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Les hémolyses retardées post-transfusionnelles chez les patients drépanocytaires : un nouveau défi pour le réseau d’hémovigilance
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ScienceDirect www.sciencedirect.com Transfusion Clinique et Biologique 22 (2015) 37–41
Mise au point
Les hémolyses retardées post-transfusionnelles chez les patients drépanocytaires : un nouveau défi pour le réseau d’hémovigilance夽 Delayed hemolytic transfusion reaction in sicle cell disease patients: A new challenge for the Hemovigilance network C. Rieux a,∗ , E. De Meyer a , K. Boudjedir b b
a Unité d’hémovigilance et de sécurité transfusionnelle, hôpital Henri-Mondor, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94100 Créteil, France Équipe produits sanguins labiles, direction des thérapies innovantes, des produits issus du corps humain et des vaccins (BIOVAC), Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), 143-146, boulevard Anatole-France, 93285 Saint-Denis cedex, France
Disponible sur Internet le 6 novembre 2014
Résumé L’hémolyse retardée post-transfusionnelle survenant chez les patients drépanocytaires est un événement indésirable grave et encore insuffisamment diagnostiqué. La présentation clinico-biologique évoque une complication aiguë de la maladie drépanocytaire. Le pronostic vital est souvent engagé en particulier dans les syndromes d’hyperhémolyse caractérisés par une destruction à la fois des globules rouges transfusés et des globules rouges du patient. La principale cause est liée à la présence d’allo-anticorps anti-érythrocytaires, plus rarement d’auto-anticorps. Dans environ un tiers des cas, aucun nouvel anticorps permettant d’expliquer l’hémolyse n’est mis en évidence. Des hypothèses physiopathologiques sont en cours d’investigation mais la plupart des auteurs s’accordent sur le rôle joué par l’état inflammatoire propre à la maladie drépanocytaire. Plusieurs thérapeutiques sont utilisées mais les données sont encore insuffisantes pour évaluer leur efficacité. Il est admis qu’une nouvelle transfusion peut exacerber le phénomène et le bénéfice–risque de toute transfusion doit être bien évalué. La prévention de cet accident repose sur les mesures permettant de limiter l’allo-immunisation et sur un suivi rigoureux des patients drépanocytaires et de leur statut immunohématologique. Le réseau d’hémovigilance a un rôle à jouer dans la reconnaissance et la description de ce risque. Un premier travail d’analyse réalisé sur la base nationale d’hémovigilance de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) sur la période 2000 à 2013, nous montre que des informations intéressantes peuvent en être extraites mais que certaines insuffisances, décrites ici, doivent être prises en compte afin de consolider ces données et assurer dans l’avenir une meilleure qualité des déclarations. © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Hémolyse retardée post-transfusionnelle ; Drépanocytose ; Allo-immunisation ; Hyperhémolyse ; Hémovigilance
Abstract Delayed hemolytic reaction transfusion in patients with sickle cell disease (SCD) is a serious and still under diagnosed event. Clinical and biological presentation mimics an acute SCD complication. It is a life-threatening event, especially in hyperhemolysis syndrome (HS) characterized by a massive destruction of both the donor’s and patient’s red blood cells. The main cause is related to the presence of alloantibodies directed against red blood cell antigens, more rarely autoantibodies. In approximately a third of the cases, no new antibody is highlighted. Pathophysiological hypotheses are still under debate but most of the authors agree on the role played by the SCD inflammatory state. Several therapeutic approaches are used but the data are still insufficient to estimate their efficiency. It is admitted that a new transfusion may exacerbate the phenomenon and the benefit–risk of any transfusion must be carefully evaluated. Measures limiting alloimmunization and rigorous follow-up of SCD patients and
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Cet article est issu des communications du XIe Congrès national d’hémovigilance et de sécurité transfusionnelle. 19–21 novembre 2014. Parc Chanot, Marseille. Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Rieux).
http://dx.doi.org/10.1016/j.tracli.2014.09.004 1246-7820/© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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their immunohematologic status can prevent some of these accidents. The Hemovigilance network has a role to play in the recognition and the description of this risk. A first analysis realized on the French national Hemovigilance database of the French National Agency for Medicines and Health Products Safety (ANSM) over the period 2000–2013, shows us interesting information but some inadequacies, described here, must be taken into account to strengthen these data and insure in the future a better reporting quality. © 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Delayed hemolytic transfusion reaction; Sickle cell disease; Alloimmunization; Hyperhemolysis syndrome; Hemovigilance
1. Introduction La transfusion de concentrés de globules rouges (CGR) est un élément essentiel de la thérapeutique des patients drépanocytaires. Elle est réalisée à titre curatif, lors de complications aiguës de la maladie ou en contexte per-opératoire, mais également à titre préventif dans le cadre d’une préparation à un acte chirurgical, chez les femmes enceintes et les patients à haut risque de complication. La transfusion a permis d’améliorer la morbidité et la mortalité des patients drépanocytaires, en particulier chez les patients porteurs d’une vasculopathie cérébrale [1]. Ces éléments ont conduit à une augmentation des indications de transfusion et on estime que 90 % des patients adultes atteints de drépanocytose bénéficieront de la transfusion d’au moins un CGR [2]. Comme tout patient transfusé, les patients drépanocytaires sont soumis à tous les événements indésirables liés à la transfusion mais sont particulièrement à risque vis-à-vis de certains effets secondaires retardés comme l’hémochromatose, l’alloimmunisation et les hémolyses retardées. Cette dernière complication, longtemps méconnue, est sous diagnostiquée et sous déclarée. Les données nationales d’hémovigilance commencent à mettre en évidence ce risque mais l’efficacité du système, en termes de déclaration et de qualité des données recueillies, demande à être évaluée. 2. Présentation clinique et biologique L’hémolyse survient en moyenne entre 7 et 15 jours après la transfusion d’un ou plusieurs CGR et est associée à des symptômes évoquant une complication aiguë de la maladie drépanocytaire comme une crise vaso-occlusive ou un syndrome thoracique aigu [3,4]. Les principaux signes cliniques sont l’ictère, l’hémoglobinurie (classiquement urines porto), la fièvre et des douleurs. Les signes biologiques d’hémolyse doivent être interprétés en fonction des valeurs de base du patient : diminution du taux d’hémoglobine (Hb), augmentation de la bilirubine totale et libre, augmentation des lactates deshydrogénases (LDH). Le dosage de l’haptoglobine n’a pas d’intérêt dans cette situation car les taux sont constamment effondrés chez le patient drépanocytaire. On note fréquemment une réticulocytopénie. Le syndrome d’hyperhémolyse est évoqué lorsque le taux d’Hb post-transfusionnel est très inférieur au taux d’Hb pré-transfusionnel, signant à la fois la destruction des globules rouges transfusés et des globules rouges du patient. Il se caractérise par la sévérité du tableau clinique qui peut aller jusqu’à la défaillance multi-viscérale. À l’inverse, dans certains cas, le
patient peut présenter une hémolyse à bas bruit sans répercussion clinique majeure et pouvant passer inaperc¸ue, en l’absence d’un interrogatoire sur les événements survenus depuis la dernière transfusion et si le suivi du pourcentage d’Hb A n’a pas été effectué. Le phénomène d’hémolyse peut être exacerbé par de nouvelles transfusions y compris avec des CGR phénocompatibles et compatibilisés au laboratoire. Le bénéfice risque de toute transfusion doit être soigneusement évalué. La récurrence lors d’un nouvel épisode transfusionnel à distance semble ne pas être un fait rare [5,6]. Le diagnostic est souvent difficile en raison du caractère retardé de cet événement et de sa présentation clinique évoquant la maladie drépanocytaire. Il doit être évoqué systématiquement devant une baisse brutale de l’Hb après un épisode transfusionnel dans le mois précédant les symptômes. En plus des paramètres biologiques classiques d’hémolyse (numération sanguine et formule, réticulocytes, bilirubine totale et libre, LDH, recherche d’hémoglobinurie, urée, créatinine) il est indispensable de demander une électrophorèse de l’hémoglobine qui doit montrer un taux d’Hb A anormalement bas compte tenu du délai par rapport à la transfusion [3]. Dans les formes graves, le taux d’Hb A est fréquemment à 0 %, témoignant de la destruction totale des globules rouges transfusés. Enfin la recherche d’une cause d’origine immunologique implique la recherche d’anticorps irréguliers (RAI), la réalisation d’un test direct à l’antiglobuline, une élution directe, et une identification des anticorps en cas de positivité.
3. Situations immuno-hématologiques On distingue schématiquement deux cas de figures : les hémolyses retardées dans lesquelles on identifie un conflit immunologique et celles sans nouvel anticorps identifié permettant d’expliquer l’hémolyse. Les hémolyses retardées avec une cause immunologique représenteraient 70 % des cas [3]. Les patients drépanocytaires sont fréquemment immunisés avec des taux d’allo-immunisation rapportés dans la littérature qui varient entre 20 et 50 % [7,8]. Ces taux élevés sont principalement liés à la différence des antigènes érythrocytaires entre la population de donneurs de sang majoritairement d’origine caucasienne et la population de receveurs d’origine afro-antillaise. Le plus souvent l’hémolyse est liée à la re-stimulation par la transfusion d’un allo-anticorps non détecté dans le sérum pré-transfusionnel. Les principaux anticorps impliqués reflètent la spécificité de l’allo-immunisation chez le patient drépanocytaire : anti-C, anti-E, anti-K, anti-Fya ,
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anti-Jkb , anti-S. Plusieurs particularités concernant les anticorps retrouvés lors de ces accidents sont à relever : • l’implication d’anticorps classiquement connus pour être sans intérêt clinique en transfusion (anti-M, anti-Lea) ; • l’existence de nombreux variants antigéniques, en particulier des antigènes partiels dans le système Rhésus chez le sujet d’origine afro-antillaise. Ces variants sont souvent non détectés lors du phénotypage réalisé par les techniques sérologiques classiques (par exemple patient porteur d’un D partiel, étiqueté D + et développant un anticorps anti-D) ; • certains antigènes de très faible fréquence chez le patient drépanocytaire sont retrouvés avec une fréquence élevée dans la population caucasienne (antigènes Hrs , HrB , RH46, Jsb , U). Des auto-anticorps sont fréquemment associés à l’alloimmunisation mais dans certains cas, seuls les auto-anticorps sont impliqués [9,10]. La présence d’auto-anticorps complique par ailleurs l’identification d’éventuels allo-anticorps et nécessite des techniques supplémentaires de dépistage et d’identification. Dans environ 30 % des hémolyses retardées, aucun anticorps susceptible d’expliquer l’hémolyse n’est mis en évidence [3]. Il est possible que certains cas soient liés à un défaut de sensibilité des techniques ou à l’absence de suivi immuno-hématologique du patient. Cependant plusieurs hypothèses sont émises pour expliquer des hémolyses qui surviendraient en dehors de la classique réaction antigène-anticorps érythrocytaires. La plupart des auteurs s’accordent sur le rôle favorisant joué par l’état inflammatoire propre à la maladie drépanocytaire. Plusieurs études ont montré que l’exposition de la phosphatidyl sérine sur la membrane globulaire, est augmentée après incubation de globules rouges de donneurs sains dans le sérum de patients drépanocytaires en cours d’une complication aiguë ; cette sur-exposition conduisant à l’élimination prématurée des globules rouges par les macrophages [11,12]. D’autres auteurs suggèrent un mécanisme de « bystander hémolysis » décrivant le phénomène au cours duquel on observe une hémolyse des cellules pourtant négatives vis-à-vis de l’antigène contre lequel l’anticorps est dirigé [13]. Des anticorps dirigés contre des antigènes autres que des antigènes érythrocytaires (HLA, protéines plasmatiques) seraient impliqués, provoquant l’activation du complément et menant à l’hémolyse des globules rouges autologues par phénomène d’entraînement. 4. Pronostic et traitements L’hémolyse retardée drépanocytaire est un accident souvent sévère mettant en jeu le pronostic vital du patient. Les décès surviendraient dans 6 à 10 % des cas [3,14]. Dans tous les cas, la survenue d’une hémolyse retardée complique l’avenir transfusionnel du patient. Plusieurs thérapeutiques ont été utilisées pour tenter d’enrayer ou de prévenir le phénomène d’hémolyse mais
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les données sont insuffisantes pour évaluer avec précision le bénéfice–risque de ces traitements. Certains auteurs rapportent l’efficacité des corticoïdes à haute dose et des immunoglobulines intraveineuses séparément ou de manière combinée, sachant que ces thérapeutiques doivent être maniées avec précaution en raison du risque d’augmentation de la viscosité sanguine [15,16]. L’hydroxyurée pourrait avoir un intérêt pour stimuler la synthèse d’hémoglobine F et pour son action suppressive sur la lignée leucocytaire. Les agents stimulant l’érythropoïèse peuvent également être donnés, en particulier chez les patients présentant une réticulocytopénie. Selon l’expérience acquise dans le traitement des anémies auto-immunes, le rituximab est utilisé pour prévenir l’immunisation chez des patients à risque mais son efficacité demande à être évaluée [6,17,18]. 5. Prévention Le premier axe de prévention repose sur les mesures permettant de limiter l’allo-immunisation : • la promotion du don dans la population afro-antillaise ; • la réalisation d’un phénotypage érythrocytaire étendu pour tous les patients drépanocytaires ; • la mise en place en routine des techniques de génotypage des groupes sanguins chez les donneurs et les receveurs d’origine afro-antillaise ; • la prise en compte de tout anticorps ou antécédent d’anticorps quel que soit sa spécificité. Le suivi et l’accès à l’historique transfusionnel sont essentiels dans la prévention de cet accident mais posent des difficultés liées à la prise en charge de ces patients dans différents services et établissements. Une étude montre que 46 % des patients drépanocytaires ont un antécédent d’allo-immunisation mais seulement 15 % d’entre eux ont une RAI positive pré-transfusionnelle [8]. Ces éléments illustrent l’importance de la réalisation de la RAI post-transfusionnelle et la nécessité de disposer d’un fichier national des examens immuno-hématologiques. 6. Un nouveau défi pour le réseau d’hémovigilance Peu de données sont disponibles sur la fréquence des hémolyses retardées chez les patients drépanocytaires et sur leurs caractéristiques épidémiologiques. L’incidence communément admise est de 4 à 5 % [19]. Les systèmes d’hémovigilance révèlent l’émergence de cet effet indésirable depuis quelques années. Au Royaume Uni, 15 cas ont été déclarés en 2013, versus 7 en 2012 et 5 en 2011 [20]. En France, nous avons réalisé une analyse préliminaire de la base nationale d’hémovigilance de l’ANSM dans l’objectif d’évaluer les déclarations d’hémolyses retardées chez les patients drépanocytaires. Sur l’ensemble des effets indésirables receveurs (EIR) déclarés entre le 1er janvier 2000 et le 31 décembre 2013, d’imputabilité 0 à 3, et avec une orientation diagnostique pouvant correspondre à une hémolyse retardée, 88 hémolyses retardées chez des patients drépanocytaires ont été identifiées. Les premiers cas sont notifiés à partir de 2003 et on note une
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Nouvel Item diagnosque "Hémolyse drépanocytaire"
Diagnosc non listé/non précisé
12 Hémolyse autre
10
Incompabilité immunologique
Nb de FEIR
8
Hémolyse drépanocytaire
6 4 2 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
Années Fig. 1. Répartition selon les années des hémolyses retardées chez les patients drépanocytaires. Années 2000 à 2013. FEIR : fiche d’effet indésirable receveur. Base nationale d’hémovigilance e-FIT, ANSM.
tendance à l’augmentation des déclarations (Fig. 1). Dans 28,4 % des cas, les hémolyses retardées étaient classées dans un autre diagnostic que l’hémolyse drépanocytaire ou l’incompatibilité immunologique mais on note une diminution des « diagnostic non listé » et « diagnostic non précisé » depuis l’introduction de l’item « hémolyse drépanocytaire » en 2010 (Fig. 1). Le sex ratio femme/homme est de 1,9 et la médiane d’âge de 26 ans avec des extrêmes allant de 2 à 60 ans. On retrouve la notion d’une allo-immunisation antérieure dans 45,5 % des cas et un épisode antérieur d’hémolyse retardée dans 10 cas. La transfusion est réalisée dans le cadre d’une complication aiguë ou en contexte chirurgical dans 75,6 % des cas. Le délai médian de survenue après la transfusion est de 8 jours (minimum 2 jours – maximum 29 jours). Sept patients sont décédés. Ce travail préliminaire a permis d’identifier a posteriori des cas d’hémolyses retardées post-transfusionnelles chez les patients drépanocytaires et de les décrire brièvement. Mais il permet surtout de proposer des pistes pour améliorer la déclaration et la qualité des données. L’élaboration de critères de définition précis de l’hémolyse post-transfusionnelle chez les patients drépanocytaires est essentielle afin d’homogénéiser le recueil de données et de définir les imputabilités. Une décision doit être prise concernant le classement des hémolyses retardées avec conflit immunologique qui apparaissent soit dans les incompatibilités immunologiques, soit dans les hémolyses drépanocytaires. L’analyse des situations immuno-hématologiques est rendue difficile voire impossible en l’absence de l’historique transfusionnel des patients qui devrait être joint à la déclaration. Les cas où le patient est transfusé dans un établissement et l’hémolyse prise en charge dans un autre ne sont pas rares. Selon la réglementation c’est l’établissement transfuseur qui doit déclarer mais cela n’est pas sans poser des difficultés pratiques.
Enfin ces déclarations nécessitent un suivi en raison du risque d’apparition retardée d’anticorps irréguliers qui pourraient expliquer a posteriori l’hémolyse et conduire à compléter ou modifier certains items de la fiche de déclaration. Le réseau d’hémovigilance doit dans un premier temps se doter d’une fiche technique qui permettra d’aider les hémovigilants pour la déclaration et la cotation de la gravité et de l’imputabilité. Une fiche de recueil complémentaire à la fiche de déclaration pourrait être un outil essentiel pour améliorer l’exhaustivité et la qualité des données. Enfin la rédaction d’une mise au point, diffusée à l’ensemble des cliniciens susceptibles d’accueillir ces patients permettrait d’en améliorer la reconnaissance et le signalement. Dans ces conditions, le système d’hémovigilance, en produisant des données fiables et pertinentes, permettra des analyses épidémiologiques nécessaires à une meilleure compréhension de cette complication.
7. Conclusion L’hémolyse post-transfusionnelle retardée chez le patient drépanocytaire est un événement indésirable qui émerge dans les systèmes d’hémovigilance en raison d’une possible augmentation mais surtout d’une meilleure connaissance par les cliniciens et les hémovigilants. La gravité potentielle de cette complication à court ou long terme, la possibilité de mesures de prévention doit conduire le réseau d’hémovigilance à s’impliquer dans l’amélioration des connaissances de ce risque transfusionnel. L’exhaustivité, la qualité des données recueillies, l’analyse pertinente et la diffusion des messages aux acteurs et aux décideurs sont autant de défis à relever pour prendre part à une meilleure prise en charge de ces patients.
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Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Adams RJ, McKie VC, Hsu L, Files B, Vichinsky E, Pegelow C, et al. Prevention of a first stroke by transfusions in children with sickle cell anemia and abnormal results on transcranial Doppler ultrasonography. N Engl J Med 1998;339:5–11. [2] Chou ST. Transfusion therapy for sickle cell disease: a balancing act. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2013:439–46. [3] Yazdanbakhsh K, Ware RE, Noizat-Pirenne F. Red blood cell alloimmunization in sickle cell disease: pathophysiology, risk factors, and transfusion management. Blood 2012;120:528–37. [4] De Montalembert M, Dumont MD, Heilbronner C, Brousse V, Charrara O, Pellegrino B, et al. Delayed hemolytic transfusion reaction in children with sickle cell disease. Haematologica 2011;96:801–7. [5] Win N, New H, Lee E, De la Fuente J. Hyperhemolysis syndrome in sickle cell disease: case report (recurrent episode) and literature review. Transfusion 2008;48:1231–8. [6] Cattoni A, Cazzaniga G, Perseghin P, Zatti G, Gaddi D, Cossio A, et al. An Attempt to Induce Transient Immunosuppression Pre-erythrocytapheresis in a Girl With Sickle Cell Disease, a History of Severe Delayed Hemolytic Transfusion Reactions and Need for Hip Prosthesis. Hematol Rep 2013;5:36–8. [7] Rosse WF, Gallagher D, Kinney TR, Castro O, Dosik H, Moohr J, et al. Transfusion and alloimmunization in sickle cell disease. The Cooperative Study of Sickle Cell Disease. Blood 1990;76:1431–7. [8] Meunier N, Rodet M, Bonin P, Chadebech P, Chami B, Lee K, et al. Study of 206 transfused sickle cell disease patients: immunization, transfusion safety and red blood cell supply. Transfus Clin Biol 2008;15:377–82.
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[9] Aygun B, Padmanabhan S, Paley C, Chandrasekaran V. Clinical significance of RBC alloantibodies and autoantibodies in sickle cell patients who received transfusions. Transfusion 2002;42:37–43. [10] Noizat-Pirenne F. Relevance of alloimmunization in haemolytic transfusion reaction in sickle cell disease. Transfus Clin Biol 2012;19:132–8. [11] Chadebech P, Habibi A, Nzouakou R, Bachir D, Meunier-Costes N, Bonin P, et al. Delayed hemolytic transfusion reaction in sickle cell disease patients: evidence of an emerging syndrome with suicidal red blood cell death. Transfusion 2009;49:1785–92. [12] Yasin Z, Witting S, Palascak MB, Joiner CH, Rucknagel DL, Franco RS. Phosphatidylserine externalization in sickle red blood cells: associations with cell age, density, and hemoglobin F. Blood 2003;102:365–70. [13] King KE, Shirey RS, Lankiewicz MW, Young-Ramsaran J, Ness PM. Delayed hemolytic transfusion reactions in sickle cell disease: simultaneous destruction of recipients’ red cells. Transfusion 1997;37:376–81. [14] Rieux C, De Meyer E, Habibi A, Bonin P, Boulat C, Noizat-Pirenne F, et al. Hémolyse post transfusionnelle retardée chez les patients drépanocytaires : un EIR grave et sous-déclaré. Transfus Clin Biol 2012;19:271. [15] Cullis JO, Win N, Dudley JM, Kaye T. Post-transfusion hyperhaemolysis in a patient with sickle cell disease: use of steroids and intravenous immunoglobulin to prevent further red cell destruction. Vox Sang 1995;69:355–7. [16] Win N, Yeghen T. Needs M, Chen FE, Okpala I. Use of intravenous immunoglobulin and intravenous methylprednisolone in hyperhaemolysis syndrome in sickle cell disease. Hematology 2004;9:433–6. [17] Noizat-Pirenne F, Bachir D, Chadebech P, Michel M, Plonquet A, Lecron JC, et al. Rituximab for prevention of delayed hemolytic transfusion reaction in sickle cell disease. Haematologica 2007;92. [18] Bachmeyer C, Maury J, Parrot A, Bachir D, Stankovic K, Girot R, et al. Rituximab as an effective treatment of hyperhemolysis syndrome in sickle cell anemia. Am J Hematol 2010;85:91–2. [19] Cox JV, Steane E, Cunningham G, Frenkel EP. Risk of alloimmunization and delayed hemolytic transfusion reactions in patients with sickle cell disease. Arch Intern Med 1988;148:2485–9. [20] http://www.shotuk.org/shot-reports/report-summary-supplement-2013/
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Abstract Delayed hemolytic reaction transfusion in patients with sickle cell disease (SCD) is a serious and still under diagnosed event. Clinical and biological presentation mimics an acute SCD complication. It is a life-threatening event, especially in hyperhemolysis syndrome (HS) characterized by a massive destruction of both the donor’s and patient’s red blood cells. The main cause is related to the presence of alloantibodies directed against red blood cell antigens, more rarely autoantibodies. In approximately a third of the cases, no new antibody is highlighted. Pathophysiological hypotheses are still under debate but most of the authors agree on the role played by the SCD inflammatory state. Several therapeutic approaches are used but the data are still insufficient to estimate their efficiency. It is admitted that a new transfusion may exacerbate the phenomenon and the benefit–risk of any transfusion must be carefully evaluated. Measures limiting alloimmunization and rigorous follow-up of SCD patients and
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their immunohematologic status can prevent some of these accidents. The Hemovigilance network has a role to play in the recognition and the description of this risk. A first analysis realized on the French national Hemovigilance database of the French National Agency for Medicines and Health Products Safety (ANSM) over the period 2000–2013, shows us interesting information but some inadequacies, described here, must be taken into account to strengthen these data and insure in the future a better reporting quality. © 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Delayed hemolytic transfusion reaction; Sickle cell disease; Alloimmunization; Hyperhemolysis syndrome; Hemovigilance
1. Introduction La transfusion de concentrés de globules rouges (CGR) est un élément essentiel de la thérapeutique des patients drépanocytaires. Elle est réalisée à titre curatif, lors de complications aiguës de la maladie ou en contexte per-opératoire, mais également à titre préventif dans le cadre d’une préparation à un acte chirurgical, chez les femmes enceintes et les patients à haut risque de complication. La transfusion a permis d’améliorer la morbidité et la mortalité des patients drépanocytaires, en particulier chez les patients porteurs d’une vasculopathie cérébrale [1]. Ces éléments ont conduit à une augmentation des indications de transfusion et on estime que 90 % des patients adultes atteints de drépanocytose bénéficieront de la transfusion d’au moins un CGR [2]. Comme tout patient transfusé, les patients drépanocytaires sont soumis à tous les événements indésirables liés à la transfusion mais sont particulièrement à risque vis-à-vis de certains effets secondaires retardés comme l’hémochromatose, l’alloimmunisation et les hémolyses retardées. Cette dernière complication, longtemps méconnue, est sous diagnostiquée et sous déclarée. Les données nationales d’hémovigilance commencent à mettre en évidence ce risque mais l’efficacité du système, en termes de déclaration et de qualité des données recueillies, demande à être évaluée. 2. Présentation clinique et biologique L’hémolyse survient en moyenne entre 7 et 15 jours après la transfusion d’un ou plusieurs CGR et est associée à des symptômes évoquant une complication aiguë de la maladie drépanocytaire comme une crise vaso-occlusive ou un syndrome thoracique aigu [3,4]. Les principaux signes cliniques sont l’ictère, l’hémoglobinurie (classiquement urines porto), la fièvre et des douleurs. Les signes biologiques d’hémolyse doivent être interprétés en fonction des valeurs de base du patient : diminution du taux d’hémoglobine (Hb), augmentation de la bilirubine totale et libre, augmentation des lactates deshydrogénases (LDH). Le dosage de l’haptoglobine n’a pas d’intérêt dans cette situation car les taux sont constamment effondrés chez le patient drépanocytaire. On note fréquemment une réticulocytopénie. Le syndrome d’hyperhémolyse est évoqué lorsque le taux d’Hb post-transfusionnel est très inférieur au taux d’Hb pré-transfusionnel, signant à la fois la destruction des globules rouges transfusés et des globules rouges du patient. Il se caractérise par la sévérité du tableau clinique qui peut aller jusqu’à la défaillance multi-viscérale. À l’inverse, dans certains cas, le
patient peut présenter une hémolyse à bas bruit sans répercussion clinique majeure et pouvant passer inaperc¸ue, en l’absence d’un interrogatoire sur les événements survenus depuis la dernière transfusion et si le suivi du pourcentage d’Hb A n’a pas été effectué. Le phénomène d’hémolyse peut être exacerbé par de nouvelles transfusions y compris avec des CGR phénocompatibles et compatibilisés au laboratoire. Le bénéfice risque de toute transfusion doit être soigneusement évalué. La récurrence lors d’un nouvel épisode transfusionnel à distance semble ne pas être un fait rare [5,6]. Le diagnostic est souvent difficile en raison du caractère retardé de cet événement et de sa présentation clinique évoquant la maladie drépanocytaire. Il doit être évoqué systématiquement devant une baisse brutale de l’Hb après un épisode transfusionnel dans le mois précédant les symptômes. En plus des paramètres biologiques classiques d’hémolyse (numération sanguine et formule, réticulocytes, bilirubine totale et libre, LDH, recherche d’hémoglobinurie, urée, créatinine) il est indispensable de demander une électrophorèse de l’hémoglobine qui doit montrer un taux d’Hb A anormalement bas compte tenu du délai par rapport à la transfusion [3]. Dans les formes graves, le taux d’Hb A est fréquemment à 0 %, témoignant de la destruction totale des globules rouges transfusés. Enfin la recherche d’une cause d’origine immunologique implique la recherche d’anticorps irréguliers (RAI), la réalisation d’un test direct à l’antiglobuline, une élution directe, et une identification des anticorps en cas de positivité.
3. Situations immuno-hématologiques On distingue schématiquement deux cas de figures : les hémolyses retardées dans lesquelles on identifie un conflit immunologique et celles sans nouvel anticorps identifié permettant d’expliquer l’hémolyse. Les hémolyses retardées avec une cause immunologique représenteraient 70 % des cas [3]. Les patients drépanocytaires sont fréquemment immunisés avec des taux d’allo-immunisation rapportés dans la littérature qui varient entre 20 et 50 % [7,8]. Ces taux élevés sont principalement liés à la différence des antigènes érythrocytaires entre la population de donneurs de sang majoritairement d’origine caucasienne et la population de receveurs d’origine afro-antillaise. Le plus souvent l’hémolyse est liée à la re-stimulation par la transfusion d’un allo-anticorps non détecté dans le sérum pré-transfusionnel. Les principaux anticorps impliqués reflètent la spécificité de l’allo-immunisation chez le patient drépanocytaire : anti-C, anti-E, anti-K, anti-Fya ,
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anti-Jkb , anti-S. Plusieurs particularités concernant les anticorps retrouvés lors de ces accidents sont à relever : • l’implication d’anticorps classiquement connus pour être sans intérêt clinique en transfusion (anti-M, anti-Lea) ; • l’existence de nombreux variants antigéniques, en particulier des antigènes partiels dans le système Rhésus chez le sujet d’origine afro-antillaise. Ces variants sont souvent non détectés lors du phénotypage réalisé par les techniques sérologiques classiques (par exemple patient porteur d’un D partiel, étiqueté D + et développant un anticorps anti-D) ; • certains antigènes de très faible fréquence chez le patient drépanocytaire sont retrouvés avec une fréquence élevée dans la population caucasienne (antigènes Hrs , HrB , RH46, Jsb , U). Des auto-anticorps sont fréquemment associés à l’alloimmunisation mais dans certains cas, seuls les auto-anticorps sont impliqués [9,10]. La présence d’auto-anticorps complique par ailleurs l’identification d’éventuels allo-anticorps et nécessite des techniques supplémentaires de dépistage et d’identification. Dans environ 30 % des hémolyses retardées, aucun anticorps susceptible d’expliquer l’hémolyse n’est mis en évidence [3]. Il est possible que certains cas soient liés à un défaut de sensibilité des techniques ou à l’absence de suivi immuno-hématologique du patient. Cependant plusieurs hypothèses sont émises pour expliquer des hémolyses qui surviendraient en dehors de la classique réaction antigène-anticorps érythrocytaires. La plupart des auteurs s’accordent sur le rôle favorisant joué par l’état inflammatoire propre à la maladie drépanocytaire. Plusieurs études ont montré que l’exposition de la phosphatidyl sérine sur la membrane globulaire, est augmentée après incubation de globules rouges de donneurs sains dans le sérum de patients drépanocytaires en cours d’une complication aiguë ; cette sur-exposition conduisant à l’élimination prématurée des globules rouges par les macrophages [11,12]. D’autres auteurs suggèrent un mécanisme de « bystander hémolysis » décrivant le phénomène au cours duquel on observe une hémolyse des cellules pourtant négatives vis-à-vis de l’antigène contre lequel l’anticorps est dirigé [13]. Des anticorps dirigés contre des antigènes autres que des antigènes érythrocytaires (HLA, protéines plasmatiques) seraient impliqués, provoquant l’activation du complément et menant à l’hémolyse des globules rouges autologues par phénomène d’entraînement. 4. Pronostic et traitements L’hémolyse retardée drépanocytaire est un accident souvent sévère mettant en jeu le pronostic vital du patient. Les décès surviendraient dans 6 à 10 % des cas [3,14]. Dans tous les cas, la survenue d’une hémolyse retardée complique l’avenir transfusionnel du patient. Plusieurs thérapeutiques ont été utilisées pour tenter d’enrayer ou de prévenir le phénomène d’hémolyse mais
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les données sont insuffisantes pour évaluer avec précision le bénéfice–risque de ces traitements. Certains auteurs rapportent l’efficacité des corticoïdes à haute dose et des immunoglobulines intraveineuses séparément ou de manière combinée, sachant que ces thérapeutiques doivent être maniées avec précaution en raison du risque d’augmentation de la viscosité sanguine [15,16]. L’hydroxyurée pourrait avoir un intérêt pour stimuler la synthèse d’hémoglobine F et pour son action suppressive sur la lignée leucocytaire. Les agents stimulant l’érythropoïèse peuvent également être donnés, en particulier chez les patients présentant une réticulocytopénie. Selon l’expérience acquise dans le traitement des anémies auto-immunes, le rituximab est utilisé pour prévenir l’immunisation chez des patients à risque mais son efficacité demande à être évaluée [6,17,18]. 5. Prévention Le premier axe de prévention repose sur les mesures permettant de limiter l’allo-immunisation : • la promotion du don dans la population afro-antillaise ; • la réalisation d’un phénotypage érythrocytaire étendu pour tous les patients drépanocytaires ; • la mise en place en routine des techniques de génotypage des groupes sanguins chez les donneurs et les receveurs d’origine afro-antillaise ; • la prise en compte de tout anticorps ou antécédent d’anticorps quel que soit sa spécificité. Le suivi et l’accès à l’historique transfusionnel sont essentiels dans la prévention de cet accident mais posent des difficultés liées à la prise en charge de ces patients dans différents services et établissements. Une étude montre que 46 % des patients drépanocytaires ont un antécédent d’allo-immunisation mais seulement 15 % d’entre eux ont une RAI positive pré-transfusionnelle [8]. Ces éléments illustrent l’importance de la réalisation de la RAI post-transfusionnelle et la nécessité de disposer d’un fichier national des examens immuno-hématologiques. 6. Un nouveau défi pour le réseau d’hémovigilance Peu de données sont disponibles sur la fréquence des hémolyses retardées chez les patients drépanocytaires et sur leurs caractéristiques épidémiologiques. L’incidence communément admise est de 4 à 5 % [19]. Les systèmes d’hémovigilance révèlent l’émergence de cet effet indésirable depuis quelques années. Au Royaume Uni, 15 cas ont été déclarés en 2013, versus 7 en 2012 et 5 en 2011 [20]. En France, nous avons réalisé une analyse préliminaire de la base nationale d’hémovigilance de l’ANSM dans l’objectif d’évaluer les déclarations d’hémolyses retardées chez les patients drépanocytaires. Sur l’ensemble des effets indésirables receveurs (EIR) déclarés entre le 1er janvier 2000 et le 31 décembre 2013, d’imputabilité 0 à 3, et avec une orientation diagnostique pouvant correspondre à une hémolyse retardée, 88 hémolyses retardées chez des patients drépanocytaires ont été identifiées. Les premiers cas sont notifiés à partir de 2003 et on note une
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Nouvel Item diagnosque "Hémolyse drépanocytaire"
Diagnosc non listé/non précisé
12 Hémolyse autre
10
Incompabilité immunologique
Nb de FEIR
8
Hémolyse drépanocytaire
6 4 2 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
Années Fig. 1. Répartition selon les années des hémolyses retardées chez les patients drépanocytaires. Années 2000 à 2013. FEIR : fiche d’effet indésirable receveur. Base nationale d’hémovigilance e-FIT, ANSM.
tendance à l’augmentation des déclarations (Fig. 1). Dans 28,4 % des cas, les hémolyses retardées étaient classées dans un autre diagnostic que l’hémolyse drépanocytaire ou l’incompatibilité immunologique mais on note une diminution des « diagnostic non listé » et « diagnostic non précisé » depuis l’introduction de l’item « hémolyse drépanocytaire » en 2010 (Fig. 1). Le sex ratio femme/homme est de 1,9 et la médiane d’âge de 26 ans avec des extrêmes allant de 2 à 60 ans. On retrouve la notion d’une allo-immunisation antérieure dans 45,5 % des cas et un épisode antérieur d’hémolyse retardée dans 10 cas. La transfusion est réalisée dans le cadre d’une complication aiguë ou en contexte chirurgical dans 75,6 % des cas. Le délai médian de survenue après la transfusion est de 8 jours (minimum 2 jours – maximum 29 jours). Sept patients sont décédés. Ce travail préliminaire a permis d’identifier a posteriori des cas d’hémolyses retardées post-transfusionnelles chez les patients drépanocytaires et de les décrire brièvement. Mais il permet surtout de proposer des pistes pour améliorer la déclaration et la qualité des données. L’élaboration de critères de définition précis de l’hémolyse post-transfusionnelle chez les patients drépanocytaires est essentielle afin d’homogénéiser le recueil de données et de définir les imputabilités. Une décision doit être prise concernant le classement des hémolyses retardées avec conflit immunologique qui apparaissent soit dans les incompatibilités immunologiques, soit dans les hémolyses drépanocytaires. L’analyse des situations immuno-hématologiques est rendue difficile voire impossible en l’absence de l’historique transfusionnel des patients qui devrait être joint à la déclaration. Les cas où le patient est transfusé dans un établissement et l’hémolyse prise en charge dans un autre ne sont pas rares. Selon la réglementation c’est l’établissement transfuseur qui doit déclarer mais cela n’est pas sans poser des difficultés pratiques.
Enfin ces déclarations nécessitent un suivi en raison du risque d’apparition retardée d’anticorps irréguliers qui pourraient expliquer a posteriori l’hémolyse et conduire à compléter ou modifier certains items de la fiche de déclaration. Le réseau d’hémovigilance doit dans un premier temps se doter d’une fiche technique qui permettra d’aider les hémovigilants pour la déclaration et la cotation de la gravité et de l’imputabilité. Une fiche de recueil complémentaire à la fiche de déclaration pourrait être un outil essentiel pour améliorer l’exhaustivité et la qualité des données. Enfin la rédaction d’une mise au point, diffusée à l’ensemble des cliniciens susceptibles d’accueillir ces patients permettrait d’en améliorer la reconnaissance et le signalement. Dans ces conditions, le système d’hémovigilance, en produisant des données fiables et pertinentes, permettra des analyses épidémiologiques nécessaires à une meilleure compréhension de cette complication.
7. Conclusion L’hémolyse post-transfusionnelle retardée chez le patient drépanocytaire est un événement indésirable qui émerge dans les systèmes d’hémovigilance en raison d’une possible augmentation mais surtout d’une meilleure connaissance par les cliniciens et les hémovigilants. La gravité potentielle de cette complication à court ou long terme, la possibilité de mesures de prévention doit conduire le réseau d’hémovigilance à s’impliquer dans l’amélioration des connaissances de ce risque transfusionnel. L’exhaustivité, la qualité des données recueillies, l’analyse pertinente et la diffusion des messages aux acteurs et aux décideurs sont autant de défis à relever pour prendre part à une meilleure prise en charge de ces patients.
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Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Adams RJ, McKie VC, Hsu L, Files B, Vichinsky E, Pegelow C, et al. Prevention of a first stroke by transfusions in children with sickle cell anemia and abnormal results on transcranial Doppler ultrasonography. N Engl J Med 1998;339:5–11. [2] Chou ST. Transfusion therapy for sickle cell disease: a balancing act. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2013:439–46. [3] Yazdanbakhsh K, Ware RE, Noizat-Pirenne F. Red blood cell alloimmunization in sickle cell disease: pathophysiology, risk factors, and transfusion management. Blood 2012;120:528–37. [4] De Montalembert M, Dumont MD, Heilbronner C, Brousse V, Charrara O, Pellegrino B, et al. Delayed hemolytic transfusion reaction in children with sickle cell disease. Haematologica 2011;96:801–7. [5] Win N, New H, Lee E, De la Fuente J. Hyperhemolysis syndrome in sickle cell disease: case report (recurrent episode) and literature review. Transfusion 2008;48:1231–8. [6] Cattoni A, Cazzaniga G, Perseghin P, Zatti G, Gaddi D, Cossio A, et al. An Attempt to Induce Transient Immunosuppression Pre-erythrocytapheresis in a Girl With Sickle Cell Disease, a History of Severe Delayed Hemolytic Transfusion Reactions and Need for Hip Prosthesis. Hematol Rep 2013;5:36–8. [7] Rosse WF, Gallagher D, Kinney TR, Castro O, Dosik H, Moohr J, et al. Transfusion and alloimmunization in sickle cell disease. The Cooperative Study of Sickle Cell Disease. Blood 1990;76:1431–7. [8] Meunier N, Rodet M, Bonin P, Chadebech P, Chami B, Lee K, et al. Study of 206 transfused sickle cell disease patients: immunization, transfusion safety and red blood cell supply. Transfus Clin Biol 2008;15:377–82.
41
[9] Aygun B, Padmanabhan S, Paley C, Chandrasekaran V. Clinical significance of RBC alloantibodies and autoantibodies in sickle cell patients who received transfusions. Transfusion 2002;42:37–43. [10] Noizat-Pirenne F. Relevance of alloimmunization in haemolytic transfusion reaction in sickle cell disease. Transfus Clin Biol 2012;19:132–8. [11] Chadebech P, Habibi A, Nzouakou R, Bachir D, Meunier-Costes N, Bonin P, et al. Delayed hemolytic transfusion reaction in sickle cell disease patients: evidence of an emerging syndrome with suicidal red blood cell death. Transfusion 2009;49:1785–92. [12] Yasin Z, Witting S, Palascak MB, Joiner CH, Rucknagel DL, Franco RS. Phosphatidylserine externalization in sickle red blood cells: associations with cell age, density, and hemoglobin F. Blood 2003;102:365–70. [13] King KE, Shirey RS, Lankiewicz MW, Young-Ramsaran J, Ness PM. Delayed hemolytic transfusion reactions in sickle cell disease: simultaneous destruction of recipients’ red cells. Transfusion 1997;37:376–81. [14] Rieux C, De Meyer E, Habibi A, Bonin P, Boulat C, Noizat-Pirenne F, et al. Hémolyse post transfusionnelle retardée chez les patients drépanocytaires : un EIR grave et sous-déclaré. Transfus Clin Biol 2012;19:271. [15] Cullis JO, Win N, Dudley JM, Kaye T. Post-transfusion hyperhaemolysis in a patient with sickle cell disease: use of steroids and intravenous immunoglobulin to prevent further red cell destruction. Vox Sang 1995;69:355–7. [16] Win N, Yeghen T. Needs M, Chen FE, Okpala I. Use of intravenous immunoglobulin and intravenous methylprednisolone in hyperhaemolysis syndrome in sickle cell disease. Hematology 2004;9:433–6. [17] Noizat-Pirenne F, Bachir D, Chadebech P, Michel M, Plonquet A, Lecron JC, et al. Rituximab for prevention of delayed hemolytic transfusion reaction in sickle cell disease. Haematologica 2007;92. [18] Bachmeyer C, Maury J, Parrot A, Bachir D, Stankovic K, Girot R, et al. Rituximab as an effective treatment of hyperhemolysis syndrome in sickle cell anemia. Am J Hematol 2010;85:91–2. [19] Cox JV, Steane E, Cunningham G, Frenkel EP. Risk of alloimmunization and delayed hemolytic transfusion reactions in patients with sickle cell disease. Arch Intern Med 1988;148:2485–9. [20] http://www.shotuk.org/shot-reports/report-summary-supplement-2013/