Le dépistage du carcinome hépatocellulaire

Pour citer cet article : Costentin C. Le dépistage du carcinome hépatocellulaire. Presse Med. (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j. lpm.2016.11.006 Presse Med. 2016; //: ///

Le dépistage du carcinome hépatocellulaire

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H EPATO-GASTROENT EROLOGIE

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Charlotte Costentin

Disponible sur internet le :

Hôpital Henri-Mondor, unité d'hépatologie, 51, avenue du Maréchal-de-Tassigny, 94000 Créteil, France [email protected]

Points essentiels La mortalité globale associée au carcinome hépatocellulaire est parmi les plus élevées comparée aux autres cancers. Quatre-vingt-dix pour cent des carcinomes hépatocellulaires se développent sur une cirrhose. La cirrhose est découverte en même temps que le carcinome hépatocellulaire dans 25 % des cas, malgré la présence de facteurs de risque. Le carcinome hépatocellulaire est découvert dans le cadre d'un programme de dépistage dans moins de 25 % des cas. Le dépistage par échographie hépatique semestrielle augmente les chances de diagnostic précoce, de traitement à visée curative et améliore la survie. Un intervalle de plus de 7 mois entre les échographies de dépistage diminue significativement la survie globale des patients. Tout patient cirrhotique doit bénéficier d'une échographie de dépistage avec un délai entre les échographies de 6 mois maximum.

Key points Hepatocellular carcinoma surveillance Hepatocellular carcinoma related mortality is one of the highest among all cancers. Ninety percent of all hepatocellular carcinoma develop in the context of liver cirrhosis. Liver cirrhosis is not recognized prior to the diagnosis of hepatocellular carcinoma in 25 % of the cases, despite the existence of risk factors. Hepatocellular carcinoma is diagnosed within a surveillance program in less than 25 % of the cases. Ultrasound screening for hepatocellular carcinoma every 6 months increases chances to diagnose HCC at an early stage amenable to curative treatment, and increases survival. Interval greater than 7 months between ultrasound imaging has a significant negative impact on survival. All patients diagnosed with cirrhosis have to perform an ultrasound screening for hepatocellular carcinoma and comply with the six months rule.

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C. Costentin

Le carcinome hépatocellulaire en France Les cancers primitifs du foie représentent la seconde cause de décès par cancer dans le monde [1]. En France, ils sont à l'origine de plus de 7000 décès par an [2]. Il s'agit d'un carcinome hépatocellulaire dans plus de 90 % des cas, qui constitue la principale cause de décès chez les malades présentant une cirrhose à laquelle il est associé dans 90 % des cas. En cas de cirrhose, l'incidence du carcinome hépatocellulaire est d'environ 20 % à 10 ans. La cause principale du carcinome hépatocellulaire en France est la cirrhose d'origine alcoolique (70 % des cas), suivie par la stéatose non alcoolique, les hépatites virales B et C, l'hémochromatose et d'autres causes plus rares [3,4]. Aussi, le traitement universel du virus de l'hépatite C ne fera pas disparaître ce problème de santé publique en France. La mortalité globale associée au carcinome hépatocellulaire est parmi les plus élevées comparée aux autres cancers. Avec une survie à 5 ans de l'ordre de 10 %, le carcinome hépatocellulaire est l'un des 3 cancers de plus mauvais pronostic avec le cancer du pancréas et le mésothéliome pleural [5]. Les données plus récentes issues du PMSI (basées sur plus de 30 000 cas incidents de carcinomes hépatocellulaires diagnostiqués en France entre 2009 et 2012) confirment ce chiffre, avec une médiane de survie globale de 9,4 mois [4]. La cause principale du mauvais pronostic du carcinome hépatocellulaire est liée au fait qu'au moment du diagnostic, en pratique clinique courante, moins de 25 % sont éligibles à un traitement à visée curative (résection chirurgicale, destruction percutanée, transplantation hépatique) et donc à une guérison [3,4]. Dans la cohorte française CHANGH, constituée de 1200 patients avec carcinome hépatocellulaire diagnostiqué entre 2008 et 2009, le diagnostic n'était fait dans le cadre d'un programme de dépistage que dans 20 % des cas et seulement 26 % des patients étaient éligibles à un traitement à visée curative. En revanche, lorsque les patients sont inclus dans un programme de dépistage, le taux de carcinomes hépatocellulaires éligibles à un traitement à visée curative augmente de façon substantielle. Dans l'essai français comparant deux intervalles de dépistage (3 mois versus 6 mois), dans lequel, par définition, tous les patients étaient soumis à un programme de dépistage, 70 % des patients étaient éligibles à un traitement curatif [6]. Il est donc capital d'identifier les patients à risque de carcinome hépatocellulaire, et de les inclure dans un programme de dépistage.

Identifier les patients relevant d'un programme de dépistage du carcinome hépatocellulaire

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Le carcinome hépatocellulaire se développe sur une cirrhose dans 90 % des cas. Dans près de 25 % des cas, la cirrhose est découverte en même temps que le carcinome hépatocellulaire

[3,7]. L'absence d'identification en amont des patients à risque exclut la possibilité de mettre en place un programme de dépistage semestriel. Il existe pourtant, dans un grand nombre de cas, des facteurs de risques évidents de cirrhose (intoxication alcoolique, diabète, surcharge pondérale, naissance dans un pays d'endémie pour le virus de l'hépatite B ou C [3,7]). Or, les carcinomes hépatocellulaires découverts fortuitement ont un moins bon pronostic que ceux découverts dans le cadre d'un programme de dépistage, car ils sont diagnostiqués à un stade plus tardif, non éligible à un traitement à visée curative [7]. Il est donc essentiel de mieux dépister la cirrhose, notamment chez les buveurs excessifs et les patients diabétiques, en surcharge pondérale, et/ou ayant une dyslipidémie susceptibles d'avoir une stéatose hépatique non alcoolique, car ces deux étiologies représentent les 2 premières causes de carcinome hépatocellulaire en France. Pour cela, le développement d'outils simples permettant aux médecins généralistes de mieux identifier les patients susceptibles de présenter une fibrose hépatique significative et relevant d'une consultation spécialisée est nécessaire. C'est ce que propose une équipe française : le score eLIFT, présenté lors des dernières journées de l'Association française pour l'étude du foie en septembre 2016, permet, à l'aide de variables usuelles (le sexe, l'âge, le taux d'ASAT, de GGT, de plaquettes et le taux de prothrombine) de repérer les patients à haut risque de fibrose significative devant bénéficier d'une consultation spécialisée afin de compléter les explorations. L'utilisation de ce nouveau score pour le dépistage, en médecine générale, de la cirrhose chez les patients à risque de une maladie chronique du foie nécessite d'être validée en soins primaires. Une fois identifiés, les patients à risque de carcinome hépatocellulaire doivent être inclus dans un programme de dépistage échographique semestriel du carcinome hépatocellulaire.

Un seul outil de dépistage : l'échographie abdominale semestrielle Si la cirrhose est reconnue avant l'apparition du cancer, les patients peuvent être inclus dans un programme de dépistage à l'aide d'un outil simple et non invasif : une échographie hépatique semestrielle. Le dosage de du taux d'alpha-fœtoprotéïne (AFP) n'est pas recommandé dans le cadre du dépistage du carcinome hépatocellulaire en raison de taux élevés de faux positifs et faux négatifs. Associé à l'échographie, le dosage de l'AFP permet d'identifier des lésions non vues en échographie dans seulement 6 à 8 % des cas [8,9]. En effet, seul un faible pourcentage de carcinomes hépatocellulaires de petite taille sont associés à une élévation du taux d'AFP. Or ce sont justement ces tumeurs précoces, accessibles à un traitement curatif, qui doivent être détectés par l'outil de dépistage utilisé. Le dépistage par échographie semestriel, visant à détecter les tumeurs à un stade précoce accessible à un traitement curatif, est recommandé par l'Association française pour l'étude du foie,

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Des recommandations insuffisamment respectées Malgré l'existence de recommandations pour un dépistage échographie semestriel, même quand la cirrhose est connue avant le diagnostic du carcinome hépatocellulaire, le diagnostic n'est porté dans le cadre d'un programme de dépistage que dans une faible proportion de patients. Dans la littérature, seuls 20 % des carcinomes hépatocellulaires sur cirrhose sont diagnostiqués dans le cadre d'un programme de dépistage, avec des intervalles entre les échographies de dépistage souvent au-delà des 6 mois recommandées [3,17,18]. Les patients ayant une cirrhose alcoolique ou liée à une stéatose hépatique non alcoolique sont moins souvent diagnostiqués dans le cadre d'un programme de dépistage que lors d'une infection par le virus de l'hépatite C [19,20]. Or les cirrhoses alcooliques et la stéatose non alcooliques sont à l'origine de plus de 70 % des carcinomes hépatocellulaire en France [3,4]. Les raisons de l'application insuffisante des recommandations sont multiples, et partagées entre les médecins en charge des patients et les patients eux-mêmes. D'après une étude réalisée aux États-Unis, la non-réalisation de l'examen de dépistage était

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liée dans la moitié des cas à l'absence de prescription par le médecin référent, et dans la moitié des cas à la non-réalisation par le patient de l'examen prescrit [20]. Les facteurs associés à la prescription de l'échographie de surveillance par le médecin référent étaient : un suivi spécialisé en hépatologie et une cause d'hépatopathie sous-jacente autre que l'alcool. Dans un autre travail centré sur les causes liées au patient, les facteurs prédictifs de réalisation du dépistage prescrits étaient un suivi spécialisé en hépatologie, l'étiologie « hépatite virale C » et la connaissance par le patient du fait que la cirrhose est un facteur de risque de carcinome hépatocellulaire [21]. Bien qu'il n'existe pas de données spécifiques françaises sur ce sujet, il est probable que ce qui est rapporté dans les travaux de Singal et al. et Farvardin et al. soit transposable en France, au moins en partie. Le faible taux de diagnostic dans le cadre d'un programme de dépistage dans la cohorte CHANGH, dans laquelle la cirrhose était connue avant le diagnostic du carcinome hépatocellulaire dans 80 % des cas, suggère des faiblesses dans la prescription et/ou la réalisation des échographies de dépistage. Il est donc impératif de veiller à ce que tout patient cirrhotique soit bien informé du risque de carcinome hépatocellulaire et de l'importance de l'échographie de dépistage, et qu'il soit bien en possession de la prescription pour le prochain examen de dépistage.

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ainsi que par toutes les organisations internationales [9–11]. Cependant, la pertinence de ces recommandations a été remise en question par une revue systématique de la littérature publiée en 2014. Dans ce travail, les auteurs concluaient que, s'il était bien documenté que le dépistage permettait le diagnostic du carcinome hépatocellulaire à un stade plus précoce, le niveau de preuve concernant l'amélioration de la survie était insuffisant [12]. Il n'existe qu'une étude randomisée montrant un bénéfice en termes de survie associé à un dépistage par échographie tous les 6 mois, comparé à l'absence de dépistage. Et cette étude souffre de nombreux biais méthodologiques [13]. De plus, la majorité des études rétrospectives analysées par Kansagara et al. ne prend pas en compte le biais d'avance au diagnostic. Cependant, depuis, plusieurs études rétrospectives ont montré que le dépistage par échographie est associé au diagnostic du carcinome hépatocellulaire à un stade plus précoce et est un facteur prédictif indépendant de survie, même en prenant en compte les biais classiques associés au dépistage [14–16]. Dans ces études, la définition du dépistage pouvait comprendre un intervalle supérieur à 6 mois. Une large étude asiatique rétrospective a montré que la durée de l'intervalle entre les échographies de dépistage a un impact sur la survie : dans ce travail, la réduction de la mortalité globale était d'autant plus importante que le délai entre les échographies de dépistage était court (le délai minimal était 0–6 mois) [15]. Enfin, une étude prospective française a montré qu'un intervalle de 3 mois n'améliorait pas le pronostic global par rapport à un intervalle de 6 mois [6]. Le dépistage du carcinome hépatocellulaire doit donc reposer sur une échographie tous les six mois chez les patients à risque.

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De l'importance de respecter les recommandations de dépistage Un travail récent a montré, dans une cohorte prospective, que le respect strict des recommandations pour le dépistage du carcinome hépatocellulaire (tous les 6 mois maximum) augmente les probabilités de diagnostic précoce, de traitement curatif et de survie [22]. La cohorte ANRS CO12 CirVir a été constituée pour clarifier l'évolution clinique des cirrhoses compensées liées au virus de l'hépatite C et/ou au virus de l'hépatite B. Il s'agit d'une cohorte prospective multicentrique rigoureuse de patients ayant une cirrhose virale prouvée histologiquement [23]. Un total de1671 patients a été inclus entre mars 2006 et juin 2012. Tous les patients étaient inclus dans un programme de dépistage. Au cours d'un suivi médian de 5 ans, un carcinome hépatocellulaire a été diagnostiqué chez 216 patients. Ce travail montre clairement que les patients ayant un carcinome hépatocellulaire diagnostiqué à un stade précoce ont une survie significativement plus longue que les patients ayant une tumeur diagnostiquée à un stade tardif, et que les patients recevant un traitement curatif ont une survie significativement plus longue que les patients recevant un traitement palliatif. L'examen de dépistage ayant révélé le carcinome hépatocellulaire était réalisé dans un délai de moins de 7 mois après la précédente imagerie chez 129 (60 %) patients, avec un intervalle médian de 5,8 mois dans ce groupe. Dans le groupe de patients pour lesquels le délai entre l'examen diagnostique et la précédente

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imagerie était supérieur à 7 mois, l'intervalle médian était de 10,5 mois. Cette déviation par rapport aux recommandations, bien que modérée, avait un impact majeur sur la survie des patients. Les patients ayant respecté les recommandations avaient une survie médiane de 53 mois, soit deux fois plus longue que les patients ayant un intervalle de plus de 7 mois entre les échographies de dépistage (p = 0,017). La survie était analysée en prenant en compte le biais d'avance au diagnostic. En analyse multivariée, un délai entre les deux derniers examens de dépistage de moins de 7 mois était associé au diagnostic de carcinome hépatocellulaire à un stade plus précoce, à l'implémentation d'un traitement à visée curative et à une survie globale prolongée. Une étude randomisée bien conduite pourrait apporter la preuve formelle du bénéfice en termes de survie associé à la mise en place d'un programme de dépistage semestriel chez les patients à risque. Cependant, une telle étude semble impossible à mettre en œuvre actuellement, car elle se heurterait à la réticence des prescripteurs et des patients qui, informés, préfèrent le dépistage [24]. Aussi, le travail issu de la cohorte prospective CirVir constitue la meilleure preuve du bénéfice associé au dépistage du carcinome hépatocellulaire et au respect des recommandations de dépistage semestriel. Enfin, partant du constat que les patients cirrhotiques bénéficient insuffisamment du suivi biannuel recommandé, un autre travail a cherché à estimer l'efficience (bénéfice médical et coût) du suivi optimal comparé au suivi en vie réelle pour le dépistage du carcinome hépato cellulaire. Un modèle de Markov a été construit pour décrire la maladie cirrhotique en incluant trois modalités de traitement curatif : résection hépatique, radiofréquence ou transplantation. Les probabilités de transition entre les différents stades de la maladie (cirrhose compensée, nodule atypique, carcinome hépatocellulaire, carcinome hépatocellulaire traité avec succès, rechute, décès) étaient déduites des cohortes déjà évoquées précédemment : CirVir pour le suivi optimal (une échographie tous les 6 mois) et CHANGH pour la vie réelle. Les coûts étaient estimés du point de vue du système de soins sur un horizon de 10 ans et l'efficacité mesurée en années de vie gagnées. Dans ce travail, la survie à 10 ans était de 76 % chez les patients cirrhotiques avec dépistage selon les recommandations versus 67 % chez les patients qui n'avaient

pas ce dépistage systématique. Ce résultat était principalement expliqué par le fait que les patients bénéficiant d'un dépistage systématique avaient plus souvent accès à un traitement curatif que les autres (79 % versus 43 %), du fait de la plus petite taille du cancer au diagnostic. Et pour obtenir ce résultat sans discussion, le coût supplémentaire (coût supplémentaire des échographies et des traitements curatifs supplémentaires, auquel était retranché le coût des traitements palliatifs non reçus) n'est que de 530 s sur 10 ans. Les conclusions de cette étude confirment donc l'importance d'une échographie abdominale semestrielle systématique chez les patients cirrhotiques puisqu'il permet d'augmenter la survie des patients avec un surcoût marginal pour la société [25].

Perspectives et conclusions Le dépistage du carcinome hépatocellulaire chez les patients cirrhotiques, par une échographie hépatique réalisée tous les 6 mois, constitue un moyen simple de réduire massivement la mortalité liée au cancer primitif du foie en France, en augmentant le pourcentage de patients éligibles à un traitement curatif et avec un surcoût marginal. Cet objectif pourra être atteint si tous les professionnels de santé s'unissent pour :  améliorer le dépistage de la cirrhose chez les patients à risque : consommation excessive d'alcool, présence de facteurs de risque de stéatose hépatique (diabète, surcharge pondérale, dyslipidémie), ou d'infection par le virus de l'hépatite B ou C (usagers ou anciens usagers de drogues, patients nés dans des régions d'endémie comme l'Asie ou l'Afrique) ;  sensibiliser les médecins spécialistes et les médecins traitants aux enjeux du dépistage précoce et du suivi régulier des patients cirrhotiques quelle que soit la cause de la cirrhose, afin d'assurer une prescription systématique de l'échographie de dépistage semestrielle ;  sensibiliser les patients cirrhotiques sur le risque de cancer du foie et de l'impact crucial du dépistage échographique sur le pronostic de leur maladie, afin que ces examens de dépistage soient non seulement réalisés, mais réalisés dans les délais recommandés, c'est-à-dire tous les 6 mois maximum. Déclaration de liens d'intérêts : honoraires (Gilead), invitation en congrès (Gilead, Bayer).

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