enlarge

F

N

Sources d’informations : http://www.clinicaltrials.gov.

O N

O

AstraZeneca Kudos

AZD 2281 KU-0059436 Olaparid

N

Entreprise

Drogues

Métastatique Lourdement prétraité Métastatique ou non

Côlon

Mélanome

Tumeur avancée Cancer avancé

Mélanome Pancréas

Triple négatif

Cancer du sein métastatique Cancer ovaire avancé Avancé

Aucune

Cancer solide de l’adulte

Cancer solide

Métastatique

Cancer solide

Métastatique ou non extirpable

Trible négatif BRCA1 porteur RCA2 porteur

Métastatique

Cancer du sein

Sein Ovaire

Conditions

Cancer

Gemcitabine

Dacarbazine

Topotécan

Paclitaxel et carboplatine Carboplatine

Paclitaxel

Cisplatine Gemcitabine

Bévacizumab

Carboplatine

Placébo

Témozolomide

Témozolomide

Témozolomide

Association

Principaux essais cliniques utilisant des protocoles combinés inhibiteur PARP-agent clastogène

Tableau 2. (Suite)

I randomisé

I non randomisée

I non randomisé

I non randomisé

I non randomisé

I non randomisé

I

II randomisé

II non randomisée

II non randomisée

Phase

Ouvert Pas de recrutement

Terminé

Terminé

ouvert

Ouvert Pas de recrutement

Terminé

Ouvert

Pas de recrutement

Actif

Pas de recrutement Ouvert

Ouvert

État de l’essai

F. Dantzer, et al.

Bull Cancer vol. 98 • N◦ 3 • mars 2011

Bull Cancer vol. 98 • N◦ 3 • mars 2011 SanofiAventis

BSI-201

Sources d’informations : http://www.clinicaltrials.gov.

SAR240550

Entreprise

Drogues

BRCA1 porteur RCA2 porteur Resistant aux sels de platine

Ovaire

Résistant aux sels de platine Sensible aux sels de platine Triple negative

Ovaire en rechute

Ovaire en rechute

Sein

Glioblastome

Premier traitement

Rechute Métastatique Résistant à une première ligne de chimiothérapie Tumeur sensible aux sels de platine

Cancer gastrique

Ovaire avancé

Conditions

Cancer

Carboplatine Gemcitabine

Gemcitabine

Carboplatine

Gemcitabine

Carboplatine

II non randomisée

II

II

I puis II non randomisée

II randomisée

Paclitaxel Doxorubicine liposomale

Témozolomide

II randomisée

II randomisé

Phase

Carboplatine

Paclitaxel Placébo

Association

Principaux essais cliniques utilisant des protocoles combinés inhibiteur PARP-agent clastogène

Tableau 2. (Suite)

Ouvert

Ouvert

Ouvert

Ouvert

Ouvert Pas de recrutement

Ouvert

ouvert

État de l’essai

Inhibiteurs de la PARP : des avancées significatives dans le traitement des cancers

287

288 Pfizer

Sources d’informations : http://www.clinicaltrials.gov.

PF-01367338 AG-014699

Corps

Genentech/inotechMélanome Pharmaceuticals

INO-1001

Cancer solide de l’adulte

Tumeur solide avancé

Aucune

Rechute Avancé stade III ou IV

Aucune

Carcinome épidermoïde Premier traitement

Broncho-pulmonaire

Céphalon

Stade IV Non à petites cellules

Broncho-pulmonaire

CEP-9722

Métastatique Triple négatif Triple négatif

Sein Sein

Conditions

Cancer

Entreprise

Drogues

Carboplatine Paclitaxel Cisplatine Pemetrexed Epirubicin Cyclophosphamide

Témozolomide

Témozolomide Placébo

Carboplatine et gemcitabine

Carboplatine Gemcitabine Carboplatine Gemcitabine Gencitabine Cisplatine

Association

Principaux essais cliniques utilisant des protocoles combinés inhibiteur PARP-agent clastogène

Tableau 2. (Suite)

III randomisée

II randomisée

II randomisé

II randomisé

Phase

Ouvert

Ouvert Pas de recrutement Non encore ouvert

Ouvert

État de l’essai

F. Dantzer, et al.

Bull Cancer vol. 98 • N◦ 3 • mars 2011

Inhibiteurs de la PARP : des avancées significatives dans le traitement des cancers

L’aspécificité des inhibiteurs de PARP La résolution de la structure tridimensionnelle du domaine catalytique de la PARP-1 et l’évolution dans la structure-fonction de la protéine ont permis de concevoir une nouvelle génération d’inhibiteurs puissants et efficaces dont l’activité est basée sur une compétition avec le NAD+ au niveau du site actif de l’enzyme. Bien que leur efficacité sur l’inhibition de la PARP1 soit démontrée comme significative, peu d’études permettent d’estimer leur action inhibitrice et les conséquences sur les autres membres de la famille PARP, ou d’autres enzymes utilisatrices du NAD+ telles que les histone désacétylases de la famille des sirtuines pour lesquelles une activité « suppresseur de tumeurs » a été révélée récemment [30].

Effets secondaires de l’inhibition des PARPs Au regard du rôle démontré de PARP-1 dans plusieurs processus biologiques comme la transcription, l’épigénétique et l’homéostasie des télomères, dont la perturbation est à l’origine de la tumorigénèse, il est important de noter que l’impact de son inhibition va au-delà de son implication dans la réponse cellulaire aux dommages. Un de ces aspects concerne le rôle de PARP-1 et de son activité dans la méthylation de l’ADN dont le profil de distribution est souvent altéré dans le cancer. Les recherches actuelles décrivent une association de PARP-1 auto-ADP-ribosylée avec l’ADN méthylase de maintenance DNMT1 aboutissant à une inhibition de l’activité ADN méthylase [31]. L’absence de PARP-1 ou son inhibition conduit à une hyperméthylation globale des régions CpG [32]. Dans ces conditions, l’hyperméthylation des gènes suppresseurs de tumeurs rendrait silencieux ces gènes cruciaux. Or ce processus fait l’objet de plusieurs essais cliniques en cours basés sur l’utilisation des inhibiteurs de méthylation. L’apport thérapeutique d’un protocole combiné inhibiteur de PARP-inhibiteur de méthylation mérite considération. En outre, à l’échelle de la famille PARP, la caractérisation récente des modèles animaux « perte de fonction » a permis de révéler une contribution de certaines d’entre elles et de leur activité dans un ensemble de processus physiologiques fondamentaux tels que le développement de la mémoire (PARP-1), la spermatogenèse (PARP-1 et PARP-2), l’adipogenèse (PARP-2 et Tankyrase 1), la maturation lymphocytaire (PARP-1 Bull Cancer vol. 98 • N◦ 3 • mars 2011

et PARP-2) (voir pour revue, [17]). L’utilisation à long terme des inhibiteurs de PARP peut donc entraîner des perturbations physiologiques significatives révélant l’importance de la notion bénéfice/risque pour ces médicaments. Enfin, dans cette même idée, les résultats de plusieurs études précédentes permettent d’envisager un rôle « suppresseur de tumeurs » pour certaines des PARPs caractérisées telles que PARP-4 et PARP-1. En effet, l’absence de PARP-4 accroît l’apparition de tumeurs coliques après traitement par le carcinogène dimethylhydrazine chez la souris [33] et l’inactivation combinée de PARP-1 et du suppresseur de tumeurs p53 ou des protéines de réparation DNA-PK ou Ku80 augmente le développement de tumeurs spontanées [34-36]. À l’opposé, une surexpression des PARPs à « domaine macro » (domaine de répression transcriptionnelle) telles que PARP-9 et PARP-14 a été identifiée dans des lymphomes B agressifs [37, 38]. Bien que ces observations expérimentales sur modèles animaux ne concernent encore que peu d’études, elles imposent une vigilance et un suivi rigoureux dans l’utilisation thérapeutique des inhibiteurs de PARP chez l’homme.

Conclusion Le développement des inhibiteurs de PARP et leur efficacité encourageante dans le traitement des cancers permettent de penser qu’ils constituent une avancée majeure dans le domaine. L’essai de phase III en cours portant sur la combinaison BSI201-gemcitabine/carboplatine pour le traitement des cancers du sein « triple négatif » le suggère fortement. Les derniers résultats d’essais précliniques montrant leur cytotoxicité sur des tumeurs mutées pour BRCA1 ou BRCA2 permettent d’envisager une utilisation de ces nouveaux médicaments pour le traitement de tumeurs génétiquement déficientes dans les mécanismes de réparation des cassures double-brin. Il est cependant nécessaire de considérer la complexité de la famille PARP et de l’activité de poly(ADP-ribosyl)ation impliquée dans un grand nombre de processus biologiques autres que la réponse cellulaire aux dommages. La qualité de la recherche sur les PARPs à venir est déterminante pour identifier leurs propriétés biochimiques, structurales et fonctionnelles et permettre la synthèse d’inhibiteurs chimiques spécifiques de chaque PARP à visée thérapeutique.  Conflits d’intérêts :

aucun.

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