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Risques de la stimulation ovarienne et du prélèvement ovocytaire
Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ 37 (2009) 926–933
Quatorzie`mes Journe´es nationales de la FFER (Clermont-Ferrand, 18–20 novembre 2009)
Risques de la stimulation ovarienne et du pre´le`vement ovocytaire Ovarian stimulation and follicular puncture risks P. Merviel a,*, R. Cabry b, V. Boulard b, E. Lourdel a, M.-F. Olie´ric a, C. Claeys a, P. Demailly b, A. Devaux b, H. Copin b a
Service de gyne´cologie-obste´trique et me´decine de la reproduction, CHU d’Amiens, 124, rue Camille-Desmoulins, 80054 Amiens cedex 1, France b Laboratoire de biologie de la reproduction et cytoge´ne´tique, CHU d’Amiens, 124, rue Camille-Desmoulins, 80054 Amiens cedex 1, France Rec¸u le 8 juin 2009 ; accepte´ le 10 juin 2009 Disponible sur Internet le 8 octobre 2009
Re´sume´ La stimulation ovarienne et la ponction folliculaire en AMP pre´sentent des risques qui doivent eˆtre envisage´s afin de mieux les pre´venir. Ces complications sont l’hyperstimulation ovarienne, les risques thromboemboliques et carcinologiques, les risques anesthe´siques, he´morragiques et infectieux des ponctions. La pre´sence d’un endome´triome peut ge´ne´rer une augmentation du risque infectieux. # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. Mots cle´s : Hyperstimulation ovarienne ; Thromboses ; Cancer ; Ponction folliculaire ; Endome´triome
Abstract The ovarian stimulation and the follicular puncture in ART present risks which must be planned in order to better prevent them. These complications are the ovarian hyperstimulation syndrome, the thromboembolic and carcinologic risks; the anaesthetic, hemorrhagic and infectious risks of the punctures. The presence of an endometrioma can generate an increase in the infectious risk. # 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Ovarian hyperstimulation syndrome; Thrombosis; Cancer; Follicular puncture; Endometrioma
Comme tout traitement ou geste me´dical, l’Assistance Me´dicale a` la Procre´ation (AMP), en vue, ou non, d’un don d’ovocytes, peut exposer a` des complications dont certaines sont potentiellement graves. Elles sont soit secondaires a` l’utilisation des me´dicaments inducteurs de l’ovulation, survenant a` court et moyen termes apre`s le traitement, soit secondaires aux ponctions ovariennes. L’information sur les risques de la stimulation ovarienne et de la ponction folliculaire est apporte´e aux couples par le praticien lors des consultations, mais aussi par des documents e´crits remis aux couples (dossiers-guides, livrets d’information). Enfin, les centres d’AMP organisent re´gulie`rement des re´unions d’information des couples avec un support audiovisuel.
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Merviel).
1. Risques de la stimulation ovarienne 1.1. Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne (HSO) est une complication potentiellement grave de la stimulation ovarienne survenant en phase lute´ale ou en de´but de grossesse. Son incidence varie en fonction des e´tudes (1 a` 10 % des cycles de fe´condation in vitro) et des classifications utilise´es (minime : 8 a` 23 % ; mode´re´e : 1 a` 6 % et se´ve`re : 0,2 a` 1,8 %). La forme la plus se´ve`re, pouvant engager le pronostic vital (1 de´ce`s sur 400 000 cycles par thromboses, hypovole´mie et e´panchements des se´reuses) toucherait 0,008 % des patientes suivant un cycle de fe´condation in vitro (FIV). 1.1.1. Physiopathologie La connaissance de la physiopathologie du syndrome d’HSO permet de mieux comprendre les principes the´rapeutiques.
1297-9589/$ – see front matter # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.gyobfe.2009.06.007
P. Merviel et al. / Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ 37 (2009) 926–933
L’HSO est lie´e a` la pre´sence d’hormone chorionique gonadotrope (hCG) qu’elle soit d’origine exoge`ne (de´clenchement de l’ovulation) ou endoge`ne, se´cre´te´e par le trophoblaste. Deux types de syndrome d’HSO sont de´crits en fonction de leur de´lai de survenue par rapport a` l’administration de l’hCG : une forme pre´coce survenant dans les trois a` sept jours suivant le de´clenchement et corre´le´e a` l’intensite´ de la stimulation (nombre d’ovocytes recueillis et taux d’oestradiol le jour du de´clenchement) et une forme tardive survenant dans les 12 a` 17 jours suivant l’hCG, lie´e a` la survenue d’une grossesse (ce qui ne nous concernera pas dans le cadre d’un don d’ovocyte). L’augmentation de la perme´abilite´ capillaire observe´e dans le syndrome d’HSO est a` l’origine d’une extravasation massive de liquide et de prote´ines vers les cavite´s pe´ritone´ale, pleurale et pe´ricardique. L’hypovole´mie qui en re´sulte entraıˆne une e´le´vation secondaire de l’aldoste´rone et de l’hormone antidiure´tique et une activation du syste`me re´nine-angiotensine. L’oligurie lie´e a` l’hypovole´mie peut conduire a` une insuffisance re´nale fonctionnelle, puis organique par ne´crose tubulaire aigue¨. L’effet de l’hCG passe par l’activation de substances vasoactives dont la principale est le vascular endothelial growth factor (VEGF), cytokine produite par les cellules de la granulosa lute´inise´es. La variabilite´ de l’expression clinique du syndrome d’HSO, en fonction des patientes dans des conditions de stimulation et de de´clenchement identiques, pourrait s’expliquer par l’expression variable du ge`ne du VEGF dans les cellules de la granulosa. D’autres substances vasoactives comme les interleukines 1, 2, 6, 8, l’insuline-like growth factor 1 (IGF1), l’epidermal growth factor (EGF), le transforming growth factor (TGF) entre autres pourraient e´galement intervenir dans la physiopathologie de ce syndrome directement ou via le VEGF. 1.1.2. Facteurs de risque Le risque d’HSO est directement corre´le´ au nombre et a` la taille de follicules en de´veloppement visualise´s a` l’e´chographie,
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au nombre d’ovocytes recueillis et a` des taux d’oestradiol e´leve´s le jour du de´clenchement. La plupart des e´quipes conside`rent qu’une femme est hyper-re´pondeuse lorsque le taux d’oestradiole´mie de´passe 3000 pg/ml, avec des e´carts entre 1500 et 6000 pg/ml et/ou lorsque le nombre de follicules de´passe 20 pour les deux ovaires le jour du de´clenchement. D’autres facteurs de risque sont rapporte´s comme le jeune aˆge, ce qui peut s’expliquer par une forte densite´ de re´cepteurs aux gonadotrophines au niveau foliculaire ou par un grand nombre de follicules dans l’ovaire de la femme jeune. L’existence d’un syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est e´galement un facteur de risque important lie´ en partie a` un taux de VEGF e´leve´ dans cette pathologie. Cependant, bien qu’adapte´e a` ces facteurs de risque, la stimulation ovarienne meˆme a` faible dose ne peut e´liminer tous les cas d’hyperstimulation ovarienne. 1.1.3. Clinique Sur le plan clinique, les signes d’HSO peuvent eˆtre plus ou moins marque´s, traditionnellement classe´s en trois ou quatre stades ou grades (Tableau 1). Dans sa forme extreˆme, le syndrome d’HSO peut engager le pronostic vital par insuffisance re´nale, syndrome de de´tresse respiratoire aigu ou he´morragie secondaire a` une rupture ovarienne. L’he´moconcentration, secondaire a` la formation du troisie`me secteur, et l’hyperestroge´nie en pre´sence d’hCG peuvent aboutir a` l’activation en cascade des facteurs de la coagulation et du syste`me fibrinolytique exposant au risque d’accidents thromboemboliques. Ce risque est majore´ chez des patientes pre´sentant une thrombophilie, en particulier une mutation du facteur V Leiden, du facteur II (G20210A), de la MTHFR (677T), une diminution de l’antithrombine III et de prote´ine S. Enfin, l’augmentation du volume ovarien lie´e a` l’hyperstimulation ovarienne expose au risque de torsion d’annexe.
Tableau 1 Diffe´rentes classifications du syndrome d’hyperstimulation ovarienne et concordances entre elles. Golan et al. [45]
Rizk et Aboulghar [46]
Kwan et al. [47] Minime : me´te´orisme abdo, douleur moyenne, ovaires < 8 cm, Ht < 45 %, GB < 15 000
Minime Grade 1 : distension abdominale Minime Grade 2 : Grade 1 + nause´es, vomissements et/ou diarrhe´e, ovaires entre 5–12 cm Mode´re´e Grade 3 : Grade 2 + ascite e´chographique
Mode´re´e : douleurs, nause´es, distension, ascite, ovaires > taille, biologie normale
Mode´re´e : nause´es, vomissements, diarrhe´e, ovaires 8–12 cm, ascite ETG, Ht < 45 % et GB < 15000
Se´ve`re Grade 4 : Grade 3 + ascite clinique hydrothorax clinique
Se´ve`re Grade A : dyspne´e, oligurie, nause´es, diarrhe´e, vomissements, douleurs abdo, ascite, hydrothorax, ovaires > taille, biologie normale
Se´ve`re : ascite clinique hydrothorax œde`mes, ovaires > 12 cm, Ht > 45 %, GB > 15000 anomalies bilan he´patique
Se´ve`re Grade 5 : Grade 4 + augmentation de la viscosite´ sanguine, he´moconcentration troubles ioniques, anomalies de la coagulation, diminution de la fonction re´nale, ovaires > 12 cm
Se´ve`re Grade B : Grade A + ascite massive, ovaires tre`s augmente´s de taille, dyspne´e se´ve`re et oligurie franche, he´moconcentration, hypercre´atinine´mie, anomalies du bilan he´patique Se´ve`re Grade C : syndrome de de´tresse respiratoire aigue¨, insuffisance re´nale aigue¨, thromboses veineuses
Critique : ascite sous tension, dyspne´e, oligurie, thromboses, insuffisance re´nale, ovaries > 12 cm, Ht > 45 % et GB > 25 000, anomalies du bilan he´patique, hypercre´atinine´mie
Ht : he´matocrite ; GB : globules blancs ; ETG : e´chographie.
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1.1.4. Pre´vention primaire du syndrome d’hyperstimulation ovarienne Le meilleur traitement de l’HSO passe par sa pre´vention, qui doit conduire au choix d’un traitement adapte´ a` chaque patiente et a` un monitorage soigneux des cycles traite´s. Dans le cadre du don d’ovocyte, le me´decin sera partage´ entre la ne´cessite´ de re´cupe´rer un grand nombre d’ovocytes afin de servir plusieurs couples receveurs en attente et les risques d’hyperstimulation ovarienne chez la donneuse. On distingue deux grands types de protocoles avec les gonadotrophines. Dans le protocole step-up, on reste au de´part de la stimulation volontairement sous le seuil de re´activite´ ovarienne pour l’atteindre ensuite de manie`re prudente afin de ne pas risquer l’« explosion » folliculaire. Ce protocole s’oppose au protocole step-down ou` d’emble´e on administre des doses de gonadotrophines supe´rieures au seuil de re´activite´, quitte en cas de follicules nombreux et/ou d’oestradiole´mie e´leve´e lors de la stimulation ovarienne, a` diminuer les doses de gonadotrophines (selon le principe du step-down), voire a` les arreˆter selon la me´thode du coasting. Cependant, ce dernier protocole expose a` l’atre´sie folliculaire comple`te ou a` la re´cupe´ration d’un nombre tre`s insuffisant d’ovocytes matures. Le protocole step-up low-dose sera donc le plus souvent pre´fe´re´ en cas de crainte d’une hyper-re´ponse ovarienne car il permet de mieux controˆler le nombre de follicules que l’on recrute au de´part graˆce a` l’e´tablissement de la dose minimale efficace de gonadotrophines. La dose de de´part doit donc eˆtre prudente, de 50 a` 150 UI/jour. Popovic-Todorovic et al. [1] ont ainsi tente´ de de´finir la dose de de´part de gonadotrophines en protocole agoniste long en fonction de diffe´rents crite`res. Les agonistes de la GnRH permettent de bien controˆler le cycle de FIV (en pre´venant le pic pre´mature´ de LH) mais entraıˆnent un risque plus important d’HSO lie´ au nombre e´leve´ de follicules recrute´s et a` la suppression de l’effet protecteur du pic naturel de LH. De plus, l’injection de gonadotrophines chorioniques, ne´cessaire au de´clenchement de l’ovulation en cas de protocole associant un agoniste de la GnRH, entraıˆne une lute´inisation plus brutale et plus prolonge´e que la LH naturelle et augmente de ce fait la production de VEGF, implique´ dans l’hyperstimulation ovarienne. L’e´quipe de Rosenwacks [2] a propose´ un protocole de double-freinage par contraception orale et agoniste de la GnRH dans le cas des femmes hyper-re´pondeuses en FIV. Apre`s une prise de pilule pendant 25 jours et avec un de´but de l’agoniste cinq jours avant la fin de la pilule, la femme est stimule´e par des gonadotrophines en protocole step-up low-dose. Le but de ce protocole est la normalisation du rapport LH/FSH et la diminution des androge`nes intraovariens. Les antagonistes de la GnRH sont tre`s inte´ressants pour diminuer le risque d’hyperstimulation ovarienne. Ainsi, dans la me´ta-analyse de la Cochrane Database [3], le risque d’hyperstimulation ovarienne se´ve`re est significativement diminue´ (d’un facteur 3) avec l’utilisation des antagonistes de la GnRH, a` niveau e´gal de stimulation. Cependant, les taux de grossesse demeurent infe´rieurs avec les antagonistes de la GnRH par rapport aux agonistes, en relation avec un effet pe´joratif des premiers sur l’endome`tre et l’implantation embryonnaire. Cet
effet a e´te´ prouve´ par Ricciarelli et al. [4] qui ont montre´ que les embryons obtenus a` partir d’ovocytes provenant d’une stimulation avec des antagonistes avaient les meˆmes taux d’implantation que ceux obtenus apre`s agonistes dans un programme de don d’ovocytes. Hwang et al., en 2004 [5], ont rapporte´ une e´tude randomise´e comparant, chez des femmes a` risque d’HSO, un protocole agoniste a` un protocole antagoniste avec pre´-traitement par une pilule (Diane1 35, laboratoire Scherring) pendant trois cycles. Les taux de grossesse e´taient e´quivalents entre les deux groupes, mais la dure´e de la stimulation et la dose de gonadotrophines moindres dans le groupe antagoniste. De plus, l’utilisation des antagonistes de la GnRH permet de de´clencher par un agoniste de la GnRH (dose unique de tryptoreline 0,2 mg ou de leuproreline 0,5 mg). On peut e´galement de´clencher l’ovulation avec de la LH recombinante (15000 a` 30000 UI), mais cette the´rapeutique a un couˆt significativement plus e´leve´ que l’hCG. Ne´anmoins, c’est elle qui offre le rapport efficacite´/se´curite´ le plus important, car contrairement a` l’hCG, la LH a une demi-vie beaucoup plus courte. 1.1.5. Pre´vention secondaire du syndrome d’hyperstimulation ovarienne En cas de risque d’hyperstimulation, le de´clenchement par l’hCG doit eˆtre diffe´re´ ou annule´. La me´thode du coasting consiste a` arreˆter la stimulation ovarienne et a` poursuivre le blocage par l’agoniste ou l’antagoniste de la GnRH jusqu’a` la chute de l’oestradiole´mie en dessous d’un taux acceptable pour de´clencher l’ovulation (2000 a` 3000 pg/ml). Sur le plan physiopathologique, la baisse de la FSH entraıˆne une atre´sie des petits follicules, une diminution des re´cepteurs de la LH dans les cellules de la granulosa et une augmentation du phe´nome`ne d’apoptose pour ces meˆmes cellules. Il y a donc moins de follicules sensibles a` la lute´inisation par l’hCG et une diminution de la production de facteurs intervenants dans l’augmentation de la perme´abilite´ capillaire (re´duction du taux de VEGF plasmatique et folliculaire). On surveille ensuite l’e´volution de l’oestradiole´mie, car si la de´croissance se poursuit, il existe alors un risque important d’atre´sie folliculaire comple`te et la tentative devra eˆtre annule´e. Enfin, on maintiendra la ponction folliculaire si l’oestradiol ne baisse pas de plus de 20 % apre`s le de´clenchement. Les re´sultats en termes de grossesse sont rapporte´s dans le Tableau 2. Afin de diminuer la perme´abilite´ vasculaire (sans compromettre l’angiogene`se) et inhiber l’effet du VEGF, la cabergoline, agoniste de la dopamine, a e´te´ utilise´e dans le syndrome d’hyperstimulation ovarienne. Dans une e´tude randomise´e comparant la prescription ou non de cabergoline (0,5 mg/j pendant trois semaines, de´butant le jour de ponction folliculaire), Carizza et al. [6] ont montre´ que le taux d’HSO pre´coces (dans les neuf premiers jours) e´tait significativement diminue´ ( p < 0,001) lors de la prescription de cabergoline. Alvarez et al. [7] ont montre´ avec la cabergoline une re´duction significative de l’he´moconcentration et de l’ascite ( p < 0,01) observe´es dans les HSO. Cette the´rapeutique n’avait, par ailleurs, aucun effet de´le´te`re sur les taux d’implantation et sur le taux de fausses couches spontane´es.
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Tableau 2 Re´sultats des principales e´tudes concernant le coasting. Auteur, anne´e [re´fe´rence]
Nombre de patientes
Taux d’E2 de´but coasting (pg/ml)
Taux E2 jour hCG (pg/ml)
HSO se´ve`re (n)
Grossesses par cycle (%)
Sher et al., 1995 [48] Benadiva et al., 1997 [56] Tortoriello et al., 1998 [55] Dhont et al., 1998 [49] Lee et al., 1998 [58] Egbase et al., 1999 [50] Waldenstro¨m et al., 1999 [52] Fluker et al., 1999 [59] Al-Shawaf et al., 2001 [57] Isaza et al., 2002 [54] Chen et al., 2003 [53] Ulug et al., 2004 [51] Aktan et al., 2004 [60]
51 22 44 120 20 15 65 63 50 15 57 233 26
> 6000 > 3000 > 3000 > 2500 > 2800 > 6000 Non fixe´ > 3000 > 3500 > 4500 > 3000 > 5000 > 4000
< 3000 < 3000 < 3000 < 2500 < 2800 < 3000 < 3000 25 % de baisse < 2800 < 3500 < 3000 < 3200 < 3000
0 0 3 1 4 3 2 0 1 0 5 4 0
41 63,6 57,1 37,5 40 33 42 36,5 42 52,9a 34 56,8 50
a Il s’agit d’une e´tude portant sur des donneuses d’ovocytes. Le taux de grossesse rapporte´ est celui des receveuses d’embryons issus d’ovocytes de femmes ayant eu un coasting.
Ne seront pas aborde´es ici d’autres the´rapeutiques pre´ventives de l’HSO comme la metformine, la multiperforation ovarienne (drilling) ou la conge´lation embryonnaire, qui ne sont pas utilise´es dans le cadre du don d’ovocyte. 1.2. Maladie thromboembolique (MTE) La majorite´ des accidents thromboemboliques surviennent lors des syndromes d’HSO. Ne´anmoins, certains travaux ont rapporte´ ce type d’accidents lors de stimulations ovariennes non complique´es [8]. Les trois quarts des thromboses survenant lors des stimulations ovariennes sont des thromboses veineuses sie´geant au niveau des membres supe´rieurs, de la teˆte et du cou et se compliquant d’embolie pulmonaire dans 4 a` 12 % des cas [8]. Le quart restant est constitue´ de thromboses arte´rielles le plus souvent intrace´re´brales. Cet e´tat d’hypercoagulation serait secondaire a` l’hyperoestroge´nie [9], a` une diminution du facteur VII, a` une augmentation transitoire, durant l’administration des gonadotrophines, du taux de prothrombine, a` une hyperfibrinoge´ne´mie, a` une diminution de l’antithrombine III et a` une diminution de l’activite´ de la prote´ine C survenant en phase lute´ale chez les patientes traite´es et provoquant une augmentation de l’agre´gation e´rythrocytaire [10,11]. Quelle que soit leur localisation, les thromboses peuvent se produire a` des moments tre`s variables du traitement, mais en moyenne les thromboses arte´rielles surviennent plus toˆt que les thromboses veineuses (14 jours apre`s l’hCG pour les arte´rielles, versus 28 jours pour les veineuses) [8]. L’interrogatoire de toutes les patientes candidates a` une stimulation de l’ovulation est indispensable. Il doit rechercher des ante´ce´dents personnels ou familiaux de thrombose veineuse ou arte´rielle, l’existence chez la femme d’un lupus e´rythe´mateux disse´mine´ ou d’un syndrome des anticorps antiphospholipides. Les facteurs favorisant les thromboses comme l’obe´site´, les varices superficielles ou profondes, les anomalies du me´tabolisme lipidique et le tabagisme doivent eˆtre pris en compte. En cas d’ante´ce´dents personnels ou familiaux, un bilan biologique d’he´mostase doit eˆtre fait a` la recherche d’anomalies constitutionnelles ou acquises de la coagulation.
Aucun argument ne permet a` l’heure actuelle de proposer un traitement anticoagulant pre´ventif syste´matique a` toutes les patientes recevant une stimulation ovarienne [12]. Pour les patientes a` risque, certains [13] proposent de de´buter l’he´parine de bas poids mole´culaire de`s la ponction d’ovocytes et de la maintenir jusqu’au diagnostic de grossesse (c’est d’ailleurs notre attitude au CHU d’Amiens). 1.3. AMP et risque carcinologique L’augmentation des risques de cancers du sein, de l’endome`tre et de l’ovaire chez les femmes soumises a` des stimulations de l’ovulation est tre`s controverse´e [14,15]. Dans une e´tude ayant porte´ sur 29 700 femmes [16], les patientes qui ont rec¸u des stimulations ovariennes dans le cadre de FIV ont une augmentation significative et transitoire du risque de de´velopper un cancer du sein ou de l’ute´rus dans la premie`re anne´e suivant le traitement. Deux hypothe`ses ont e´te´ faites : la premie`re est l’existence d’une le´sion pre´e´xistante dont le bilan clinique aurait permis de faire le diagnostic, la deuxie`me hypothe`se est que les stimulations ovariennes favorisent le de´veloppement de le´sions et acce´le`rent leur re´ve´lation clinique. Le cancer de l’ovaire est un e´ve´nement tre`s rare chez les femmes (0,2 a` 0,5 %) dont la physiopathologie est encore mal connue : soit la the´orie du traumatisme incessant de l’ovulation, soit la the´orie d’une hyperoestroge´nie, co-carcinoge`ne au niveau de l’ovaire. Seule l’e´tude de Whittemore et al. [17] retrouve un risque relatif (RR) de de´velopper un cancer de l’ovaire en cas de traitement stimulant de l’ovulation de 2,7 (passant a` 27 en cas de traitement chez une femme nullipare), mais cette e´tude est critiquable car les traitement sont anciens. D’autres e´tudes ne montrent pas de liaison entre le traitement stimulant de l’ovulation et le risque de cancer ovarien. Kashyap et al. [18] ont retrouve´ une augmentation du risque relatif de cancer invasif de l’ovaire chez les femmes traite´es en AMP (RR : 1,52 ; avec IC 95 % : 1,8–1,97), mais lorsqu’il ajuste ce risque avec la notion d’infertilite´, celui-ci devient non significatif (RR : 0,67 ; avec IC 95 % : 0,32–1,41).
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En revanche, la liaison entre les traitements stimulants de l’ovulation et la survenue d’une tumeur borderline de l’ovaire paraıˆt plus e´vidente. En effet, a` part Mosgaard et al. [19] qui ne retrouvent pas d’augmentation du RR que la femme soit nullipare ou non, tous les autres auteurs montrent une augmentation significative du risque de tumeur borderline : Rossing et Daling avec un RR de 3,3 (IC 95 % : 1,1–7,8) [14], Ness et al. de 2,43 [20], Shushan et al. de 3,5 tous traitements confondus (augmentant meˆme a` 9,4 en cas d’administration d’hMG ; IC 95 % : 1,7–52,1) [21] et Parazzini et al. de 27,5 [22]. Dans un souci de prudence et de pre´vention, toute patiente candidate a` une stimulation de l’ovulation doit be´ne´ficier avant le traitement d’un bilan gyne´cologique et se´nologique complet et d’une surveillance rigoureuse au cours et au de´cours du traitement. 1.4. Stimulation ovarienne et endome´triome Les re´sultats de la FIV ne sont pas perturbe´s par la pre´sence d’un endome´triome et donc sa pre´sence ne contre-indique pas la re´alisation d’une FIV [23]. Il n’est pas non plus ne´cessaire de ponctionner un endome´triome au moment d’une ponction folliculaire, d’autant plus qu’il existe un risque d’abce`s ovarien (cf ci-apre`s). L’impact d’une hyperstimulation ovarienne sur l’endome´triome est par contre mal connu en termes d’augmentation de volume ou de risque de rupture de l’endome´triome. Apre`s un premier traitement, les re´cidives d’endome´triome varient de 10 a` 83 % selon les se´ries. Donnez et al., en 1994, avaient montre´ que la prescription d’agoniste de la GnRH re´duisait ces re´cidives (en leur absence la taille de l’endome´triome e´tait e´quivalente trois mois apre`s a` celle d’avant la ponction) [24]. Quelques cas de pousse´es d’endome´triose digestive (avec occlusion intestinale) ont e´te´ rapporte´s au de´cours d’une stimulation ovarienne. 2. Risques de la ponction folliculaire Rappelons que les ponctions ovocytaires doivent eˆtre ´ realise´es dans des e´tablissements de sante´ ayant rec¸u une autorisation de l’Agence Re´gionale d’Hospitalisation, sous la responsabilite´ d’un praticien agre´e´ pour cette activite´ par l’Agence de la Biome´decine. Le couple aura donne´ son consentement e´crit apre`s avoir eu un de´lai de re´flexion faisant suite a` la consultation posant l’indication de FIV. 2.1. Risques anesthe´siques Meˆme si certains auteurs [25] ont propose´ de re´aliser les ponctions ovocytaires sans aucune analge´sie, la ponction folliculaire entraıˆnant une douleur dont l’intensite´ est variable, une anesthe´sie est ge´ne´ralement re´alise´e. Une consultation anesthe´sique pre´alable est donc syste´matique et un accord e´crit de la patiente est demande´ comme pour toute intervention re´alise´e en ambulatoire. L’anesthe´sie ge´ne´rale comporte des risques (difficulte´s a` assurer une ventilation, accidents allergiques) tout comme la pe´ridurale (he´matome pe´rime´dullaire, accidents infectieux).
La simple se´dation (neuroleptanalge´sie) a pour but de supprimer la douleur sans provoquer d’importants changements des constantes vitales et en conservant une bonne conscience chez la patiente. L’efficacite´ antalgique de cette technique semble satisfaisante [26]. La pompe analge´sique autocontroˆle´e (PCA) apporte elle aussi une bonne qualite´ de confort au cours de la ponction [27]. Nonobstant, la simple se´dation et la pompe analge´sique autocontroˆle´e peuvent provoquer une apne´e ou une hypoxie, a` l’occasion d’un surdosage morphinique. L’anesthe´sie locale par gel anesthe´siant ne semble pas donner satisfaction [28]. En revanche, plusieurs e´tudes prospectives randomise´es versus placebo ou abstention the´rapeutique ont montre´ l’efficacite´ antalgique du bloc paracervical [29]. Le bloc paracervical consiste a` injecter 10 ml de Lidocaı¨ne1 a` 1 % a` 8 h et 16 h de chaque coˆte´ du col de fac¸on a` infiltrer le parame`tre. L’association par voie intraveineuse d’un traitement analge´siant, voire l’utilisation d’e´lectroacupuncture [30] peut encore ame´liorer le confort des patientes. En dehors des troubles de la conduction cardiaque lie´s a` la Lidocaı¨ne1, l’anesthe´sie locale isole´e ne semble pas pouvoir s’accompagner d’accidents se´ve`res. 2.2. Risques propres a` la ponction ovocytaire Les patientes et le personnel me´dical doivent respecter les conditions d’hygie`ne d’un bloc ope´ratoire. La table de ponction doit permettre la position gyne´cologique, la position de Trendelenburg et la hauteur de la table doit pouvoir eˆtre re´gle´e. Un e´chographe avec sondes vaginale et abdominale est ne´cessaire. Avant la ponction une de´sinfection vulvo-vaginale est re´alise´e, le plus souvent avec la povidone iode´e (Be´tadine1), ce qui impose de rechercher les cas d’allergie a` l’iode qui contre-indiqueront cette technique. Comme il a e´te´ montre´ que ce de´sinfectant a des effets embryotoxiques [31], il est donc indispensable de rincer abondamment le vagin avec du se´rum physiologique apre`s cette de´sinfection. La sonde vaginale d’e´chographie (de´contamine´e entre les ponctions) est recouverte d’une protection en latex ste´rile dans laquelle on a introduit un gel ste´rile conducteur des ultrasons. De meˆme, les kits de ponction doivent pouvoir eˆtre re-ste´rilise´s, mais la pre´fe´rence va de´sormais aux kits de ponction a` usage unique. Les aiguilles de ponction utilise´es ont le plus souvent un diame`tre de 17 Gauge et une longueur de 300 mm, elles sont sable´es a` leur extreˆmite´ de fac¸on a` ame´liorer leur repe´rage durant l’e´chographie. Le pre´le`vement se fait au moyen d’une seringue ou d’un syste`me de recueil branche´ sur l’aspiration murale. Dans les deux cas, l’aspiration doit eˆtre douce (120 mmHg environ) ; une pression trop e´leve´e pouvant provoquer une cassure de la zone pellucide ovocytaire. La facilite´ de la ponction de´pend de l’accessibilite´ des ovaires et de l’expe´rience de l’ope´rateur. L’expression abdominale par l’ope´rateur ou un aide peut permettre de rapprocher un ovaire un peu distant de la sonde endovaginale. Parfois, le passage de l’aiguille se fera en trans-myome´trial ou transcervical, avec un risque un peu plus important dans ce dernier cas de saignement vaginal postope´ratoire. Cependant, il faudra savoir renoncer a` la ponction si la distance entre le cul-de-sac vaginal et l’ovaire
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demeure trop importante et ce, d’autant plus que la patiente a des ante´ce´dents pelviens chirurgicaux, infectieux ou endome´triosiques. Ces cas, en fait tre`s rares, sont de´tecte´s au cours du suivi e´chographique de la stimulation ovarienne, et constituent les dernie`res indications des ponctions transve´sicales per-ure´thrales, voire des ponctions per-cœlioscopiques. En fin de ponction, on controˆlera que tous les follicules susceptibles de contenir un ovocyte mature ont bien e´te´ ponctionne´s et qu’un he´mope´ritoine n’est pas en cours de constitution. Si la ponction est re´alise´e sous anesthe´sie locale, la patiente peut quitter le centre apre`s une trentaine de minutes de repos, avec une ordonnance d’antalgique. Si la ponction a e´te´ effectue´e le matin sous anesthe´sie ge´ne´rale, la sortie est autorise´e dans l’apre`s midi. 2.3. Complications de la ponction ovocytaire Elles sont rares et repre´sentent selon les e´tudes de 0,7 a` 1,7 % des ponctions vaginales e´choguide´es [32]. Elles sont de trois types : les complications he´morragiques, par blessure d’un organe intrape´ritone´al et infectieuses. Enfin, des torsions annexielles peuvent se produire au de´cours de la ponction folliculaire, sans eˆtre en rapport directement avec elle. 2.3.1. Complications he´morragiques Les saignements vaginaux en rapport avec la perforation de la paroi vaginale sont fre´quents (10 %) et anodins. Les saignements vaginaux 100 ml repre´sentent moins de 1 % des ponctions [32]. Une compression de la paroi vaginale ( une me`che), voire la mise en place d’un point de suture suffit a` re´gler le proble`me. Les saignements intrape´ritone´aux peuvent conduire exceptionnellement a` une laparoscopie ou a` une laparotomie [32]. Ces saignements sont le plus souvent d’origine ovarienne mais une blessure accidentelle des vaisseaux iliaques ou de l’une de leurs branches peut se produire. Une coupe transversale en e´chographie de la veine iliaque peut par ailleurs eˆtre confondue avec une image folliculaire par un ope´rateur peu entraıˆne´. Une le´ge`re rotation de la sonde e´chographique suffit a` faire le diagnostic diffe´rentiel entre veine iliaque et follicule. 2.3.2. Complications par blessures d’un organe intrape´ritone´al Plusieurs blessures de l’urete`re ont e´te´ rapporte´es [33]. Chez ces patientes douloureuses, l’e´chographie re´ve`le une hydrone´phrose et une dilatation ure´te´rale. Cette symptomatologie peut s’accompagner d’une fistule urovaginale [34]. La prise en charge urologique de ces patientes a pu conduire a` des re´implantations ure´te´rales, voire a` des ne´phrectomies. Des blessures intestinales complique´es de pe´ritonite ont e´galement e´te´ de´crites [35]. 2.3.3. Complications infectieuses Elles peuvent eˆtre en rapport avec l’inoculation directe de germes vaginaux, la re´activation d’une infection pelvienne latente ou une ponction accidentelle d’une anse intestinale. Leur fre´quence est infe´rieure a` 1 % [32]. Un cas d’oste´omyelite conse´cutive a` une ponction ovacytaire a e´te´ rapporte´ [36].
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Mais ce sont les abce`s ovariens qui constituent la principale complication infectieuse. Ces abce`s se manifestent par une symptomatologie abdominale douloureuse associe´e a` de la fie`vre. L’e´chographie visualise l’abce`s conduisant a` un drainage ope´ratoire, associe´ a` une antibiothe´rapie. Les cas les plus se´ve`res se sont acheve´s par une ovariectomie. L’endome´triome ovarien est le principal facteur de risque d’abce`s ovarien, le « vieux sang » contenu dans l’endome´triome constituant un excellent milieu de culture pour les bacte´ries. Kutoba et al., en 1997, de´crivent sept abce`s ovariens apre`s 218 gestes chirurgicaux ou de ponction [37]. Chen et al., en 2004, retrouvent un risque relatif de 2,9 en cas de ponction de l’endome´triome (83 abce`s) [38]. Padilla, en 1993, rapporte des abce`s parfois retarde´s apre`s antibioprophylaxie lors des ponctions d’endome´triomes en FIV [39]. L’antibiothe´rapie prophylactique a e´te´ propose´e par certains auteurs pour toutes les ponctions ovocytaires [40] ou uniquement pour les patientes a` risques infectieux [39]. Cependant, la faible incidence globale des accidents infectieux et la survenue de complications infectieuses chez des patientes ayant rec¸u une antibiothe´rapie pre´ventive n’ont pas convaincu la majorite´ des auteurs de l’utilite´ de cette antibioprophylaxie. 2.3.4. Torsions d’annexes La torsion d’annexe est une pathologie rare (2,7 % des femmes), secondaire a` la rotation totale ou partielle de l’annexe autour de son axe vasculaire. La torsion peut eˆtre favorise´e par l’existence d’une masse annexielle (kyste de l’ovaire), par une ligature de trompe ante´rieure, ou eˆtre sans cause retrouve´e. Quelques rares cas ont e´galement e´te´ de´crits a` la suite d’une stimulation ovarienne [41,42], qu’elle soit suivie ou non d’une ponction folliculaire (0,13 % des ponctions [43]). Elle entraıˆne une stase lymphatique et veineuse, une congestion du parenchyme ovarien, un infarctus he´morragique, puis une thrombose arte´rielle, responsable d’une ne´crose he´morragique. Traditionnellement, l’annexectomie e´tait pratique´e en cas de torsion du fait de la crainte d’une fibrinolyse, d’une pe´ritonite ou d’embols vasculaires apre`s de´torsion. De´sormais, apre`s que plusieurs se´ries n’ont pas retrouve´ ces risques, la conservation annexielle est pratique´e chez les femmes de´sirant une grossesse, du fait de la re´cupe´ration fonctionnelle (endocrine et germinale) de l’ovaire apre`s de´torsion (90 % des cas [44]). 3. Conclusion La pratique de l’AMP est assortie de complications potentiellement graves, et parfois chirurgicales, qui doivent conduire tous les praticiens implique´s a` maıˆtriser parfaitement les techniques et a` faire de la pre´vention de ces complications une priorite´. Cela est d’autant plus vrai en cas de don d’ovocytes ou` la femme donneuse participe a` la re´alisation de cette technique sans y eˆtre implique´e au titre d’un projet parental. Re´fe´rences [1] Popovic-Todorovic B, Loft A, Lindhard A, Bangsboll S, Andersson AM, Andersen AN. A prospective study of predictive factors of ovarian
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Quatorzie`mes Journe´es nationales de la FFER (Clermont-Ferrand, 18–20 novembre 2009)
Risques de la stimulation ovarienne et du pre´le`vement ovocytaire Ovarian stimulation and follicular puncture risks P. Merviel a,*, R. Cabry b, V. Boulard b, E. Lourdel a, M.-F. Olie´ric a, C. Claeys a, P. Demailly b, A. Devaux b, H. Copin b a
Service de gyne´cologie-obste´trique et me´decine de la reproduction, CHU d’Amiens, 124, rue Camille-Desmoulins, 80054 Amiens cedex 1, France b Laboratoire de biologie de la reproduction et cytoge´ne´tique, CHU d’Amiens, 124, rue Camille-Desmoulins, 80054 Amiens cedex 1, France Rec¸u le 8 juin 2009 ; accepte´ le 10 juin 2009 Disponible sur Internet le 8 octobre 2009
Re´sume´ La stimulation ovarienne et la ponction folliculaire en AMP pre´sentent des risques qui doivent eˆtre envisage´s afin de mieux les pre´venir. Ces complications sont l’hyperstimulation ovarienne, les risques thromboemboliques et carcinologiques, les risques anesthe´siques, he´morragiques et infectieux des ponctions. La pre´sence d’un endome´triome peut ge´ne´rer une augmentation du risque infectieux. # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. Mots cle´s : Hyperstimulation ovarienne ; Thromboses ; Cancer ; Ponction folliculaire ; Endome´triome
Abstract The ovarian stimulation and the follicular puncture in ART present risks which must be planned in order to better prevent them. These complications are the ovarian hyperstimulation syndrome, the thromboembolic and carcinologic risks; the anaesthetic, hemorrhagic and infectious risks of the punctures. The presence of an endometrioma can generate an increase in the infectious risk. # 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Ovarian hyperstimulation syndrome; Thrombosis; Cancer; Follicular puncture; Endometrioma
Comme tout traitement ou geste me´dical, l’Assistance Me´dicale a` la Procre´ation (AMP), en vue, ou non, d’un don d’ovocytes, peut exposer a` des complications dont certaines sont potentiellement graves. Elles sont soit secondaires a` l’utilisation des me´dicaments inducteurs de l’ovulation, survenant a` court et moyen termes apre`s le traitement, soit secondaires aux ponctions ovariennes. L’information sur les risques de la stimulation ovarienne et de la ponction folliculaire est apporte´e aux couples par le praticien lors des consultations, mais aussi par des documents e´crits remis aux couples (dossiers-guides, livrets d’information). Enfin, les centres d’AMP organisent re´gulie`rement des re´unions d’information des couples avec un support audiovisuel.
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Merviel).
1. Risques de la stimulation ovarienne 1.1. Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne (HSO) est une complication potentiellement grave de la stimulation ovarienne survenant en phase lute´ale ou en de´but de grossesse. Son incidence varie en fonction des e´tudes (1 a` 10 % des cycles de fe´condation in vitro) et des classifications utilise´es (minime : 8 a` 23 % ; mode´re´e : 1 a` 6 % et se´ve`re : 0,2 a` 1,8 %). La forme la plus se´ve`re, pouvant engager le pronostic vital (1 de´ce`s sur 400 000 cycles par thromboses, hypovole´mie et e´panchements des se´reuses) toucherait 0,008 % des patientes suivant un cycle de fe´condation in vitro (FIV). 1.1.1. Physiopathologie La connaissance de la physiopathologie du syndrome d’HSO permet de mieux comprendre les principes the´rapeutiques.
1297-9589/$ – see front matter # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.gyobfe.2009.06.007
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L’HSO est lie´e a` la pre´sence d’hormone chorionique gonadotrope (hCG) qu’elle soit d’origine exoge`ne (de´clenchement de l’ovulation) ou endoge`ne, se´cre´te´e par le trophoblaste. Deux types de syndrome d’HSO sont de´crits en fonction de leur de´lai de survenue par rapport a` l’administration de l’hCG : une forme pre´coce survenant dans les trois a` sept jours suivant le de´clenchement et corre´le´e a` l’intensite´ de la stimulation (nombre d’ovocytes recueillis et taux d’oestradiol le jour du de´clenchement) et une forme tardive survenant dans les 12 a` 17 jours suivant l’hCG, lie´e a` la survenue d’une grossesse (ce qui ne nous concernera pas dans le cadre d’un don d’ovocyte). L’augmentation de la perme´abilite´ capillaire observe´e dans le syndrome d’HSO est a` l’origine d’une extravasation massive de liquide et de prote´ines vers les cavite´s pe´ritone´ale, pleurale et pe´ricardique. L’hypovole´mie qui en re´sulte entraıˆne une e´le´vation secondaire de l’aldoste´rone et de l’hormone antidiure´tique et une activation du syste`me re´nine-angiotensine. L’oligurie lie´e a` l’hypovole´mie peut conduire a` une insuffisance re´nale fonctionnelle, puis organique par ne´crose tubulaire aigue¨. L’effet de l’hCG passe par l’activation de substances vasoactives dont la principale est le vascular endothelial growth factor (VEGF), cytokine produite par les cellules de la granulosa lute´inise´es. La variabilite´ de l’expression clinique du syndrome d’HSO, en fonction des patientes dans des conditions de stimulation et de de´clenchement identiques, pourrait s’expliquer par l’expression variable du ge`ne du VEGF dans les cellules de la granulosa. D’autres substances vasoactives comme les interleukines 1, 2, 6, 8, l’insuline-like growth factor 1 (IGF1), l’epidermal growth factor (EGF), le transforming growth factor (TGF) entre autres pourraient e´galement intervenir dans la physiopathologie de ce syndrome directement ou via le VEGF. 1.1.2. Facteurs de risque Le risque d’HSO est directement corre´le´ au nombre et a` la taille de follicules en de´veloppement visualise´s a` l’e´chographie,
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au nombre d’ovocytes recueillis et a` des taux d’oestradiol e´leve´s le jour du de´clenchement. La plupart des e´quipes conside`rent qu’une femme est hyper-re´pondeuse lorsque le taux d’oestradiole´mie de´passe 3000 pg/ml, avec des e´carts entre 1500 et 6000 pg/ml et/ou lorsque le nombre de follicules de´passe 20 pour les deux ovaires le jour du de´clenchement. D’autres facteurs de risque sont rapporte´s comme le jeune aˆge, ce qui peut s’expliquer par une forte densite´ de re´cepteurs aux gonadotrophines au niveau foliculaire ou par un grand nombre de follicules dans l’ovaire de la femme jeune. L’existence d’un syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est e´galement un facteur de risque important lie´ en partie a` un taux de VEGF e´leve´ dans cette pathologie. Cependant, bien qu’adapte´e a` ces facteurs de risque, la stimulation ovarienne meˆme a` faible dose ne peut e´liminer tous les cas d’hyperstimulation ovarienne. 1.1.3. Clinique Sur le plan clinique, les signes d’HSO peuvent eˆtre plus ou moins marque´s, traditionnellement classe´s en trois ou quatre stades ou grades (Tableau 1). Dans sa forme extreˆme, le syndrome d’HSO peut engager le pronostic vital par insuffisance re´nale, syndrome de de´tresse respiratoire aigu ou he´morragie secondaire a` une rupture ovarienne. L’he´moconcentration, secondaire a` la formation du troisie`me secteur, et l’hyperestroge´nie en pre´sence d’hCG peuvent aboutir a` l’activation en cascade des facteurs de la coagulation et du syste`me fibrinolytique exposant au risque d’accidents thromboemboliques. Ce risque est majore´ chez des patientes pre´sentant une thrombophilie, en particulier une mutation du facteur V Leiden, du facteur II (G20210A), de la MTHFR (677T), une diminution de l’antithrombine III et de prote´ine S. Enfin, l’augmentation du volume ovarien lie´e a` l’hyperstimulation ovarienne expose au risque de torsion d’annexe.
Tableau 1 Diffe´rentes classifications du syndrome d’hyperstimulation ovarienne et concordances entre elles. Golan et al. [45]
Rizk et Aboulghar [46]
Kwan et al. [47] Minime : me´te´orisme abdo, douleur moyenne, ovaires < 8 cm, Ht < 45 %, GB < 15 000
Minime Grade 1 : distension abdominale Minime Grade 2 : Grade 1 + nause´es, vomissements et/ou diarrhe´e, ovaires entre 5–12 cm Mode´re´e Grade 3 : Grade 2 + ascite e´chographique
Mode´re´e : douleurs, nause´es, distension, ascite, ovaires > taille, biologie normale
Mode´re´e : nause´es, vomissements, diarrhe´e, ovaires 8–12 cm, ascite ETG, Ht < 45 % et GB < 15000
Se´ve`re Grade 4 : Grade 3 + ascite clinique hydrothorax clinique
Se´ve`re Grade A : dyspne´e, oligurie, nause´es, diarrhe´e, vomissements, douleurs abdo, ascite, hydrothorax, ovaires > taille, biologie normale
Se´ve`re : ascite clinique hydrothorax œde`mes, ovaires > 12 cm, Ht > 45 %, GB > 15000 anomalies bilan he´patique
Se´ve`re Grade 5 : Grade 4 + augmentation de la viscosite´ sanguine, he´moconcentration troubles ioniques, anomalies de la coagulation, diminution de la fonction re´nale, ovaires > 12 cm
Se´ve`re Grade B : Grade A + ascite massive, ovaires tre`s augmente´s de taille, dyspne´e se´ve`re et oligurie franche, he´moconcentration, hypercre´atinine´mie, anomalies du bilan he´patique Se´ve`re Grade C : syndrome de de´tresse respiratoire aigue¨, insuffisance re´nale aigue¨, thromboses veineuses
Critique : ascite sous tension, dyspne´e, oligurie, thromboses, insuffisance re´nale, ovaries > 12 cm, Ht > 45 % et GB > 25 000, anomalies du bilan he´patique, hypercre´atinine´mie
Ht : he´matocrite ; GB : globules blancs ; ETG : e´chographie.
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1.1.4. Pre´vention primaire du syndrome d’hyperstimulation ovarienne Le meilleur traitement de l’HSO passe par sa pre´vention, qui doit conduire au choix d’un traitement adapte´ a` chaque patiente et a` un monitorage soigneux des cycles traite´s. Dans le cadre du don d’ovocyte, le me´decin sera partage´ entre la ne´cessite´ de re´cupe´rer un grand nombre d’ovocytes afin de servir plusieurs couples receveurs en attente et les risques d’hyperstimulation ovarienne chez la donneuse. On distingue deux grands types de protocoles avec les gonadotrophines. Dans le protocole step-up, on reste au de´part de la stimulation volontairement sous le seuil de re´activite´ ovarienne pour l’atteindre ensuite de manie`re prudente afin de ne pas risquer l’« explosion » folliculaire. Ce protocole s’oppose au protocole step-down ou` d’emble´e on administre des doses de gonadotrophines supe´rieures au seuil de re´activite´, quitte en cas de follicules nombreux et/ou d’oestradiole´mie e´leve´e lors de la stimulation ovarienne, a` diminuer les doses de gonadotrophines (selon le principe du step-down), voire a` les arreˆter selon la me´thode du coasting. Cependant, ce dernier protocole expose a` l’atre´sie folliculaire comple`te ou a` la re´cupe´ration d’un nombre tre`s insuffisant d’ovocytes matures. Le protocole step-up low-dose sera donc le plus souvent pre´fe´re´ en cas de crainte d’une hyper-re´ponse ovarienne car il permet de mieux controˆler le nombre de follicules que l’on recrute au de´part graˆce a` l’e´tablissement de la dose minimale efficace de gonadotrophines. La dose de de´part doit donc eˆtre prudente, de 50 a` 150 UI/jour. Popovic-Todorovic et al. [1] ont ainsi tente´ de de´finir la dose de de´part de gonadotrophines en protocole agoniste long en fonction de diffe´rents crite`res. Les agonistes de la GnRH permettent de bien controˆler le cycle de FIV (en pre´venant le pic pre´mature´ de LH) mais entraıˆnent un risque plus important d’HSO lie´ au nombre e´leve´ de follicules recrute´s et a` la suppression de l’effet protecteur du pic naturel de LH. De plus, l’injection de gonadotrophines chorioniques, ne´cessaire au de´clenchement de l’ovulation en cas de protocole associant un agoniste de la GnRH, entraıˆne une lute´inisation plus brutale et plus prolonge´e que la LH naturelle et augmente de ce fait la production de VEGF, implique´ dans l’hyperstimulation ovarienne. L’e´quipe de Rosenwacks [2] a propose´ un protocole de double-freinage par contraception orale et agoniste de la GnRH dans le cas des femmes hyper-re´pondeuses en FIV. Apre`s une prise de pilule pendant 25 jours et avec un de´but de l’agoniste cinq jours avant la fin de la pilule, la femme est stimule´e par des gonadotrophines en protocole step-up low-dose. Le but de ce protocole est la normalisation du rapport LH/FSH et la diminution des androge`nes intraovariens. Les antagonistes de la GnRH sont tre`s inte´ressants pour diminuer le risque d’hyperstimulation ovarienne. Ainsi, dans la me´ta-analyse de la Cochrane Database [3], le risque d’hyperstimulation ovarienne se´ve`re est significativement diminue´ (d’un facteur 3) avec l’utilisation des antagonistes de la GnRH, a` niveau e´gal de stimulation. Cependant, les taux de grossesse demeurent infe´rieurs avec les antagonistes de la GnRH par rapport aux agonistes, en relation avec un effet pe´joratif des premiers sur l’endome`tre et l’implantation embryonnaire. Cet
effet a e´te´ prouve´ par Ricciarelli et al. [4] qui ont montre´ que les embryons obtenus a` partir d’ovocytes provenant d’une stimulation avec des antagonistes avaient les meˆmes taux d’implantation que ceux obtenus apre`s agonistes dans un programme de don d’ovocytes. Hwang et al., en 2004 [5], ont rapporte´ une e´tude randomise´e comparant, chez des femmes a` risque d’HSO, un protocole agoniste a` un protocole antagoniste avec pre´-traitement par une pilule (Diane1 35, laboratoire Scherring) pendant trois cycles. Les taux de grossesse e´taient e´quivalents entre les deux groupes, mais la dure´e de la stimulation et la dose de gonadotrophines moindres dans le groupe antagoniste. De plus, l’utilisation des antagonistes de la GnRH permet de de´clencher par un agoniste de la GnRH (dose unique de tryptoreline 0,2 mg ou de leuproreline 0,5 mg). On peut e´galement de´clencher l’ovulation avec de la LH recombinante (15000 a` 30000 UI), mais cette the´rapeutique a un couˆt significativement plus e´leve´ que l’hCG. Ne´anmoins, c’est elle qui offre le rapport efficacite´/se´curite´ le plus important, car contrairement a` l’hCG, la LH a une demi-vie beaucoup plus courte. 1.1.5. Pre´vention secondaire du syndrome d’hyperstimulation ovarienne En cas de risque d’hyperstimulation, le de´clenchement par l’hCG doit eˆtre diffe´re´ ou annule´. La me´thode du coasting consiste a` arreˆter la stimulation ovarienne et a` poursuivre le blocage par l’agoniste ou l’antagoniste de la GnRH jusqu’a` la chute de l’oestradiole´mie en dessous d’un taux acceptable pour de´clencher l’ovulation (2000 a` 3000 pg/ml). Sur le plan physiopathologique, la baisse de la FSH entraıˆne une atre´sie des petits follicules, une diminution des re´cepteurs de la LH dans les cellules de la granulosa et une augmentation du phe´nome`ne d’apoptose pour ces meˆmes cellules. Il y a donc moins de follicules sensibles a` la lute´inisation par l’hCG et une diminution de la production de facteurs intervenants dans l’augmentation de la perme´abilite´ capillaire (re´duction du taux de VEGF plasmatique et folliculaire). On surveille ensuite l’e´volution de l’oestradiole´mie, car si la de´croissance se poursuit, il existe alors un risque important d’atre´sie folliculaire comple`te et la tentative devra eˆtre annule´e. Enfin, on maintiendra la ponction folliculaire si l’oestradiol ne baisse pas de plus de 20 % apre`s le de´clenchement. Les re´sultats en termes de grossesse sont rapporte´s dans le Tableau 2. Afin de diminuer la perme´abilite´ vasculaire (sans compromettre l’angiogene`se) et inhiber l’effet du VEGF, la cabergoline, agoniste de la dopamine, a e´te´ utilise´e dans le syndrome d’hyperstimulation ovarienne. Dans une e´tude randomise´e comparant la prescription ou non de cabergoline (0,5 mg/j pendant trois semaines, de´butant le jour de ponction folliculaire), Carizza et al. [6] ont montre´ que le taux d’HSO pre´coces (dans les neuf premiers jours) e´tait significativement diminue´ ( p < 0,001) lors de la prescription de cabergoline. Alvarez et al. [7] ont montre´ avec la cabergoline une re´duction significative de l’he´moconcentration et de l’ascite ( p < 0,01) observe´es dans les HSO. Cette the´rapeutique n’avait, par ailleurs, aucun effet de´le´te`re sur les taux d’implantation et sur le taux de fausses couches spontane´es.
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Tableau 2 Re´sultats des principales e´tudes concernant le coasting. Auteur, anne´e [re´fe´rence]
Nombre de patientes
Taux d’E2 de´but coasting (pg/ml)
Taux E2 jour hCG (pg/ml)
HSO se´ve`re (n)
Grossesses par cycle (%)
Sher et al., 1995 [48] Benadiva et al., 1997 [56] Tortoriello et al., 1998 [55] Dhont et al., 1998 [49] Lee et al., 1998 [58] Egbase et al., 1999 [50] Waldenstro¨m et al., 1999 [52] Fluker et al., 1999 [59] Al-Shawaf et al., 2001 [57] Isaza et al., 2002 [54] Chen et al., 2003 [53] Ulug et al., 2004 [51] Aktan et al., 2004 [60]
51 22 44 120 20 15 65 63 50 15 57 233 26
> 6000 > 3000 > 3000 > 2500 > 2800 > 6000 Non fixe´ > 3000 > 3500 > 4500 > 3000 > 5000 > 4000
< 3000 < 3000 < 3000 < 2500 < 2800 < 3000 < 3000 25 % de baisse < 2800 < 3500 < 3000 < 3200 < 3000
0 0 3 1 4 3 2 0 1 0 5 4 0
41 63,6 57,1 37,5 40 33 42 36,5 42 52,9a 34 56,8 50
a Il s’agit d’une e´tude portant sur des donneuses d’ovocytes. Le taux de grossesse rapporte´ est celui des receveuses d’embryons issus d’ovocytes de femmes ayant eu un coasting.
Ne seront pas aborde´es ici d’autres the´rapeutiques pre´ventives de l’HSO comme la metformine, la multiperforation ovarienne (drilling) ou la conge´lation embryonnaire, qui ne sont pas utilise´es dans le cadre du don d’ovocyte. 1.2. Maladie thromboembolique (MTE) La majorite´ des accidents thromboemboliques surviennent lors des syndromes d’HSO. Ne´anmoins, certains travaux ont rapporte´ ce type d’accidents lors de stimulations ovariennes non complique´es [8]. Les trois quarts des thromboses survenant lors des stimulations ovariennes sont des thromboses veineuses sie´geant au niveau des membres supe´rieurs, de la teˆte et du cou et se compliquant d’embolie pulmonaire dans 4 a` 12 % des cas [8]. Le quart restant est constitue´ de thromboses arte´rielles le plus souvent intrace´re´brales. Cet e´tat d’hypercoagulation serait secondaire a` l’hyperoestroge´nie [9], a` une diminution du facteur VII, a` une augmentation transitoire, durant l’administration des gonadotrophines, du taux de prothrombine, a` une hyperfibrinoge´ne´mie, a` une diminution de l’antithrombine III et a` une diminution de l’activite´ de la prote´ine C survenant en phase lute´ale chez les patientes traite´es et provoquant une augmentation de l’agre´gation e´rythrocytaire [10,11]. Quelle que soit leur localisation, les thromboses peuvent se produire a` des moments tre`s variables du traitement, mais en moyenne les thromboses arte´rielles surviennent plus toˆt que les thromboses veineuses (14 jours apre`s l’hCG pour les arte´rielles, versus 28 jours pour les veineuses) [8]. L’interrogatoire de toutes les patientes candidates a` une stimulation de l’ovulation est indispensable. Il doit rechercher des ante´ce´dents personnels ou familiaux de thrombose veineuse ou arte´rielle, l’existence chez la femme d’un lupus e´rythe´mateux disse´mine´ ou d’un syndrome des anticorps antiphospholipides. Les facteurs favorisant les thromboses comme l’obe´site´, les varices superficielles ou profondes, les anomalies du me´tabolisme lipidique et le tabagisme doivent eˆtre pris en compte. En cas d’ante´ce´dents personnels ou familiaux, un bilan biologique d’he´mostase doit eˆtre fait a` la recherche d’anomalies constitutionnelles ou acquises de la coagulation.
Aucun argument ne permet a` l’heure actuelle de proposer un traitement anticoagulant pre´ventif syste´matique a` toutes les patientes recevant une stimulation ovarienne [12]. Pour les patientes a` risque, certains [13] proposent de de´buter l’he´parine de bas poids mole´culaire de`s la ponction d’ovocytes et de la maintenir jusqu’au diagnostic de grossesse (c’est d’ailleurs notre attitude au CHU d’Amiens). 1.3. AMP et risque carcinologique L’augmentation des risques de cancers du sein, de l’endome`tre et de l’ovaire chez les femmes soumises a` des stimulations de l’ovulation est tre`s controverse´e [14,15]. Dans une e´tude ayant porte´ sur 29 700 femmes [16], les patientes qui ont rec¸u des stimulations ovariennes dans le cadre de FIV ont une augmentation significative et transitoire du risque de de´velopper un cancer du sein ou de l’ute´rus dans la premie`re anne´e suivant le traitement. Deux hypothe`ses ont e´te´ faites : la premie`re est l’existence d’une le´sion pre´e´xistante dont le bilan clinique aurait permis de faire le diagnostic, la deuxie`me hypothe`se est que les stimulations ovariennes favorisent le de´veloppement de le´sions et acce´le`rent leur re´ve´lation clinique. Le cancer de l’ovaire est un e´ve´nement tre`s rare chez les femmes (0,2 a` 0,5 %) dont la physiopathologie est encore mal connue : soit la the´orie du traumatisme incessant de l’ovulation, soit la the´orie d’une hyperoestroge´nie, co-carcinoge`ne au niveau de l’ovaire. Seule l’e´tude de Whittemore et al. [17] retrouve un risque relatif (RR) de de´velopper un cancer de l’ovaire en cas de traitement stimulant de l’ovulation de 2,7 (passant a` 27 en cas de traitement chez une femme nullipare), mais cette e´tude est critiquable car les traitement sont anciens. D’autres e´tudes ne montrent pas de liaison entre le traitement stimulant de l’ovulation et le risque de cancer ovarien. Kashyap et al. [18] ont retrouve´ une augmentation du risque relatif de cancer invasif de l’ovaire chez les femmes traite´es en AMP (RR : 1,52 ; avec IC 95 % : 1,8–1,97), mais lorsqu’il ajuste ce risque avec la notion d’infertilite´, celui-ci devient non significatif (RR : 0,67 ; avec IC 95 % : 0,32–1,41).
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En revanche, la liaison entre les traitements stimulants de l’ovulation et la survenue d’une tumeur borderline de l’ovaire paraıˆt plus e´vidente. En effet, a` part Mosgaard et al. [19] qui ne retrouvent pas d’augmentation du RR que la femme soit nullipare ou non, tous les autres auteurs montrent une augmentation significative du risque de tumeur borderline : Rossing et Daling avec un RR de 3,3 (IC 95 % : 1,1–7,8) [14], Ness et al. de 2,43 [20], Shushan et al. de 3,5 tous traitements confondus (augmentant meˆme a` 9,4 en cas d’administration d’hMG ; IC 95 % : 1,7–52,1) [21] et Parazzini et al. de 27,5 [22]. Dans un souci de prudence et de pre´vention, toute patiente candidate a` une stimulation de l’ovulation doit be´ne´ficier avant le traitement d’un bilan gyne´cologique et se´nologique complet et d’une surveillance rigoureuse au cours et au de´cours du traitement. 1.4. Stimulation ovarienne et endome´triome Les re´sultats de la FIV ne sont pas perturbe´s par la pre´sence d’un endome´triome et donc sa pre´sence ne contre-indique pas la re´alisation d’une FIV [23]. Il n’est pas non plus ne´cessaire de ponctionner un endome´triome au moment d’une ponction folliculaire, d’autant plus qu’il existe un risque d’abce`s ovarien (cf ci-apre`s). L’impact d’une hyperstimulation ovarienne sur l’endome´triome est par contre mal connu en termes d’augmentation de volume ou de risque de rupture de l’endome´triome. Apre`s un premier traitement, les re´cidives d’endome´triome varient de 10 a` 83 % selon les se´ries. Donnez et al., en 1994, avaient montre´ que la prescription d’agoniste de la GnRH re´duisait ces re´cidives (en leur absence la taille de l’endome´triome e´tait e´quivalente trois mois apre`s a` celle d’avant la ponction) [24]. Quelques cas de pousse´es d’endome´triose digestive (avec occlusion intestinale) ont e´te´ rapporte´s au de´cours d’une stimulation ovarienne. 2. Risques de la ponction folliculaire Rappelons que les ponctions ovocytaires doivent eˆtre ´ realise´es dans des e´tablissements de sante´ ayant rec¸u une autorisation de l’Agence Re´gionale d’Hospitalisation, sous la responsabilite´ d’un praticien agre´e´ pour cette activite´ par l’Agence de la Biome´decine. Le couple aura donne´ son consentement e´crit apre`s avoir eu un de´lai de re´flexion faisant suite a` la consultation posant l’indication de FIV. 2.1. Risques anesthe´siques Meˆme si certains auteurs [25] ont propose´ de re´aliser les ponctions ovocytaires sans aucune analge´sie, la ponction folliculaire entraıˆnant une douleur dont l’intensite´ est variable, une anesthe´sie est ge´ne´ralement re´alise´e. Une consultation anesthe´sique pre´alable est donc syste´matique et un accord e´crit de la patiente est demande´ comme pour toute intervention re´alise´e en ambulatoire. L’anesthe´sie ge´ne´rale comporte des risques (difficulte´s a` assurer une ventilation, accidents allergiques) tout comme la pe´ridurale (he´matome pe´rime´dullaire, accidents infectieux).
La simple se´dation (neuroleptanalge´sie) a pour but de supprimer la douleur sans provoquer d’importants changements des constantes vitales et en conservant une bonne conscience chez la patiente. L’efficacite´ antalgique de cette technique semble satisfaisante [26]. La pompe analge´sique autocontroˆle´e (PCA) apporte elle aussi une bonne qualite´ de confort au cours de la ponction [27]. Nonobstant, la simple se´dation et la pompe analge´sique autocontroˆle´e peuvent provoquer une apne´e ou une hypoxie, a` l’occasion d’un surdosage morphinique. L’anesthe´sie locale par gel anesthe´siant ne semble pas donner satisfaction [28]. En revanche, plusieurs e´tudes prospectives randomise´es versus placebo ou abstention the´rapeutique ont montre´ l’efficacite´ antalgique du bloc paracervical [29]. Le bloc paracervical consiste a` injecter 10 ml de Lidocaı¨ne1 a` 1 % a` 8 h et 16 h de chaque coˆte´ du col de fac¸on a` infiltrer le parame`tre. L’association par voie intraveineuse d’un traitement analge´siant, voire l’utilisation d’e´lectroacupuncture [30] peut encore ame´liorer le confort des patientes. En dehors des troubles de la conduction cardiaque lie´s a` la Lidocaı¨ne1, l’anesthe´sie locale isole´e ne semble pas pouvoir s’accompagner d’accidents se´ve`res. 2.2. Risques propres a` la ponction ovocytaire Les patientes et le personnel me´dical doivent respecter les conditions d’hygie`ne d’un bloc ope´ratoire. La table de ponction doit permettre la position gyne´cologique, la position de Trendelenburg et la hauteur de la table doit pouvoir eˆtre re´gle´e. Un e´chographe avec sondes vaginale et abdominale est ne´cessaire. Avant la ponction une de´sinfection vulvo-vaginale est re´alise´e, le plus souvent avec la povidone iode´e (Be´tadine1), ce qui impose de rechercher les cas d’allergie a` l’iode qui contre-indiqueront cette technique. Comme il a e´te´ montre´ que ce de´sinfectant a des effets embryotoxiques [31], il est donc indispensable de rincer abondamment le vagin avec du se´rum physiologique apre`s cette de´sinfection. La sonde vaginale d’e´chographie (de´contamine´e entre les ponctions) est recouverte d’une protection en latex ste´rile dans laquelle on a introduit un gel ste´rile conducteur des ultrasons. De meˆme, les kits de ponction doivent pouvoir eˆtre re-ste´rilise´s, mais la pre´fe´rence va de´sormais aux kits de ponction a` usage unique. Les aiguilles de ponction utilise´es ont le plus souvent un diame`tre de 17 Gauge et une longueur de 300 mm, elles sont sable´es a` leur extreˆmite´ de fac¸on a` ame´liorer leur repe´rage durant l’e´chographie. Le pre´le`vement se fait au moyen d’une seringue ou d’un syste`me de recueil branche´ sur l’aspiration murale. Dans les deux cas, l’aspiration doit eˆtre douce (120 mmHg environ) ; une pression trop e´leve´e pouvant provoquer une cassure de la zone pellucide ovocytaire. La facilite´ de la ponction de´pend de l’accessibilite´ des ovaires et de l’expe´rience de l’ope´rateur. L’expression abdominale par l’ope´rateur ou un aide peut permettre de rapprocher un ovaire un peu distant de la sonde endovaginale. Parfois, le passage de l’aiguille se fera en trans-myome´trial ou transcervical, avec un risque un peu plus important dans ce dernier cas de saignement vaginal postope´ratoire. Cependant, il faudra savoir renoncer a` la ponction si la distance entre le cul-de-sac vaginal et l’ovaire
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demeure trop importante et ce, d’autant plus que la patiente a des ante´ce´dents pelviens chirurgicaux, infectieux ou endome´triosiques. Ces cas, en fait tre`s rares, sont de´tecte´s au cours du suivi e´chographique de la stimulation ovarienne, et constituent les dernie`res indications des ponctions transve´sicales per-ure´thrales, voire des ponctions per-cœlioscopiques. En fin de ponction, on controˆlera que tous les follicules susceptibles de contenir un ovocyte mature ont bien e´te´ ponctionne´s et qu’un he´mope´ritoine n’est pas en cours de constitution. Si la ponction est re´alise´e sous anesthe´sie locale, la patiente peut quitter le centre apre`s une trentaine de minutes de repos, avec une ordonnance d’antalgique. Si la ponction a e´te´ effectue´e le matin sous anesthe´sie ge´ne´rale, la sortie est autorise´e dans l’apre`s midi. 2.3. Complications de la ponction ovocytaire Elles sont rares et repre´sentent selon les e´tudes de 0,7 a` 1,7 % des ponctions vaginales e´choguide´es [32]. Elles sont de trois types : les complications he´morragiques, par blessure d’un organe intrape´ritone´al et infectieuses. Enfin, des torsions annexielles peuvent se produire au de´cours de la ponction folliculaire, sans eˆtre en rapport directement avec elle. 2.3.1. Complications he´morragiques Les saignements vaginaux en rapport avec la perforation de la paroi vaginale sont fre´quents (10 %) et anodins. Les saignements vaginaux 100 ml repre´sentent moins de 1 % des ponctions [32]. Une compression de la paroi vaginale ( une me`che), voire la mise en place d’un point de suture suffit a` re´gler le proble`me. Les saignements intrape´ritone´aux peuvent conduire exceptionnellement a` une laparoscopie ou a` une laparotomie [32]. Ces saignements sont le plus souvent d’origine ovarienne mais une blessure accidentelle des vaisseaux iliaques ou de l’une de leurs branches peut se produire. Une coupe transversale en e´chographie de la veine iliaque peut par ailleurs eˆtre confondue avec une image folliculaire par un ope´rateur peu entraıˆne´. Une le´ge`re rotation de la sonde e´chographique suffit a` faire le diagnostic diffe´rentiel entre veine iliaque et follicule. 2.3.2. Complications par blessures d’un organe intrape´ritone´al Plusieurs blessures de l’urete`re ont e´te´ rapporte´es [33]. Chez ces patientes douloureuses, l’e´chographie re´ve`le une hydrone´phrose et une dilatation ure´te´rale. Cette symptomatologie peut s’accompagner d’une fistule urovaginale [34]. La prise en charge urologique de ces patientes a pu conduire a` des re´implantations ure´te´rales, voire a` des ne´phrectomies. Des blessures intestinales complique´es de pe´ritonite ont e´galement e´te´ de´crites [35]. 2.3.3. Complications infectieuses Elles peuvent eˆtre en rapport avec l’inoculation directe de germes vaginaux, la re´activation d’une infection pelvienne latente ou une ponction accidentelle d’une anse intestinale. Leur fre´quence est infe´rieure a` 1 % [32]. Un cas d’oste´omyelite conse´cutive a` une ponction ovacytaire a e´te´ rapporte´ [36].
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Mais ce sont les abce`s ovariens qui constituent la principale complication infectieuse. Ces abce`s se manifestent par une symptomatologie abdominale douloureuse associe´e a` de la fie`vre. L’e´chographie visualise l’abce`s conduisant a` un drainage ope´ratoire, associe´ a` une antibiothe´rapie. Les cas les plus se´ve`res se sont acheve´s par une ovariectomie. L’endome´triome ovarien est le principal facteur de risque d’abce`s ovarien, le « vieux sang » contenu dans l’endome´triome constituant un excellent milieu de culture pour les bacte´ries. Kutoba et al., en 1997, de´crivent sept abce`s ovariens apre`s 218 gestes chirurgicaux ou de ponction [37]. Chen et al., en 2004, retrouvent un risque relatif de 2,9 en cas de ponction de l’endome´triome (83 abce`s) [38]. Padilla, en 1993, rapporte des abce`s parfois retarde´s apre`s antibioprophylaxie lors des ponctions d’endome´triomes en FIV [39]. L’antibiothe´rapie prophylactique a e´te´ propose´e par certains auteurs pour toutes les ponctions ovocytaires [40] ou uniquement pour les patientes a` risques infectieux [39]. Cependant, la faible incidence globale des accidents infectieux et la survenue de complications infectieuses chez des patientes ayant rec¸u une antibiothe´rapie pre´ventive n’ont pas convaincu la majorite´ des auteurs de l’utilite´ de cette antibioprophylaxie. 2.3.4. Torsions d’annexes La torsion d’annexe est une pathologie rare (2,7 % des femmes), secondaire a` la rotation totale ou partielle de l’annexe autour de son axe vasculaire. La torsion peut eˆtre favorise´e par l’existence d’une masse annexielle (kyste de l’ovaire), par une ligature de trompe ante´rieure, ou eˆtre sans cause retrouve´e. Quelques rares cas ont e´galement e´te´ de´crits a` la suite d’une stimulation ovarienne [41,42], qu’elle soit suivie ou non d’une ponction folliculaire (0,13 % des ponctions [43]). Elle entraıˆne une stase lymphatique et veineuse, une congestion du parenchyme ovarien, un infarctus he´morragique, puis une thrombose arte´rielle, responsable d’une ne´crose he´morragique. Traditionnellement, l’annexectomie e´tait pratique´e en cas de torsion du fait de la crainte d’une fibrinolyse, d’une pe´ritonite ou d’embols vasculaires apre`s de´torsion. De´sormais, apre`s que plusieurs se´ries n’ont pas retrouve´ ces risques, la conservation annexielle est pratique´e chez les femmes de´sirant une grossesse, du fait de la re´cupe´ration fonctionnelle (endocrine et germinale) de l’ovaire apre`s de´torsion (90 % des cas [44]). 3. Conclusion La pratique de l’AMP est assortie de complications potentiellement graves, et parfois chirurgicales, qui doivent conduire tous les praticiens implique´s a` maıˆtriser parfaitement les techniques et a` faire de la pre´vention de ces complications une priorite´. Cela est d’autant plus vrai en cas de don d’ovocytes ou` la femme donneuse participe a` la re´alisation de cette technique sans y eˆtre implique´e au titre d’un projet parental. Re´fe´rences [1] Popovic-Todorovic B, Loft A, Lindhard A, Bangsboll S, Andersson AM, Andersen AN. A prospective study of predictive factors of ovarian
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