Le postconditionnement au cours de l’infarctus myocardique aigu : l’angioplastie primaire revisitée ?

Annales de Cardiologie et d’Angéiologie 59 (2010) 294–305

Article original

Le postconditionnement au cours de l’infarctus myocardique aigu : l’angioplastie primaire revisitée ? Postconditioning in acute myocardial infarction: Primary angioplasty revisited? J.-P. Monassier ∗ , J. Shayne , J.-M. Sommier , R. Schultz , O. Ider Unité de cardiologie interventionnelle, fondation du Diaconat, 14, boulevard Roosevelt, 68067 Mulhouse cedex, France Rec¸u le 23 aoˆut 2010 ; accepté le 24 aoˆut 2010 Disponible sur Internet le 21 septembre 2010

Résumé La reperfusion précoce du myocarde ischémique dépendant d’une occlusion aiguë d’une artère coronaire est la condition nécessaire pour réduire la mortalité de l’infarctus du myocarde. La réouverture du vaisseau provoque des lésions spécifiques dites « lésions de reperfusion » directement liées à la correction immédiate de l’acidose intracellulaire et à la survenue d’une surcharge calcique mitochondriale. Ces deux évènements induisent la formation d’un pore de transition de perméabilité franchissant les deux membranes mitochondriales qui signe la mort cellulaire par onconécrose et apoptose. Le postconditionnement mécanique ou pharmacologique est une des voies qui permet de s’opposer à la perméabilisation mitochondriale et ainsi de sauver une quantité plus élevée de myocarde. © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Lésions de reperfusion ; Angioplastie primaire ; Surcharge calcique ; Pore de transition de perméabilité ; Postconditionnement myocardique ; Thrombectomie

Abstract Early reperfusion of ischemic myocardium is the mean to improve prognosis of acute myocardial infarction. Nevertheless, reperfusion injury due to immediate acidosis correction and subsequent Ca2+ overload results in formation of the mitochondrial permeability transition pore. The consequence is the death of viable myocardium due to onconecrosis and apoptosis. Mechanical (Stuttering reperfusion) or pharmacological postconditioning (cyclosporine A, adenosine. . .) is able to prevent reperfusion injury resulting in more myocardial salvage. © 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Reperfusion injury; Primary angioplastie; Calcium overload; Mitochondrial transition permeability pore; Postconditioning; Thrombectomy

1. Introduction La désobstruction la plus précoce et la plus complète possibles de l’artère responsable de l’ischémie aiguë aboutissant à la destruction du myocarde est la condition nécessaire pour permettre de limiter l’étendue des lésions irréversibles. La levée de l’obstacle épicardique sauve certaines cellules viables mais engendre une agression cellulaire spécifique appelée « Lésions de reperfusion ». Après avoir été confinée dans les

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Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J.-P. Monassier). 0003-3928/$ – see front matter © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.ancard.2010.08.015

laboratoires de recherche pendant 25 ans et malgré quelques observations privilégiées [1–4], leur réalité en clinique humaine est désormais admise par tous les auteurs [5,6] et permet de proposer un nouveau paradigme de la reperfusion myocardique où la durée et l’intensité de l’ischémie ne sont plus les seuls paramètres déterminant la taille finale de l’infarctus. Elles partagent cette responsabilité avec la mort cellulaire (paroi coronaire et cardiomyocyte) directement liée à la reperfusion (Fig. 1). Les mécanismes physiopathologiques en sont mieux connus avec, en particulier, l’implication de la surcharge calcique et du phénomène de transition mitochondriale [7]. Leur prévention passe par la modification des conditions de rétablissement de flux coronaire dite « reperfusion modifiée ». La désobstruction du vaisseau occlus doit être contrôlée

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mécaniquement ou pharmacologiquement. Cette gestion de la reperfusion permet de « conditionner » le myocarde. On verra que le postconditionnement (PostC), caractérisé par une reperfusion discontinue et mis en évidence en 2003, pourrait devenir le premier temps de l’angioplastie primaire. Ses bases théoriques et expérimentales [8,9] sont encore l’objet de nombreux travaux mais suffisamment solides pour avoir suscité des essais cliniques préliminaires encourageants [10,11]. Cette revue a pour objectif de montrer comment les conséquences néfastes de la reperfusion modifient l’équation qui supporte la vie ou la mort du myocarde, de définir le PostC, d’en décrire les mécanismes, d’en proposer les résultats cliniques actuels et enfin d’examiner comment il peut s’intégrer dans la pratique actuelle de l’angioplastie primaire. Des perspectives d’avenir seront évoquées. 2. Le nouveau paradigme de l’ischémie-reperfusion Pendant de nombreuses années, à la suite des travaux expérimentaux chez le chien de Reimer et al. [12], on a considéré que le seul facteur déterminant du sauvetage myocardique, une fois l’occlusion installée, était le délai séparait cette dernière du moment de la reperfusion. La « nécrose » tissulaire qui débutait au bout de 45 minutes d’anoxie avec interruption du flux et s’achevait à la sixième heure, les lésions irréversibles progressant avec le temps de l’endocarde vers l’épicarde comme le « front d’une vague » [13]. « Time is muscle » était devenu l’équation fondamentale de la protection du myocarde subissant une ischémie aiguë durable. Elle a guidé le raisonnement des cliniciens pendant un quart de siècle. Sa simplicité, son apparente concordance avec les premiers résultats de grands essais cliniques de thrombolyse intraveineuse [14,15], qui montraient un du bénéfice en termes de mortalité limité aux six à 12 premières heures, l’attention des thérapeutes fixée sur les moyens permettant d’obtenir la recanalisation de l’artère coronaire ont ignoré de nombreux travaux expérimentaux [16–18] et des observations cliniques [2–4,19] qui évoquaient des évènements péjoratifs survenant très rapidement après le rétablissement du flux. Des suspicions concernant les possibles effets maléfiques de la réoxygénation myocardique ont été émises par des équipes chirurgicales confrontées au « Cœur de Pierre » au moment de l’arrêt de la circulation extracorporelle et de la levée du clampage aortique [20–22] ainsi qu’à des infarctus postopératoires inattendus. Dès les années 1980, plusieurs auteurs ont utilisé une technique de clampage temporaire de l’aorte, des manipulations du pH, de la température, de la composition des liquides de reperfusion [23]. Ces travaux ont permis de proposer une définition claire des lésions de reperfusion (Rosenkranz et Buckberg en 1983) [24]. Elle reste d’actualité : « Les lésions de reperfusion sont des conséquences métaboliques, fonctionnelles, et structurelles du rétablissement du flux myocardique. . . qui peuvent être évitées ou réversées en modifiant les conditions de la reperfusion ». Il n’est pas sans intérêt de remarquer qu’elle ait été émise par une équipe chirurgicale connue pour ses travaux sur la protection myocardique. Les cardiologues interventionnels qui ont initié l’angioplastie primaire, il y a 30 ans [25], ont observé la survenue chez cer-

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tains patients d’un syndrome malin de reperfusion exprimé notamment par une majoration immédiate et parfois majeure du sus-décalage du segment ST associé à un paroxysme de la douleur thoracique [2–4,19]. La reperfusion est apparue comme une « Arme à double tranchant » [1] avec des conséquences cliniques potentiellement délétères et non pas seulement comme « un artefact de laboratoire » [26]. Des preuves irréfutables ont progressivement été accumulées. La première avancée majeure, après d’autres travaux qui ne peuvent être cités ici, est la découverte du phénomène de préconditionnement (PréC) [27] qui montrait qu’une ischémie brève précédant une ischémie prolongée limitait la taille de l’infarctus reperfusé. La dernière en date est, il y a moins de dix ans, la mise en évidence de l’efficacité d’une reperfusion discontinue appelée PostC [28]. Limiter l’étendue d’un infarctus myocardique en modifiant les conditions du rétablissement du flux est la preuve incontournable de l’existence des lésions de reperfusion. On peut donc désormais affirmer que la mort cellulaire au cours de la séquence « Ischémie-reperfusion » dépend de trois acteurs : la durée de l’ischémie, son intensité (collatéralité, fréquence cardiaque et pression artérielle déterminants de la consommation d’oxygène) et les conséquences hémodynamiques et métaboliques de la reperfusion. Cette dernière peut, certes, accélérer la destruction de cellules lésées de fac¸on irréversibles par l’ischémie mais aussi provoquer la mort de cellules viables. « Il est évident que la reperfusion est accompagnée par des évènements délétères connus sous le non de lésions de reperfusion », affirmation prononcée, dès 1992, par Hearse et Bolli [18] est désormais une vérité scientifique expérimentale et clinique. Une synthèse en a été proposée par de nombreux auteurs notamment par Piper et al. [29] dans un article essentiel : « A fresh look at reperfusion injury » dont les éléments fondamentaux sont toujours vrais mais dont la compréhension a encore progressé depuis dix ans [30]. Le moment est venu de l’application en clinique humaine de la « Reperfusion modifée » (mécaniquement et/ou pharmacologiquement) afin d’optimiser le gain myocardique des méthodes de désobstruction coronaire en phase aiguë d’infarctus myocardique (Fig. 1). Le PostC est une des possibilités offertes au cardiologue interventionnel pour répondre à ce défit dont Occlusion Coronaire Aigue Prolongée

Ischémie Myocardique Segmentaire Myocarde à Risque Reperfusion Tardive Lésions Irréversibles

Lésions Réversibles

REPERFUSION

Mort Cellulaire Ischémique

PostConditionnement

Sauvetage Myocardique Mort Cellulaire de Reperfusion

Fig. 1. Paradigme de l’ischémie-reperfusion myocardique.

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certains auteurs affirment qu’il peut concerner jusqu’à 40 % du myocarde à risque. 3. Définition du postconditionnement Le PostC myocardique est une procédure de reperfusion discontinue. Elle consiste en l’application de plusieurs phases de réouverture et de réocclusion du vaisseau responsable de l’infarctus. Le terme a été retenu par analogie au PréC [27]. Le PréC est obtenu à la suite d’ischémies brèves non léthales précédant une ischémie prolongée susceptible de provoquer des lésions myocardiques irréversibles. La masse myocardique nécrosée chez les animaux soumis à cette « préparation » (conditionnement) est inférieure à celle des animaux témoins. Le terme PostC est probablement inadapté dans la mesure où « conditionner » signifie « préparer » à un évènement [31] alors que l’intervention postconditionnante est effectuée au cours de l’évolution de l’ischémie prolongée (Fig. 1). 4. Mise en évidence expérimentale du PostC Le travail princeps [8] issu du groupe de Vinten-Johansen (Atlanta) a été initié en s’inspirant de résultats expérimentaux anciens montrant qu’en modifiant les conditions de reperfusion les lésions qu’elle engendre pouvaient être limitées. La reperfusion à débit limité et pression basse protège le myocarde [32] et, appliquée pendant 30 minutes avant la reperfusion totale, diminue la masse myocardique détruite. Cette « Reperfusion modifiée » abaisse la taille de l’infarctus de 75 % du myocarde à risque en cas de rétablissement instantané (en « tout ou rien ») du flux coronaire à 55 % après une reperfusion hémodynamiquement contrôlée. L’idée inspiratrice a peut-être également trouvé son origine dans deux publications [33,34] qui avaient montré que des arythmies de reperfusion disparaissaient en « regonflant le ballon d’angioplastie » dans un cas chez l’homme et en rétablissant l’occlusion dans un protocole expérimental chez le chat. Nous avions observé que le regonflage du ballonnet et la réocclusion du vaisseau en cours d’angioplastie directe abolit la majoration du sus-décalage de ST ainsi que le paroxysme douloureux consécutifs à la levée de l’obstacle (JP Monassier, communication orale). Le groupe d’Atlanta a débuté son programme de recherche sur ce thème par un échec, évoqué plus tard par Vinten-Johansen et al. [35], et dont il faudra tenir compte sur le plan pratique. Des séquences de reperfusion-réocclusion d’une durée de cinq minutes se sont avérées inefficaces. On sait désormais qu’elles étaient incompatibles avec le délai de survenue des lésions de reperfusions qui se produisent au cours de la première minute suivant la recanalisation [36]. Un protocole expérimental différent a ensuite été conc¸u par le même groupe [8] : 29 chiens soumis à une ligature de l’artère interventriculaire antérieure ont été divisés en trois groupes, le premier (n = 10) reperfusé conventionnellement après 60 minutes d’ischémie, le second (n = 9) préconditionné par cinq minutes d’ischémie précédant dix minutes de reperfusion, puis 60 minutes d’ischémie et le troisième (n = 10) reperfusé à la fin de la même durée d’ischémie selon un mode

Fig. 2. (Selon 8) : algorithmes pré- et postconditionnants.

discontinu alternant trois cycles de réouverture et trois cycles de réocclusion chacun de 30 secondes (Fig. 2). Les animaux ont été sacrifiés après trois heures de reperfusion. Les résultats ont mis en évidence une efficacité identique pour les deux méthodes de conditionnement myocardique. La zone myocardique détruite rapportée à la zone à risque était diminué de 48 % par rapport au groupe témoin après PréC ou PostC (Fig. 3). La protection myocardique se traduit par une amélioration significative de la contraction segmentaire du ventricule gauche dès la 15e minute de reperfusion et une moindre libération de CPK. Les auteurs ont constaté, en outre, un flux coronaire plus élevé par rapport aux témoins. La reperfusion discontinue permet donc de protéger à la fois le cardiomyocyte et la paroi vasculaire. Par ailleurs, l’œdème cellulaire est réduit, de même que la synthèse de radicaux libres et l’adhérence leucocytaire ainsi que d’autres marqueurs de réaction inflammatoire. Le potentiel antiarythmique du PostC a été confirmé, les fibrillations ventriculaires de reperfusion étant plus rares, voire se réduisant spontanément [37,38] retrouvant ainsi des données obtenues par le PréC qui n’est pas additif avec le PostC [39]. 5. Mécanismes moléculaires du PostC Il est classique de considérer que la survenue de lésions irréversibles après ischémie ou ischémie-reperfusion est consécutive à la nécrose des cellules myocardiques. La mort cellulaire est plus complexe et répond à au moins deux mécanismes : la nécrose et l’apoptose [40,41]. Certains auteurs [42] impliquent également un autre mode d’autodestruction cellulaire, l’autophagie, qui reste discutée et ne sera pas abordée ici.

Fig. 3. (Selon 8) : résultats comparés du pré- et postconditionnants. Ar : area at risk ; LV : left ventricle ; An : area necrosis.

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5.1. La nécrose myocardique

Tableau 1 Physiopathologie plurifactorielle du « No-Reflow ».

Elle est caractérisée par la rupture des membranes de la cellule. Elle concerne non seulement la membrane externe mais également celle des organites dont les mitochondries. Un processus inflammatoire intense lui fait suite et la rend facilement reconnaissable en histologie [41]. Elle est dite accidentelle car secondaire à un évènement pathologique imprévu. L’œdème cellulaire (oncose) en est un des facteurs déclenchants.

Mécanismes du « No-Reflow »

5.2. L’apoptose L’apoptose est une mort cellulaire « discrète » sans réaction inflammatoire et invisible en microscopie optique. Elle est marquée par la conservation des membranes externes mais par la disparition du noyau. Cette dernière est consécutive à la lyse de l’ADN détruit par des enzymes protéolytiques appelées Caspases [43,44]. Ce mécanisme de mort de la cellule est dit « programmé » car il fait appel à des outils moléculaires présents dans toutes les cellules de fac¸on constitutive et qui sont utilisés par l’organisme dès la période embryonnaire pour la régulation du nombre de cellules ainsi que pour détruire des cellules pathologiques. La reperfusion transforme ce phénomène physiologique qui participe à la vie en un évènement pathologique qui induit une mort cellulaire injustifiée détruisant des cellules viables [45]. Certains auteurs considèrent que cette distinction doit être nuancée, l’apoptose aboutissant à des aspects rappelant la nécrose avec notamment une réaction inflammatoire. Les deux modes de mort cellulaire après reperfusion ont une cinétique différente : elles s’initient précocément mais atteignent leur paroxysme vers la 24e pour la nécrose et la 72e heure pour l’apoptose [46]. 5.3. Initiation des morts cellulaires de reperfusion Les trois paragraphes qui suivent ne se veulent en aucun cas des textes de biologie moléculaire. Il paraît, néanmoins, utile de mettre en évidence les éléments métaboliques fondamentaux qui sous-tendent les lésions de reperfusion et leur prévention. Les conséquences néfastes de la reperfusion s’expriment à la fois au niveau de la paroi coronaire située au-delà de l’occlusion initiale et au niveau des cardiomyocytes. Les lésions pariétales participent au phénomène de « noreflow », traduit par une absence ou un ralentissement du flux distal malgré la disparition complète de la lésion coronaire proximale. Ce versant des lésions de reperfusion est détectable par différentes techniques au décours de l’angioplastie : qualité du flux périphérique angiographique (flux TIMI et « blush grade »), mesure de la réserve coronaire par vélocimétrie Doppler. L’origine du « no-reflow » est multifactorielle (Tableau 1) et ne répond pas uniquement à l’explication embolique. L’atteinte du cardiomyocyte est plus difficile à démontrer en cours d’intervention chez l’homme. L’évolution péjorative du segment ST (absence de régression, majoration immédiate plus ou moins durable du sus-décalage) est secondaire à une détérioration de la perfusion mais également à l’atteinte du sar-

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Agrégats plaquettaires et leucocytaires Spasme distal Compression extrinsèque par l’œdème des cardiomyocytes Embolies distales athérothrombotiques

colemne et de ses canaux ioniques dûe à l’aggravation du déficit énergétique. La destruction cellulaire liée à la reperfusion se déroule en deux temps, l’un très précoce dès les premières minutes, le second plus tardif au cours des heures qui suivent le rétablissement du flux [46,47]. De nombreuses thèses ont été développées pour expliquer la mort cellulaire de reperfusion : • théorie energétique [48] considérant que la réoxygénation provoque dans l’ordre chronologique une surcharge calcique cytosolique, une contracture myofibrillaire, puis une rupture membranaire d’origine mécanique. L’appareil contractile subissant ce phénomène transmet la force développée à la membrane par l’intermédiaire du cytosquelette y créant ainsi une tension excessive ; • théorie radicalaire donnant l’essentiel de la responsabilité à la synthèse massive de radicaux libres cytotoxiques et consécutive au retour de l’oxygène [49] ; • théorie inflammatoire impliquant l’activation et l’infiltration des polynucléaires, le système du complément, la synthèse de facteur de nécrose tissulaire (TNF-␣) dans la génèse des lésions endothéliales et cardiomyocytaires [50]. Cette dernière hypothèse serait responsable tout à la fois de lésions de reperfusion précoces et tardives ; • théorie embolique consécutive à la fragmentation du thrombus et à sa migration périphérique [51]. Les travaux les plus récents permettent d’élaborer une tentative de synthèse des deux thèses métaboliques qui pourraient converger vers un responsable unique : le pore de transition de perméabilité mitochondriale (PTPm). 5.4. Le pore de transition de perméabilité mitochondriale La membrane mitochondriale externe est assez largement perméable aux ions et aux petites molécules mais la membrane interne est caractérisée par son imperméabilité naturelle. La transition de perméabilité est le passage d’un état de protection total des mitochondries qui n’entrent en contact avec le cytoplasme que par l’intermédiaire de mécanismes d’échange « autorisés » et régulés à un autre état caractérisé par la perméabilisation de la membrane mitochondriale aboutissant à une libre communication entre le cytosol et la matrice. Le support moléculaire de la transition est à ce jour en partie hypothétique. Toutefois, l’existence d’un mégacanal constitué « à la demande » dans certaines conditions pathologiques, voire pour participer à la régulation de l’homéostasie calcique, est géné-

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ralement admise [52,53]. La construction du canal ou Pore s’effectue en réorganisant un complexe multiprotéique appartenant aux deux membranes. Ces protéines exercent des fonctions physiologiques dans les échanges normaux entre la matrice mitochondriale et les autres composantes de la cellule. La transition de perméabilité les en détourne brièvement ou durablement sous l’action d’une enzyme matricielle, la cyclophiline-D (CyPD) qui, en présence de Ca2+ et/ou de radicaux libres, se fixe sur l’une de ces protéines et en modifie la conformation [52–54]. Parler de PTPm « ouvert » ou « fermé » est donc un excès de langage. Lorsqu’il existe le pore est ouvert. Il n’adopte pas de conformation « fermée » mais disparaît. Constitué, le PTPm franchit les deux membranes et laisse passer en fonction de leur gradient toutes les molécules de poids moléculaire inférieur à 1,5 kdaltons. Le débat concernant les différents composants du PTPm dépasse les objectifs de ce texte. Plusieurs facteurs impliqués dans l’ischémie-reperfusion contrôlent l’existence du pore [7,9,52–54] : • l’augmentation du calcium cytosolique et mitochondrial qui favorise la mobilisation de la CyP-D ; • l’excès de radicaux libres et la baisse d’adénosine triphosphate (ATP) facilitent l’action de Ca2+ ; • l’acidose, caractéristique de l’ischémie, empêche sa formation ; • la cyclosporine-A bloque sa mise en place. Indépendamment de son effet immunosuppresseur, cette molécule se fixe sur la CyP-D et l’immobilise, l’empêchant d’entrer en contact avec le complexe multiprotéique cité plus haut. Il a pu être montré de fac¸on incontournable que la membrane mitochondriale reste imperméable en normoxie et pendant la phase d’ischémie. Le PTPm s’organise très rapidement et durablement à la reperfusion [55] parallèlement à la correction de l’acidose et à la survenue de la surcharge calcique. En outre, prévenir la transition de perméabilité évite les lésions de reperfusion [56]. 5.5. Reperfusion et transition mitochondriale Les lésions de reperfusion se déroulent en trois phases [5,18,29,30]. La correction de l’acidose intracellulaire initie le processus qui conduit à une accumulation calcique cytosolique et mitochondriale déclenchant l’intervention de CyP-D et le réagencement protéique des membranes interne et externe aboutissant à la naissance du PTPm. Au cours des premiers instants qui suivent la restoration du flux coronaire, le lavage du contenu de la lumière artérielle y rétablit un pH normal alors qu’il s’était équilibré avec celui du cytosol pendant l’ischémie [6,18,29,30,36]. Un nouveau gradient de protons s’établit donc rapidement entre le milieu extracellulaire et le cardiomyocyte. Le myocarde corrige son acidose grâce à l’échangeur Na+ /H+ qui expulse les protons. Le sodium s’accumule dans la zone sous-membranaire. La pompe à sodium n’étant pas immédiatement réactivée faute d’ATP, elle ne peut renvoyer le sodium vers l’espace interstitiel. L’échangeur Na+ /Ca2+ , non consommateur d’énergie, se substitue à la pompe

Suppression de l’Acidose Extracellulaire K+

Na+

Na+

H+

Ca2+

Na+

Pompe Na+/K+ inactive Acidose Intracellulaire : pH = 6,2

Fig. 4. Correction post-reperfusion de l’acidose par l’échangeur Na+ /H+ , puis expulsion des ions NA+ en excès par l’échangeur couplé Na+ /Ca2+ provoquant une surcharge calcique cytosolique. Le mécanisme est initié par la disparition de l’acidose extracellulaire.

Na+ /K+ et fonctionne suivant le mode « inverse » (Fig. 4) favorisant le pénétration de Ca2+ et une surcharge calcique cytosolique (le mode « classique » permet la sortie de Ca2+ en échange de Na+ au décours du potentiel d’action). Le calcium ne pouvant être absorbé par le réticulum sarcoplasmique (dont c’est la fonction physiologique mais qui exige de l’énergie. Cette dernière est encore insuffisante à ce moment initial de la reperfusion), il se dirige vers les myofibrilles d’où la contracture (cf supra) et vers les mitochondries où il déclenche la transition de perméabilité. La correction de l’acidose en l’absence de redémarrage de la pompe Na/K est ainsi responsable de l’accumulation calcique cytosolique et donc mitochondriale. Le calcium est le promoteur principal de la formation du PTPm qui supprime ainsi l’imperméabilité des membranes mitochondriales [9,54,56,57]. 5.6. Conséquences de l’ouverture du PTPm Elles sont de trois ordres [9,52,53] : • contact entre la matrice mitochondriale et le cytosol entraînant un œdème massif, la rupture des membranes mitochondriales et l’effondrement de la différence de potentiel entre l’espace intermembranaire et la matrice mitochondriale (cette différence de potentiel ou force protomotrice est due à l’expulsion d’ions H+ vers l’espace intermembranaire créant une différence de potentiel à l’origine de la synthèse d’ATP). La synthèse d’ATP devient impossible. Le complexe enzymatique ATPsynthase (normalement activé par la force protomotrice permet le retour des protons et la synthèse d’ATP) inverse son action et provoque la lyse de l’ATP résiduelle alors que sa synthèse avait redébuté brièvement au cours des premières secondes de la reperfusion ; • la chaîne respiratoire (complexes protéiques insérés dans la membrane mitochondriale interne et sièges d’une cascade d’oxydoréductions à l’origine de couples H+ et e−, les protons étant adressés à l’espace intermembranaire et les électrons se dirigeant vers O2 produisant H2 O) qui a réinitié son activité ne peut créer le potentiel moteur de la synthèse d’ATP et les électrons sont ainsi utilisés à la génération de radicaux

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libres dont on sait qu’ils diminuent le seuil de sensibilité du PTPm au Ca2+ ; • des molécules proapoptotiques sont libérées à partir des mitochondries dont le cytochrome C qui normalement appartient à la chaîne respiratoire et permet la synthèse d’énergie. La destruction mitochondriale signe ainsi la mort du cardiomyocyte par apoptose et onconécrose. Les signaux de mort cellulaire et la surcharge calcique peuvent, en outre se propager vers des cellules voisines moins atteintes en raison de l’ouverture de canaux protéiques intercellulaires (jonctions communicantes) et étendre en nappe les conséquences néfastes de la reperfusion, en particulier, la contracture myofibrillaire [58,59]. 5.7. PostConditionnement et pore de transition Le PostC évite l’installation du PTPm ou la limite dans le temps soit en évitant la surcharge calcique, soit en initiant des voies métaboliques de sauvetage.

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par le cardiomyocyte due à la dégradation pendant l’ischémie des nucléotides adényliques, adénosine diphosphate (ADP) et AMP) [61] ou la paroi coronaire. Ces molécules ont alors le temps d’initier les voies de protection myocardique (Fig. 5). Elles se fixent sur un récepteur membranaire et activent des kinases (médiateurs) qui en cascades se phosphorylent successivement et aboutissent au contact de la membrane mitochondriale bloquant (probablement par l’inhibition d’une dernière kinase la glycogen synthase kinase [GSK3␤]) la constitution du PTPm [62]. Ce dernier est l’effecteur final de cette chaîne réactionnelle. On reconnaît aujourd’hui trois cascades de protection : reperfusion injury salvage kinase (RISK) pathway [63], survivor activating factor enhancement (SAFE) pathway [64] et la voie de la sphingosine kinase-1 [65]. Elles ne seront volontairement pas décrites en détail ici car elles exigeraient un chapitre indépendant. En outre, pour séduisantes qu’elles soient, elles restent discutées. Le principe général (Fig. 5) en est, néanmoins, généralement accepté. 6. Application chez l’Homme

5.7.1. Correction progressive de l’acidose [60] Pendant les phases de réocclusion, l’acidose se réinstalle freinant l’action de Na+ /H+ , limitant donc la surcharge calcique (cf ci-dessus) et la perméabilisation membranaire mitochondriale. La synthèse d’énergie peut donc reprendre et permettre la réactivation de la pompe Na+ /K+ ainsi que des mécanismes ATP-dépendants de stockage du Ca2+ dans le réticulum sarcoplasmique. Par ailleurs, ce sursit permis par la reperfusion intermittente permet à d’autres mécanismes de correction de l’acidose d’intervenir. 5.7.2. Les voies métaboliques de survie Il n’est pas possible ici de développer un sujet qui a fait l’objet d’un nombre considérable de travaux depuis de près de 20 ans. Seul le principe en sera exposé et représenté schématiquement par la Fig. 5. La (re)suppression intermittente du flux pendant la reperfusion retient certaines molécules (comme l’adénosine synthétisée Initiateurs Extracellulaires

Récepteurs

Cascade de Phosphorylations

Initiateurs Intracellulaires :

Kinases de Survie (Médiateurs)

Adénosine , Opiodes Endogènes , Bradykinine …..

Effecteur Final

GSK3β

Maintien de l’Imperméabilité Mitochondriale

Membrane Mirochondriale

Fig. 5. Schéma générale des voies de sauvetage : initiation, fixation sur le récepteur, activation de la cascade de kinases, inhibition de l’effecteur final (kinase GSK3␤).

Les essais cliniques comparant l’angioplastie directe conventionnelle et l’angioplastie postconditionnante ont débuté par des études dites de « Preuves de concept ». Elles concernent des effectifs réduits et utilisent des critères de jugement de substitution : élévation enzymatique, fraction d’éjection, réserve coronaire, régression du sus-décalage de ST. Elles ont fait appel pour deux travaux au PostC mécanique et pour un troisième à l’utilisation de cyclosporine-A injectée avant la reperfusion. Cette dernière stratégie testant une molécule mimant le PostC car supposée agir sur les mêmes cibles est dite PostC pharmacologique. 6.1. Postconditionnement mécanique Le premier travail qui fait date est multicentrique franc¸ais initié par l’équipe lyonnaise [10]. Les patients inclus (n = 30) présentaient un infarctus du myocarde avec sus-décalage de ST datant de moins de six heures. L’artère coupable (IVA ou CD) était occluse (TIMI 0 ou 1) sans circulation collatérale. Quatre cycles conditionnants comportant chacun une minute d’occlusion à basse pression (quatre à six atm) et une minute de reperfusion ont été appliqués chez les patients randomisés dans le groupe PostC. Le groupe « angioplastie conventionnelle » a été traité en un temps avec implantation d’une endoprothèse. La libération de CPK totales au cours des 72 heures qui suivent la reperfusion est réduite de 36 % par le PostC (Fig. 6). Plus la zone à risque (anomalie de contraction segmentaire) est étendue, plus le bénéfice est important. Par ailleurs, la perfusion myocardique (Blush grade) est de meilleure qualité (p = 0,02) après PostC. La régression de ST (marqueur pronostique à court et long terme) est plus ample mais non significative (p = 0,09) probablement en raison des faibles effectifs. Les résultats favorables précoces sont confirmés à distance avec à six mois une diminution de la taille de l’infarctus isotopique (11,8 ± 10,3 % vs 19,5 ± 13,3 %, p = 0,04) et à un an une

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6.2. Postconditionnement pharmacologique

Fig. 6. (Selon 66) : réduction significative de la libération de CPK après postconditionnants chez l’homme.

fraction d’éjection échocardiographique plus élevée (56 ± 8 % vs 49 ± 13 %, p = 0,04) [66]. Utilisant un protocole identique chez 24 patients randomisés et présentant un infarctus de localisation antérieure, Laskey et al. [67] observent une amélioration majeure de la régression de ST (70 ± 15 % vs 48 ± 16 %, p = 00002) ainsi qu’une réserve coronaire supérieure dès la fin de la procédure (2,2 ± 0,1 vs 1,5 ± 01, p < 0,0001). L’élévation sérique de CPK est également diminuée : 1524 ± 435 vs 1962 ± 561 UI/L, p = 0,03). Ce travail confirme que le PostC prévient à la fois les lésions myocardiques et vasculaires. Six études pilotes cumulant 244 patients ont fait l’objet d’une méta-analyse [68]. La taille de l’infarctus mesurée par méthode enzymatique est réduite de fac¸on très significative (p = 0,005), quatre des ces essais ont permis d’analyser l’évolution de la fonction ventriculaire gauche à un an (n = 197). L’amélioration moyenne constatée est de 4,2 % (IC : 2,1–6,2 %) (p = 0,0001). La preuve du bien fondé de ce concept est donc fournie autorisant des études plus larges avec des critères majeurs de jugement. Néanmoins, le PostC mécanique pourrait être concurrencé par une méthode plus simple faisant appel à une molécule mimétique.

La cyclosporine bloque l’ouverture du PTPm en se combinant avec la CyP-D. Son application par voie intraveineuse à la dose de 2,5 mg/kg et injectée une minute avant le début de l’angioplastie a été testée au cours d’une étude multicentrique franc¸aise [69]. Cinquante-huit patients en phase aiguë d’infarctus de moins de 12 heures ont été randomisés entre cyclosporine + angioplastie versus angioplastie. Les aires sous les courbes de libération de CPK et de troponine sont inférieures dans le groupe cyclosporine (Fig. 7) (−40 % CPK, différence non significative pour Tn). Dans un sous-groupe de patients ayant pu bénéficier d’une imagerie par résonance magnétique, la masse myocardique détruite est réduite de 20 % (p = 0,04). Pour la première fois, une différence entre les évènements cliniques majeurs (décès + fibrillations ventriculaires + insuffisance cardiaque) a été constatée : deux versus sept au cours des 48 premières heures (p = 0,05). À trois mois, la fraction d’éjection est superposable dans les deux groupes, voisine de 50 %. Les résultats encourageants de cette étude sont probablement minimisés par le délai d’inclusion large (maximum : 12 heures, moyen : cinq heures) et la prédominance d’infarctus inférieurs. Il est désormais nécessaire de démontrer l’efficacité de CsA au terme d’études avec des critères de jugements cliniques « durs » : survie et insuffisance cardiaque, troubles du rythme et de déterminer les groupes de patients particulièrement bénéficiaires. L’étude multicentrique européenne Does cyclosporine improves clinical outcome in st elevation myocardial infarction patients (CIRCUS) qui va débuter au cours du dernier trimestre de 2010 devrait apporter ces réponses. 7. Implications pratiques À la lumière des certitudes concernant l’existence de lésions de reperfusion, d’une plus grande compréhension de leurs méca-

Fig. 7. Libération des marqueurs de lyse myocardique après postconditionnants par CsA versus angioplastie conventionnelle.

J.-P. Monassier et al. / Annales de Cardiologie et d’Angéiologie 59 (2010) 294–305 Tableau 2 Bénéfices de la thromboaspiration.

Perfusion distalea Régression de ST > 70 % Mortalité j30 a

Aspiration (%)

Angioplastie conventionnelle (%)

p

82,9 56,6 2,1

73,7 44,2 4,0

< 0,001 < 0,001 0,07

Blush Grade.

nismes, des résultats initiaux des techniques de prévention, il apparaît que l’angioplastie primaire doit évoluer. L’ouverture « en tout ou rien » de l’artère responsable de l’infarctus doit être reconsidérée. Le cardiologue interventionnel sait désormais que cette pratique, si elle est la seule solution pour réduire la mortalité à court et long terme, ne donne pas sa pleine mesure en raison de la destruction de cellules viables directement liée au rétablissement du flux coronaire. Trois techniques s’offrent à lui : • le PostC mécanique ; • la reperfusion minimaliste ; • la thromboaspiration. La reperfusion minimaliste proposée par une équipe franc¸aise [70] consiste à reperfuser en deux temps : rétablir un flux sans traiter la sténose sous-jacente en franchissant le thrombus à l’aide d’un guide ou d’un ballonnet de faible diamètre, puis après plusieurs heures de traitement antithrombotique (anti GP2B/3A), compléter l’angioplastie. Cette stratégie qui s’apparente aux travaux expérimentaux déjà cités et confirmés récemment [71] est en cours d’évaluation après des résultats intiaux prometteurs. Elle entraîne, toutefois, des contraintes logistiques qui pourraient freiner son expansion. Le cardiologue interventionnel peut choisir soit la thromboaspiration, soit le PostC mécanique. 7.1. Aspiration ou postconditionnement ? La thromboaspiration prévient dans la majorité des cas le risque d’embolie périphérique et de « no-reflow » par occlusion distale. Elle a fait l’objet de nombreux essais randomisés dont l’étude TAPAS [72] est la plus large et le plus démonstrative. Elle s’avère positive pour la perfusion distale (Myocardial blush grade : 2 et 3), critère principal de jugement. La régression du sus-décalage de ST est également supérieure. La différence de mortalité à 30 jours faible dans l’ensemble de la population est proche de la significativité (Tableau 2). TAPAS apporte une confirmation importante : la mortalité est liée à la qualité de la reperfusion myocardique effective (Tableau 3). Tableau 3 Relation entre flux myocardique « tissulaire » et mortalité. « Blush grade »

0,1

2

3

p

Mortalité j30

5,2 %

2,9 %

1,0 %

0,003

301

Grâce au succès de cette étude (les autres étant beaucoup moins démonstratives), l’analyse multivariée incluant neuf essais est significative avec une mortalité à j30 de 1,7 % versus 3,1 % (p = 0,04) [73]. On observe, néanmoins, que malgré l’application de cette technique près de 20 % des patients gardent une perfusion périphérique de type « no-reflow » et qu’un peu moins de 60 % seulement voient leur segment ST régresser de 70 % ou plus, parallèlement à une mortalité de 0,7 % contre 8,6 % pour ceux dont la régression est inférieure à 30 % (n = 12,6 %) Cette méthode représente donc une avancée désormais démontrée, confirmant le rôle de l’hypothèse embolique, mais aussi celui du paramètre cardiomyocytaire aux côtés de la composante vasculaire. Cette dernière, en outre, ne dépend qu’en partie des embolies distales athérothrombotiques. L’aspiration du thrombus présente l’inconvénient de rétablir d’emblée un flux maximal et donc de laisser se produire immédiatement les conséquences métaboliques décrites précédemment, en particulier, un « lavage » coronaire rapide et la formation du PTPm. Or une migration embolique n’est visible angiographiquement que dans 6,3 % des cas [74]. Seule cette population (n = 56/883) souffre d’un pronostic défavorable à un an. Dans plus de neuf cas sur dix, cette technique ne paraît donc pas indispensable. Elle pourrait être particulièrement indiquée en cas d’artère perméable en début de procédure (33 % [74]) ou en cas d’occlusion avec thrombus visible, la coronaire droite étant souvent le siège de thromboses extensives. À l’inverse, le PostC qui fait appel à plusieurs gonflages et dégonflages du ballonnet peut favoriser la migration embolique. Toutefois, dans les études citées plus haut, il n’a pas été observé de majoration du « no-reflow ». En outre, la migration embolique n’est qu’une des causes de détérioration de la perfusion après angioplastie primaire (Tableau 1). Les premiers travaux expérimentaux montrant l’existence du « no-reflow » après reperfusion [75] ont été effectués sur des modèles d’occlusion coronaire mécanique par ligature donc sans thrombus. Enfin, les essais de PostC n’ont pas objectivé de majoration du risque embolique, voire une amélioration de la perfusion (cf supra). 7.2. Le dilemme du praticien ! L’opérateur doit donc choisir entre PostC et aspiration. S’il souhaite combiner les deux méthodes, il dispose de 60 secondes pour effectuer l’échange entre le système d’aspiration et le ballon, ce qui est possible à condition de réaliser une aspiration la plus brève possible. L’amélioration d’outils existants (et désormais disponibles) comportant système d’aspiration et ballonnet gonflable à basse pression situé en amont de l’orifice en contact avec le thrombus, l’optimisation de catheters permettant par des orifices latéraux la dissolution pharmacologique du thrombus et dans le même temps les cycles de PostC devraient répondre aux exigences des deux méthodes. L’association du PostC pharmacologique (CsA ?) et de la thromboaspiration sera probablement à terme la solution la plus élégante. La constatation d’une reperméabilisation spontanée au cours de la coronarographie initiale laissant en place une sténose serrée avec ou sans thrombus correspond à une reperfusion à basse pression post-sténotique donc protège le myocarde (cf plus haut).

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Cette situation est superposable aux objectifs poursuivis par la « reperfusion minimaliste ». L’angioplastie immédiate est alors souvent décevante sur la plan électrocardiographique (observations personnelles). On doit alors poser la question d’une angioplastie différée de quelques heures et sous traitement antiplaquettaire maximal.

survie nécessitent la génèse de leurs initiateurs qui pourraient ne pas être produits en quantité suffisante en cas d’ischémie brève. Il est difficile d’établir des équivalences entre les effets de la durée de l’ischémie chez l’animal et chez l’homme mais cet aspect a un intérêt pratique évident qui devra être élucidé au cours des essais cliniques ultérieurs.

8. Limites du postconditionnement mécanique

8.2. Rôle des facteurs de risque et des thérapeutiques antérieures

Quatre éléments peuvent modifier la réponse postconditionnante : • l’algorithme qui fixe durée et nombre de cycles varie d’une espèce à l’autre mais peut-être également être différent d’un individu à l’autre (fréquence cardiaque, durée de l’ischémie) [9,46,47] ; • la durée de l’ischémie intervient et pose la question de l’effet du PostC en fonction du délai d’intervention [76] ; • la présence de facteurs de risque modifie le phénotype moléculaire des patients et leur capacité à mettre en œuvre les voies de protection métaboliques [9,77,78], ovize) ; • les traitements préalables peuvent également stimuler ou inhiber la réponse protectrice du myocarde [77] 8.1. Algorithme conditionnant et durée de l’ischémie L’algorithme postconditionnant idéal est une des inconnues [47]. Il existe une variabilité interespèces mais aussi interindividuelle. La durée de la première période de réouverture doit être brève et inférieure ou égale à 60 secondes chez l’homme. Chez l’animal, plus la fréquence cardiaque est élevée, plus les cycles efficaces sont courts. Doit-on appliquer un protocole modifié chez un patient dont le rythme cardiaque est de 50 ou à l’inverse de 100 battements/min ? Quant au nombre de cycles les données expérimentales montrent des résultats divergents, leur augmentation pouvant être délétère ou non. Le monitorage de ST pendant la procédure pourrait être une approche pratique. Si ST s’abaisse pendant la phase de reperfusion une seule série de quatre cycles suffit. Dans le cas contraire (non régression de ST ou majoration du sus-décalage), la poursuite des alternances « réocclusion-reperfusion » pourrait être un moyen d’optimiser le PostC. En particulier, lorsqu’entre chaque étape du cycle, ST se majore parallèlement à la douleur thoracique, la réocclusion doit être immédiate et les intervalles de reperfusion doivent être raccourcis (données personnelles non publiées). On peut penser que plus l’ischémie est sévère, plus intenses seront l’intensité des lésions de reperfusion. L’efficacité du PostC pourrait varier en fonction de l’amplitude du sus-décalage de ST. La durée de l’ischémie a été étudiée chez le rat [76]. Après une ischémie de 15 ou de 30 minutes, le PostC est délétère. Il redevient protecteur pour des durées de 45 et 60 minutes et s’avère inefficace lorsque l’ischémie dépasse 120 minutes. Ainsi, pour des infarctus pris en charge très précocément, le PostC mécanique aurait des effets négatifs liés à une synthèse plus massive de radicaux libres alors que pour des délais longs les lésions myocardiques seraient plus largement irréversibles et ne dépendraient donc que peu de la reperfusion. Les voies de

L’infarctus du myocarde survient chez des patients porteurs de facteurs de risque qui modifient progressivement le phénotype moléculaire des cardiomyocytes, des cellules endothéliales et de la média coronaire. Certains traitements largement utilisés peuvent modifier également la réponse à l’ischémie/reperfusion ainsi qu’aux méthodes de protection. Pour exemple, les IEC diminuent la sécrétion de bradykinine initiatrice des voies de sauvetage [9]. Les lésions de reperfusion pourraient alors être plus intenses et la capacité de réponse protectrice du myocarde pourrait être altérée. Toutefois, les études disponibles montrent des résultats variables qui devront être confirmés par d’autres travaux. Elles permettent de mettre en lumière l’inégalité des patients face à ce phénomène empêchant de généraliser les données expérimentales. L’impact des facteurs de risque a fait l’objet de travaux expérimentaux [77]. Il sera abordé brièvement. 8.2.1. Hyperlipidémie La protection apportée par le PostC est abolie chez les animaux rendus hyperlipidémiques. Certains travaux suggèrent que le prétraitement par statines permettrait de retrouver cette protection. L’atorvastatine injectée au début de la reperfusion permet une réduction de la taille de l’infarctus chez la souris (33 ± 2 % vs 16 ± 2 %). Le mécanisme invoqué est une sur-expression des voies de survie [79]. 8.2.2. Diabète et obésité Les lésions de reperfusion sont plus sévères chez le diabétique surtout lorsque la glycémie initiale est très élevée. La potentiel de réponse aux méthodes de protection est également perturbée en raison d’une moindre stimulation de la voie de sauvetage RISK. Ce fait serait majoré par les sulfonylurées, du fait de leur interaction avec les canaux potassiques mitochondriaux dépendants de l’ATP (K-ATP) [9,54,77,78], impliqués dans les voies de protection. 8.2.3. Hypertension artérielle et hypertrophie ventriculaire gauche Des données contradictoires font état soit d’une protection accrue chez des animaux hypertendus en raison de l’effet initiateur des voies de sauvetage par l’angiotensine-2 [78], soit d’une impossibilité de préconditionner ou de postconditionner les rats hypertendus. L’ancienneté de l’élévation tensionnelle est défavorable et explique ces divergences. Il en est de même de l’hypertrophie ventriculaire gauche qui abolit la réponse protectrice du myocarde Toutefois, les peptides natriurétiques libérés

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Tableau 4 Les différents modes de « conditionnement » myocardique. Conditionnement

Définition

Application

Préconditionnement

Ischémie brève précédant une ischémie prolongée

Préconditionnement éloigné (Remote preconditioning)

Ischémies brèves d’un membre avant ischémie myocardique prolongée Ischémie d’un membre pendant l’ischémie et avant reperfusion myocardique Reperfusion intermittente Injection de molécules mimant le postconditionnement

Angor préinfarctus Angioplastie réglée (gonflages brefs et répétés du ballonnet) Angioplastie réglée Chirurgie cardiaque avec clampage aortique Angioplastie primaire Chirurgie cardiaque avant déclampage aortique Angioplastie primaire Angioplastie primaire Chirurgie cardiaque avant déclampage aortique

Conditionnement éloigné per-ischémique (Remote perconditioning)

Postconditionnement mécanique Postconditionnement pharmacologique

par le « stress » pariétal favorisent la protection. Il est nécessaire de tenir compte de ce paramètre dans l’interprétation des résultats expérimentaux [80]. 8.2.4. Âge et sexe Les animaux femelles bénéficient moins du PostC que les mâles mais à l’inverse présentent des infarctus de plus petite taille après une durée d’ischémie de 30 minutes [9]. L’effet protecteur est d’autant plus faible que l’ischémie est plus élevée est plus prolongée et que les animaux sont plus âgés. En effet, l’âge pourrait être également un facteur dépresseur des mécanismes de cardioprotection en raison d’une plus grande tendance à la synthèse de radicaux libres alors que se produit une diminution des défenses antiradicalaires, de la production de NO, voire de certaines kinases [9,54]. Toutefois, les études expérimentales sont divergentes, certaines confirmant ce fait alors que d’autres l’infirment. La souris âgée (80 semaines) ne bénéficie pas du PostC. À l’inverse chez des rats âgés (16 à 18 mois), la protection apportée par le PostC se maintient à condition de modifier l’algorithme postconditionnant (cycles plus brefs) [46,77]. 9. Perspectives 9.1. Le perconditionnement à distance (Remote postconditioning) Le PostC n’est qu’un volet de la protection du myocarde ischémique (Tableau 4) [81]. Le conditionnement à distance consiste à activer les processus de sauvetage myocardique à partir de l’ischémie d’un autre organe. Ce dernier libèrerait des « initiateurs » (cf plus haut) qui venant se fixer sur les récepteurs myocardiques pourraient stimuler les voies métaboliques décrites (RISK, SAFE). Le PerC est effectué alors que l’ischémie est installée. Il consiste à interrompre le flux sanguin au niveau d’un membre à l’aide d’un brassard tensionnel. Cette méthode a été testée chez l’homme par une première étude. L’ischémie d’un membre supérieur a été provoquée dans l’ambulance transportant des patients porteurs d’un infarctus myocardique aigu et dirigés vers le

laboratoire de cardiologie interventionnelle [82]. Elle a permis de montrer une diminution de la taille de l’infarctus par méthode isotopique (index de sauvetage myocardique : 55 % groupetémoin versus 75 % groupe conditionné) mais sans modification des évènements cliniques. L’intérêt pratique de cette approche est évident mais doit attendre confirmation. Ses résultats s’additionneront-ils à ceux obtenus par le PostC mécanique ou pharmacologique ? 9.2. Futur du PostC pharmacologique Plusieurs molécules miment ou stimulent le PostC. Elles ne seront que citées et font l’objet de travaux en cours à partir de données expérimentales. L’adénosine a déjà été testée chez l’homme au cours des études Amistad 1 et 2 [83–85], ainsi qu’Admire (agoniste de l’adénosine) [86] avec des résultats encourageants. Les opioïdes, les anesthésiques volatiles, les statines, l’erythropoiétine, l’ivabradine, indépendamment de ses effets bradycardisants, sont également des candidats à l’utilisation immédiatement avant le début de la procédure d’angioplastie [9,54,78]. Les peptides natriurétiques (peptide natriurétique recombiné) injectables ont été testés dans l’étude J-WIND [87] montrant une diminution modérée de la taille de l’infarctus et une amélioration de la fraction d’éjection à six mois. Dans le même essai une autre molécule, le nicorandil, qui avait donné un espoir à partir de travaux pilotes s’est avérée inefficace malgré son impact théorique sur les canaux potassiques mitochondriaux ATP-dépendants, médiateurs des voies de sauvetage. Il existe ainsi un champ d’investigation considérable qui devrait permettre à terme d’optimiser le bilan myocardique de l’ischémie-reperfusion. 10. Conclusion La reperfusion myocardique est entrée dans une nouvelle phase. La conviction partagée à la fois par les chercheurs et les cliniciens du rôle délétère du rétablissement du flux et les avancées dans la prévention des lésions de reperfusion devrait permettre à court terme d’optimiser les résultats myocardiques de l’angioplastie primaire. Ouvrir l’artère rapidement reste un

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objectif mais contrôler la reperfusion est indispensable. Thrombectomie et PostC mécanique peuvent être associés avant que le PostC pharmacologique apporte des preuves définitives de son efficacité. Conflit d’intérêt Il n’y a pas de conflits d’intérêts. Références [1] Braunwald E, Kloner RA. Myocardial reperfusion: a double-edged sword? J Clin Invest 1985:1713–9. [2] Ganz W, Watanabe I, Kanamasa K, Yano J, Han DS, Fishbein DC. Does reperfusion injury induce myocardial necrosis? Circulation 1991;83:1459–60. [3] Monassier JP, Valeix B, Guarino L, et al. Accentuation of myocardial ischemia during coronary recanalization in the acute phase of myocardial infarction. Arch Mal Coeur Vaiss 1984;77:1456–61. [4] Monassier JP, Valeix B, Collet F, et al. Electromechanical dissociation concomitant with myocardial reperfusion in the acute phase of myocardial infarction. Arch Mal Coeur Vaiss 1987;80:1423–7. [5] Garcia-Dorado D. Myocardial reperfusion injury: a new view. Cardiovasc Res 2004;61:363–4. [6] Monassier JP. Reperfusion injury in acute myocardial infarction. From bench to cath lab. Part I: basic considerations. Arch Cardiovasc Dis 2008;101:491–500. [7] Crompton M, Ellinger H, Hayat L. Evidence for the presence of a reversible Ca2+ -dependent pore activated by oxidative stress in heart mitochondria. Biochem J 1987;245:915–8. [8] Zhao ZQ, Corvera JS, Halkos ME, et al. Inhibition of reperfusion injury by ischemic postconditioning during reperfusion: comparison with ischemic preconditioning. Am J Physiol 2003;285:H579–88. [9] Ovize M, Baxter GF, Di Lisa F, et al. Postconditioning and protection from reperfusion injury: where do we stand? Cardiovasc Res 2010;87:406–23. [10] Staat P, Rioufol G, Piot C, et al. Postconditioning the human heart. Circulation 2005;112:2143–8. [11] Piot C, Croisille P, Staat P. Effect of cyclosporine on reperfusion injury in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2008;359:473–81. [12] Reimer KA, Lowe JE, Rasmussen MM, Jennings RB. The wavefront phenomenon of ischemic cell death: I myocardial infarct size versus duration of coronary occlusion in dogs. Circulation 1977;56:786–94. [13] Reimer KA, Jennings RB. The “wave front phenomenon” of ischemic cell death: II Transmural progression of necrosis within the framework of ischemic bed size (myocardium at risk) and collateral flow. Lab Invest 1979;40:633–40. [14] Gruppo Italiano per lo Studio Della Streptochinasi nell’Infarto miocardico (GISSI I). Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet 1986;1:397–401. [15] ISIS-2 Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin or both or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988;I:B349–60. [16] Hearse DJ, Humphrey SM, Bullock GR. The oxygen paradox and the calcium paradox: two facets of the same problem? J Mol Cell Cardiol 1978;10:641–68. [17] Ferrari R, Ceconi C, Curello S, et al. Oxygen-mediated myocardial damage during ischemia and reperfusion: role of the cellular defenses against oxygen toxicity. J Mol Cell Cardiol 1985;17:937–45. [18] Hearse DJ, Bolli R. Reperfusion injury: manifestations, mechanisms and clinical relevance. Cardiovasc Res 1992;26:101–8. [19] Kondo M, Tamura K, Tanio H, et al. Is ST segment reelevation associated with reperfusion an indicator of marked myocardial damage after thrombolysis? J Am Coll Cardiol 1993;21:62–70. [20] Wukash DC, Reul GJ, Milam JD, Fallman GL, Cooley DA. The “stone heart” syndrome. Surgery 1972;72:1071–80.

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