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Les cancers de l’ovaire associés à l’endométriose : physiopathologie et conséquences sur la pratique clinique
Journal de Gyn´ ecologie Obst´ etrique et Biologie de la Reproduction (2013) 42, 325—333
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
ÉTAT DES CONNAISSANCES
Les cancers de l’ovaire associés à l’endométriose : physiopathologie et conséquences sur la pratique clinique Endometriosis-associated ovarian cancers: Pathogenesis and consequences on daily practice B. Borghese a,∗,b, P. Santulli a,b, D. Vaiman b, J. Alexandre c, F. Goldwasser c, C. Chapron a,b a
Service de gynécologie obstétrique 2 et médecine de la reproduction, université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, groupe hospitalier Cochin Broca Hôtel-Dieu, Assistance publique—hôpitaux de Paris, 75014 Paris, France b Département génétique développement cancer, institut Cochin, université Paris Descartes, Inserm U1016, CNRS UMR8104, 75014 Paris, France c Service d’oncologie médicale, université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, groupe hospitalier Cochin Broca Hôtel-Dieu, Assistance publique—hôpitaux de Paris, 74014 Paris, France Rec ¸u le 11 d´ ecembre 2012 ; avis du comité de lecture le 19 f´ evrier 2013 ; définitivement accepté le 28 f´ evrier 2013 Disponible sur Internet le 8 avril 2013
MOTS CLÉS Endométriose ; Cancer de l’ovaire ; Physiopathologie ; Génétique
Résumé L’endométriose est considérée comme une lésion tumor-like dans la classification des tumeurs ovariennes établie par l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Les données issues d’études de grandes cohortes et d’études cas-témoins indiquent que les patientes ayant un antécédent d’endométriose ont un risque accru de développer un cancer de l’ovaire, à hauteur de 1,5 % au cours de leur vie. Il semble exister une association entre l’endométriose et l’ensemble des tumeurs de l’ovaire de type 1, incluant les carcinomes à cellules claires, les carcinomes endométrioïdes et les carcinomes séreux de bas grade. Cependant, les données actuelles sont insuffisantes pour déterminer si cette relation reflète une relation de cause à effet ou bien le partage des mêmes facteurs de risque. Les cancers de l’ovaire associés à l’endométriose semblent toutefois constituer une entité distincte, en raison de leurs caractéristiques cliniques et de leur physiopathologie. Quoi qu’il en soit, le fait que l’endométriose puisse être à l’origine de certains cancers de l’ovaire soulève de nombreuses questions en matière de dépistage, de prise en charge chirurgicale et de surveillance. Compte tenu de l’incidence élevée de l’endométriose (10 % de la population féminine en âge de procréer), de l’incidence faible
∗
Auteur correspondant. Service de gynécologie obstétrique 2 et médecine de la reproduction, hôpital Cochin, bâtiment Port-Royal, 53, avenue de l’Observatoire, 75679 Paris 14, France. Adresse e-mail : [email protected] (B. Borghese). 0368-2315/$ – see front matter © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2013.02.013
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B. Borghese et al. des cancers de l’ovaire associés à l’endométriose (représentant pour chaque type histologique moins de 10 % des cancers de l’ovaire) et des conséquences psychologiques prévisibles pour ces femmes, la proposition d’un dépistage de masse et l’exploration chirurgicale systématique apparaissent cependant très discutables dans ce contexte. © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS Endometriosis; Ovarian carcinoma; Pathogenesis; Genetics
Summary Endometriosis is considered as a tumor-like lesion under the World Health Organization (WHO) classification of ovarian tumors. Data from large cohort and case-control studies indicate that patients with a history of endometriosis have an increased risk of ovarian cancer. Recent findings suggest an association between endometriosis and the entire type 1 ovarian tumors group including clear-cell, endometrioid and low-grade serous carcinomas. However, current evidence is lacking to draw definitive conclusion whether this association represents causality or the sharing of common risk factors. Nevertheless, assumption that endometriosis could be a precursor of malignancy raises many issues about serial screening, surgical management and surveillance of endometriosis. Beyond these concerns, endometriosis-associated ovarian cancers seem to be a genuine clinical entity as regards clinicopathological features. In view of the high incidence of endometriosis (10 % of women of childbearing age), the low incidence of endometriosis-associated ovarian cancers and the psychological consequences for those women, systematic screening and surgical exploration seem very questionable in this context. © 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction L’endométriose est une maladie caractérisée par son hétérogénéité. Non seulement les symptômes cliniques, représentés par la douleur et l’infertilité, sont inconstants et sans corrélation avec l’étendue des lésions d’endométriose [1], mais l’extension et la localisation anatomique des lésions sont également très variables [2]. De fait, il est généralement admis que l’endométriose se présente sous trois sous-types principaux : l’endométriose superficielle (SUP), où les implants restent à la surface du péritoine sans infiltrer à plus de 5 mm de profondeur [3] ; l’endométriose ovarienne ou endométriome (OME) formant des kystes ovariens à contenu hématique et l’endométriose pelvienne profonde (EPP), caractérisée par l’invasion de la musculeuse des organes adjacents à l’utérus, tels que la vessie, le côlon ou l’uretère [4]. Ces trois formes cliniques peuvent être isolées mais sont le plus souvent associées entre elles au sein d’une même patiente [5]. L’association entre endométriose et cancer de l’ovaire est reconnue depuis longtemps [6]. De fac ¸on similaire, l’hétérogénéité de l’endométriose se reflète dans la diversité des types histologiques de cancers de l’ovaire associés à l’endométriose et dans la variation du risque de transformation maligne selon la forme clinique d’endométriose. Parmi les différents sous-types d’endométriose, l’endométriome semble de loin la forme qui est le plus souvent associée au cancer de l’ovaire. En ce qui concerne les autres types d’endométriose, il existe certes plusieurs cas rapportés de transformation maligne mais ils restent exceptionnels. Au contraire les cancers de l’ovaire associés à l’endométriome font l’objet de nombreuses études épidémiologiques et d’hypothèses physiopathologiques rationnelles. Nous proposons de faire l’état des connaissances en matière de cancers de l’ovaire associés à l’endométriose et de répondre ainsi à plusieurs questions : définir le risque pour une patiente endométriosique de développer un cancer
de l’ovaire ; préciser les mécanismes qui conduisent à la transformation maligne d’une lésion d’endométriose ; en déterminer les conséquences pour la pratique clinique.
Données épidémiologiques Les données issues des études de larges cohortes ou d’études cas-témoins indiquent que les patientes endométriosiques ont un risque augmenté de développer un cancer de l’ovaire et plus spécifiquement les cancers qui présentent une différenciation endométrioïde ou à cellules claires. Ces études sont détaillées dans le Tableau 1. Le risque semble s’établir en moyenne entre 1,5 et 2 selon les études. Ce risque paraît s’accroître avec l’âge, il semble en particulier plus significatif après la ménopause. Kobayashi a suivi pendant 12,8 ans en moyenne une cohorte de 6398 femmes ayant un endométriome diagnostiqué par échographie pelvienne [7]. Il a ainsi pu déterminer un rapport standardisé d’incidence (SIR) à 13,2 (intervalle de confiance (IC) à 95 % : 8,87—18,5) pour les patientes dont l’âge au diagnostic de cancer était entre 50 et 59 ans. Le SIR n’était que de 3,88 (IC95 % : 1,28—4,61) pour les patientes âgées de 20 à 29 ans [7]. Les patientes ménopausées avaient un risque trois fois plus important de développer une tumeur ovarienne (rapport de risques (hazard ratio, HR) : 3,21 ; IC95 % : 1,79—4,69 ; p = 0,039) [7]. Le risque de cancer de l’ovaire semble également augmenter parallèlement à la taille du kyste : il est cinq fois plus important lorsque le diamètre maximal du kyste dépasse 9 cm (HR : 5,61 ; IC95 % : 2,09—9,22 ; p = 0,031) [7]. Les cancers de l’ovaire associés à l’endométriose sont plus souvent des carcinomes à cellules claires et des carcinomes endométrioïdes que des carcinomes séreux de haut grade. Dans une étude cas-témoins récemment publiée dans le Lancet Oncology, les auteurs ont clairement confirmé ces données dans une population de plus de 20 000 femmes [8].
Les cancers de l’ovaire associés à l’endométriose
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Tableau 1 Études épidémiologiques sur l’association entre endométriose et cancer de l’ovaire. Epidemiological studies on the association between endometriosis and ovarian cancer. Auteur, année
Type d’étude
Taille de la cohorte (cas-témoins)
Suivi moyen (ans)
SIR, OR, RR (IC 95 %)
Prise en compte des sous-types d’endométriose
Brinton et al., 1997 [68] Ness et al., 2000 [69] Olson et al., 2002 [70] Ness et al., 2002 [71] Brinton et al., 2004 [72] Borgfeldt et Andolf, 2004 [73] Modugno et al., 2004 [74] Brinton et al., 2005 [75] Melin et al., 2006 [76] Melin et al., 2007 [77] Kobayashi et al., 2007 [7] Rossing et al., 2008 [78] Pearce et al., 2012 [8]
Cohorte Cas-témoins Cohorte Cas-témoins Cohorte Cas-témoins Cas-témoins Cas-témoins Cohorte Cohorte Cohorte Cas-témoins Cas-témoins
20686 2134 (797—1367) 1392 12912 (5207—7705) 12193 28163 5051 (2098—2953) 104561 64492 63630 6398 2125 (812—1313) 21137 (7911—13226)
11,4
1,92 (1,3—2,8) 1,7 (1,2—2,4) 0,78 (0,25—2,44) 1,73 (1,03—2,71) 2,48 (1,3—4,2) 1,34 (1,03—1,75) 1,32 (1,06—1,65) 1,69 (1,27—2,25) 1,43 (1,19—1,71) 1,37 (1,14—1,62) 8,95 (4,12—15,3) 1,5 (1,1—2,1) CCC : 3,04 (2,43—3,84) CSBG : 2,11 (1,39—3,20) CE : 2,04 (1,67—2,48)
Non Non Non Oui Non Non Non Oui Non Non Oui Oui Non
13,0 18,8
12,7 13,4 12,8
SIR : standardized incidence ratio ; OR : odds ratio ; RR : relative risk ; IC95 % : intervalle de confiance à 95 % ; CCC : carcinome à cellules claires ; CSBG : carcinome séreux de bas grade ; CE : carcinome endométrioïde.
Les femmes ayant un antécédent d’endométriose avaient un risque 1,46 fois plus important de développer une tumeur maligne de l’ovaire que la population générale (OR : 1,46 ; IC95 % : 1,31—1,63 ; p < 0,0001). L’endométriose était significativement associée aux carcinomes à cellules claires (OR : 3,05 ; IC95 % : 2,43—3,84) et aux carcinomes endométrioïdes (OR : 2,04 ; IC95 % : 1,67—2,48 ; p < 0,0001) [8]. Les auteurs ont également rapporté pour la première fois une association, plus faible mais significative, avec les carcinomes séreux de bas grade (OR : 2,21 ; IC95 % : 1,39—3,20 ; p < 0,0001) [8]. Ces résultats suggèrent clairement une relation entre l’endométriose et quasiment tous les cancers de l’ovaire de type 1 histologique [9,10]. Ces études épidémiologiques ont de nombreux points forts. Elles portent souvent sur un nombre très important de patientes, plusieurs milliers voire dizaine de milliers. Elles observent une durée de suivi très longue, plus de dix ans en moyenne. Elles incluent des cas de cancers de l’ovaire avec un diagnostic histologique systématique et précis. Cependant, plusieurs biais méthodologiques entachent la validité et la portée de ces études. Un biais de publication est fréquemment observé, les études montrant une association positive étant plus souvent publiées que les études négatives. Un biais de sélection est représenté par l’inclusion de populations de femmes hospitalisées, pas forcément représentatives de la population générale ou des femmes endométriosiques. Enfin, le problème le plus important est l’absence de prise en compte systématique des facteurs confondants dans ce contexte : prise d’un traitement hormonal ou non ; infertilité ; parité et gestité ; type d’endométriose (SUP, OME, EPP) ; ou encore type de chirurgie réalisée (complète ou non, kystectomie,
annexectomie. . .). Dans la plupart de ces études, les femmes étaient incluses uniquement sur la notion d’antécédent d’endométriose sans aucune preuve histologique. Le nombre de naissance et la prise ou non d’une contraception orale en particulier sont des éléments fondamentaux : ces deux paramètres, parité et contraception orale sont en effet des facteurs de protection reconnus de la survenue d’un cancer de l’ovaire [11]. De fait, on peut retenir que le risque pour une femme ayant un antécédent d’endométriose de développer un cancer de l’ovaire au cours de sa vie est estimé à 1,5 %, contre 1 % dans la population générale féminine, et qu’il est principalement dirigé vers les carcinomes à cellules claires, les carcinomes endométrioïdes et dans une moindre mesure les carcinomes séreux de bas grade. Les données actuellement publiées sont cependant insuffisantes pour déterminer si l’association entre endométriose et cancer de l’ovaire est causale ou le reflet de certains facteurs de risque communs.
Origine des cancers de l’ovaire associés à l’endométriose Les cancers de l’ovaire associés à l’endométriose semblent représenter une entité clinique à part entière, distincte des autres types histologiques de carcinomes ovariens. Les patientes sont plus jeunes, elles sont diagnostiquées à un stade plus précoce et présentent des lésions de grade moins élevé. Il semble également que ces patientes aient un meilleur pronostic, même en tenant compte du stade [12—14]. Il est donc possible que ces cancers aient une
328 origine et une physiopathologie communes ou en partie similaires. Ces dernières années, la physiopathologie des cancers de l’ovaire a évolué de fac ¸on majeure. Il maintenant démontré, grâce aux études de génétique moléculaire, que certains cancers de l’ovaire puissent être d’origine extra-ovarienne. Les types 2 en particulier, correspondant aux carcinomes séreux de haut grade, semblent pouvoir se développer à partir de l’implantation de cellules épithéliales tubaires [9]. Il est généralement admis que l’endométriose se développe à partir de fragments d’endomètre par régurgitation menstruelle [2]. De fait, il semble logique d’envisager que l’endomètre soit également à l’origine des tumeurs ovariennes associées à l’endométriose. Les carcinomes endométrioïdes et à cellules claires pourraient ainsi provenir de la transformation maligne de tissu endométrial reflué au travers des trompes de Fallope et déposé à la surface de l’ovaire [9]. Cette hypothèse est accréditée par des données épidémiologiques montrant que l’effet protecteur de la ligature de trompes n’est observé que sur les tumeurs endométrioïdes et à cellules claires [15]. Cependant, si l’on sait maintenant que l’endomètre des femmes endométriosiques n’est pas identique à celui des femmes non endométriosiques [16,17], expliquant ainsi en partie l’infertilité associée à l’endométriose [18], les patientes endométriosiques ne semblent pas présenter de sur-risque de développer un cancer de l’endomètre, qu’il soit endométrioïde ou d’un autre type histologique [19]. Cela indique qu’il existerait un effet spécifique de l’environnement ovarien sur l’endomètre ectopique, en particulier sur l’endométriome, qui pourrait lui conférer un risque de transformation maligne supérieur aux autres localisations.
L’endométriome n’est pas une lésion prénéoplasique L’endométriose pourrait donc être facilement considérée comme une lésion prénéoplasique. De ce point de vue, les données de l’étude de Pearce, publiée dans le Lancet Oncology en 2012 sont cependant très rassurantes. Pour être simple, les femmes ayant un antécédent d’endométriose ont 98,5 % de chance de ne pas développer de cancer de l’ovaire [8]. De fait, il est probable que des mécanismes spécifiques entrent en jeu pour se prémunir contre la transformation maligne. Certains de ces mécanismes commencent à être élucidés.
B. Borghese et al. à l’inverse de ce qu’on observe pour une cellule cancéreuse qui se divise de fac ¸on incontrôlée.
Régulation des gènes HOX L’endométriose comporte une part de régulation épigénétique [23]. Les gènes HOX sont des gènes bien connus pour leur rôle dans le développement et la survenue de certains cancers comme le cancer de l’ovaire [24,25]. Dans l’endométriome, les quatre clusters de gènes HOX sont significativement dérégulés. On observe notamment une répression des gènes HOX-A et une surexpression des gènes HOX-C, ce qui est à l’opposé de ce qui a été décrit dans des cellules issues de cancer de l’ovaire [20]. Cette régulation s’effectue de fac ¸on linéaire, en fonction de la position des gènes sur le chromosome et est très spécifique des clusters HOX puisque lorsqu’on examine le niveau d’expression des gènes immédiatement situés à côté des gènes HOX, celui-ci n’est absolument pas modifié.
Méthylation de l’extrémité des chromosomes Il existe de fac ¸on très significative dans l’endométriome une régionalisation des zones hyperméthylées vers les extrémités des chromosomes [26]. À l’inverse, la répartition des zones hypométhylées est totalement aléatoire. Ce phénomène est observé pour tous les types d’endométriose, et pas seulement pour l’endométriome. La méthylation des télomères permettrait ainsi d’éviter les réarrangements chromosomiques et le raccourcissement des télomères, qui se produisent fréquemment lors de la progression tumorale [27,28].
Évolutivité limitée des lésions d’endométriose La résultante de ces mécanismes pourrait se trouver dans l’observation que, dans la plupart des cas, les lésions ne semblent pas ou peu évolutives en termes de taille et d’extension à distance. L’histoire naturelle de l’endométriose, en dehors de toute influence médicamenteuse ou chirurgicale, a été très peu étudiée. Il est cependant probable que les lésions s’installent au moment de l’adolescence [29]. À l’âge adulte, plusieurs études ont montré que la progression de la maladie et l’apparition de symptômes spécifiques survenaient en fait assez rarement [4,30,31].
Contrôle du cycle cellulaire
Carcinogenèse ovarienne associée à l’endométriose
Il existe dans l’endométriome une régulation très stricte du cycle cellulaire. Quasiment tous les gènes impliqués dans la progression au sein des différentes phases du cycle cellulaire sont réprimés, notamment les cyclines (CCNA1, CCNA2, CCNB1, CCNB2, CCND1, CCNE1, CCNE2) et CDK1. . . [20,21]. De fac ¸on très cohérente, on observe également une modification de l’expression des protéines régulant ces kinases : surexpression des inhibiteurs de kinases CDKN1A (P21) et CDKN2A (P16) et répression des phosphatases activatrices telles que CDC25A [20—22]. La prolifération cellulaire semble donc très contrôlée dans l’endométriome,
Les patientes ayant un antécédent d’endométriose ont donc 1,5 % de risque de développer un cancer de l’ovaire au cours de leur vie [8]. Les déterminants qui prédisposent ces patientes aux carcinomes ovariens sont très largement inconnus et pourraient impliquer des facteurs génétiques, épigénétiques ou une exposition anormale à certains facteurs environnementaux. En revanche, notre connaissance des mécanismes qui transforment un endométriome en tumeur maligne de l’ovaire a récemment évolué et devient de plus en plus complète.
Les cancers de l’ovaire associés à l’endométriose
Endométriose atypique L’endométriose atypique doit être considérée comme la véritable lésion prénéoplasique et non toute forme d’endomètre ectopique. L’existence de zones d’hyperplasie et d’atypies cytonucléaires, caractéristiques de l’endométriose atypique, est observée dans 22,6 % des carcinomes à cellules claires, 36 % des carcinomes endométrioïdes et seulement 1,7 à 3 % des endométriomes bénins [32,33]. La différence de fréquence de l’endométriose atypique dans les carcinomes ovariens associés à l’endométriose et dans l’endométriome bénin est nettement significative (p < 0,00001) [34]. Dans ces cas, il est souvent mentionné l’existence d’une transition directe et continue entre l’épithélium bénin, l’endométriose atypique et le carcinome [35]. La publication d’un cas clinique a également démontré la possibilité d’une association chronologique : une femme dont la biopsie d’un endométriome avait montré des atypies cellulaires au sein de l’endomètre ectopique, a développé trois ans plus tard un carcinome à cellules claires sur le même ovaire [36]. L’endométriose atypique est particulièrement fréquente (61,8 % des cas) dans les formes kystiques de carcinome à cellules claires. Il s’agit d’une forme histologique particulière dans laquelle le carcinome se développe au sein même d’un kyste endométriosique [37]. La définition de l’endométriose atypique n’est cependant pas univoque, elle est variable selon les études, ce qui rend l’interprétation des résultats de plusieurs études assez difficiles [38].
Carcinomes séreux de bas grade Les carcinomes séreux de bas grade représentent environ 5 % de l’ensemble de cancers de l’ovaire. Aucun facteur de risque spécifique de ce sous-type histologique n’est clairement identifié. Ils sont probablement la conséquence de l’évolution sur un mode invasif d’une tumeur ovarienne séreuse borderline. Les carcinomes séreux de bas grade ont fréquemment des mutations des gènes K-RAS (38 %) et B-RAF (19 %) [39]. En revanche, il n’est pas observé de mutations de P53 ou des gènes BRCA-1 et BRCA-2 comme dans les carcinomes séreux de haut grade [40]. Les bases génétiques et moléculaires éclairant le lien entre l’endométriose et ce type de tumeur n’ont pas encore été élucidées. Cependant, des données récentes ont permis de soulever l’hypothèse que les carcinomes séreux de bas grade pourraient se développer à partir de lésions d’hyperplasie papillaire tubaire refluées par les trompes de Fallope et implantées à la surface de l’ovaire [41]. Si cette hypothèse est vraie, l’association entre l’endométriose et les carcinomes de bas grade pourrait être expliquée par une contamination concomitante mais indépendante du péritoine pelvien, à la fois par des cellules endométriales et par des cellules de l’épithélium tubaire [42].
329 [19]. Elles comptent pour environ 10 % de l’ensemble de tumeurs de l’ovaire. La plupart des carcinomes endométrioïdes semblent être issus de kystes endométriosiques par l’intermédiaire de lésions d’endométriose atypique [43]. Une transition directe entre endométriose atypique et carcinome endométrioïde est d’ailleurs observée dans 15 à 32 % des cas [44]. Ces tumeurs endométrioïdes sont positives pour les récepteurs aux estrogènes [45], indiquant que la carcinogenèse des carcinomes endométrioïdes de l’ovaire est probablement hormono-dépendante. Le tamoxifène a d’ailleurs été rapporté comme pouvant induire la transformation maligne des lésions d’endométriose par ses effets anti-estrogéniques [46]. L’hyperestrogénie locale des lésions d’endométriose est bien démontrée [20,47] et pourrait contribuer à la transformation maligne des kystes endométriosiques [48], comme cela est acté dans les tumeurs mammaires et de l’endomètre. Les altérations génétiques les plus souvent rencontrées dans les carcinomes endométrioïdes de l’ovaire touchent d’ailleurs des voies de signalisation modifiées par l’exposition aux estrogènes, comme dans les tumeurs endométrioïdes de l’endomètre. Ces altérations aboutissent généralement à une activation de la voie PI3K-PTEN-AKT (mutations de PTEN ou perte d’hétérozygotie dans 20 % des cas ; mutations de PIK3CA dans 20 % des cas également) et une inhibition de la voie Wnt/ˇ-caténine (mutations de CTNNB1 dans 16 à 38 % des cas) [49]. Deux tiers des carcinomes endométrioïde avec des mutations de PTEN présentent également des altérations de la voie Wnt/ˇcaténine, orientant vers une probable coopération entre ces deux voies de signalisation dans la carcinogenèse endométrioïde [50]. Récemment, l’existence de mutations touchant le gène suppresseur de tumeurs ARID1A a été observée dans 30 % des carcinomes endométrioïdes [51]. Ces mutations aboutissent à une perte d’expression de la protéine correspondante, BAF250a, impliquée dans le remodelage de la chromatine. Il existe deux modèles murins de carcinome endométrioïde de l’ovaire. Le premier modèle, obtenu par activation conditionnelle de K-RAS et inactivation de PTEN, présente des tumeurs histologiquement comparables à celles observées chez l’humain mais très différentes sur le plan du profil d’expression génique [52]. En revanche, il existe fréquemment des lésions d’endométriose coexistantes. Le deuxième modèle, où sont inactivés APC et PTEN, montre des tumeurs similaires à leur équivalent humain sur le plan histologique et moléculaire mais sans endométriose associée [50]. Ces résultats sont très intrigants et indiquent que l’endométriose, même atypique, n’est pas un précurseur obligatoire des carcinomes endométrioïdes de l’ovaire. D’ailleurs, aucune étude n’a réussi à mettre en évidence de mutations de K-RAS dans des lésions d’endométriose humaine [53—55].
Carcinomes à cellules claires Carcinomes endométrioïdes Les tumeurs endométrioïdes de l’ovaire ressemblent à leurs homologues de l’endomètre. Elles sont généralement confinées au pelvis, diagnostiquées à un stade précoce. Elles sont chimiosensibles et ont un pronostic favorable
Les carcinomes ovariens à cellules claires représentent 10 % des cancers de l’ovaire. Bien qu’ils soient généralement confinés au pelvis, ils sont réputés être peu sensibles à la chimiothérapie et avoir un pronostic intermédiaire [19]. Biologiquement, les cellules tumorales des cellules claires ont
330
B. Borghese et al.
un index mitotique faible, sont génétiquement stables et ne présentent pas les caryotypes complexes ou l’instabilité chromosomique caractéristiques des carcinomes séreux de haut grade [56]. En immuno-histochimie, ces tumeurs sont négatives pour les récepteurs aux estrogènes [45] mais surexpriment hepatocyte nuclear factor-1bêta (HNF-1ˇ) dans 85 à 93 % des cas [57]. Sur le plan moléculaire, elles n’ont pas de mutations somatiques de P53 ni de mutations germinales de BRCA1 et BRCA-2, caractéristiques des carcinomes séreux de haut grade. Dans 33 % des cas, elles présentent des mutations de PIK3CA [58]. La découverte récente de mutations touchant le gène ARID1A, observées dans 46 % (55/119) des carcinomes à cellules claires, 30 % (10/33) des carcinomes endométrioïdes et 0 % (0/76) des carcinomes séreux de haut grade, a constitué une avancée significative dans les connaissances des mécanismes intervenant dans la carcinogenèse ovarienne associée à l’endométriose [51]. ARID1A est un gène suppresseur de tumeur codant pour une protéine, BAF250a, impliquée dans le remodelage de la chromatine par l’intermédiaire d’un complexe protéique appelé SWItch/Sucrose NonFermentable (SWI/SNF). Les mutations observées dans ce gène sont responsables d’une perte totale d’expression de la protéine BAF250a. Dans cette étude, deux patientes présentaient des altérations génétiques de ARID1A et une perte d’expression de BAF250a à la fois dans la tumeur ovarienne et dans les lésions adjacentes d’endométriose atypique mais pas dans les lésions d’endométriose plus à distance [51]. Ces résultats sont là encore en faveur d’un effet spécifique du microenvironnement tumoral ovarien sur l’endomètre ectopique. L’influence du microenvironnement ovarien pourrait se traduire par l’existence d’une signature moléculaire spécifique exprimée par les carcinomes à cellules claires. Le profil d’expression génétique de ces tumeurs montre très clairement l’implication de voies de signalisation impliquées dans
Figure 1
l’hypoxie, le production de cytokines pro-inflammatoires et le stress oxydatif [59]. L’hème et le fer libre sont des molécules pro-oxydantes, capable d’induire un stress oxydatif et des altérations de l’ADN [60]. Ces molécules sont présentes en grande quantité dans les endométriomes [61], et sont probablement à l’origine d’une production accrue de radicaux libres et d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) ainsi que d’une inhibition des mécanismes de détoxification, deux phénomènes caractéristiques des endométriomes [62]. Cette hypothèse est en faveur du rôle fondamental du microenvironnement tumoral dans la carcinogenèse des tumeurs ovariennes à cellules claires. L’endométriome serait caractérisé par un état de stress oxydatif permanent induit par le fer libre, présent en grande quantité par accumulation de sang à l’intérieur du kyste. Cette hypothèse est renforcée par la démonstration qu’il est possible d’induire la signature moléculaire spécifique du carcinome à cellules claires dans des cellules tumorales en culture après adjonction de tri-acétate de fer ou du contenu d’endométriomes [61,63]. Par ailleurs, le produit du gène ARID1A, dont les mutations sont caractéristiques des carcinomes à cellules claires, interagit avec plusieurs cytokines et facteurs de transcription impliqués dans l’hypoxie, tels de HIF1 et STAT3 [64,65]. Le contrôle transcriptionnel et de la transduction du signal de l’hypoxie et de la production de cytokines proinflammatoires via le complexe SWI/SNF, dont fait partie BAF250a, apparaît donc comme un élément fondamental de la carcinogenèse des carcinomes à cellules claires [66].
Conclusions et conséquences pour la pratique clinique De fac ¸on très schématique, il est donc probable qu’il existe deux voies principales de carcinogenèse dans les tumeurs de l’ovaire associées à l’endométriose, adénocarcinomes à
Carcinogenèse des cancers de l’ovaire associés à l’endométriose.
Carcinogenesis of endometriosis-associated ovarian cancers.
Les cancers de l’ovaire associés à l’endométriose cellules claires et endométrioïdes principalement (Fig. 1). La première voie est celle d’une carcinogenèse hormonodépendante, résultant d’une exposition excessive aux estrogènes, et pouvant conduire aux carcinomes endométrioïdes de l’ovaire. La deuxième est indépendante des hormones mais plutôt induite par un stress oxydatif excessif et chronique, conséquence de l’inflammation et de quantités élevées de fer libre dans les lésions endométriosiques ovariennes. Cette voie conduirait ainsi aux carcinomes à cellules claires. À côté de ces deux voies principales, la contamination de la surface de l’ovaire à la fois par des cellules endométriales et des cellules tubaires hyperplasiques lors du reflux menstruel pourrait expliquer l’association entre l’endométriose et les carcinomes séreux de bas grade. Il existe donc une association significative mais modeste entre l’endométriose et la plupart des carcinomes ovariens de type 1. Cependant, le niveau de preuves est insuffisant pour dresser des conclusions définitives sur le fait qu’association vaut causalité ou bien représente un certain nombre de facteurs de risque partagés entre ces tumeurs et l’endométriose. Les femmes porteuses d’une endométriose ont environ 1,5 % de risque de développer un cancer de l’ovaire au cours de leur vie. Ce chiffre n’est pas très différent du risque de cancer de l’ovaire dans la population générale féminine, évalué autour de 1 %. À ce titre, avoir de l’endométriose semble beaucoup moins risqué que de subir une procédure de fécondation in vitro, qui est associée à un risque trois fois plus élevé de développer un cancer de l’ovaire [67]. Compte tenu de l’incidence élevée de l’endométriose (10 % de la population féminine en âge de procréer), de l’incidence faible des cancers de l’ovaire associés à l’endométriose (représentant pour chaque type histologique moins de 10 % des cancers de l’ovaire) et des conséquences psychologiques prévisibles pour ces femmes, la proposition d’un dépistage de masse et l’exploration chirurgicale systématique apparaissent très discutables dans ce contexte. De fac ¸on individuelle, une surveillance médicale et radiologique semble une attitude prudente chez toutes les patientes endométriosiques connues, en particulier celles qui ne sont pas opérées car asymptomatiques. L’impact préventif de certaines pratiques pourrait également être intéressant à évaluer dans cette population, notamment la salpingectomie bilatérale ou la ligature de trompes pour supprimer le reflux tubaire ou encore le blocage de l’ovulation jusqu’à la ménopause pour interférer avec l’inflammation.
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Déclaration d’intérêts [17]
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. [18]
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Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
ÉTAT DES CONNAISSANCES
Les cancers de l’ovaire associés à l’endométriose : physiopathologie et conséquences sur la pratique clinique Endometriosis-associated ovarian cancers: Pathogenesis and consequences on daily practice B. Borghese a,∗,b, P. Santulli a,b, D. Vaiman b, J. Alexandre c, F. Goldwasser c, C. Chapron a,b a
Service de gynécologie obstétrique 2 et médecine de la reproduction, université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, groupe hospitalier Cochin Broca Hôtel-Dieu, Assistance publique—hôpitaux de Paris, 75014 Paris, France b Département génétique développement cancer, institut Cochin, université Paris Descartes, Inserm U1016, CNRS UMR8104, 75014 Paris, France c Service d’oncologie médicale, université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, groupe hospitalier Cochin Broca Hôtel-Dieu, Assistance publique—hôpitaux de Paris, 74014 Paris, France Rec ¸u le 11 d´ ecembre 2012 ; avis du comité de lecture le 19 f´ evrier 2013 ; définitivement accepté le 28 f´ evrier 2013 Disponible sur Internet le 8 avril 2013
MOTS CLÉS Endométriose ; Cancer de l’ovaire ; Physiopathologie ; Génétique
Résumé L’endométriose est considérée comme une lésion tumor-like dans la classification des tumeurs ovariennes établie par l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Les données issues d’études de grandes cohortes et d’études cas-témoins indiquent que les patientes ayant un antécédent d’endométriose ont un risque accru de développer un cancer de l’ovaire, à hauteur de 1,5 % au cours de leur vie. Il semble exister une association entre l’endométriose et l’ensemble des tumeurs de l’ovaire de type 1, incluant les carcinomes à cellules claires, les carcinomes endométrioïdes et les carcinomes séreux de bas grade. Cependant, les données actuelles sont insuffisantes pour déterminer si cette relation reflète une relation de cause à effet ou bien le partage des mêmes facteurs de risque. Les cancers de l’ovaire associés à l’endométriose semblent toutefois constituer une entité distincte, en raison de leurs caractéristiques cliniques et de leur physiopathologie. Quoi qu’il en soit, le fait que l’endométriose puisse être à l’origine de certains cancers de l’ovaire soulève de nombreuses questions en matière de dépistage, de prise en charge chirurgicale et de surveillance. Compte tenu de l’incidence élevée de l’endométriose (10 % de la population féminine en âge de procréer), de l’incidence faible
∗
Auteur correspondant. Service de gynécologie obstétrique 2 et médecine de la reproduction, hôpital Cochin, bâtiment Port-Royal, 53, avenue de l’Observatoire, 75679 Paris 14, France. Adresse e-mail : [email protected] (B. Borghese). 0368-2315/$ – see front matter © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2013.02.013
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B. Borghese et al. des cancers de l’ovaire associés à l’endométriose (représentant pour chaque type histologique moins de 10 % des cancers de l’ovaire) et des conséquences psychologiques prévisibles pour ces femmes, la proposition d’un dépistage de masse et l’exploration chirurgicale systématique apparaissent cependant très discutables dans ce contexte. © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS Endometriosis; Ovarian carcinoma; Pathogenesis; Genetics
Summary Endometriosis is considered as a tumor-like lesion under the World Health Organization (WHO) classification of ovarian tumors. Data from large cohort and case-control studies indicate that patients with a history of endometriosis have an increased risk of ovarian cancer. Recent findings suggest an association between endometriosis and the entire type 1 ovarian tumors group including clear-cell, endometrioid and low-grade serous carcinomas. However, current evidence is lacking to draw definitive conclusion whether this association represents causality or the sharing of common risk factors. Nevertheless, assumption that endometriosis could be a precursor of malignancy raises many issues about serial screening, surgical management and surveillance of endometriosis. Beyond these concerns, endometriosis-associated ovarian cancers seem to be a genuine clinical entity as regards clinicopathological features. In view of the high incidence of endometriosis (10 % of women of childbearing age), the low incidence of endometriosis-associated ovarian cancers and the psychological consequences for those women, systematic screening and surgical exploration seem very questionable in this context. © 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction L’endométriose est une maladie caractérisée par son hétérogénéité. Non seulement les symptômes cliniques, représentés par la douleur et l’infertilité, sont inconstants et sans corrélation avec l’étendue des lésions d’endométriose [1], mais l’extension et la localisation anatomique des lésions sont également très variables [2]. De fait, il est généralement admis que l’endométriose se présente sous trois sous-types principaux : l’endométriose superficielle (SUP), où les implants restent à la surface du péritoine sans infiltrer à plus de 5 mm de profondeur [3] ; l’endométriose ovarienne ou endométriome (OME) formant des kystes ovariens à contenu hématique et l’endométriose pelvienne profonde (EPP), caractérisée par l’invasion de la musculeuse des organes adjacents à l’utérus, tels que la vessie, le côlon ou l’uretère [4]. Ces trois formes cliniques peuvent être isolées mais sont le plus souvent associées entre elles au sein d’une même patiente [5]. L’association entre endométriose et cancer de l’ovaire est reconnue depuis longtemps [6]. De fac ¸on similaire, l’hétérogénéité de l’endométriose se reflète dans la diversité des types histologiques de cancers de l’ovaire associés à l’endométriose et dans la variation du risque de transformation maligne selon la forme clinique d’endométriose. Parmi les différents sous-types d’endométriose, l’endométriome semble de loin la forme qui est le plus souvent associée au cancer de l’ovaire. En ce qui concerne les autres types d’endométriose, il existe certes plusieurs cas rapportés de transformation maligne mais ils restent exceptionnels. Au contraire les cancers de l’ovaire associés à l’endométriome font l’objet de nombreuses études épidémiologiques et d’hypothèses physiopathologiques rationnelles. Nous proposons de faire l’état des connaissances en matière de cancers de l’ovaire associés à l’endométriose et de répondre ainsi à plusieurs questions : définir le risque pour une patiente endométriosique de développer un cancer
de l’ovaire ; préciser les mécanismes qui conduisent à la transformation maligne d’une lésion d’endométriose ; en déterminer les conséquences pour la pratique clinique.
Données épidémiologiques Les données issues des études de larges cohortes ou d’études cas-témoins indiquent que les patientes endométriosiques ont un risque augmenté de développer un cancer de l’ovaire et plus spécifiquement les cancers qui présentent une différenciation endométrioïde ou à cellules claires. Ces études sont détaillées dans le Tableau 1. Le risque semble s’établir en moyenne entre 1,5 et 2 selon les études. Ce risque paraît s’accroître avec l’âge, il semble en particulier plus significatif après la ménopause. Kobayashi a suivi pendant 12,8 ans en moyenne une cohorte de 6398 femmes ayant un endométriome diagnostiqué par échographie pelvienne [7]. Il a ainsi pu déterminer un rapport standardisé d’incidence (SIR) à 13,2 (intervalle de confiance (IC) à 95 % : 8,87—18,5) pour les patientes dont l’âge au diagnostic de cancer était entre 50 et 59 ans. Le SIR n’était que de 3,88 (IC95 % : 1,28—4,61) pour les patientes âgées de 20 à 29 ans [7]. Les patientes ménopausées avaient un risque trois fois plus important de développer une tumeur ovarienne (rapport de risques (hazard ratio, HR) : 3,21 ; IC95 % : 1,79—4,69 ; p = 0,039) [7]. Le risque de cancer de l’ovaire semble également augmenter parallèlement à la taille du kyste : il est cinq fois plus important lorsque le diamètre maximal du kyste dépasse 9 cm (HR : 5,61 ; IC95 % : 2,09—9,22 ; p = 0,031) [7]. Les cancers de l’ovaire associés à l’endométriose sont plus souvent des carcinomes à cellules claires et des carcinomes endométrioïdes que des carcinomes séreux de haut grade. Dans une étude cas-témoins récemment publiée dans le Lancet Oncology, les auteurs ont clairement confirmé ces données dans une population de plus de 20 000 femmes [8].
Les cancers de l’ovaire associés à l’endométriose
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Tableau 1 Études épidémiologiques sur l’association entre endométriose et cancer de l’ovaire. Epidemiological studies on the association between endometriosis and ovarian cancer. Auteur, année
Type d’étude
Taille de la cohorte (cas-témoins)
Suivi moyen (ans)
SIR, OR, RR (IC 95 %)
Prise en compte des sous-types d’endométriose
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Cohorte Cas-témoins Cohorte Cas-témoins Cohorte Cas-témoins Cas-témoins Cas-témoins Cohorte Cohorte Cohorte Cas-témoins Cas-témoins
20686 2134 (797—1367) 1392 12912 (5207—7705) 12193 28163 5051 (2098—2953) 104561 64492 63630 6398 2125 (812—1313) 21137 (7911—13226)
11,4
1,92 (1,3—2,8) 1,7 (1,2—2,4) 0,78 (0,25—2,44) 1,73 (1,03—2,71) 2,48 (1,3—4,2) 1,34 (1,03—1,75) 1,32 (1,06—1,65) 1,69 (1,27—2,25) 1,43 (1,19—1,71) 1,37 (1,14—1,62) 8,95 (4,12—15,3) 1,5 (1,1—2,1) CCC : 3,04 (2,43—3,84) CSBG : 2,11 (1,39—3,20) CE : 2,04 (1,67—2,48)
Non Non Non Oui Non Non Non Oui Non Non Oui Oui Non
13,0 18,8
12,7 13,4 12,8
SIR : standardized incidence ratio ; OR : odds ratio ; RR : relative risk ; IC95 % : intervalle de confiance à 95 % ; CCC : carcinome à cellules claires ; CSBG : carcinome séreux de bas grade ; CE : carcinome endométrioïde.
Les femmes ayant un antécédent d’endométriose avaient un risque 1,46 fois plus important de développer une tumeur maligne de l’ovaire que la population générale (OR : 1,46 ; IC95 % : 1,31—1,63 ; p < 0,0001). L’endométriose était significativement associée aux carcinomes à cellules claires (OR : 3,05 ; IC95 % : 2,43—3,84) et aux carcinomes endométrioïdes (OR : 2,04 ; IC95 % : 1,67—2,48 ; p < 0,0001) [8]. Les auteurs ont également rapporté pour la première fois une association, plus faible mais significative, avec les carcinomes séreux de bas grade (OR : 2,21 ; IC95 % : 1,39—3,20 ; p < 0,0001) [8]. Ces résultats suggèrent clairement une relation entre l’endométriose et quasiment tous les cancers de l’ovaire de type 1 histologique [9,10]. Ces études épidémiologiques ont de nombreux points forts. Elles portent souvent sur un nombre très important de patientes, plusieurs milliers voire dizaine de milliers. Elles observent une durée de suivi très longue, plus de dix ans en moyenne. Elles incluent des cas de cancers de l’ovaire avec un diagnostic histologique systématique et précis. Cependant, plusieurs biais méthodologiques entachent la validité et la portée de ces études. Un biais de publication est fréquemment observé, les études montrant une association positive étant plus souvent publiées que les études négatives. Un biais de sélection est représenté par l’inclusion de populations de femmes hospitalisées, pas forcément représentatives de la population générale ou des femmes endométriosiques. Enfin, le problème le plus important est l’absence de prise en compte systématique des facteurs confondants dans ce contexte : prise d’un traitement hormonal ou non ; infertilité ; parité et gestité ; type d’endométriose (SUP, OME, EPP) ; ou encore type de chirurgie réalisée (complète ou non, kystectomie,
annexectomie. . .). Dans la plupart de ces études, les femmes étaient incluses uniquement sur la notion d’antécédent d’endométriose sans aucune preuve histologique. Le nombre de naissance et la prise ou non d’une contraception orale en particulier sont des éléments fondamentaux : ces deux paramètres, parité et contraception orale sont en effet des facteurs de protection reconnus de la survenue d’un cancer de l’ovaire [11]. De fait, on peut retenir que le risque pour une femme ayant un antécédent d’endométriose de développer un cancer de l’ovaire au cours de sa vie est estimé à 1,5 %, contre 1 % dans la population générale féminine, et qu’il est principalement dirigé vers les carcinomes à cellules claires, les carcinomes endométrioïdes et dans une moindre mesure les carcinomes séreux de bas grade. Les données actuellement publiées sont cependant insuffisantes pour déterminer si l’association entre endométriose et cancer de l’ovaire est causale ou le reflet de certains facteurs de risque communs.
Origine des cancers de l’ovaire associés à l’endométriose Les cancers de l’ovaire associés à l’endométriose semblent représenter une entité clinique à part entière, distincte des autres types histologiques de carcinomes ovariens. Les patientes sont plus jeunes, elles sont diagnostiquées à un stade plus précoce et présentent des lésions de grade moins élevé. Il semble également que ces patientes aient un meilleur pronostic, même en tenant compte du stade [12—14]. Il est donc possible que ces cancers aient une
328 origine et une physiopathologie communes ou en partie similaires. Ces dernières années, la physiopathologie des cancers de l’ovaire a évolué de fac ¸on majeure. Il maintenant démontré, grâce aux études de génétique moléculaire, que certains cancers de l’ovaire puissent être d’origine extra-ovarienne. Les types 2 en particulier, correspondant aux carcinomes séreux de haut grade, semblent pouvoir se développer à partir de l’implantation de cellules épithéliales tubaires [9]. Il est généralement admis que l’endométriose se développe à partir de fragments d’endomètre par régurgitation menstruelle [2]. De fait, il semble logique d’envisager que l’endomètre soit également à l’origine des tumeurs ovariennes associées à l’endométriose. Les carcinomes endométrioïdes et à cellules claires pourraient ainsi provenir de la transformation maligne de tissu endométrial reflué au travers des trompes de Fallope et déposé à la surface de l’ovaire [9]. Cette hypothèse est accréditée par des données épidémiologiques montrant que l’effet protecteur de la ligature de trompes n’est observé que sur les tumeurs endométrioïdes et à cellules claires [15]. Cependant, si l’on sait maintenant que l’endomètre des femmes endométriosiques n’est pas identique à celui des femmes non endométriosiques [16,17], expliquant ainsi en partie l’infertilité associée à l’endométriose [18], les patientes endométriosiques ne semblent pas présenter de sur-risque de développer un cancer de l’endomètre, qu’il soit endométrioïde ou d’un autre type histologique [19]. Cela indique qu’il existerait un effet spécifique de l’environnement ovarien sur l’endomètre ectopique, en particulier sur l’endométriome, qui pourrait lui conférer un risque de transformation maligne supérieur aux autres localisations.
L’endométriome n’est pas une lésion prénéoplasique L’endométriose pourrait donc être facilement considérée comme une lésion prénéoplasique. De ce point de vue, les données de l’étude de Pearce, publiée dans le Lancet Oncology en 2012 sont cependant très rassurantes. Pour être simple, les femmes ayant un antécédent d’endométriose ont 98,5 % de chance de ne pas développer de cancer de l’ovaire [8]. De fait, il est probable que des mécanismes spécifiques entrent en jeu pour se prémunir contre la transformation maligne. Certains de ces mécanismes commencent à être élucidés.
B. Borghese et al. à l’inverse de ce qu’on observe pour une cellule cancéreuse qui se divise de fac ¸on incontrôlée.
Régulation des gènes HOX L’endométriose comporte une part de régulation épigénétique [23]. Les gènes HOX sont des gènes bien connus pour leur rôle dans le développement et la survenue de certains cancers comme le cancer de l’ovaire [24,25]. Dans l’endométriome, les quatre clusters de gènes HOX sont significativement dérégulés. On observe notamment une répression des gènes HOX-A et une surexpression des gènes HOX-C, ce qui est à l’opposé de ce qui a été décrit dans des cellules issues de cancer de l’ovaire [20]. Cette régulation s’effectue de fac ¸on linéaire, en fonction de la position des gènes sur le chromosome et est très spécifique des clusters HOX puisque lorsqu’on examine le niveau d’expression des gènes immédiatement situés à côté des gènes HOX, celui-ci n’est absolument pas modifié.
Méthylation de l’extrémité des chromosomes Il existe de fac ¸on très significative dans l’endométriome une régionalisation des zones hyperméthylées vers les extrémités des chromosomes [26]. À l’inverse, la répartition des zones hypométhylées est totalement aléatoire. Ce phénomène est observé pour tous les types d’endométriose, et pas seulement pour l’endométriome. La méthylation des télomères permettrait ainsi d’éviter les réarrangements chromosomiques et le raccourcissement des télomères, qui se produisent fréquemment lors de la progression tumorale [27,28].
Évolutivité limitée des lésions d’endométriose La résultante de ces mécanismes pourrait se trouver dans l’observation que, dans la plupart des cas, les lésions ne semblent pas ou peu évolutives en termes de taille et d’extension à distance. L’histoire naturelle de l’endométriose, en dehors de toute influence médicamenteuse ou chirurgicale, a été très peu étudiée. Il est cependant probable que les lésions s’installent au moment de l’adolescence [29]. À l’âge adulte, plusieurs études ont montré que la progression de la maladie et l’apparition de symptômes spécifiques survenaient en fait assez rarement [4,30,31].
Contrôle du cycle cellulaire
Carcinogenèse ovarienne associée à l’endométriose
Il existe dans l’endométriome une régulation très stricte du cycle cellulaire. Quasiment tous les gènes impliqués dans la progression au sein des différentes phases du cycle cellulaire sont réprimés, notamment les cyclines (CCNA1, CCNA2, CCNB1, CCNB2, CCND1, CCNE1, CCNE2) et CDK1. . . [20,21]. De fac ¸on très cohérente, on observe également une modification de l’expression des protéines régulant ces kinases : surexpression des inhibiteurs de kinases CDKN1A (P21) et CDKN2A (P16) et répression des phosphatases activatrices telles que CDC25A [20—22]. La prolifération cellulaire semble donc très contrôlée dans l’endométriome,
Les patientes ayant un antécédent d’endométriose ont donc 1,5 % de risque de développer un cancer de l’ovaire au cours de leur vie [8]. Les déterminants qui prédisposent ces patientes aux carcinomes ovariens sont très largement inconnus et pourraient impliquer des facteurs génétiques, épigénétiques ou une exposition anormale à certains facteurs environnementaux. En revanche, notre connaissance des mécanismes qui transforment un endométriome en tumeur maligne de l’ovaire a récemment évolué et devient de plus en plus complète.
Les cancers de l’ovaire associés à l’endométriose
Endométriose atypique L’endométriose atypique doit être considérée comme la véritable lésion prénéoplasique et non toute forme d’endomètre ectopique. L’existence de zones d’hyperplasie et d’atypies cytonucléaires, caractéristiques de l’endométriose atypique, est observée dans 22,6 % des carcinomes à cellules claires, 36 % des carcinomes endométrioïdes et seulement 1,7 à 3 % des endométriomes bénins [32,33]. La différence de fréquence de l’endométriose atypique dans les carcinomes ovariens associés à l’endométriose et dans l’endométriome bénin est nettement significative (p < 0,00001) [34]. Dans ces cas, il est souvent mentionné l’existence d’une transition directe et continue entre l’épithélium bénin, l’endométriose atypique et le carcinome [35]. La publication d’un cas clinique a également démontré la possibilité d’une association chronologique : une femme dont la biopsie d’un endométriome avait montré des atypies cellulaires au sein de l’endomètre ectopique, a développé trois ans plus tard un carcinome à cellules claires sur le même ovaire [36]. L’endométriose atypique est particulièrement fréquente (61,8 % des cas) dans les formes kystiques de carcinome à cellules claires. Il s’agit d’une forme histologique particulière dans laquelle le carcinome se développe au sein même d’un kyste endométriosique [37]. La définition de l’endométriose atypique n’est cependant pas univoque, elle est variable selon les études, ce qui rend l’interprétation des résultats de plusieurs études assez difficiles [38].
Carcinomes séreux de bas grade Les carcinomes séreux de bas grade représentent environ 5 % de l’ensemble de cancers de l’ovaire. Aucun facteur de risque spécifique de ce sous-type histologique n’est clairement identifié. Ils sont probablement la conséquence de l’évolution sur un mode invasif d’une tumeur ovarienne séreuse borderline. Les carcinomes séreux de bas grade ont fréquemment des mutations des gènes K-RAS (38 %) et B-RAF (19 %) [39]. En revanche, il n’est pas observé de mutations de P53 ou des gènes BRCA-1 et BRCA-2 comme dans les carcinomes séreux de haut grade [40]. Les bases génétiques et moléculaires éclairant le lien entre l’endométriose et ce type de tumeur n’ont pas encore été élucidées. Cependant, des données récentes ont permis de soulever l’hypothèse que les carcinomes séreux de bas grade pourraient se développer à partir de lésions d’hyperplasie papillaire tubaire refluées par les trompes de Fallope et implantées à la surface de l’ovaire [41]. Si cette hypothèse est vraie, l’association entre l’endométriose et les carcinomes de bas grade pourrait être expliquée par une contamination concomitante mais indépendante du péritoine pelvien, à la fois par des cellules endométriales et par des cellules de l’épithélium tubaire [42].
329 [19]. Elles comptent pour environ 10 % de l’ensemble de tumeurs de l’ovaire. La plupart des carcinomes endométrioïdes semblent être issus de kystes endométriosiques par l’intermédiaire de lésions d’endométriose atypique [43]. Une transition directe entre endométriose atypique et carcinome endométrioïde est d’ailleurs observée dans 15 à 32 % des cas [44]. Ces tumeurs endométrioïdes sont positives pour les récepteurs aux estrogènes [45], indiquant que la carcinogenèse des carcinomes endométrioïdes de l’ovaire est probablement hormono-dépendante. Le tamoxifène a d’ailleurs été rapporté comme pouvant induire la transformation maligne des lésions d’endométriose par ses effets anti-estrogéniques [46]. L’hyperestrogénie locale des lésions d’endométriose est bien démontrée [20,47] et pourrait contribuer à la transformation maligne des kystes endométriosiques [48], comme cela est acté dans les tumeurs mammaires et de l’endomètre. Les altérations génétiques les plus souvent rencontrées dans les carcinomes endométrioïdes de l’ovaire touchent d’ailleurs des voies de signalisation modifiées par l’exposition aux estrogènes, comme dans les tumeurs endométrioïdes de l’endomètre. Ces altérations aboutissent généralement à une activation de la voie PI3K-PTEN-AKT (mutations de PTEN ou perte d’hétérozygotie dans 20 % des cas ; mutations de PIK3CA dans 20 % des cas également) et une inhibition de la voie Wnt/ˇ-caténine (mutations de CTNNB1 dans 16 à 38 % des cas) [49]. Deux tiers des carcinomes endométrioïde avec des mutations de PTEN présentent également des altérations de la voie Wnt/ˇcaténine, orientant vers une probable coopération entre ces deux voies de signalisation dans la carcinogenèse endométrioïde [50]. Récemment, l’existence de mutations touchant le gène suppresseur de tumeurs ARID1A a été observée dans 30 % des carcinomes endométrioïdes [51]. Ces mutations aboutissent à une perte d’expression de la protéine correspondante, BAF250a, impliquée dans le remodelage de la chromatine. Il existe deux modèles murins de carcinome endométrioïde de l’ovaire. Le premier modèle, obtenu par activation conditionnelle de K-RAS et inactivation de PTEN, présente des tumeurs histologiquement comparables à celles observées chez l’humain mais très différentes sur le plan du profil d’expression génique [52]. En revanche, il existe fréquemment des lésions d’endométriose coexistantes. Le deuxième modèle, où sont inactivés APC et PTEN, montre des tumeurs similaires à leur équivalent humain sur le plan histologique et moléculaire mais sans endométriose associée [50]. Ces résultats sont très intrigants et indiquent que l’endométriose, même atypique, n’est pas un précurseur obligatoire des carcinomes endométrioïdes de l’ovaire. D’ailleurs, aucune étude n’a réussi à mettre en évidence de mutations de K-RAS dans des lésions d’endométriose humaine [53—55].
Carcinomes à cellules claires Carcinomes endométrioïdes Les tumeurs endométrioïdes de l’ovaire ressemblent à leurs homologues de l’endomètre. Elles sont généralement confinées au pelvis, diagnostiquées à un stade précoce. Elles sont chimiosensibles et ont un pronostic favorable
Les carcinomes ovariens à cellules claires représentent 10 % des cancers de l’ovaire. Bien qu’ils soient généralement confinés au pelvis, ils sont réputés être peu sensibles à la chimiothérapie et avoir un pronostic intermédiaire [19]. Biologiquement, les cellules tumorales des cellules claires ont
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B. Borghese et al.
un index mitotique faible, sont génétiquement stables et ne présentent pas les caryotypes complexes ou l’instabilité chromosomique caractéristiques des carcinomes séreux de haut grade [56]. En immuno-histochimie, ces tumeurs sont négatives pour les récepteurs aux estrogènes [45] mais surexpriment hepatocyte nuclear factor-1bêta (HNF-1ˇ) dans 85 à 93 % des cas [57]. Sur le plan moléculaire, elles n’ont pas de mutations somatiques de P53 ni de mutations germinales de BRCA1 et BRCA-2, caractéristiques des carcinomes séreux de haut grade. Dans 33 % des cas, elles présentent des mutations de PIK3CA [58]. La découverte récente de mutations touchant le gène ARID1A, observées dans 46 % (55/119) des carcinomes à cellules claires, 30 % (10/33) des carcinomes endométrioïdes et 0 % (0/76) des carcinomes séreux de haut grade, a constitué une avancée significative dans les connaissances des mécanismes intervenant dans la carcinogenèse ovarienne associée à l’endométriose [51]. ARID1A est un gène suppresseur de tumeur codant pour une protéine, BAF250a, impliquée dans le remodelage de la chromatine par l’intermédiaire d’un complexe protéique appelé SWItch/Sucrose NonFermentable (SWI/SNF). Les mutations observées dans ce gène sont responsables d’une perte totale d’expression de la protéine BAF250a. Dans cette étude, deux patientes présentaient des altérations génétiques de ARID1A et une perte d’expression de BAF250a à la fois dans la tumeur ovarienne et dans les lésions adjacentes d’endométriose atypique mais pas dans les lésions d’endométriose plus à distance [51]. Ces résultats sont là encore en faveur d’un effet spécifique du microenvironnement tumoral ovarien sur l’endomètre ectopique. L’influence du microenvironnement ovarien pourrait se traduire par l’existence d’une signature moléculaire spécifique exprimée par les carcinomes à cellules claires. Le profil d’expression génétique de ces tumeurs montre très clairement l’implication de voies de signalisation impliquées dans
Figure 1
l’hypoxie, le production de cytokines pro-inflammatoires et le stress oxydatif [59]. L’hème et le fer libre sont des molécules pro-oxydantes, capable d’induire un stress oxydatif et des altérations de l’ADN [60]. Ces molécules sont présentes en grande quantité dans les endométriomes [61], et sont probablement à l’origine d’une production accrue de radicaux libres et d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) ainsi que d’une inhibition des mécanismes de détoxification, deux phénomènes caractéristiques des endométriomes [62]. Cette hypothèse est en faveur du rôle fondamental du microenvironnement tumoral dans la carcinogenèse des tumeurs ovariennes à cellules claires. L’endométriome serait caractérisé par un état de stress oxydatif permanent induit par le fer libre, présent en grande quantité par accumulation de sang à l’intérieur du kyste. Cette hypothèse est renforcée par la démonstration qu’il est possible d’induire la signature moléculaire spécifique du carcinome à cellules claires dans des cellules tumorales en culture après adjonction de tri-acétate de fer ou du contenu d’endométriomes [61,63]. Par ailleurs, le produit du gène ARID1A, dont les mutations sont caractéristiques des carcinomes à cellules claires, interagit avec plusieurs cytokines et facteurs de transcription impliqués dans l’hypoxie, tels de HIF1 et STAT3 [64,65]. Le contrôle transcriptionnel et de la transduction du signal de l’hypoxie et de la production de cytokines proinflammatoires via le complexe SWI/SNF, dont fait partie BAF250a, apparaît donc comme un élément fondamental de la carcinogenèse des carcinomes à cellules claires [66].
Conclusions et conséquences pour la pratique clinique De fac ¸on très schématique, il est donc probable qu’il existe deux voies principales de carcinogenèse dans les tumeurs de l’ovaire associées à l’endométriose, adénocarcinomes à
Carcinogenèse des cancers de l’ovaire associés à l’endométriose.
Carcinogenesis of endometriosis-associated ovarian cancers.
Les cancers de l’ovaire associés à l’endométriose cellules claires et endométrioïdes principalement (Fig. 1). La première voie est celle d’une carcinogenèse hormonodépendante, résultant d’une exposition excessive aux estrogènes, et pouvant conduire aux carcinomes endométrioïdes de l’ovaire. La deuxième est indépendante des hormones mais plutôt induite par un stress oxydatif excessif et chronique, conséquence de l’inflammation et de quantités élevées de fer libre dans les lésions endométriosiques ovariennes. Cette voie conduirait ainsi aux carcinomes à cellules claires. À côté de ces deux voies principales, la contamination de la surface de l’ovaire à la fois par des cellules endométriales et des cellules tubaires hyperplasiques lors du reflux menstruel pourrait expliquer l’association entre l’endométriose et les carcinomes séreux de bas grade. Il existe donc une association significative mais modeste entre l’endométriose et la plupart des carcinomes ovariens de type 1. Cependant, le niveau de preuves est insuffisant pour dresser des conclusions définitives sur le fait qu’association vaut causalité ou bien représente un certain nombre de facteurs de risque partagés entre ces tumeurs et l’endométriose. Les femmes porteuses d’une endométriose ont environ 1,5 % de risque de développer un cancer de l’ovaire au cours de leur vie. Ce chiffre n’est pas très différent du risque de cancer de l’ovaire dans la population générale féminine, évalué autour de 1 %. À ce titre, avoir de l’endométriose semble beaucoup moins risqué que de subir une procédure de fécondation in vitro, qui est associée à un risque trois fois plus élevé de développer un cancer de l’ovaire [67]. Compte tenu de l’incidence élevée de l’endométriose (10 % de la population féminine en âge de procréer), de l’incidence faible des cancers de l’ovaire associés à l’endométriose (représentant pour chaque type histologique moins de 10 % des cancers de l’ovaire) et des conséquences psychologiques prévisibles pour ces femmes, la proposition d’un dépistage de masse et l’exploration chirurgicale systématique apparaissent très discutables dans ce contexte. De fac ¸on individuelle, une surveillance médicale et radiologique semble une attitude prudente chez toutes les patientes endométriosiques connues, en particulier celles qui ne sont pas opérées car asymptomatiques. L’impact préventif de certaines pratiques pourrait également être intéressant à évaluer dans cette population, notamment la salpingectomie bilatérale ou la ligature de trompes pour supprimer le reflux tubaire ou encore le blocage de l’ovulation jusqu’à la ménopause pour interférer avec l’inflammation.
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Déclaration d’intérêts [17]
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. [18]
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