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Intérêt du dosage de l’inhibine B, de l’AMH et de la progestérone en cours de stimulation ovarienne (FIV) pour prédire la réponse ovarienne et la qualité ovocytaire
J Gynecol Obstet Biol Reprod 2006 ; 35 (Cahier 2) : 2S44-2S46.
L’ovocyte : avancées fondamentales et thérapeutiques Intérêt du dosage de l’inhibine B, de l’AMH et de la progestérone en cours de stimulation ovarienne (FIV) pour prédire la réponse ovarienne et la qualité ovocytaire D’après la communication de D. Dewailly Hôpital Jeanne-de-Flandre. CHU Lille. RÉSUMÉ Cette communication rapporte les résultats des principales études concernant l’intérêt des dosages plasmatiques (inhibine B, AMH, progestérone) en cours de stimulation ovarienne en vue d’une FIV. Le dosage de l’inhibine B au 5e jour de la stimulation semble avoir une bonne valeur prédictive du résultat de la FIV en termes de réponse ovarienne et de taux de grossesse. On peut donc, par extrapolation, considérer qu’il est en partie corrélé à la qualité ovocytaire. En revanche, le dosage de l’AMH en cours de stimulation ovarienne pour une FIV ne semble pas apporter plus d’information que le dosage à l’état basal. Enfin, l’évolution du taux de progestérone n’est pas corrélée aux résultats en termes de taux de grossesse et de qualité ovocytaire. Mots-clés : AMH • Inhibine B • Stimulation ovarienne. SUMMARY: Usefulness of inhibin B, serum progesterone, and AMH concentrations obtained during controlled ovarian hyperstimulation (COH) in predicting ovarian response and oocyte quality This study investigates the usefulness of serum inhibin B, progesterone, and AMH concentrations obtained during controlled ovarian hyperstimulation (COH) in predicting ovarian response and assisted reproductive treatment outcome in women undergoing ovarian stimulation under pituitary desensitization. The inhibin B rise, between day 6 and 8 of COH, is a good predictor of ovarian response (number of oocytes retrieved). Measuring AMH during COH has no superiority on the basal determination. The preovulatory increase in progesterone is not useful in predicting oocyte quality and pregnancy. Key words: AMH • Inhibin B • Ovarian hyperstimulation.
INTRODUCTION
Au-delà des paramètres de base sur lesquels on peut être amené à récuser des patientes (FSH, AMH, compte des follicules antraux), de nombreuses équipes ont recherché si des dosages hormonaux réalisés en cours de stimulation pouvaient avoir une valeur prédictive sur la qualité des ovocytes recueillis. En effet, on sait très bien que parmi les patientes qui ont des paramètres de base normaux, certaines seront quand même de mauvaises répondeuses. Le résultat de la FIV ou de l’ICSI sur le plan des taux de grossesse n’est que l’un des éléments permettant d’évaluer cette qualité ovocytaire. Si de tels paramètres existent, ils pourraient permettre d’arrêter la stimula-
tion en cours pour faire l’économie d’une ponction et d’un transfert. Notre communication se focalisera sur le dosage sanguin de l’inhibine B, de l’AMH et de la progestérone en cours de stimulation. VALEUR PRÉDICTIVE DE L’AUGMENTATION DE L’INHIBINE B EN COURS DE STIMULATION OVARIENNE
Plusieurs équipes [1-3] se sont intéressées à la valeur prédictive du dosage dynamique de l’inhibine B en cours de stimulation, et en particulier au jour 5. Tous ces auteurs ont utilisé la méthode des courbes ROC qui représente sur un même graphique la
© MASSON, Paris, 2006.
Intérêt du dosage de l’inhibine B, de l’AMH et de la progestérone en cours de stimulation ovarienne (FIV) pour prédire la réponse ovarienne et la qualité ovocytaire
Grâce à l’établissement de courbes ROC, nous avons défini un seuil optimal à 300 pg/ml, donnant une sensibilité de 70 % et une spécificité de 95 % [4].
sensibilité et la spécificité. Ces courbes ROC sont utiles pour trouver le meilleur compromis entre spécificité et sensibilité d’un paramètre, c’est-à-dire de choisir la valeur seuil la plus discriminative et utile en pratique. Concernant la valeur prédictive de l’inhibine B à J5 en cours de stimulation, pour Penarrubia, une valeur seuil à 141 pg/ml donne une sensibilité de 86 % pour une spécificité de 93 % (fig. 1) [1]. Une autre équipe a retrouvé un seuil de 400 pg/ml avec une sensibilité de 93 % pour une spécificité de 95 % (fig. 1) [2]. La principale critique que l’on peut formuler pour ces 2 études est qu’elles ont porté sur un petit nombre de patientes. À Jeanne-de-Flandre, nous avons repris l’évaluation de ce paramètre sur 110 patientes au cours de leur première stimulation. Toutes ces patientes avaient des dosages hormonaux de base normaux et un compte de follicules antraux normal. Par ailleurs, les patientes ayant été arrêtées en cours de stimulation n’ont pas été incluses dans cette étude. Deux dosages ont été réalisés : à J6 et à J8 de la stimulation. L’évolution du taux d’inhibine B entre ces 2 moments fut le paramètre étudié. Le principal critère d’évaluation fut le nombre d’ovocytes recueillis le jour de la ponction. Les mauvaises répondeuses furent définies comme ayant 4 ovocytes recueillis ou moins, les normorépondeuses comme ayant 5 à 14 ovocytes, et les hyper-répondeuses comme ayant 15 ovocytes ponctionnés ou plus.
VALEUR PRÉDICTIVE DE L’AMH EN COURS DE STIMULATION OVARIENNE
Par rapport à son taux basal, l’étude de ce paramètre est probablement d’un intérêt limité, car il a été montré que les taux plasmatiques d’AMH présentaient peu de variations au cours du cycle menstruel et qu’ils baissaient en cours de stimulation ovarienne en vue d’une FIV. L’équipe de Penarrubia a bien montré que le dosage « dynamique » de l’AMH n’offrait pas d’avantage significatif par rapport à la valeur basale qui avait une mauvaise valeur prédictive concernant les résultats de la FIV [5]. VALEUR PRÉDICTIVE DE LA PROGESTÉRONÉMIE EN COURS DE STIMULATION
Plusieurs auteurs ont constaté un effet délétère de l’élévation du taux de progestérone (P) le jour de l’hCG en termes de taux de grossesse [6-8]. À l’opposé, dans d’autres études, il n’a pas été montré d’influence entre l’élévation du taux de P et les résultats de la FIV [9-12]. Certaines de ces études concernant des programmes de dons ne retrouvent pas d’influence de la P sur la qualité ovocytaire [13]. Le dosage de la progestéronémie en cours de monitorage ne semble donc pas avoir d’intérêt pratique.
100
1 0.9
Sensitivity (true positives)
Sensitivity
80 Sensitivity 85.7% Specificity 93.0%
60
40
20
0.8 400 pg/ml Sensitivity 92.9% Specificity 95.0%
0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1
0 0
20
40
60
80
100
0 0
100-Specificity
D’après [1] Figure 1
0.2
0.2
0.2
0.2
1
1 - Specificity (false positives)
D’après [2]
Valeur prédictive de l’inhibine B à J5.
J Gynecol Obstet Biol Reprod / Volume 35, n° 5, cahier 2, 2006
2S45
D’après la communication de D. Dewailly
CONCLUSION
Si le dosage dynamique de l’inhibine B en cours de stimulation, en particulier à J5 ou entre J6 et J8, semble avoir une certaine valeur prédictive sur le résultat de la FIV et donc sur la qualité ovocytaire, celui de l’AMH en cours de stimulation ne semble pas avoir le moindre intérêt. RÉFÉRENCES 1. Penarrubia J, Balasch J, Fabregues F, Carmona F, Casamitjana R, Moreno V, et al. Day 5 inhibin B serum concentrations as predictors of assisted reproductive technology outcome in cycles stimulated with gonadotrophin-releasing hormone agonist-gonadotrophin treatment. Hum Reprod 2000; 15: 1499504. 2. Fawzy M, Lambert A, Harrison RF, Knight PG, Groome N, Hennelly B, Robertson WR. Day 5 inhibin B levels in a treatment cycle are predictive of IVF outcome. Hum Reprod 2002; 17: 1535-43. 3. Millot F, Antoine JM, Merviel P, Mathieu E, Carpeau J, Uzan S. Comparison of predictive values of inhibins A and B, and plasma estradiol in IVF patients treated with GnRH agonists and recombinant FSH. Gynecol Obstet Fertil 2002; 30: 36-41. 4. Decanter C, Pigny P, Lefebvre C, Thomas P, Leroy M, Dewailly D. Discriminating between poor and normal responders by using serum inhibin B increment: which cut-off value? O-97 ASRM Oct 2004, Philadelphia. Fertil Steril 2004; 82 (suppl 2): S39. 5. Penarrubia J, Fabregues F, Manau D, Creus M, Casals G, Casamitjana R, Carmona F, Vanrell JA, Balasch J. Basal and stimulation day 5 anti-Müllerian hormone serum concentra-
2S46
tions as predictors of ovarian response and pregnancy in assisted reproductive technology cycles stimulated with gonadotropin-releasing hormone agonist-gonadotropin treatment. Hum Reprod 2005; 20: 915-22. 6. Schoolcraft W, Sinton E, Schlenker T, Huynh D, Hamilton F, Meldrum DR. Lower pregnancy rate with premature luteinization during pituitary suppression with leuprolide acetate. Fertil Steril 1991; 55: 563-6. 7. Fanchin R, de Ziegler D, Taieb J, Hazout A, Frydman R. Premature elevation of plasma progesterone alters pregnancy rates of in vitro fertilization and embryo transfer. Fertil Steril 1993; 59: 1090-4. 8. Harada T, Yoshida S, Katagiri C, Takao N, Ikenari T, Toda T, Mio Y, Terakawa N. Reduced implantation rate associated with a subtle rise in serum progesterone concentration during the follicular phase of cycles stimulated with a combination of a gonadotrophin-releasing hormone agonist and gonadotrophin. Hum Reprod 1995; 10: 1060-4. 9. Givens CR, Schriock ED, Dandekar PV, Martin MC. Elevated serum progesterone levels on the day of human chorionic gonadotropin administration do not predict outcome in assisted reproduction cycles. Fertil Steril 1994; 62: 1011-7. 10. Bustillo M, Stern JJ, Coulam CB. Serum progesterone at the time of human chorionic gonadotrophin does not predict pregnancy in in vitro fertilization and embryo transfer. Hum Reprod 1995; 10: 2862-7. 11. Abuzeid MI, Sasy MA. Elevated progesterone levels in the late follicular phase do not predict success of in vitro fertilizationembryo transfer. Fertil Steril 1996; 65: 981-5. 12. Fanchin R, Righini C, Olivennes F, de Ziegler D, Selva J, Frydman R. Premature progesterone elevation does not alter oocyte quality in in vitro fertilization. Fertil Steril 1996; 65: 1178-83. 13. Legro RS, Ary BA, Paulson RJ, Stanczyk FZ, Sauer MV. Premature luteinization as detected by elevated serum progesterone is associated with a higher pregnancy rate in donor oocyte in vitro fertilization. Hum Reprod 1993; 8: 1506-11.
© MASSON, Paris, 2006.
L’ovocyte : avancées fondamentales et thérapeutiques Intérêt du dosage de l’inhibine B, de l’AMH et de la progestérone en cours de stimulation ovarienne (FIV) pour prédire la réponse ovarienne et la qualité ovocytaire D’après la communication de D. Dewailly Hôpital Jeanne-de-Flandre. CHU Lille. RÉSUMÉ Cette communication rapporte les résultats des principales études concernant l’intérêt des dosages plasmatiques (inhibine B, AMH, progestérone) en cours de stimulation ovarienne en vue d’une FIV. Le dosage de l’inhibine B au 5e jour de la stimulation semble avoir une bonne valeur prédictive du résultat de la FIV en termes de réponse ovarienne et de taux de grossesse. On peut donc, par extrapolation, considérer qu’il est en partie corrélé à la qualité ovocytaire. En revanche, le dosage de l’AMH en cours de stimulation ovarienne pour une FIV ne semble pas apporter plus d’information que le dosage à l’état basal. Enfin, l’évolution du taux de progestérone n’est pas corrélée aux résultats en termes de taux de grossesse et de qualité ovocytaire. Mots-clés : AMH • Inhibine B • Stimulation ovarienne. SUMMARY: Usefulness of inhibin B, serum progesterone, and AMH concentrations obtained during controlled ovarian hyperstimulation (COH) in predicting ovarian response and oocyte quality This study investigates the usefulness of serum inhibin B, progesterone, and AMH concentrations obtained during controlled ovarian hyperstimulation (COH) in predicting ovarian response and assisted reproductive treatment outcome in women undergoing ovarian stimulation under pituitary desensitization. The inhibin B rise, between day 6 and 8 of COH, is a good predictor of ovarian response (number of oocytes retrieved). Measuring AMH during COH has no superiority on the basal determination. The preovulatory increase in progesterone is not useful in predicting oocyte quality and pregnancy. Key words: AMH • Inhibin B • Ovarian hyperstimulation.
INTRODUCTION
Au-delà des paramètres de base sur lesquels on peut être amené à récuser des patientes (FSH, AMH, compte des follicules antraux), de nombreuses équipes ont recherché si des dosages hormonaux réalisés en cours de stimulation pouvaient avoir une valeur prédictive sur la qualité des ovocytes recueillis. En effet, on sait très bien que parmi les patientes qui ont des paramètres de base normaux, certaines seront quand même de mauvaises répondeuses. Le résultat de la FIV ou de l’ICSI sur le plan des taux de grossesse n’est que l’un des éléments permettant d’évaluer cette qualité ovocytaire. Si de tels paramètres existent, ils pourraient permettre d’arrêter la stimula-
tion en cours pour faire l’économie d’une ponction et d’un transfert. Notre communication se focalisera sur le dosage sanguin de l’inhibine B, de l’AMH et de la progestérone en cours de stimulation. VALEUR PRÉDICTIVE DE L’AUGMENTATION DE L’INHIBINE B EN COURS DE STIMULATION OVARIENNE
Plusieurs équipes [1-3] se sont intéressées à la valeur prédictive du dosage dynamique de l’inhibine B en cours de stimulation, et en particulier au jour 5. Tous ces auteurs ont utilisé la méthode des courbes ROC qui représente sur un même graphique la
© MASSON, Paris, 2006.
Intérêt du dosage de l’inhibine B, de l’AMH et de la progestérone en cours de stimulation ovarienne (FIV) pour prédire la réponse ovarienne et la qualité ovocytaire
Grâce à l’établissement de courbes ROC, nous avons défini un seuil optimal à 300 pg/ml, donnant une sensibilité de 70 % et une spécificité de 95 % [4].
sensibilité et la spécificité. Ces courbes ROC sont utiles pour trouver le meilleur compromis entre spécificité et sensibilité d’un paramètre, c’est-à-dire de choisir la valeur seuil la plus discriminative et utile en pratique. Concernant la valeur prédictive de l’inhibine B à J5 en cours de stimulation, pour Penarrubia, une valeur seuil à 141 pg/ml donne une sensibilité de 86 % pour une spécificité de 93 % (fig. 1) [1]. Une autre équipe a retrouvé un seuil de 400 pg/ml avec une sensibilité de 93 % pour une spécificité de 95 % (fig. 1) [2]. La principale critique que l’on peut formuler pour ces 2 études est qu’elles ont porté sur un petit nombre de patientes. À Jeanne-de-Flandre, nous avons repris l’évaluation de ce paramètre sur 110 patientes au cours de leur première stimulation. Toutes ces patientes avaient des dosages hormonaux de base normaux et un compte de follicules antraux normal. Par ailleurs, les patientes ayant été arrêtées en cours de stimulation n’ont pas été incluses dans cette étude. Deux dosages ont été réalisés : à J6 et à J8 de la stimulation. L’évolution du taux d’inhibine B entre ces 2 moments fut le paramètre étudié. Le principal critère d’évaluation fut le nombre d’ovocytes recueillis le jour de la ponction. Les mauvaises répondeuses furent définies comme ayant 4 ovocytes recueillis ou moins, les normorépondeuses comme ayant 5 à 14 ovocytes, et les hyper-répondeuses comme ayant 15 ovocytes ponctionnés ou plus.
VALEUR PRÉDICTIVE DE L’AMH EN COURS DE STIMULATION OVARIENNE
Par rapport à son taux basal, l’étude de ce paramètre est probablement d’un intérêt limité, car il a été montré que les taux plasmatiques d’AMH présentaient peu de variations au cours du cycle menstruel et qu’ils baissaient en cours de stimulation ovarienne en vue d’une FIV. L’équipe de Penarrubia a bien montré que le dosage « dynamique » de l’AMH n’offrait pas d’avantage significatif par rapport à la valeur basale qui avait une mauvaise valeur prédictive concernant les résultats de la FIV [5]. VALEUR PRÉDICTIVE DE LA PROGESTÉRONÉMIE EN COURS DE STIMULATION
Plusieurs auteurs ont constaté un effet délétère de l’élévation du taux de progestérone (P) le jour de l’hCG en termes de taux de grossesse [6-8]. À l’opposé, dans d’autres études, il n’a pas été montré d’influence entre l’élévation du taux de P et les résultats de la FIV [9-12]. Certaines de ces études concernant des programmes de dons ne retrouvent pas d’influence de la P sur la qualité ovocytaire [13]. Le dosage de la progestéronémie en cours de monitorage ne semble donc pas avoir d’intérêt pratique.
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Sensitivity (true positives)
Sensitivity
80 Sensitivity 85.7% Specificity 93.0%
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0.8 400 pg/ml Sensitivity 92.9% Specificity 95.0%
0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1
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100-Specificity
D’après [1] Figure 1
0.2
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1 - Specificity (false positives)
D’après [2]
Valeur prédictive de l’inhibine B à J5.
J Gynecol Obstet Biol Reprod / Volume 35, n° 5, cahier 2, 2006
2S45
D’après la communication de D. Dewailly
CONCLUSION
Si le dosage dynamique de l’inhibine B en cours de stimulation, en particulier à J5 ou entre J6 et J8, semble avoir une certaine valeur prédictive sur le résultat de la FIV et donc sur la qualité ovocytaire, celui de l’AMH en cours de stimulation ne semble pas avoir le moindre intérêt. RÉFÉRENCES 1. Penarrubia J, Balasch J, Fabregues F, Carmona F, Casamitjana R, Moreno V, et al. Day 5 inhibin B serum concentrations as predictors of assisted reproductive technology outcome in cycles stimulated with gonadotrophin-releasing hormone agonist-gonadotrophin treatment. Hum Reprod 2000; 15: 1499504. 2. Fawzy M, Lambert A, Harrison RF, Knight PG, Groome N, Hennelly B, Robertson WR. Day 5 inhibin B levels in a treatment cycle are predictive of IVF outcome. Hum Reprod 2002; 17: 1535-43. 3. Millot F, Antoine JM, Merviel P, Mathieu E, Carpeau J, Uzan S. Comparison of predictive values of inhibins A and B, and plasma estradiol in IVF patients treated with GnRH agonists and recombinant FSH. Gynecol Obstet Fertil 2002; 30: 36-41. 4. Decanter C, Pigny P, Lefebvre C, Thomas P, Leroy M, Dewailly D. Discriminating between poor and normal responders by using serum inhibin B increment: which cut-off value? O-97 ASRM Oct 2004, Philadelphia. Fertil Steril 2004; 82 (suppl 2): S39. 5. Penarrubia J, Fabregues F, Manau D, Creus M, Casals G, Casamitjana R, Carmona F, Vanrell JA, Balasch J. Basal and stimulation day 5 anti-Müllerian hormone serum concentra-
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tions as predictors of ovarian response and pregnancy in assisted reproductive technology cycles stimulated with gonadotropin-releasing hormone agonist-gonadotropin treatment. Hum Reprod 2005; 20: 915-22. 6. Schoolcraft W, Sinton E, Schlenker T, Huynh D, Hamilton F, Meldrum DR. Lower pregnancy rate with premature luteinization during pituitary suppression with leuprolide acetate. Fertil Steril 1991; 55: 563-6. 7. Fanchin R, de Ziegler D, Taieb J, Hazout A, Frydman R. Premature elevation of plasma progesterone alters pregnancy rates of in vitro fertilization and embryo transfer. Fertil Steril 1993; 59: 1090-4. 8. Harada T, Yoshida S, Katagiri C, Takao N, Ikenari T, Toda T, Mio Y, Terakawa N. Reduced implantation rate associated with a subtle rise in serum progesterone concentration during the follicular phase of cycles stimulated with a combination of a gonadotrophin-releasing hormone agonist and gonadotrophin. Hum Reprod 1995; 10: 1060-4. 9. Givens CR, Schriock ED, Dandekar PV, Martin MC. Elevated serum progesterone levels on the day of human chorionic gonadotropin administration do not predict outcome in assisted reproduction cycles. Fertil Steril 1994; 62: 1011-7. 10. Bustillo M, Stern JJ, Coulam CB. Serum progesterone at the time of human chorionic gonadotrophin does not predict pregnancy in in vitro fertilization and embryo transfer. Hum Reprod 1995; 10: 2862-7. 11. Abuzeid MI, Sasy MA. Elevated progesterone levels in the late follicular phase do not predict success of in vitro fertilizationembryo transfer. Fertil Steril 1996; 65: 981-5. 12. Fanchin R, Righini C, Olivennes F, de Ziegler D, Selva J, Frydman R. Premature progesterone elevation does not alter oocyte quality in in vitro fertilization. Fertil Steril 1996; 65: 1178-83. 13. Legro RS, Ary BA, Paulson RJ, Stanczyk FZ, Sauer MV. Premature luteinization as detected by elevated serum progesterone is associated with a higher pregnancy rate in donor oocyte in vitro fertilization. Hum Reprod 1993; 8: 1506-11.
© MASSON, Paris, 2006.