Intérêt des molécules anti-TNF-α dans les maladies inflammatoires et infectieuses

Mouvement thérapeutique

Rev Méd Interne 2000 ; 21 : 872-88 © 2000 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés S0248866300002381/REV

Intérêt des molécules anti-TNF-α dans les maladies inflammatoires et infectieuses B. Fautrel1, P. Cherin2* 1

Service de rhumatologie, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France ; service de médecine interne, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France

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(Reçu le 19 juillet 1999 ; accepté le 15 février 2000)

Résumé Introduction.– L’importance du TNF-α dans la physiopathologie de certaines maladies inflammatoires ou infectieuses a été rapportée au cours des dernières années. Depuis, le blocage du TNF-α est devenu une nouvelle voie de recherche thérapeutique. Actualités et points forts. – Il existe plusieurs agents inhibant spécifiquement le TNF-α : les anticorps monoclonaux dirigés contre le TNF-α, qu’ils soient de séquence humanisée à 75 % (cA2infliximab), partiellement humanisée (CDP571) ou humaine (D2E7) ; et les récepteurs solubles du TNF-α (lenercept et etanercept). Les premières études cliniques montrent des résultats intéressants. Dans la polyarthrite rhumatoïde (cA2, etanercept), ces produits sont utilisables seuls ou en association synergique avec le méthotrexate. Ils entraînent une réponse significative par rapport au placebo ou au méthotrexate seul, sans épuisement thérapeutique à moyen terme. Au cours de la maladie de Crohn (cA2, CDP571), ils diminuent significativement l’activité de la maladie, et le cA2 permet d’accélérer la fermeture des fistules. Les études menées au cours des sepsis sévères n’ont en revanche pas montré d’efficacité de ces molécules, et au cours des néoplasies, les premiers résultats sont assez décevants. En général bien tolérés, ces médicaments peuvent favoriser le développement d’infections, bénignes le plus souvent. L’apparition d’anticorps anti-ADN natif a été signalée, mais les lupus induits sont exceptionnels et plutôt liés à certaines molécules. Perspectives et projets.– La place de ces molécules reste encore à définir ; leur prix actuellement élevé risque de limiter leur utilisation aux patients les plus gravement atteints, chez lesquels une résistance à plusieurs autres traitements a été notée. © 2000 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS TNF-α / anti-TNF-α / polyarthrite rhumatoïde / maladie de Crohn / sepsis.

Summary – Interest of anti-TNF-α treatment in inflammatory and infectious diseases. Introduction. – The pathophysiological interest of tumor necrosis factor-α (TNF-α) has been recently reported in inflammatory and infectious diseases. Thus, TNF-α blockade has become a new field of therapeutical research. Current knowledge and key points. – Several biological agents specifically directed against TNF-α are available: anti-TNF-α monoclonal antibodies on the one hand – either mainly murine sequence (cA2), partially humanized (CDP 571) or fully human (D2E7) – and TNF- α soluble receptors on the other hand (lenercept or etanercept). The first clinical studies reveal interesting results. In rheumatoid arthritis (cA2, etanercept), these molecules may be used either alone or in synergistic combination with methotrexate. They produce a significant response compared to placebo or methotrexate alone, *Correspondance et tirés à part : P. Cherin, même adresse.

TNF-α et maladies inflammatoires ou infectieuses

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without loss of efficacy in medium-term treatment. In Crohn’s disease (cA2, CDP571), they reduce significantly the activity of the disease, compared to placebo, and cA2 makes it possible to accelerate closure of the fistulas. The studies of severe sepsis did not reveal a significant efficacy, however, and only one study has been published on malignant disease, with a possible interesting effect. Even if these medications are usually well tolerated, the frequency of infections is slightly increased. The development of anti-DNA antibodies has also been reported, but drug-induced lupus is highly unusual. Future prospects and projects. – Further studies will define the place of anti-TNF-α biological agents among the other available treatments of rheumatoid arthritis and Crohn’s disease. Because of their high cost, these drugs will probably be limited to patients with active inflammatory disease despite more conventional treatments. © 2000 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS TNF-α / anti-TNF-α / rheumatoid arthritis / Crohn’s disease / sepsis

Le TNF-α est une cytokine pléiomorphe, dont l’action est centrale dans les processus inflammatoires ; il participe à l’activation du système immunitaire lors du développement de processus infectieux ou néoplasiques. Il peut cependant avoir également un rôle délétère, bien mis en évidence dans les destructions tissulaires survenant au cours des rhumatismes inflammatoires, notamment la polyarthrite rhumatoïde, et des entérocolopathies inflammatoires. Une meilleure connaissance des mécanismes physiopathogéniques de ces maladies a permis l’émergence d’une nouvelle entité pharmaceutique : les agents anticytokines, avec en premier lieu les molécules anti-TNF-α.

L’activité biologique du TNF-α nécessite sa fixation à des récepteurs membranaires spécifiques de haute affinité, exprimés à la surface de nombreux types cellulaires, notamment les polynucléaires, les fibroblastes et les cellules endothéliales. Deux types de récepteurs ont été identifiés : type I ou p55, type II ou p75 [1, 2]. Il en existe des formes solubles, qui, une fois libérées dans la circulation, captent le TNF-α et agissent comme des inhibiteurs naturels. Selon leur type, ces récepteurs membranaires pourraient avoir des rôles différents dans la cascade des réactions immunologiques. L’importance du TNF-α : l’exemple de la polyarthrite rhumatoïde

DONNÉES FONDAMENTALES Action du TNF-α Parmi ses nombreux effets (figure 1), le TNF-α favorise la nécrose des tumeurs, stimule la croissance, la différentiation, le chimiotactisme et la migration des cellules inflammatoires (notamment des macrophages), stimule sa propre synthèse, ainsi que celle de l’IL-1, de l’IL-6, de l’IL-8, de l’IFN-γ et du TGF-β. Le TNF-α est principalement synthétisé par les cellules du système réticuloendothélial (monocytes/ macrophages), mais également à un moindre degré par les lymphocytes B et T, les cellules NK, les polynucléaires neutrophiles, les fibroblastes, les cellules de Langerhans, les cellules épithéliales et les neurones. Sa synthèse par les macrophages peut être modulée par l’IL-4, l’IL-10, les glucocorticoïdes surrénaliens, les prostaglandines E2 et l’AMPc, ainsi que par des facteurs de régulation transcriptionnels (NKkB, AP-1 et MAP kinases).

Le réseau cytokinique a particulièrement été étudié au cours de la polyarthrite rhumatoïde. Les anomalies immunologiques sont en grande partie liées aux lymphocytes T CD4+, notamment lors du déclenchement de la maladie ; par la suite, leur place s’amenuise au profit des monocytes et macrophages [3-6]. Ces deux populations cellulaires sont à l’origine d’un déséquilibre de la balance cytokinique TH1/TH2, tant dans le sang que dans le liquide articulaire [4, 7-10], et une augmentation de la production de cytokines « pro-inflammatoires », interleukine-1 (IL-1), TNF-α et IL-6, non compensée par l’augmentation modérée des cytokines « anti-inflammatoires », dont l’IL-10. Parmi l’ensemble de ces cytokines, le TNF-α a une place majeure en raison de son caractère très proximal dans la cascade des phénomènes inflammatoires [7, 10, 11]. Le TNF-α est massivement augmenté tant dans le liquide synovial qu’au sein de la synovite rhumatoïde [9, 12, 13] ; ses récepteurs solubles sont égale-

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B. Fautrel, B. Cherin

Figure 1. Les différentes actions du TNF-α.

ment présents en excès [14], mais insuffisamment pour juguler l’effet pro-inflammatoire du TNF-α. Cette hypersécrétion de TNF-α est responsable : – d’une hyperplasie synoviale par induction de la prolifération des synoviocytes [9, 10] ; – d’une prolifération des cellules T [9] ; – d’une infiltration de la synoviale par des cellules inflammatoires, en raison de sa capacité, d’une part à stimuler la production de platelet activating factor (PAF) qui favorise l’activation endothéliale et l’angiogenèse [10, 15] et, d’autre part, à augmenter l’expression des molécules d’adhésion E-sélectine, ICAM-1 (inter-cellular adhesion molecule) et VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule)) sur les cellules endothéliales [9, 16, 17] ; – d’une destruction cartilagineuse par stimulation de la synthèse des métalloprotéases MMP-1 et MMP3 [18] et d’oxyde nitrique (NO), le TNF-α induisant l’expression et l’activation de la iNOS2 (inducible nitrite oxyde synthase) [10, 19, 20]. Cette action est amplifiée par l’augmentation de la production de

médiateurs tels que les prostaglandines et les cytokines pro-inflammatoires, IL-1, IL-6 et IL-8 [11, 21-23]. Les premiers essais de molécules anti-TNF-α (anticorps monoclonal cA2) chez l’homme ont montré une diminution rapide et durable (trois à quatre semaines) des taux sériques de E-sélectine et d’ICAM-1 concordante avec l’amélioration clinique [17, 24], une diminution de l’expression de iNOS2 et de la production de NO [20], ainsi qu’une réduction des taux de MMP-3, à moindre degré de MMP-1 [25]. UTILISATION DES MOLÉCULES ANTITNF-α Principes généraux Cet ensemble des données expérimentales a permis de promouvoir le blocage du TNF-α à des fins thérapeutiques. Des modèles expérimentaux animaux, principalement l’arthrite au collagène de la souris,

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TNF-α et maladies inflammatoires ou infectieuses

ont montré une réduction significative de l’activité et de la sévérité de la maladie articulaire chez ces souris après administration d’anticorps bloquant antiTNF-α ou de récepteurs solubles du TNF-α [10, 26-29]. Cela a constitué une dernière validation avant de passer aux essais chez l’homme. Différentes molécules anti-TNF-α Plusieurs molécules possèdent une activité partielle et non spécifique sur le TNF-α [9]. Les corticoïdes inhibent la transcription du TNF-α au même titre que celle de nombreuses autres cytokines. La pentoxifylline inhibe sa transcription par action sur la protéine kinase C et la thalidomide inhibe sa production. Ces deux dernières molécules ont fait l’objet d’études ouvertes au cours de polyarthrites rhumatoïdes sévères ou de maladies de Crohn, avec une efficacité clinique et biologique modérée, et surtout au prix d’effets secondaires multiples [10, 30-34]. Enfin, il faut noter les résultats in vitro intéressants réalisés avec l’oligonucléotide antisens NF-κB p65 sur la production de cytokines TNF-α, IL-1 et IL-6 par les macrophages intestinaux de patients atteints de maladie de Crohn, inhibition très supérieure à celle observée avec les corticoïdes ou la mésalazine [35]. Ces résultats nécessitent néanmoins confirmation in vivo. Des agents biologiques plus spécifiques ont donc été développés afin de bloquer sélectivement le TNF-α (tableau I). Les premiers anticorps monoclonaux anti-TNF-α ont été développés en immunisant des souris contre le TNF-α humain (anticorps murins). Par la suite, des anticorps monoclonaux chimériques combinant une IgG humaine et la partie variable ou hypervariable du Fab de l’anticorps murin initial ont été développés afin d’améliorer la tolérance chez l’homme [36]. Deux types d’anticorps monoclonaux chimériques ont été produits : cA2 (25 % de séquence murine, 75 % de séquence d’IgG1 humaine) et CDP-571 « humanisé » (5 % d’IgG murine, 95 % d’IgG4 humaine). Enfin, un anticorps

monoclonal humain (D2E7) est maintenant également disponible. En parallèle, des molécules de type récepteur soluble ont été proposées pour bloquer l’action du TNF-α libre, empêchant ainsi son interaction avec son récepteur membranaire ; ces molécules sont des protéines de fusion entre le fragment Fc d’immunoglobulines de type IgG1 et le domaine extracellulaire du récepteur du TNF p75 (etanercept) ou p55 (lenercept). ÉTUDES CLINIQUES Seules les études contrôlées publiées in extenso ont été reprises dans cette revue. Elles respectent pour la plupart une méthodologie stéréotypée, utilisant des critères d’évaluation internationalement acceptés (tableaux II et III). En ce qui concerne les critères de réponse au cours de la polyarthrite rhumatoïde, une réponse à 20 % est le minimum requis pour conclure à l’efficacité d’une traitement de fond ; cette réponse n’engendre en général qu’un effet clinique modeste, peu perceptible pour le patient. Une réponse à 50 % est cliniquement beaucoup plus pertinente pour le patient ; celle à 70 % traduit une efficacité importante du produit testé, mais elle est plus difficile à obtenir. Anti-TNF-α dans la polyarthrite rhumatoïde (tableaux IV et V) Les anticorps monoclonaux dans la polyarthrite rhumatoïde Anticorps cA2 Les premières résultats sur l’intérêt des anti-TNF-α dans la polyarthrite rhumatoïde remontent à 1993, avec l’étude ouverte réalisée par Elliott et al. sur 20 patients traités par l’anticorps cA2 (infliximab), avec une efficacité clinique et biologique au cours d’un suivi de huit semaines [37]. Ces résultats ont été confirmés par une étude contrôlée versus placebo por-

Tableau I. Différentes molécules anti-TNF-α disponibles. Caractéristique du produit Anticorps monoclonal anti-TNF-α (séquence « murine ») Anticorps monoclonal anti-TNF-α (séquence « humanisée ») Anticorps monoclonal anti-TNF-α (séquence humaine) Chaîne p55 du récepteur du TNF-α Chaîne p75 du récepteur du TNF-α

DCI cA2 / Infliximab CDP 571 D2E7 Ro 45-2081 / Lenercept Étanercept

Nom commercial Remicadet

Enbrel™

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B. Fautrel, B. Cherin

Tableau II. Critères internationaux de réponses aux traitements utilisables dans la polyarthrite rhumatoïde. Définition de la réponse au traitement Critères de Paulus (Amélioration, sous l’effet du traitement, d’au moins 4 des 6 items suivants) 1 Longueur du dérouillage matinal d’au moins X % 2 Douleur articulaire d’au moins X % 3 Nombre de synovites d’au moins X % 4 Vitesse de sédimentation d’au moins X % 5 Appréciation globale du patient d’au moins 2 grades sur une échelle de 5 grades* 6 Appréciation globale du médecin d’au moins 2 grades sur une échelle de 5 grades* Critères de l’American College of Rheumatology (ACR) Amélioration de la douleur évaluée par un indice articulaire d’au moins X % et Amélioration du nombre de synovites d’au moins X % et Amélioration de 3 des 5 items suivants d’au moins X % 1 Douleur évaluée par le patient sur Eva 2 Appréciation globale du patient sur Eva 3 Appréciation globale du médecin sur Eva 4 Impotence fonctionnelle sur Eva 5 Vitesse de sédimentation ou protéine C réactive X : 20 % ou 50 % définissant les critères de réponse Paulus 20 ou Paulus 50. * Les cinq grades des items 5 et 6 sont : 1 = asymptomatique, 2 = léger, 3 = modéré, 4 = sévère, 5 = très sévère. Une amélioration de 1 grade suffit en cas de grade 2 initial (grade 1 final). (D’après : Harrison BJ, et al. Br J Rheumatol, 1996 ; 35 : 1096-100 et Paulus HE, et al. Arthritis Rheum 1990 ; 33 : 47784). X = 20 %, 50 % ou 70 %, définissant les critères de réponses ACR20, ACR50 et ACR70. (D’après :Felson DT, et al. Arthritis Rheum, 1993 ; 36 : 729-40).

tant sur 73 patients [38] ; une administration intraveineuse unique de 1 ou 10 mg/kg de cA2 permettait une réponse clinique et biologique (critères de Paulus 20 % et 50 %, tableau II) significativement supérieure au placebo. L’effet était plus marqué dans le groupe à posologie élevée, suggérant un effet dose. Le traitement était bien toléré, en dehors d’un cas de pneumopathie [38]. Les mêmes auteurs ont répété les perfusions de cA2 (deux à quatre cures de cA2 à la posologie de 10 mg/kg par cure) chez huit patients en rechute avec une réponse favorable se maintenant plusieurs semaines [39]. Une immunisation anti-cA2 a néanmoins été observée chez quatre de ces huit patients, mais aucune diminution d’efficacité n’a été observée. L’étude la plus intéressante publiée à ce jour a évalué l’utilisation du cA2 chez 101 patients ayant une polyarthrite rhumatoïde active malgré un traitement par méthotrexate à la dose de 7,5 à 15 mg par semaine [40]. En début d’étude, les patients recevaient une dose stable de méthotrexate depuis plus

Tableau III. Critères d’activité de la maladie de Crohn. 1 2 3 4

5 6 7 8

Nombre de selles liquides ou molles par semaine Douleur abdominale sur une semaine, à l’aide d’une échelle en 4 grades* Bien-être global sur une semaine, à l’aide d’une échelle en 5 grades** Nombre de symptômes présents, en relation avec la maladie de Crohn Arthrite ou arthralgie Iritis ou uvéite Érythème noueux ou pyoderma gangrenosum ou aphtes buccaux Fissure anale ou Fistule périanale ou Abcès périrectal Autre fistule Fièvre supérieure à 39 °C dans la semaine précédent Prise d’antidiarrhéiques (non ou oui) Masse abdominale (non ou possible ou certaine) Hématocrite Poids

* Les quatre grades de l’item 2 sont : 1 = aucune, 2 = légère, 3 = modérée, 4 = sévère. ** Les cinq grades de l’item 3 sont : 1 = globalement bon, 2 = légèrement diminué, 3 = mauvais, 4 = très mauvais, 5 = horrible. (D’après : Best WR, et al. Gastroenterology 1976 ; 70 : 439-44 et Best WR, et al. Gastroenterology 1979 ; 77 : 843-6).

de quatre semaines, et le cA2 fut administré aux doses de 1, 3 ou 10 mg/kg par perfusion aux semaines 0, 2, 6, 10 et 14. L’évaluation était faite à quatre, huit et 26 semaines. Au total, 50 à 60 % des patients non équilibrés par le méthotrexate seul et traités à 3 et 10 mg/kg ont répondu au traitement selon les critères de Paulus 20 %, 40 à 50 % selon les critères de Paulus 50 % ; les faibles doses (cA2 1 mg/kg) étaient moins efficaces, confirmant l’effet dose observé dans le première étude. Lorsque le méthotrexate était associé au cA2, un effet synergique était observé. Des anticorps anti-cA2, non neutralisants, ont été observés : 53 % dans le groupe 1 mg/kg, 21 % dans le groupe 3 mg/kg et 7 % dans le groupe 10 mg/kg. L’association au méthotrexate a réduit la fréquence de ces anticorps anti-cA2, respectivement à 16, 7 et 0 % ; l’association méthotrexate–cA2, en plus d’être synergique, permet donc de diminuer les risques d’immunisation anti-cA2. De façon plus récente, l’étude ATTRACT a comparé au placebo l’administration de deux doses de cA2 (3 et 5 mg/kg par perfusion), selon deux modes, toutes les quatre semaines ou toutes les huit semaines, en association avec le méthotrexate, chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, dont la maladie restait active sous méthotrexate seul [41].

Tableau IVa. Études randomisées en double insu versus placebo dans la polyarthrite rhumatoïde1. Produits

Prises

Pourcentages d’amélioration Dérouillage matinal

Douleur (Eva)

4 sem 12 sem 24/26 sem (%) (%) (%)

4 sem 12 sem 24/26 sem (%) (%) (%)

Nbre d’articulations Nbre d’articulations gonflées CRP douloureuses 4 sem 12 sem 24/26 sem 4 sem 12 sem 24/26 sem 4 sem 12 sem 24/26 sem (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%)

24 25 24

5 30 94

– – –

– – –

–1 36** 63***

– – –

– – –

6 42*** 60***

– – –

– – –

2 40** 61***

– – –

– – –

3 13 45***

– – –

– – –

44 46 46 44

– – – –

16** –23** 50** 78**

– – – –

– – – –

5** 19** 31** 51**

– – – –

21 28 50 47

28*** 25*** 46*** 64***

– – – –

23 21 38 42

24*** 16*** 32*** 58***

– – – –

– – – –

33*** 41*** 44*** 75***

– – – –

80 76 78

– – –

–13*** 32*** 32***

–23*** 34*** 13***

– – –

–13*** 40*** 50***

–22*** 39*** 53***

– – –

15*** 40*** 55***

6*** 44*** 56***

– – –

1*** 30*** 47***

–7*** 45*** 47***

– – –

–158*** –207*** 15*** –18*** 28*** 31***

TNF-α et maladies inflammatoires ou infectieuses

cA2, Elliot, 1994 [39] placebo 1 injection cA2 1 mg/kg IV unique cA2 10 mg/kg Étanercept, Moreland, 1997 [52] Placebo 2 injections Etn 0,25 mg/m2 SC/sem × 12 sem Etn 2 mg/m2 Etn 16 mg/m2 Étanercept, Moreland, 1999 [53] Placebo 2 injections Etn 10 mg SC/sem Etn 25 mg × 24 sem

Sujets (nbre)

Etn : étanercept ; IV : intraveineuse ; SC : sous-cutanée ; CRP : protéine C réactive. 1 Caractéristiques des patients. Polyarthrite rhumatoïde ancienne (plus d’un an d’évolution), active, sans ankylose osseuse (stade IV de Steinbrocker exclu. Traitement de fond (DMRAD) : échec d’au moins un DMRAD, arrêt du DMRAD depuis au moins quatre semaines. Traitements symptomatiques autorisés : anti-inflammatoires non stéroïdiens ou prednisone (< 12,5 ou 10 mg/j selon les études), à doses stables depuis quatre semaines. Statistiques. Comparaison par rapport au groupe placebo. Différence significative entre les différents groupes : *0,05 < p £ 0,01 ; **0,01 < p < 0,001 ; ***p < 0,001. Les chiffres donnés sont soit directement extraits des publications soit extrapolés à partir des données des tableaux ou des graphiques. Ils sont présentés ici à titre informatif et ne peuvent pas être utilisés pour une comparaison directe d’une étude à l’autre.

877

878

Tableau IVb. Études randomisées en double insu versus placebo dans la polyarthrite rhumatoïde1. Produits

Prises

Sujets (nbre) 4 sem (%)

Réponses à 20 % 12 sem (%)

Pourcentages de patients répondeurs Réponses à 50 % 24/26 sem 4 sem 12 sem (%) (%) (%)

24/26 sem (%)

Réponses à 70 % 12 sem 24 sem (%) (%)

cA2, Elliot, 1994 [39] 24 25 24

8 44** 79***

– – –

– – –

Placebo 2 injections SC/sem Etn 0,25 mg/m2 × 12 sem Etn 2 mg/m2 Etn 16 mg/m2 Étanercept, Moreland, 1999 [53]

44 46 46 44

20** 28** 48** 59**

14*** 33*** 46*** 75***

– – – –

Placebo Etn 10 mg Etn 25 mg

80 76 78

22 42 53

23 45** 62***

11 51*** 59***

2 injections SC/sem × 24 sem

Selon les critères de Paulus 8 28 58**

– – –

– – –

– – –

– –

Selon les critères ACR 2* 7*** 9* 9*** 15* 22*** 25* 57***

– – – –

– – – –

– – – –

Selon les critères ACR 9 8 19 13 30 41***

5 24*** 40

4 8 15*

1 9* 15**

Etn : étanercept ; IV : intraveineuse ; SC : sous-cutanée ; 1 CRP : protéine C réactive. Caractéristiques des patients. Polyarthrite rhumatoïde ancienne (plus d’un an d’évolution), active, sans ankylose osseuse (stade IV de Steinbrocker exclu. Traitement de fond (DMRAD) : échec d’au moins un DMRAD, arrêt du DMRAD depuis au moins quatre semaines. Traitements symptomatiques autorisés : anti-inflammatoires non stéroïdiens ou prednisone (< 12,5 ou 10 mg/j selon les études), à doses stables depuis quatre semaines. Statistiques. Comparaison par rapport au groupe placebo. Différence significative entre les différents groupes : *0,05 < p £ 0,01 ; **0,01 < p < 0,001 ; ***p < 0,001. Les chiffres donnés sont soit directement extraits des publications soit extrapolés à partir des données des tableaux ou des graphiques. Ils sont présentés ici à titre informatif et ne peuvent pas être utilisés pour une comparaison directe d’une étude à l’autre.

B. Fautrel, B. Cherin

placebo 1 injection cA2 1 mg/kg IV unique cA2 10 mg/kg Étanercept, Moreland, 1997 [52]

Tableau Va. Études randomisées en double insu versus méthotrexate dans la polyarthrite rhumatoïde1. Produits

Prises

Sujets (nbre)

Pourcentages d’amélioration Dérouillage matinal

MTX + placebo Injection IV MTX + Ca2 3 mg/kg 1 fois/4 sem MTX + Ca2 3 mg/kg 1 fois/8 sem MTX + Ca2 3 mg/kg 1 fois/4 sem MTX + Ca2 3 mg/kg 1 fois/8 sem Étanercept, Weinblatt, 199 [57] MTX + placebo 2 injections MTX + Etn 25 mg SC × 24 sem

14 15 14 14 15 15 14

Nbre d’articulations douloureuses 4 12 24/26 sem sem sem (%) (%) (%)

4 sem (%)

12 sem (%)

24/26 sem (%)

4 sem (%)

12 sem (%)

24/26 sem (%)

– – – – – – –

– – – – – – –

– – – – – – –

– – – – – – –

– – – – – – –

– – – – – – –

– – – – –

– – – – –

30 sem 6 43*** 33* 35*** 50***

– – – – –

– –

29 60**

21 64**

– –

88 86 86 81 87

– – – – –

30 59

– –

– – – – –

– – – – –

50 38 89*** 89***

–25 64 59 55 48 65 77

Nbre d’articulations gonflées 4 12 24/26 sem sem sem (%) (%) (%) 0 40 75 59 56 79 80

76 71 77 71 52 100

88 65 95 48 96

– – – – –

30 sem 26 65** 59** 65*** 58***

– – – – –

39 39 75*** 75***

– –

CRP 4 sem (%)

12 sem (%)

24/26 sem (%)

–14 –13 59 –17 36 36 66

49 56 –11 69 62 60

–16 –6 50 60 60

75 75 59 81 74 95

75 35 81 79 70

– – – – –

30 sem 20 50*** 52*** 64*** 60***

– – – – –

12 35 65*** 70***

– –

– – – –

30 sem 9 61*** 60*** 76*** 68***

TNF-α et maladies inflammatoires ou infectieuses

cA2, Maini, 1998 [40] MTX + placebo 5 injections cA2 1 mg/kg IV semaines MTX + cA2 1 mg/kg 0, 2, 6, 10 et 14 cA2 3 mg/kg MTX + cA2 3 mg/kg cA2 10 mg/kg MTX + cA2 10 mg/kg cA2 (ATTRACT), Maini, 1999 [41]

Douleur (Eva)

31 38 86*** 77***

MTX : méthotrexate ; Etn : étanercept ; IV : intraveineuse ; SC : sous-cutanée ; CRP : protéine C réactive. 1 Caractéristiques des patients. Polyarthrite rhumatoïde ancienne (plus d’un an d’évolution), active, sans ankylose osseuse (stade IV de Steinbrocker exclu. Traitement de fond (DMRAD) : méthotrexate (7,5 à 15 mg/sem) à dose stable depuis quatre semaine ou plus, autres DMRAD interrompus depuis au moins quatre semaines. Traitements symptomatiques autorisés : anti-inflammatoires non stéroïdiens ou prednisone (< 12,5 ou 10 mg/j selon les études), à doses stables depuis quatre semaines. Statistiques. Comparaison par rapport au groupe placebo. Différence significative entre les différents groupes : *0,05 < p ≤ 0,01 ; **0,01 < p < 0,001 ; ***p < 0,001. Les chiffres donnés sont soit directement extraits des publications soit extrapolés à partir des données des tableaux ou des graphiques. Ils sont présentés ici à titre informatif et ne peuvent pas être utilisés pour une comparaison directe d’une étude à l’autre.

879

880

Tableau Vb. Études randomisées en double insu versus méthotrexate dans la polyarthrite rhumatoïde1. Produits

Prises

Sujets (nbre)

Pourcentages de patients répondeurs 4 sem (%)

Réponse à 20 % 12 sem 24/26 sem (%) (%)

4 sem (%)

Réponse à 50 % 12 sem 24/26 sem (%) (%)

Réponses à 70 % 12 sem 24 sem (%) (%)

cA2, Maini, 1998 [40] 14 15 14 14 15 15 14

0 35 77*** 56*** 35* 46** 47**

9 14 56** 54** 58** 51** 53**

MTX + placebo Injection IV MTX + Ca2 3 mg/kg 1 fois/4 sem MTX + Ca2 3 mg/kg 1 fois/8 sem MTX + Ca2 3 mg/kg 1 fois/4 sem MTX + Ca2 3 mg/kg 1 fois/8 sem Étanercept, Weinblatt, 199 [57]

88 86 86 81 87

– – – – –

– – – – –

MTX + placebo MTX + Etn 25 mg

30 59

– –

33 66**

2 injections SC × 24 sem

Selon les critères de Paulus 4 0 7 5 11 7 21 58** 49* 19 23* 28 40* 11* 49** 28 35* 35* 49** 40** 53** Selon les critères ACR 30 sem 20 – 51*** – 50*** – 63*** – 61*** –

– – – – –

Selon les critères ACR 27 – 0 71*** – 42***

0 5 21 12 35** 18 44**

– – – – – – –

– – – – – – –

30 sem 5 29*** 27*** 26*** 31***

– – – – –

30 sem 0 11** 8** 11** 18***

3 39***

0 15*

0 15*

MTX : méthotrexate ; Etn : étanercept ; IV : intraveineuse ; SC : sous-cutanée ; 1 CRP : protéine C réactive. Caractéristiques des patients. Polyarthrite rhumatoïde ancienne (plus d’un an d’évolution), active, sans ankylose osseuse (stade IV de Steinbrocker exclu. Traitement de fond (DMRAD) : méthotrexate (7,5 à 15 mg/sem) à dose stable depuis quatre semaine ou plus, autres DMRAD interrompus depuis au moins quatre semaines. Traitements symptomatiques autorisés : anti-inflammatoires non stéroïdiens ou prednisone (< 12,5 ou 10 mg/j selon les études), à doses stables depuis quatre semaines. Statistiques. Comparaison par rapport au groupe placebo. Différence significative entre les différents groupes : *0,05 < p ≤ 0,01 ; **0,01 < p < 0,001 ; ***p < 0,001. Les chiffres donnés sont soit directement extraits des publications soit extrapolés à partir des données des tableaux ou des graphiques. Ils sont présentés ici à titre informatif et ne peuvent pas être utilisés pour une comparaison directe d’une étude à l’autre.

B. Fautrel, B. Cherin

MTX + placebo 5 injections cA2 1 mg/kg IV semaines MTX + cA2 1 mg/kg 0, 2, 6, 10 et 14 cA2 3 mg/kg MTX + cA2 3 mg/kg cA2 10 mg/kg MTX + cA2 10 mg/kg cA2 (ATTRACT), Maini, 1999 [41]

TNF-α et maladies inflammatoires ou infectieuses

Quelles que soient la dose et la fréquence des perfusions, le cA2 est supérieur au placebo avec un recul de 30 semaines [41] et à un an [42] ; des réponses ACR70 étaient observés à 30 semaines (8 % versus 0 % sous placebo) et à un an, 42 à 59 % des patients sous méthotrexate–cA2 répondaient selon le score ACR20, contre seulement 17 % des patients sous méthotrexate seul (p < 0,001) [42]. Dans cet essai mené chez 428 patients, les infections des voies aériennes et les maux de tête étaient les effets indésirables les plus fréquemment observés. La fréquence des infections graves, des cancers et des décès n’était pas différente de celle observée sous placebo. Lors du congrès de l’American College of Rheumatology en novembre 1999, un effet structural du cA2 a été démontré, grâce aux résultats radiologiques à un an de l’étude ATTRACT [42]. Après une année de traitement par méthotrexate seul, on note une majoration de sept points du score de progression radiologique de Sharp, qui évalue les destructions articulaires de la polyarthrite rhumatoïde ; sous l’association méthotrexate–cA2, l’augmentation du score était comprise entre –0,4 et 1,2 (p < 0,001) [42]. Cet effet bénéfique de l’association méthotrexate–cA2, correspondant à une action préventive sur les destructions articulaires, était significatif par rapport au méthotrexate seul tant pour les patients répondeurs (selon le score ACR20) au cA2, que pour ceux ne répondant pas. La tolérance du cA2 est en général bonne à court terme. Une augmentation de la fréquence des infections était néanmoins notée sous cA2 (32 % versus 21 %) [39, 40]. Les données cumulées à partir des 770 patients traités et de 192 témoins ont mis en évidence 24 sepsis sévères sous cA2, ce qui n’est pas significativement différent des témoins [43]. Au cours des études de phases II et III avec cet anticorps, l’apparition d’anticorps anti-ADN et/ou anticardiolipine a été notée chez trois des sept patients testés [39]. Dans une étude plus large sur 101 patients, la fréquence d’anticorps anti-ADN était de 8 %, avec un cas de lupus systémique apparu sous traitement [40]. De même dans l’étude ATTRACT, des anticorps anti-ADN natif étaient observés chez 16 % des patients recevant du cA2 ; un patient développa un syndrome lupique cutané, régressif à l’arrêt des perfusions [41]. Au total, il existe trois observations de lupus induits chez les 770 patients traités par cA2 [43]. Dix cas de néoplasies, dont quatre lym-

881

phomes, ont également été diagnostiqués chez les patients traités ; cette fréquence n’est pas significativement différente de celle observée chez les témoins [43]. Anticorps CDP 571 Une seule étude, en double insu versus placebo, a évalué l’efficacité de trois doses d’anticorps monoclonal CDP 571, en injection unique (0,1 ; 1 et 10 mg/ kg) chez 36 patients atteints de polyarthrites rhumatoïdes actives [44]. La meilleure réponse clinique et biologique était notée dans le groupe 10 mg/kg à une et deux semaines de traitement ; à quatre et huit semaines, aucune réponse significative n’était notée. Une réponse anti-idiotypique anti-CDP 571 était notée chez la majorité des patients. Anticorps D2E7 L’intérêt de l’anticorps monoclonal humain D2E7 a été rapporté très récemment au cours d’une étude contrôlée et randomisée en double insu versus placebo sur 12 mois, évaluant différentes posologies (0,5 ; 1 ; 3 ; 5 ou 10 mg/kg) de D2E7 en administrations répétées toutes les deux semaines, chez 120 patients ayant une polyarthrite rhumatoïde active évolutive [45, 46]. Quatre-vingt pour cent des patients ont répondu au D2E7 selon les critères de l’EULAR, fondés sur l’indice DAS (disease activity score). Les effets bénéfiques sous D2E7 apparaissaient dès la 24e heure après l’injection et étaient maximaux à la deuxième semaine. À quatre semaines, la réponse était de 0 % sous placebo, 6, 28, 33, 44 et 39 % sous les différentes posologies de D2E7. Les patients de cette étude ont par la suite été traités en ouvert pendant 12 mois par 0,5 à 1 mg/kg de D2E7 ; 80 % des patients ont eu une réponse persistante selon l’indice DAS. Douze patients ont interrompu l’étude : six pour échec, cinq pour effet secondaire (pneumonie, myalgies, pancréatite et deux cas d’allergies), un pour raison personnelle [46]. À ce jour, aucune étude sur cet anticorps n’a été publiée autrement que sous forme d’abstract. Les récepteurs du TNF-α TNFp55R-IgG1(lenercept) Une première étude randomisée en double insu versus placebo, effectuée chez 180 patients avec un suivi de 12 semaines, a montré une efficacité du lenercept chez 25 à 40 % des patients selon les critères ACR20

882

B. Fautrel, B. Cherin

(tableau II) ; les réponses ACR50 n’étaient pas différentes par rapport au placebo [47]. Son efficacité en association avec le méthotrexate a été évaluée au cours d’une étude randomisée en double insu sur 12 semaines portant sur 247 patients ; quatre groupes furent traités par lenercept seul (5, 12,5, 25 et 50 mg par semaine par voie sous-cutanée), un groupe traité par méthotrexate (7,5 à 15 mg par semaine) et un groupe par méthotrexate plus lenercept à 12,5 mg par semaine. Le pourcentage de sujets répondeurs selon les critères ACR à 12 semaines était maximal dans le groupe associant méthotrexate et lenercept (ACR20 : 64 %, ACR50 : 35 %, ACR70 : 18 %), et équivalent au méthotrexate dans les groupes lenercept seul, 5 et 25 mg (ACR20 : 50 %, ACR50 : 20 % à 30 %, ACR70 : 9 à 13 %) [48]. Le lenercept a été bien toléré (seulement 16 effets secondaires sérieux), avec une rapidité d’action de deux semaines. Quatrevingt-dix pour cent des sujets ont développé des anticorps antilenercept, non neutralisants, augmentant de façon proportionnelle à la posologie administrée. Ces résultats ont été confirmés chez 155 patients ayant une polyarthrite rhumatoïde évolutive traités par lenercept [49]. L’apparition dose dépendante d’anticorps antilenercept, observée chez 40 % des patients traités, a été responsable d’une diminution de 50 % des taux sériques de lenercept, sans cependant de réduction d’efficacité. L’apparition d’anticorps antiADN a été rapportée dans une étude menée chez 80 patients, surtout un cas de néphropathie lupique et trois cas de vascularites étaient signalés [50]. Ce risque n’a pas été retrouvé dans une autre étude menée chez 247 patients [51]. À l’exception d’une étude [50], l’ensemble de ces travaux ont été publiés uniquement sous forme d’abstract. TNFp75R-IgG1(etanercept) Une première étude multicentrique, en double insu, randomisée, a évalué l’etanercept à 0,25, 2 ou 16 mg/ m2 administré par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant trois mois, versus placebo, chez 180 patients atteints de polyarthrites rhumatoïdes réfractaires [52]. L’efficacité clinique et biologique de l’etanercept était significativement supérieure au placebo, avec un effet dose. À trois mois, le pourcentage de sujets répondeurs selon les critères ACR20 était de 75 % dans le groupe etanercept 16 mg/m2 contre 14 % dans le groupe placebo, et le pourcentage de répondeurs selon les critères ACR50 était de

57 % dans le groupe etanercept et seulement de 7 % dans le groupe placebo. Le seul effet secondaire signalé était une réaction locale au point d’injection ; aucun anticorps anti-etanercept n’a été observé [52]. Ces premiers résultats encourageants ont été confortés par les études ultérieures. Les mêmes auteurs ont par la suite étudié 234 patients atteints de polyarthrites rhumatoïdes évolutives, issus de 13 centres hospitaliers. Sous etanercept 25 mg administré par voie sous-cutanée deux fois par semaine, la réponse était de 59 % selon ACR20, 40 % selon ACR50 et 15 % selon ACR70. Sous etanercept 10 mg deux fois par semaine, les réponses étaient respectivement de 51, 24 et 9 %, et sous placebo de 11, 5 et 1 % [53]. Ces études ont permis de retenir la dose de 25 mg par voie sous-cutanée deux fois par semaine comme étant la plus efficace, avec une tolérance par ailleurs équivalente aux posologies inférieures [53, 54]. Une sous-analyse de cette série a étudié l’etanercept chez 45 patients âgés de 65 ans et plus ; les résultats en termes d’efficacité (ACR20 63 % versus 8 % pour le placebo) et de tolérance sont similaires à ceux de la population générale [55]. L’utilisation à plus long terme de l’etanercept a été étudiée en ouvert chez 105 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive [56]. À 18 mois, 93 % de sujets répondaient selon les critères ACR20, et 79 % des patients ont poursuivi le traitement pendant 24 mois avec une efficacité persistante. Il semblerait par ailleurs que l’etanercept administré au long cours possède une action préventive sur les destructions articulaires (données non publiées émanant de la firme pharmaceutique). Une étude multicentrique randomisée en double insu a comparé l’etanercept 25 mg plus méthotrexate au méthotrexate seul, chez 89 patients ayant une polyarthrite rhumatoïde évolutive sous méthotrexate 12,5 à 25 mg par semaine [57]. L’analyse en intention de traiter montre au sixième mois une amélioration significativement supérieure dans le groupe étanercept–méthotrexate par rapport au groupe méthotrexate seul (ACR20 : 71 % versus 27 % ; ACR50 : 39 % versus 3 %, ACR70 : 15 % versus 0 %). Le seul effet indésirable noté était lié à la réaction au lieu d’injection (42 % dans le groupe etanercept–méthotrexate versus 7 % dans le groupe méthotrexate seul). Les auteurs concluent à la supériorité de l’association etanercept–méthotrexate par rapport au métho-

TNF-α et maladies inflammatoires ou infectieuses

trexate en monothérapie, et la bonne tolérance à court terme de cette association. L’étude la plus récente sur l’etanercept, dont les résultats n’ont pas encore été publiés, a rapporté l’intérêt de l’étanercept dans les polyarthrites rhumatoïdes récentes, ayant moins de trois ans d’évolution. Ce travail, au protocole original, a inclus 632 patients ayant un polyarthrite rhumatoïde active, qui ont été répartis en trois groupes : méthotrexate seul, etanercept 10 mg par voie sous-cutanée deux fois par semaine et etanercept 25 mg par voie sous-cutanée deux fois par semaine. Jusqu’à quatre mois de traitement, l’etanercept a un effet plus rapide et plus important selon les critères ACR20 et ACR50 [58]. L’effet structural de l’etanercept, c’est-à-dire sa capacité à limiter les destructions articulaires liées à la polyarthrite rhumatoïde, a également été évalué à un an de traitement : l’augmentation du score de Sharp était de 1,3 dans le groupe méthotrexate et de 0,8 dans le groupe etanercept 25, cette différence n’était cependant pas significative. Une sous-analyse du score de Sharp montrait par ailleurs que l’etanercept avait une effet préventif sur la formation d’érosions osseuses, significativement supérieur par rapport au méthotrexate. Cet effet était très marqué chez les patients ayant déjà des destructions articulaires au moment de l’inclusion dans l’étude [58]. Les études cumulatives ont permis de recueillir des données de toxicité chez plus de 1 000 patients, avec un recul de deux ans pour une majorité d’entre eux [59]. Les principaux effets secondaires furent des réactions locales au site d’injection, des céphalées, des infections concernant principalement les voies aériennes supérieures. Dans ces études, aucune infection grave n’est survenue. Cependant, depuis, 30 infections graves ont été signalées, dont six mortelles qui doivent rendre prudent sur l’utilisation de l’etanercept chez des sujets à haut risque infectieux [60]. Il est par ailleurs à noter qu’aucune anomalie des fonctions lymphocytaires n’a été observée sous etanercept [61]. Par ailleurs, seuls quelques cas d’apparition d’anticorps antinucléaires ont été recensés, sans aucun cas de maladie auto-immune induite. De façon comparable, il n’a été observé aucune augmentation de fréquence des cancers, notamment de lymphome [59]. Au cours de l’arthrite chronique juvénile, Lovell et al. [62] ont étudié en ouvert l’intérêt de l’etanercept (0,4 mg/kg deux fois par semaine durant trois

883

mois) chez 69 patients, non répondeurs au méthotrexate (10 mg/m_ par semaine). Cinquante et un patients (74 %) ont été significativement améliorés sous traitement à trois mois. Par la suite, ces 51 patients cliniquement améliorés ont été randomisés en double insu, placebo versus etanercept (0,4 mg/ kg deux fois par semaine) pour une durée de quatre semaines. Les auteurs ont mis en évidence une amélioration significative par rapport au placebo : à quatre mois, la fréquence de réponse étaient selon le score JRA30 de 80 % versus 35 % (p < 0,001), JRA50 72 % versus 23 % (p < 0,001), JRA70 44 % versus 19 % (NS), pour l’etanercept et le placebo respectivement. À quatre mois, 72 % des patients sous etanercept n’avaient pas eu de poussées de leur rhumatisme, contre seulement 19 % sous placebo (p < 0,01) [62, 63]. Le traitement par etanercept était ensuite poursuivi (ou réintroduit) en ouvert ; à un an, l’effet de l’etanercept était maintenu avec 70 % des patients répondeurs selon le score JRA50 et 32 % des patients sans nouvelle poussée articulaire [63]. La tolérance a été bonne dans cette étude ; aucun effet indésirable spécifique aux enfants n’a été observé [62, 63]. Enfin, une étude a été menée chez 60 patients atteints de rhumatisme psoriasique. À trois mois, 73 % des patients sous etanercept étaient répondeurs selon les critères ACR20 et 50 % selon ACR50, contre respectivement 13 et 3 % sous placebo ; la différence était significative. Un effet bénéfique était également noté sur les lésions cutanées de psoriasis [64]. Anti-TNF-α dans les entérocolopathies inflammatoires (tableau VI) Le TNF joue également un rôle central dans la physiopathogénie de la maladie de Crohn, maladie inflammatoire chronique intestinale liée elle aussi à un déséquilibre TH1 de la balance cytokinique. Anticorps cA2 Plusieurs études dans différents modèles animaux de colopathie inflammatoire ont mis en évidence l’intérêt des molécules anti-TNF-α dans la prise en charge thérapeutique de ces maladies ; résultats confirmés par la suite chez l’homme. Ainsi, une étude préliminaire a rapporté la survenue d’une rémission clinique chez huit des neuf patients atteints de maladie de Crohn, après une perfusion d’anticorps monoclo-

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Tableau VI. Études randomisées en double insu versus placebo dans la maladie de Crohn1. Produit

Prises

cA2, Targan, 1997 [60] Placebo 1 injection cA2 5 mg/kg IV unique cA2 10 mg/kg cA2 20 mg/kg cA2, Present, 1999 [62] Placebo 3 injections cA2 5 mg/kg semaines cA2 10 mg/kg 0, 2, 6 CDP 571, Stack, 1997 [63] Placebo 1 injection CDP 571 5 mg/kg IV unique

Sujets (nbre)

Activité de la maladie (CDAI) 2 sem 4 sem 18 sem (%) (%) (%)

CRP (mg/L)

Réponsesa

Rémissionsb

Fist périanal Guérison (%)

2 sem (%)

4 sem (%)

2 sem (%)

4 sem (%)

2 sem (%)

4 sem (%)

25 27 28 28

5 42*** 25** 29***

6 47*** 29** 31***

– – – –

– – – –

–28 81*** 71** 61**

–15 74** 48** 69**

18 78*** 50** 53**

17 82*** 49* 64**

4 38 20 20

3 66*** 23 23

31 31 32

–5 34* 45

– – –

1 36 39

26 62** odd ratio : 4,7

– – –

– – –

– – –

– – –

– – –

– – –

10 20

3 37**

– –

– –

– –

–16 53

– –

– –

– –

– –

– –

CRP : protéine C réactive. Caractéristiques des patients : maladie de Crohn active, à l’exclusion des formes sévères, c’est-à-dire ayant un Crohn disease activity index (CDAI) supérieur à 400. Traitements autorisés : azathioprine, salicylates, prednisone à dose stable (plus méthotrexate à dose stable dans l’étude de Present). Traitements interdits : méthotrexate et ciclosporine A dans les études de Targan et Stack (CsA seulement dans l’étude de Present). a La réponse au traitement est définie par une diminution de 70 points ou plus du CDAI, sans changement des autres traitements. b La rémission est définie par un score CDAI inférieur à 150. Statistiques. Comparaison par rapport au groupe placebo. 1 Différence significative entre les différents groupes : *0,05 < p £ 0,01 ; **0,01 < p < 0,001 ; ***p < 0,001. Les chiffres donnés sont soit directement extraits des publications soit extrapolés à partir des données des tableaux ou des graphiques. Ils sont présentés ici à titre informatif et ne peuvent pas être utilisés pour une comparaison directe d’une étude à l’autre.

nal cA2 [65]. Dans une étude ultérieure menée chez 20 patients atteints de maladie de Crohn corticorésistante, traités par une perfusion unique de 1, 5, 10 ou 20 mg/kg de cA2 (cinq patients par groupe), puis suivis 12 semaines, une réponse clinique significative, définie par une chute d’au moins 70 points du score CDAI (Crohn’s disease activity index, tableau III) était notée chez 90 % des patients (18 sur 20) à la 4e semaine, l’amélioration ne persistant à la 12e semaine que dans les trois groupes à posologie élevée [66]. Parallèlement, une amélioration significative des scores endoscopiques et histologiques étaient notés dans ces trois groupes. Ces résultats ont conduit Targan et al. à réaliser une étude multicentrique, randomisée en double insu versus placebo, évaluant le cA2 (0, 5, 10 ou 20 mg/ kg en une perfusion unique) chez 108 patients ayant une maladie de Crohn évolutive [67]. Une réponse clinique significative (baisse d’au moins 70 points au score CDAI) était notée respectivement chez 17 % des patients sous placebo, 81, 50 et 64 % des patients sous cA2 ; pour l’ensemble des patients traités par cA2, le score CDAI baissait en moyenne de 100 points au 15e jour de traitement, contre 16 points pour les patients sous placebo. À la 4e semaine, 33 % des

patients sous cA2 étaient considérés en rémission (définie par un score CDAI inférieur à 150), avec une amélioration en parallèle des lésions endoscopiques et histologiques, contre 4 % de ceux du groupe placebo. Le nombre et la gravité des effets secondaires étaient similaires dans les deux groupes. Une autre étude a comparé le même anticorps cA2 (perfusions de 5 ou 10 mg/kg administrées aux semaines 0, 2 et 6) au placebo chez 94 patients avec maladie de Crohn compliquée de fistules digestives [68, 69]. Une fermeture d’au moins 50 % de la fistule digestive a été notée chez 25,8 % des patients sous placebo, chez 67,7 % de ceux sous cA2 5 mg/ kg et chez 56,3 % de ceux sous cA2 10 mg/kg. Le temps moyen pour l’obtention de cette réponse était de 14 jours dans les groupes cA2 versus 42 jours dans le groupe placebo. Les auteurs notaient 60 % d’effets indésirables dans tous les groupes, insistant cependant sur la fréquence des céphalées, de l’asthénie, des abcès et des infections respiratoires dans les groupes cA2 [69]. Anticorps CDP 571 L’anticorps monoclonal anti-TNF-α CDP571 a également fait l’objet d’une étude contrôlée chez 31

885

TNF-α et maladies inflammatoires ou infectieuses

patients ayant une maladie de Crohn évolutive [70]. Vingt et un patients ont reçu le CDP571 (5 mg/kg par voie intraveineuse) et dix patients le placebo. Les auteurs ont montré une baisse significative du score CDAI en deux semaines dans le groupe CDP571 par rapport au groupe placebo, au prix d’effets secondaires mineurs. Autres indications potentielles des anti-TNF-α Au cours du choc septique, l’utilisation d’agents antimicrobiens est généralement insuffisante pour bloquer le processus inflammatoire majeur et ses conséquences viscérales parfois dramatiques. De nombreux arguments expérimentaux et cliniques ont souligné le rôle majeur et potentiellement délétère des cytokines, et notamment du TNF-α, dans l’hypermétabolisme, la protéolyse massive et la défaillance multiviscérale du choc septique ; l’administration de TNF-α permet de reproduire les modifications physiologiques et multiviscérales du choc et l’injection d’anticorps anti-TNF-α de limiter les dégâts tissulaires [71, 72]. Les études ultérieures au cours du choc septique chez l’homme ont été en règle décevantes [72-75]. Dans une étude multicentrique randomisée en double insu de phase II, chez 42 patients en choc septique comparant le CDP571 (0,1 ; 0,3 ; 1,0 ou 3,0 mg/kg) au placebo, la mortalité était similaire dans les deux groupes [73]. Une autre étude n’a pas mis en évidence de différence en termes de morbidité ou de mortalité, d’altérations viscérales et de taux plasmatiques de diverses cytokines chez 56 patients avec choc septique randomisés anticorps chimérique cA2 versus placebo [75]. Un essai mené sur 141 patients, comparant une protéine de fusion du récepteur du TNF-α (0,15 ; 0,45 ou 1,5 mg/kg par voie intraveineuse) au placebo, a également été négative, avec même une mortalité significativement accrue dans le groupe anti-TNF-α à forte dose [72]. Une seconde étude avec le lenercept, effectuée chez 498 patients en choc septique, a confirmé ces résultats [74]. Le TNF-α possède une action inotrope et ce fait peut altérer la contractilité myocardique. Un essai a évalué le bénéfice apporté par la pentoxifylline au cours des cardiomyopathies dilatées [76]. Deux essais contrôlés ont également été menés avec l’étanercept au cours de l’insuffisance cardiaque congestive avancée ; le premier évaluait l’effet d’une injection unique [77, 78], le second s’étalait sur trois mois.

Dans les deux cas, on notait une tendance à l’amélioration fonctionnelle des patients (classification NYHA et qualité de vie). Une étude en cours sur de plus larges effectifs devrait permettre d’étayer l’intérêt et la place de ce médicament dans cette indication. Les agents bloquants du TNF-α ont été testés dans la pathologie tumorale, en association avec l’IL-2 ; le but de l’association était de limiter les effets indésirables de l’IL-2, notamment cardiaques, cutanés et neurologiques. Une étude ouverte menée chez 24 patients atteints de cancers métastasés (mélanome et tumeur rénale), puis une étude randomisée contre placebo chez 20 autres patients ont montré que le récepteur soluble du TNF-α (etanercept) utilisé permettait de neutraliser le TNF-α circulant, mais qu’il n’avait aucun effet préventif sur la survenue des effets indésirables de l’IL-2. L’etanercept semblait ne pas modifier l’action antitumorale de l’IL-2 [79, 80]. CONCLUSION Les résultats des différentes études contrôlées réalisées dans la polyarthrite rhumatoïde ou dans la maladie de Crohn ont montré le bénéfice des molécules anti-TNF-α. Leur efficacité sur les symptômes est rapide et semble pouvoir être prolongée sur le moyen terme ; leur efficacité à long terme reste encore à préciser. De la même façon, leur tolérance en administration au long cours est encore mal connue, notamment en ce qui concerne les risques de développement d’infections, ou d’induction de néoplasies ou d’autres maladies auto-immunes, qui pourraient résulter des perturbations du système immunitaire engendrées par ces anti-TNF-α. La place de ces traitements au sein de l’arsenal thérapeutique actuel est encore à préciser. Outre les inconnues venant d’être mentionnées, le prix de ces molécules risque d’en limiter l’usage en deuxième ou troisième ligne, chez des patients graves, ayant résisté aux traitements de fond usuels. D’autres développements sont possibles. L’utilisation locale des anti-TNF-α, par voie intra-articulaire dans la cadre de la polyarthrite rhumatoïde en tant que « synoviorthèse immunologique », pourrait être envisagée ; l’existence d’enzymes protéolytiques dans le liquide synovial pourrait néanmoins constituer une limitation à ce type d’utilisation. L’utilisation de ces molécules dans d’autres affections dysimmunitaires pourrait également être développée dans

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B. Fautrel, B. Cherin

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TNF-α et maladies inflammatoires ou infectieuses

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